DE60214185T2

DE60214185T2 - Pharmazeutische kombination mit (s)-2-ethoxy-3-4-(2-4-methansulfonyloxyphenylethoxy) phenyl propansäure oder 3-4-2-(4-tert.-butoxycarbonylaminophenyl) ethoxyphenyl-(s)-2-ethoxypropansäure und einem biguanid-arzneimittel

Info

Publication number: DE60214185T2
Application number: DE60214185T
Authority: DE
Inventors: Peter Öhman
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2001-06-01
Filing date: 2002-05-30
Publication date: 2007-07-19
Anticipated expiration: 2022-05-31
Also published as: HK1062813A1; JP2004532864A; IL159033A0; MXPA03011005A; PL367891A1; WO2002096402A1; IS7058A; KR20040008202A; ES2269686T3; EP1404309B1; EP1666034A1; CO5540375A2; DE60214185D1; CA2448643A1; SE0101980D0; NO20035237D0; EE200300584A; CZ20033234A3; US20040152771A1; ATE336993T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Kombination von gewissen Propansäurederivaten, die als Agonisten für den "peroxisome proliferator activated"-Rezeptor (PPAR) wirken und einem Biguanid-Arzneistoff, die sich für die Behandlung von Insulinresistenzzuständen, darunter auch Typ-2-Diabetes mellitus und damit einhergehenden Leiden eignet. Ebenfalls definiert werden neue pharmazeutische Kombinationsprodukte sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Traditionellerweise war der therapeutische Eingiff beim Typ-2-Diabetes "glucozentrisch" ausgerichtet und war durch die Verwendung von Substanzen, die die Insulinsekretion stimulieren, z. B. den Sulfonylharnstoffen, und die Bestimmung des glykilierten Hämoglobinspiegels (HbA1c) oder des Nüchtern-Plasma-Glukose-Spiegels (FPG) als Indikatoren für die Diabeteskontrolle bestimmt. In den Vereinigten Staaten werden Patienten mit Typ-2-Diabetes üblicherweise mit Diät und, falls erforderlich, einer Sulfonylharnstoffverbindung behandelt. Man schätzt jedoch, daß ungefähr 30% der ursprünglich mit Sulfonylharnstoffmitteln behandelten Patienten schlecht darauf ansprechen und daß bei den restlichen 70% die Behandlung bei ungefähr 4–5% pro Jahr versagt. Gemäß anderen Schätzungen ist die Versagensrate noch höher und es sprechen nur wenige Patienten nach 10jähriger Therapie an. Mit diesen Mitteln geht auch eine behandlungsbedingte Gewichtszunahme einher. Vor der Zulassung von Metformin durch die amerikanische FDA (Food and Drug Authority) im Jahr 1995 war Insulin für Patienten mit Typ-2-Diabetes, bei denen die Therapie mit Sulphonylharnstoff versagt hatte, die einzige Möglichkeit einer Therapie.
Obwohl neuere Mittel eingeführt wurden, nehmen sowohl Auftreten als auch Prävalenz des Typ-2-Diabetes weltweit nach wie vor zu. Ungefähr 16 Millionen leiden in den USA an Diabetes mellitus, 90–95% leiden an Typ 2 dieser Krankheit. Dies belastet das Gesundheitswesen außerordentlich; die direkten und indirekten Kosten für das Gesundheitswesen wurden 1998 auf ungefähr 98 Milliarden Dollar pro Jahr geschätzt. In jüngster Zeit haben sowohl die ADA als auch die WHO Richtlinien für die Diagnose von Diabetes revidiert und eine Einteilung des Diabetes vorgenommen, die mehr auf der Ätiologie beruht. Die Diagnoseschwelle (FPG-Wert > 126 mg/dl) wurde erniedrigt und der Begriff "Typ 2" wird nun für die Beschreibung von Patienten, die an nichtinsulinabhängigem Diabetes mellitus leiden, verwendet. Nach Einführung dieser neuen Kriterien im Jahr 1997 durch die ADA stiegt die Prävalenz der Typ-2-Krankheitsgruppe in den sieben wichtigsten pharmazeutischen Absatzländern (Frankreich, Deutschland, Italien, Japan, Spanien, Großbritannien und USA) um beinahe sechs Millionen Menschen an.
Patienten mit Typ-2-Diabetes leiden nicht nur unter oftmals milden akuten Symptomen, sondern laufen auch Gefahr, Langzeitkomplikationen dieser Krankheit zu entwickeln. Dazu zählt ein (im Vergleich mit Nichtdiabetikern) 4–5 mal höheres Risiko, an Makroangiopathie, darunter CHD (= coronary heart disease; koronare Herzkrankheit) und peripheren Gefäßerkrankungen sowie Mikroangiopathie-Komplikationen, darunter Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie, zu erkranken. Bei vielen Patienten tritt vor dem voll in Erscheinung tretenden Typ-2-Diabetes ein Zeitraum mit reduzierter Insulinsensitivität (Insulinresistenz) auf, der von verschiedenen anderen Herz-Kreislauf-Risikofaktoren, die gemeinsam als Insulinresistenzsyndrom (IRS) bezeichnet werden, begleitet wird.
Es wurde geschätzt, daß ungefähr 80% der Typ-2-Diabetiker übergewichtig sind; zu den weiteren gemeinsam mit IRS auftretenden Morbiditäten zählen Dyslipidämie, Hyperinsulinämie, erhöhter Arterienblutdruck, Hyperuri kämie und verringerte Fibrinolyse. Angesichts der weltweit verstärkten Prävalenz und des Auftretens des Typ-2-Diabetes und der sehr hohen Behandlungskosten der Langzeitkomplikationen dieser Krankheit besteht ein äußerst großes Interesse in der Entwicklung von Mitteln, die den Beginn des Typ-2-Diabetes verzögern oder verringern, sowie an Mitteln, die das Risiko von mit IRS einhergehenden Herz-Kreislauf-Komplikationen reduzieren. Diesbezügliche Aktivitäten haben zur Einführung der Thiazolidindion (TZD)-Klasse der Insulin-Sensitizer geführt, die Dyslipidämie verbessert und daher die Insulinsensitivität wiederhergestellt haben, was zu einer verbesserten Glykämie-Kontrolle und zu verringerten HbA1c-Spiegeln geführt hat.
Obwohl seit vielen Jahrzehnten anerkannt ist, daß zwischen Lipiden und Kohlenhydraten als Energielieferanten für den Stoffwechsel eine komplexe Wechselwirkung besteht, hat man sich in Forschung und Klinik erst in jüngster Zeit auf den wichtigen Beitrag der Dyslipidämie, die bei Typ-2-Diabetes auftritt, konzentriert. Die relative Sensibilität der Muskel-, Leber- und Fettgewebe für Insulin wurden herausgestrichen, und es wurden Argumente dafür vorgebracht, daß die wichtige Rolle der Insulinresistenz in Fettgewebe zum IRS führt. Dank IRS, darunter auch häufig beim Typ-2-Diabetiker, tritt ein dyslipidämischer arterogener Lipoproteinphänotyp (der als Typ B bezeichnet wird) auf und der durch einen mäßig erhöhten LDL-C-Spiegel, einen stärker erhöhten VLDL-TG-Spiegel und einen reduzierten HDL-Spiegel gekennzeichnet ist. Offenbar führen Veränderungen bei den chemisch-physikalischen Eigenschaften der VLDL-TG-Partikel zu einer niedrigeren Plasma-Clearance-Rate und zur Bildung von kleinen, dichten LDL-Partikeln. Diese dringen leichter in das Gefäßendothel ein und sind stärker gegenüber Oxidation und Glyzierung anfällig und sollen eine wichtige Rolle bei der Arterogenese in großen Blutgefäßen spielen. Der IFFA (improved free fatty acid = verbesserte freie Fettsäure)-Fluß ist zwar schwieriger zu messen, wird jedoch immer mehr als wichtiger Spieler bei den mit IRS in Zusammenhang stehenden Stoffwechselereignissen in Muskeln, in der Leber, im Fettgewebe und in der Bauchspeicheldrüse anerkannt.
Die TZDs der ersten Generation, z. B. Troglitazon, Pioglitazon und Rosiglitazon, befanden sich noch im klinischen Entwicklungsstadium, als der mutmaßliche Wirkungsmechanismus im Jahr 1995 entdeckt und veröffentlicht wurde (PPARγ-Aktivierung). Aus der Erfahrung mit diesen Mitteln der ersten Generation geht eindeutig hervor, daß die Ungefährlichkeits- und Wirksamkeitsprofile, die diese Mittel klinisch aufweisen werden, aus der Tierpharmakologie schwer vorherzusagen sind. Die Kenntnis des mutmaßlichen Wirkungsmechanismus dieser Klasse bietet in Kombination mit Sicherheitsbedenken die Möglichkeit, Nicht-TZD-Aktivatoren des PPARs für die Behandlung von Typ-2-Diabetes zu identifizieren und stellt den Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar. Außerdem ist uns klar, daß Mittel mit einer Doppelwirkung, und zwar sowohl auf den α- als auch den γ-PPAR, zusätzliche Nutzen bezüglich der Reduktion von gemeinsam mit Diabetes auftretenden Pathologien, insbesondere erhöhten Triglyzeriden, aufweisen können. Solch Mittel können sich für die Behandlung von Typ-2-Diabetes, dem IRS, Dyslipidämie und bei der Erniedrigung der Gefährdung durch Herz-Kreislauf-Krankheiten eignen.
Es besteht ein großer, nicht abgedeckter Bedarf für die Behandlung des Typ-2-Diabetes, insbesondere für die Komplikationen des Typ-2-Diabetes; das "University Group Diabetes Program" (UGDP) fand im Verlauf einer 11jährigen Follow-up-Studie bei 1 027 Patienten, die an Typ-2-Diabetes litten, das eine verbesserte Glukosekontrolle, die durch Insulin-, Biguanid- oder Sulfonylharnstoffbehandlung induziert wurde, für die Vorbeugung von Diabetes-Komplikationen keine positive Wirkung zeigte. Die UKPD-Studie zeigte Auswirkungen auf Komplikationen der kleinen Blutgefäße. Die Daten wurden jedoch dahingehend interpretiert, daß Metformin bei übergewichtigen Typ-2-Diabetikern gegen Ereignisse bei den großen Blutgefäßen vorbeugen können.
Verbindungen, die sowohl PPARα- als PPARγ-agonistisch wirken, sind (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäure und 3-{4-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]phenyl}-(S)-2-ethoxypropansäure oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze und beliebige Solvate von einer dieser Substanzen. Wir sind der Meinung, daß diese Verbindungen synergistische Eigenschaften aufweisen, wenn sie in Kombinationstherapie mit einem Biguanid-Arzneistoff verwendet werden. Unter dem Begriff "Biguanid" verstehen wir die Klasse der strukturmäßig ähnlichen Arzneistoffe, die in der Literatur als Biguanide bezeichnet werden und die die Glukoseproduktion in der Leber reduzieren und die periphere Insulinsensibilität erhöhen, zum Beispiel Metformin, Phenformin und Buformin.
Spezifische synergistische Wirkungen werden sich in einer wirksameren Reduktion der Nüchternglukosespiegel und der HbA1c-Spiegel in Plasma sowie in einer positiven Gesamtwirkung auf die eigentliche Dyslipidämie äußern. Unter dem Begriff "synergistisch" verstehen wir, daß die Arzneistoffkombination entweder bezüglich der Wirksamkeit oder bezüglich der Reduktion der Nebenwirkungen eine Wirkung ausübt, die über eine rein additive Wirkung hinausgeht. Es ist klar, daß aufgrund des Synergismus einer der Wirkstoffe oder auch beide Wirkstoffe in niedrigeren Dosen verwendet werden können, wenn sie in Kombination verwendet werden. Es wird auch erwartet, daß die Nebenwirkungen jedes Arzneistoffs dadurch reduziert werden können.
Als Merkmal der Erfindung stellen wir daher eine pharmazeutische Kombination, die entweder (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäure oder 3-{4-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]phenyl}-(S)-2-ethoxypropansäure oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze und beliebige Solvate von einer dieser Substanzen sowie einen Biguanid-Arzneistoff umfaßt, vor.
Es ist klar, daß die erfindungsgemäße Kombination gemeinsam mit sonstigen, zusätzlichen existierenden Therapien für die Behandlung des Typ-2-Diabetes und seinen assoziierten Komplikationen verwendet werden kann, wobei zu diesem Insulin (synthetische Insulinanaloge, Amylin) und orale Antihyperglykämika (die sich in Mahlzeit-Glukoseregulatoren und alpha-Glukosidasehemmer einteilen lassen) zählen. Ein Beispiel für den alpha-Glukosidase-Hemmer ist Acarbose oder Voglibose oder Miglitol. Ein Beispiel für den Mahlzeit-Glukoseregulator ist Repaglinid oder Nateglinid. Außerdem kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung zusammen mit einem weiteren PPAR-modulierenden Mittel verwendet werden. Zu den PPAR-modulierenden Mitteln zählen Thiazolidin-2,4-dione, zum Beispiel Troglitazon, Ciglitazon, Rosiglitazon und Pioglitazon, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Außerdem kann die erfindungsgemäße Kombination gemeinsam mit einem Sulfonylharnstoff verwendet werden, zum Beispiel: Glimepirid, Glibenclamid (Glyburid), Gliclazid, Glipizid, Gliquidon, Chlorpropamid, Tolbutamid, Acetohexamid, Glycopyramid, Carbutamid, Glibonurid, Glisoxepid, Glybuthiazol, Glibuzol, Glyhexamid, Glymidin, Glypinamid, Phenbutamid, Tolcylamid und Tolazamid. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Sulfonylharnstoff um Glimepirid oder Glibenclamid (Glyburid). Stärker bevorzugt ist der Sulfonylharnstoff Glimepirid. Die vorliegende Erfindung beinhaltet daher die Verabreichung einer erfindungsgemäßen Kombination gemeinsam mit einer, zwei oder mehr existierenden Therapien, die in diesem Absatz beschrieben wurden. Die Dosen der anderen existierenden Therapien für die Behandlung des Typ-2-Diabetes und seiner assoziierten Komplikationen sind dem Fachmann bekannt und amtlich, zum Beispiel von der Food and Drug Administration, zum Gebrauch freigegeben und finden sich in dem "Orange Book", das von der FDA herausgegeben wird. Es können jedoch auch aufgrund der Vorteile, die sich aus der Kombination ergeben, niedrigere Dosen verwendet werden.
Dementsprechend beinhalten weitere unabhängige Aspekte der vorliegenden Erfindung folgendes:

(1) eine pharmazeutische Kombination, die (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäure oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze oder ein Solvat von einer dieser Substanzen sowie Metformin umfaßt;
(2) eine pharmazeutische Kombination, die 3-{4-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]phenyl}-(S)-2-ethoxypropansäure oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze oder ein Solvat von einer dieser Substanzen sowie Metformin umfaßt.

Die "pharmazeutische Kombination" kann dadurch erzielt werden, daß man jeden Arzneistoffbestandteil der Kombination dem Patienten getrennt in einzelnen Darreichungsformen verabreicht, und zwar gemeinsam oder nacheinander. Die "pharmazeutische Kombination" kann jedoch auch gemeinsam in derselben Einzeldosisform vorliegen.
Als weiteren Aspekt der Erfindung stellen wir daher eine pharmazeutische Zusammensetzung vor, die eine wie oben beschriebene pharmazeutische Kombination gemeinsam mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder Verdünnungsmittel umfaßt.
Zu unabhängigen Aspekten der vorliegenden Erfindung zählen eine pharmazeutische Zusammensetzung, die (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phe nyl]propansäure oder 3-{4-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]phenyl}-(S)-2-ethoxypropansäure oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze oder ein Solvat von einer dieser Substanzen sowie Metformin gemeinsam mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder Verdünnungsmittel umfaßt.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in einer Form, die sich für die orale Verabreichung (zum Beispiel als Tabletten, Lutschtabletten, harte oder weiche Kapseln, wäßrige oder ölige Suspensionen, Emulsionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Sirupe oder Elixiere), für die topische Verabreichung (beispielsweise als Cremen, Salben, Gele oder als wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen), für die Verabreichung mittels Inhalation (beispielsweise als feinteiliges Pulver oder als flüssiges Aerosol), für die Verabreichung durch Einblasen (beispielsweise als feinteiliges Pulver) oder für die parenterale Verabreichung (beispielsweise als sterile wäßrige oder ölige Lösung für die intravenöse, subkutane, intramuskuläre oder intramuskuläre Verabreichung oder als Zäpfchen für die rektale Verabreichung) eignet, vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen lassen sich durch herkömmliche Verfahren unter Verwendung von herkömmlichen pharmazeutischen Grundstoffen, die im Stand der Technik gut bekannt sind, herstellen. So können für die orale Verabreichung bestimmte Zusammensetzungen beispielsweise einen oder mehrere Farbstoffe, Süßstoffe, Geschmacksstoffe und/oder Konservierungsmittel enthalten.
Zu den für eine Tablettenformulierung geeigneten pharmazeutisch verträglichen Grundstoffen zählen zum Beispiel inerte Verdünnungsmittel wie z. B. Laktose, Natriumcarbonat, Calciumphosphat oder Calciumcarbonat, Granulier- und Sprengmittel, wie z. B. Maisstärke oder Algensäure; Bindemittel wie z. B. Stärke; Gleitmittel, wie z. B. Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum; Konservierungsmittel wie z. B. p-Hydroxybenzoesäureethylester oder -propylester, und Antioxidantien wie z. B. Ascorbinsäure. Tablettenformulierungen können unbeschichtet oder beschichtet sein, entweder um ihren Zerfall und die anschließende Resorption des Wirkstoffs im Magen-Darm-Trakt zu modifizieren oder um ihre Stabilität und/oder ihr Aussehen zu verbessern, wobei in beiden Fällen herkömmliche Beschichtungsmittel und aus dem Stand der Technik bekannte Verfahren angewandt werden.
Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können in der Form von Hartgelatinekapseln vorliegen, wobei der Wirkstoff mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, abgemischt wird, oder als Weichgelatinekapseln, wobei der Wirkstoff mit Wasser oder einem Öl wie Erdnußöl, Paraffinöl oder Olivenöl gemischt wird.
Wäßrige Suspensionen enthalten den Wirkstoff im allgemeinen in fein pulverisierter Form zusammen mit einem oder mehreren Suspensionsmitteln, wie z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Gummi arabicum; Dispersions- oder Netzmitteln, wie z. B. Lecithin oder Kondensaten von einem Alkylenoxid mit Fettsäuren (beispielsweise Polyoxyethylenstearat) oder Kondensaten von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, beispielsweise Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensaten von Ethylenoxid mit von Fettsäuren und einem Hexitol abgeleiteten Partialestern wie z. B. Polyoxyethylensorbit-Monooleat, oder Kondensaten von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, beispielsweise Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensaten von Ethylenoxid mit von Fettsäuren und einem Hexitol abgeleiteten Partialestern, wie z. B. Polyoxyethylensorbit- Monooleat, oder Kondensaten von Ethylenoxid mit von Fettsäuren und Hexitolanhydriden abgeleiteten Partialestern, beispielsweise Polyethylensorbitan-Monooleat. Die wäßrigen Suspensionen können weiterhin ein oder mehrere Konservierungsmittel (wie z B. p-Hydroxybenzoesäureethylester oder -propylester), Antioxidantien (wie z. B. Ascorbinsäure), Farbstoffe, Geschmacksstoffe und/oder Süßstoffe (wie z. B. Saccharose, Saccharin oder Aspartam) enthalten.
Ölige Suspensionen lassen sich dadurch formulieren, daß man den Wirkstoff in einem Pflanzenöl (wie z. B. Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnußöl) oder in einem Mineralöl (wie z. B. Paraffinöl) suspendiert. Die öligen Suspensionen können weiterhin Verdickungsmittel wie Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol enthalten. Man kann Süßstoffe wie z. B. die oben genannten und Geschmacksstoffe zusetzen, wodurch man schmackhafte orale Zubereitungen erhält. Diese Zusammensetzungen können durch Zusatz eines Antioxidans wie z. B. Ascorbinsäure konserviert werden.
Dispergierbare Pulver und Granulate, die für die Zubereitung von wäßrigen Suspensionen durch Zusatz von Wasser geeignet sind, enthalten den Wirkstoff im allgemeinen zusammen mit einem Dispergier- bzw. Netzmittel, Suspendiermittel und einem oder mehreren Konservierungsstoffen. Zu den geeigneten Dispergier- bzw. Netzmitteln und Suspendiermitteln gehören beispielsweise die bereits oben erwähnten. Zusätzliche Hilfsstoffe wie z. B. Süßmittel, Geschmacksstoffe und Farbstoffe können ebenfalls enthalten sein.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Bei der Ölphase kann es sich um ein Pflanzenöl wie z. B. Olivenöl oder Erdnußöl oder ein Mineralöl wie z. B. Paraffinöl oder eine Mischung davon handeln. Geeignete Emulgatoren sind beispielsweise natürliche Gummis wie z. B. Gummi arabicum oder Tragantgummi, natürliche Phosphatide wie z. B. Sojabohnen, Lecithin, von Fettsäuren und Hexitolanhydriden abgeleitete Ester oder Partialester (beispielsweise Sorbitan-Monooleat) und Kondensate dieser Partialester mit Ethylenoxid, beispielsweise Polyoxyethylensorbitan-Monooleat. Die Emulsionen können darüber hinaus Süßmittel, Geschmacksstoffe und Konservierungsmittel enthalten.
Sirupe und Elixiere lassen sich mit Süßmitteln wie Glycerin, Propylenglykol, Sorbit, Aspartam oder Saccharose formulieren, und sie können weiterhin reizlindernde Stoffe, Konservierungsmittel, Geschmacksstoffe und/oder Farbstoffe enthalten.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können weiterhin in Form einer sterilen, injizierbaren wäßrigen oder öligen Suspension vorliegen, die man nach bekannten Verfahren unter Verwendung von einem oder mehreren geeigneten der obenerwähnten Dispergier-, Netz- und Suspendiermittel formuliert. Bei der sterilen injizierbaren Zubereitung kann es sich auch um eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nichttoxischen, parenteral verträglichen Verdünnungs- oder Lösungsmittel, beispielsweise eine Lösung in 1,3-Butandiol, handeln.
Zäpfchenformulierungen lassen sich formulieren, indem man den Wirkstoff mit einem geeigneten, nichtreizenden Hilfsmittel, das bei Raumtemperatur fest, jedoch bei Rektaltemperatur flüssig ist und somit im Rektum schmilzt und den Wirkstoff freisetzt, mischt. Geeignete Hilfsstoffe sind beispielsweise Kakaobutter und Polyethylenglykole.
Topische Formulierungen wie z. B. Cremen, Salben, Gele und wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen lassen sich allgemein dadurch erhalten, daß man einen Wirkstoff mit einem herkömmlichen topisch verträglichen Vehikel bzw. Verdünnungsmittel unter Verwendung von dem Fachmann wohlbekannten herkömmlichen Verfahren formuliert.
Zusammensetzungen zur Verabreichung durch Inhalation können in der Form von herkömmlichen, unter Druck stehenden Aerosolen vorliegen, die dergestalt sind, daß der Wirkstoff als ein Aerosol, das entweder feinteiligen Feststoff oder flüssige Tröpfchen enthält, abgegeben wird. Dabei können herkömmliche Aerosoltreibmittel wie z. B. leichtflüchtige Fluorkohlenwasserstoffe oder Kohlenwasserstoffe verwendet werden, wobei das Aerosolgerät vorteilhafterweise dergestalt ist, daß eine abgemessene Wirkstoffmenge abgegeben wird.
Für weitere Informationen über Formulierungen sei der Leser auf Kapitel 25,2 im Band 5 von Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990, verwiesen.
Die mit einem oder mehreren Hilfsstoffen zu einer Einzeldosisform kombinierte Wirkstoffmenge hängt zwangsläufig von dem behandelten Wirt und dem gewählten Verabreichungsweg ab. Für weitere Informationen über Verabreichungswege und Dosierschemata sei der Leser auf Kapitel 25,3 in Band 5 von Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990, verwiesen.
Die Höhe der Dosis einer Verbindung der Formel I für therapeutische bzw. prophylaktische Zwecke hängt naturgemäß, gemäß wohlbekannten medizinischen Prinzipien, von der Art und dem Schweregrad der Erkrankung, dem Alter und Geschlecht des Tieres bzw. Patienten und dem Verabreichungsweg ab, gemäß wohlbekannten medizinischen Prinzipien. Als Richtlinie sei eine Dosis von 0,5 bis 25 mg pro Tag, vorzugsweise 1 bis 10 mg pro Tag, zum Beispiel 1 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg oder 5 mg, für die (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl} ethoxy)phenyl]propansäure oder die 3-{4-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]phenyl}-(S)-2-ethoxypropansäure oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze und beliebige Solvate von einer dieser Substanzen vorgeschlagen. Für Metformin wird eine Dosis von 250 bis 2 500 mg pro Tag, vorzugsweise 500 bis 1 700 mg pro Tag, empfohlen.
Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung eine Verwendung der Verbindungen für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von bzw. Vorbeugung gegen Diabetes bereit, bei dem man einem Patienten eine wirksame Menge einer wie oben definierten pharmazeutischen Kombination verabreicht. Die Erfindung stellt die Verwendung der Verbindungen für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung des Insulinresistenzsyndroms bereit, bei der man einem Patienten eine wirksame Menge einer wie oben definierten pharmazeutischen Kombination verabreicht.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft aus Teilen bestehende Kits, die folgendes umfassen:

(i) ein Behältnis, das (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäure oder 3-{4-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]phenyl}-(S)-2-ethoxypropansäure oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze enthält, sowie
(ii) ein Behältnis, das einen Biguanid-Arzneistoff, z. B. Metformin, enthält, sowie Anweisungen für die aufeinanderfolgende, getrennte oder gleichzeitige Verabreichung von einer der Propansäuren und dem Biguanid-Arzneistoff an einen Patienten, für den solch eine Verabreichung erforderlich oder vorteilhaft ist.

Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft aus Teilen bestehende Kits, die folgendes umfassen:

(i) eine pharmazeutische Formulierung, die (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäure oder 3-{4-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]phenyl}-(S)-2-ethoxypropansäure oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze in Abmischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger enthält; sowie
(ii) eine pharmazeutische Formulierung, die einen Biguanid-Arzneistoff, z. B. Metformin, in Abmischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsmittel, Verdünnungsmittel oder Träger enthält; wobei die Propansäure und der Biguanid-Arzneistoff, z. B. Metformin, jeweils in einer Form bereitgestellt wird, die sich für die Verabreichung gemeinsam mit der anderen Substanz eignet.

Unter "Verabreichung gemeinsam mit" verstehen wir auch, daß diesbezügliche Formulierungen, die entweder Propansäure und Biguanid-Arzneistoff, zum Beispiel Metformin, enthalten, gleichzeitig, getrennt oder nacheinander in der Behandlungsdauer des jeweiligen Leidens verabreicht werden, wobei das Leiden akut oder chronisch sein kann. Insbesondere beinhaltet dieser Begriff, daß die beiden Formulierungen zeitlich so knapp nacheinander (gegebenenfalls wiederholt) verabreicht werden, daß sich für den Patienten eine positive Wirkung ergibt, die in der Behandlungsdauer des jeweiligen Leidens stärker ist als wenn jeweils eine der beiden Formulierungen (gegebenenfalls wiederholt) allein in Abwesenheit der anderen Formulierung über dieselbe Behandlungsdauer verabreicht würde. Vorzugsweise werden die beiden Formulierungen zugleich oder nacheinander verabreicht, zum Beispiel in einem Abstand von im Bereich von 15 Minuten bis zwölf Stunden, vorzugsweise in einem Abstand im Bereich von ein bis acht Stunden.
Weiterhin wird folgendes bereitgestellt:

(1) eine pharmazeutische Formulierung, die (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäure oder 3-{4-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]phenyl}-(S)-2-ethoxypropansäure oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze und einen Biguanid-Arzneistoff in Abmischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger beinhaltet (im folgenden auch „kombinierte Zubereitung"); sowie
(2) ein aus Teilen bestehendes Kit, das die folgenden Komponenten enthält: (a) eine pharmazeutische Formulierung, die (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäure oder 3-{4-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]phenyl}-(S)-2-ethoxypropansäure oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze in Abmischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger beinhaltet; sowie (b) eine pharmazeutische Formulierung, die einen Biguanid-Arzneistoff, zum Beispiel Metformin, in Abmischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsmittel, Verbindungsmittel oder Träger beinhaltet; wobei die Komponenten (a) und (b) jeweils in einer Form bereitgestellt werden, die sich für die Verabreichung gemeinsam mit der anderen Substanz eignet.

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines wie oben definierten aus Teilen bestehenden Kits bereitgestellt, wobei man bei diesem Verfahren eine wie oben definierte Komponente (a) mit einer wie oben definierten Komponente (b) zusammenbringt und so die beiden Komponenten für eine Verabreichung mit der jeweils anderen Komponente geeignet macht. Unter dem Begriff "Zusammenbringen" der beiden Komponenten miteinander verstehen wird auch, daß die Komponenten (a) und (b) des aus Teilen bestehenden Kits

(i) unabhängig voneinander als getrennte Formulierungen bereitgestellt werden, anschließend für die Verwendung gemeinsam mit der jeweils anderen Komponente in der Kombinationstherapie zusammengegeben werden; oder
(ii) gemeinsam als getrennte Komponenten eines „Kombi-Packs" für die Verwendung gemeinsam mit der jeweils anderen Komponente der Kombinationstherapie verpackt und dargereicht werden.

So wird weiterhin ein aus Teilen bestehendes Kit bereitgestellt, das folgendes umfaßt:

(I) eine der hier definierten Komponenten (a) und (b) gemeinsam mit
(II) Anweisungen, diese Komponente zusammen mit der anderen der beiden Komponenten zu verwenden.

Das im vorliegenden Text beschriebene aus Teilen bestehendes Kit kann mehr als eine Formulierung, die entweder (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäure oder 3-{4-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]phenyl}-(S)-2-ethoxypropansäure oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze beinhaltet, und/oder mehr als eine Formulierung, die eine geeignete Menge/Dosis eines Biguanid-Arzneistoffs enthält, umfassen, um eine Wiederholungsdosierung zu ermöglichen. Liegt mehr als eine Formulierung (die einen der Wirkstoffe umfaßt) vor, so können solche Formulierungen gleich und unterschiedlich in bezug auf die Dosis von entweder (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäure oder 3-{4-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]phenyl}-(S)-2-ethoxypropansäure oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze oder des Biguanid-Arzneistoffs, zum Beispiel Metformin, bezüglich der chemischen Zusammensetzung und/oder bezüglich der physischen Form sein.
Spezifisch werden im vorliegenden Zusammenhang spezifische Kombinationen mit fester Dosierung beansprucht, wobei eine beliebige Dosis, die für eine Testverbindung angegeben wird, mit einer beliebige Dosis, die für den Biguanid-Arzneistoff, zum Beispiel Metformin, angegeben wird, kombiniert wird, darunter auch die Dosen, die als Grenzwerte für die zuvor beschriebenen Bereiche angegeben sind.
Die Erfindung soll nun beispielhaft beschrieben werden. Eine Testverbindung bedeutet im folgenden entweder (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäure oder 3-{4-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)-ethoxy]phenyl}-(S)-2-ethoxypropansäure.
Die Vorteile der vorliegenden Erfindung lassen sich dadurch zeigen, daß man genetisch fettleibigen und diabetischen Tieren, zum Beispiel männlichen Wistar-Ratten, fa/fa-Zucker-Ratten oder ob/ob-Mäusen a) Kontrolle, b) eine Testverbindung, c) Metformin und d) eine Kombination von einer Testverbindung und Metformin verabreicht und die Plasmaglukosespiegel oder Lipidspiegel oder einen sonstigen physiologischen Indikator des Insulinresistenzsyndroms, zum Beispiel Glykämie-Parameter (Nüchtern-Plasmaglukose (FPG, fasting plasma glucose), Insulin, Proinsulin, C-Peptid; Lipidparameter (Triglyceride, Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin, Gesamt/HDL-Cholesterinverhältnis, LDL/HDL-Cholesterinverhältnis, Apo A1, Apo B, Apo B/Apo A1-Verhältnis, freie Fettsäuren); Thrombose/Gefäßmarker (PAI-1, Fibrinogen, Albumin/Kreatininverhältnis im Harn) bestimmt. Eine statistische Analyse der für jede Verbindung getrennt erhaltenen Ergebnisse im Vergleich zu den Ergebnissen, die mit der Kombination erhalten werden, können eine synergistische Wirkung zeigen.
Alternativ dazu führt man einen 26wöchigen randomisierten multizentrischen Doppelblindversuch mit Placebo-Kontrolle durch, um die Wirksamkeit einer Testverbindung auszuwerten, wenn sie zur Therapie von Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus der mit Metformin allein schlecht kontrolliert wird, hinzugesetzt wird.
Es werden drei Dosen Testverbindung mit dem Placebo verglichen. Die Verbesserungen bei der Kontrolle der Glykämie und bei der Dyslipidämie werden bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus ausgewertet, die während des Placebo-run-in-Phase mit Metformin-Therapie und zusätzlicher Diät/körperlicher Betätigung nicht gut ansprechen (also FPG-Werte von 126–240 mg/dl). Die Studie wird aus einer Screening-Phase (≥ 2 Wochen), einer Metformin-Titrationsphase (≤ 4 Wochen), einer Placebo-plus-Metformin-run-in-Phase (4 Wochen, einfacher Blindversuch, Metformin plus Placebo plus Diät/körperliche Betätigung), eine Behandlungsphase (26 Wochen, Doppelblindversuch) und einer Follow-up-Phase (3 Wochen) bestehen. Alle oralen Arzneimittelanwendungen von Antidiabetika außer der Metformin-Monotherapie sind bei dem ersten Screening-Arztbesuch abzubrechen. während der Metformintitrationsphase werden die Patienten auf eine optimale Wirkung titriert, wobei man den Nüchternplasmaglukosespiegel und die Ungefährlichkeit/Verträglichkeit mit einbezieht. Um jedoch für die Weiterführung der Studie zu qualifizieren, müssen die Patienten auf mindestens 2,0 g Metformin pro Tag titriert werden. Die Patienten werden dann in die Placebo-run-in-Phase eintreten; Patienten mit einem FPG-Wert von ≥ 126 mg/dl und ≤ 240 mg/dl während der Placebo-run-in-Arztbesuche qualifizieren für den Eintritt in die Behandlungsphase.
Die Patienten werden nach früherer Therapie und Geschlecht in Gruppen geteilt. Die Patienten werden eine Diätberatung erhalten, die während der gesamten Behandlungsphase begleitend weitergeführt wird. Alle Patienten mit FPG-werten von ≥ 270 mg/dl bei aufeinanderfolgenden Besuchsterminen werden aus der Studie ausgeschlossen. Am Ende der Behandlungsphase können qualifizierte Patienten mit einer Langzeit-Open-Label-Verlängerungsstudie beginnen.
Kriterien für die Aufnahme in den Versuch
Patienten können in die Studie aufgenommen werden, wenn sie den folgenden Kriterien genügen. Als Typ-2-Diabetes-mellitus-Kranker diagnostiziert (Nüchternplasmaglukose ≥ 126 mg/dl). Die Patienten qualifizieren dann, wenn sie mit einem einzelnen oder mit mehreren oralen Mitteln behandelt worden sind; die Patienten müssen jedoch beim Screening-Arztbesuch alle antidiabetischen Arzneimittelgaben absetzen. Die Patienten müssen während der Placebo-run-in-Phase ≥ 126 mg/dl und ≤ 240 mg/dl aufweisen.
Männer oder Frauen im Alter von 30 bis 80 Jahren beim Screening-Arztbesuch.
Weibliche Patienten müssen nach der Menopause sein (also ≥ 6 Monate ohne Menstruation), auf dem Operationsweg sterilisiert worden sein oder Hormon-Kontrazeptiva oder Intrauterinpessare verwenden. Weibliche Patienten, die Hormon-Kontrazeptiva verwenden, müssen außerdem eine zusätzliche Barriere-Methode der Geburtenkontrolle verwenden.
Endogene Insulinproduktion gemäß Nüchtern-C-Peptidspiegel von ≥ 0,8 ng/ml beim Screening- und beim Placeborun-in-Arztbesuch.
Die Nüchterntriglyzeridkonzentrationen bei Placebo-run-in-Arztbesuchen muß innerhalb von 40% voneinander liegen, wobei der höher Wert als Nenner in die Rechnung eingeht (niedrig/hoch > 0,6). Einwilligungserklärung für die Teilnahme unterschreiben.
Kriterien für den Ausschluß aus der Studie
Patienten werden aus der Studie dann ausgeschlossen, wenn sie einem oder mehreren der folgenden Kriterien genügen: zuvor drug-naiver Diabetespatient bzw. Behandlung mit chronischer Insulintherapie oder einem Thiazolidindion (TZD; Glitazon) innerhalb von sechs Monaten des Screenings. Patienten, die mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff, einem Meglitinid oder einem alpha-Glukosidase-Hemmer behandelt wurden, können teilnehmen. Die Anwndung von Arzneimitteln gegen Diabetes (außer Sulfonylharnstoff oder Metformin) muß jedoch beim Screening-Arztbesuch abgebrochen werden.
Nüchternglyzeride ≥ 600 mg/dl oder LDL-C > 250 mg/dl zu irgendeinem Zeitpunkt während der Screening- und der Placebo-run-in-Phase.
Nicht kontrollierter Bluthochdruck (mittlerer systolischer Blutdruck ≥ 170 mm Hg bzw. mittlerer diastolischer Blutdruck ≥ 100 mm Hg). Patienten mit Bluthochdruckbehandlung mit einem Thiazid-Diuretikum, einem alpha-adrenergen Blocker oder beta-adrenergen Blocker sollten mindestens einen Monat vor der Teilnahme an der Studie mit einer konstanten Dosis dieser Arzneigabe behandelt werden und müssen, falls medizinisch nicht anders indiziert, während der gesamten Studie mit einer konstanten Dosis weiterbehandelt werden.
Behandlung mit Fibraten oder sonstigen Lipidsenkern innerhalb von einem Monat nach dem Screening-Arztbesuch. HMG-CoA-Reduktasehemmer sind erlaubt, unter der Bedingung, daß die Therapie mindestens drei Monate vor dem Screening-Arztbesuch begonnen wurde und die Dosis drei Monate vor dem Screening-Besuch unverändert geblieben ist.
Körpermasseindex (BMI, body mass Index) > 40 kg/m² beim Screening.
Aktive Arterienerkrankung wie unstabile Angina, Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke (TIA), apoplektischer Insult (CVA, cerebrovascular accident), Einsetzen eines aorto-koronaren Bypass (CABG, coronary artery bypass graft) oder Gefäßplastik innerhalb von drei Monaten des Screening-Besuchs.
Herzversagen Klasse III oder IV gemäß New York Heart Association.
Aktives Leberleiden bzw. Leberfunktionsstörung, definiert über Erhöhung des ALT- oder AST-Spiegels von ≥ 1,5 mal der Obergrenze des Normalbereichs während irgendeines Zeitpunkts während der Screening- oder Placebo-run-in-Phase.
Zu einem früheren Zeitpunkt während der Einnahme von Troglitazon, Pioglitazon oder Rosiglitazon Auftreten von Leberenzymwerten (> 2,5 mal der Obergrenze des Normalbereichs) oder Leberfunktionsstörung.
Nierenbeeinträchtigung definiert als Serumkreatininspiegel > 1,4 mg/dl zu irgendeinem Zeitpunkt während der Screening- oder Placebo-run-in-Phase.
Hämoglobinopathie oder Anämie definiert als Hgb < 1 g/dl für Männer und < 10 g/dl für Frauen zu irgendeinem Zeitpunkt während der Screening- oder der Placebo-run-in-Phase.
Vorgeschichte von Malignität innerhalb der letzten fünf Jahre, ausgenommen erfolgreiche Behandlung von Basal- oder Plattenepithel-Hautkarzinom.
Schwangerschaft oder Laktation.
Ernste bzw. instabile medizinische oder psychologische Zustände, die nach Meinung des Untersuchenden die Sicherheit des Patienten oder die erfolgreiche Teilnahme an dem Versuch kompromittieren würden. Jegliche klinisch signifikante Abnormität, die gemäß der Körperuntersuchung beim Screening, gemäß Labortest oder gemäß Elektrokardiogramm identifiziert wurden und die nach dem Ermessen des Untersuchenden keine Beendigung der Studie ohne Gefährdung gestatten.
Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmißbrauch innerhalb der letzten fünf Jahre.
Unstabiles Gewicht ausgedrückt als Veränderung von > 3 kg über die letzten drei Monate vor dem Screening.
Ergebnisse
Die Auswirkung der Testverbindung in Kombination mit Metformin auf die Kontrolle der Glykämie gemäß mittlerer Veränderung der HbA1c-Baseline im Vergleich zu Metformin allein.
Weiterhin die mittlere Veränderung von der Baseline bei den Gruppen mit Metformin plus Testverbindung im Vergleich zu den Gruppen mit Metformin plus Placebo bezüglich der folgenden Parameter:
Glykämische Parameter (Nüchternplasmaglukose (FPG), Insulin, Proinsulin, C-Peptid; Lipidparameter (Triglyceride, Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin, Gesamt/HDL-Cholesterinverhältnis, LDL/HDL-Cholesterinverhältnis, Apo A1, Apo B, Apo B/Apo A1-Verhältnis, freie Fettsäuren);
Thrombose/Gefäßmarker (PAI-1, Fibrinogen, Albumin/Kreatininverhältnis im Harn).
Weiterhin wird noch folgendes ausgewertet:
Responderanalysen auf HbA1c (Anteil Patienten mit Reduktionen von der Baseline von mindestens 0,7% bzw. 1%); FPG (Anteil Patienten mit Reduktionen von der Baseline von mindestens 30 mg/dl) sowie TG (Anteil Patienten mit Reduktionen von der Baseline von mindestens 20% bzw. 40%);
Anteil Patienten, die HbA1C-Zielwerte (≤ 8% und ≤ 7%): FPG-Zielwerte (≤ 126 mg/dl) sowie TG-Zielwerte (≤ 200 und ≤ 150 mg/dl) erreichen;
HOMA: Veränderung in Prozent von der Baseline bezüglich Insulinsensitivität und β-Zellen-Funktion.
Klinische Ungefährlichkeit und Verträglichkeit gemäß Veränderungen bei der Körperuntersuchung, den Vitalzeichen, dem Körpergewicht, klinischen Labortests, darunter auch Milchsäure), nachteilige Erfahrungen sowie Elektrokardiogramme.
Die Patienten werden Metformin als "Background-Therapie" als Open-Label-Behandlung erhalten. Für jede Background-Therapie werden drei Dosen Testverbindung verwendet werden: zwei Höchstdosen und eine Einführungsdosis, Gabe als Tageseinzeldosis für einen Zeitraum von 26 Wochen. Bestehen irgendwelche Sicherheitsbedenken bei der Höchstdosis während der 6-Monate-Versuche, so wird die zweithöchste Dosis für die Fortsetzung verfügbar sein. Darüber hinaus wird ein Placebo als Vergleichsmittel verwendet.
Es wird erwartet, daß die Analyse der Ergebnisse einen oder mehrere der folgenden Punkte aufzeigt:
signifikante Verbesserung bei der Glykämiekontrolle im Vergleich zur Baseline und zum Placebo bei einer Kombination von Testverbindung mit Metformin;
Verbesserung des Lipidprofils im Vergleich zur Baseline und im Vergleich zum Placebo für eine Kombination von Testverbindung mit Metformin;
die meisten Patienten sind "Responder" für die Glykämie- und Triglyceridkontrolle in Kombination mit Metformin;
die meisten Patienten werden Zielwerte für die Glykämie- und Lipidkontrolle in Kombination mit Metformin erzielen;
bei der Testverbindung in Kombination mit Metformin wirksame Glykämie- und Lipidkontrolle unabhängig vom Baseline-BMI-Wert, vom Alter, Geschlecht, von der Rasse bzw. der Schwere der Erkrankung; keine klinisch relevanten Gewichtszunahmen.
Außerdem wird erwartet, daß die statistische Analyse der genannten Ergebnisse zeigen wird, daß die Kombination der Testverbindung mit Insulin eine synergistische Wirkung auf eine oder mehrere der physiologischen Reaktionen, die bestimmt wurden, aufweist.

Claims

Pharmazeutische Kombination, die entweder (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäure oder 3-{4-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]phenyl}-(S)-2-ethoxypropansäure oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze und beliebige Solvate von einer dieser Substanzen sowie einen Biguanid-Arzneistoff umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, die (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäure oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze oder ein Solvat von einer dieser Substanzen sowie Metformin umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, die 3-{4-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]phenyl}-(S)-2-ethoxypropansäure oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze oder ein Solvat von einer dieser Substanzen sowie Metformin umfaßt.
Pharmazeutische Kombination, die entweder (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäure oder 3-{4-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]phenyl}-(S)-2-ethoxypropansäure oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze oder ein Solvat von einer dieser Substanzen sowie Metformin gemeinsam mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und/oder Verbindungsmittel umfaßt.
Verwendung von (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäure oder 3-{4-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy] phenyl}-(S)-2-ethoxypropansäure oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze und beliebige Solvate von einer dieser Substanzen sowie einem Biguanid-Arzneistoff bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von bzw. Vorbeugung gegen Diabetes.
Verwendung von (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäure oder 3-{4-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]phenyl}-(S)-2-ethoxypropansäure oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze und beliebige Solvate von einer dieser Substanzen sowie einem Biguanid-Arzneistoff bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung des Insulinresistenzsyndroms.
Aus Teilen bestehendes Kit, das folgendes umfaßt: (i) ein Behältnis, das (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäure oder 3-{4-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]phenyl}-(S)-2-ethoxypropansäure oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze enthält, sowie (ii) ein Behältnis, das einen Biguanid-Arzneistoff enthält, sowie Anweisungen für die aufeinanderfolgende, getrennte oder gleichzeitige Verabreichung von einer der Propansäuren und dem Biguanid-Arzneistoff an einen Patienten, für den solch eine Verabreichung erforderlich oder vorteilhaft ist.
Aus Teilen bestehendes Kit, das folgendes umfaßt: (i) eine pharmazeutische Formulierung, die (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäure oder 3-{4-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]phenyl}-(S)-2-ethoxypropansäure oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze in Abmischung mit einem phar mazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger enthält; sowie (ii) eine pharmazeutische Formulierung, die einen Biguanid-Arzneistoff in Abmischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsmittel, Verbindungsmittel oder Träger enthält; wobei die Propansäure und der Biguanid-Arzneistoff jeweils in einer Form bereitgestellt wird, die sich für die Verabreichung gemeinsam mit der anderen Substanz eignet.
Kombinationsprodukt, das folgendes enthält: (1) eine pharmazeutische Formulierung, die (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäure oder 3-{4-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]phenyl}-(S)-2-ethoxypropansäure oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze und einen Biguanid-Arzneistoff in Abmischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger beinhaltet; sowie (2) ein aus Teilen bestehendes Kit, das die folgenden Komponenten enthält: (a) eine pharmazeutische Formulierung, die (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäure oder 3-{4-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]phenyl}-(S)-2-ethoxypropansäure oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze in Abmischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger beinhaltet; sowie (b) eine pharmazeutische Formulierung, die einen Biguanid-Arzneistoff in Abmischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsmittel, Verbindungsmittel oder Träger umfaßt; wobei die Komponenten (a) und (b) jeweils in einer Form bereitgestellt werden, in einer Form bereitgestellt wird, die sich für die Verabreichung gemeinsam mit der anderen Substanz eignet.
Verfahren zur Herstellung eines in Anspruch 9 definierten Kombinationsprodukts, das umfaßt, daß man eine in Anspruch 9 definierte Komponente (a) mit einer in Anspruch 9 definierten Komponente (b) zusammenbringt und so die beiden Komponenten für eine Verabreichung zusammen mit den jeweils anderen Komponente geeignet macht.
Verfahren nach Anspruch 10, wobei (a) und (b) des aus Teilen bestehenden Kits (i) unabhängig voneinander als getrennte Formulierungen bereitgestellt werden, anschließend für die Verwendung gemeinsam mit der jeweils anderen Komponente in der Kombinationstherapie zusammengegeben werden; oder (ii) gemeinsam als getrennte Komponenten eines „Kombi-Packs" für die Verwendung gemeinsam mit der jeweils anderen Komponente der Kombinationstherapie verpackt und dargereicht werden.
Aus Teilen bestehendes Kit, das folgendes umfaßt: (I) eine der in Anspruch 9 definierten Komponenten (a) und (b) gemeinsam mit (II) Anweisungen, diese Komponente zusammen mit der anderen der beiden Komponenten zu verwenden.
Aus Teilen bestehendes Kit nach einem der Ansprüche 7, 8 oder 12, das mehr als eine Formulierung, die entweder (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäure oder 3-{4-[2-(4-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)ethoxy]phenyl}-(S)-2-ethoxypropansäure oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze beinhaltet, und/oder mehr als eine Formulierung, die eine geeignete Menge/Dosis eines Biguanid-Arzneistoffs enthält, umfaßt, um eine Wiederholungsdosierung zu ermöglichen.
Pharmazeutische Kombination nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3 bzw. pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4 bzw. Verwendung nach einem der Ansprüche 5, 6, 10 oder 11 bzw. aus Teilen bestehendes Kit nach einem der Ansprüche 7, 8, 12 oder 13 bzw. Kombinationsprodukt nach Anspruch 9, die/das weiterhin eine oder mehrere zusätzliche bereits existierende Therapien für die Behandlung der Typ-2-Diabetes und den damit einhergehenden Komplikationen umfaßt.
Pharmazeutische Kombination nach Anspruch 1 bzw. Verfahren nach einem der Ansprüche 5, 6, 10 oder 11 bzw. aus Teilen bestehendes Kit nach einem der Ansprüche 7, 8, 12 oder 13 bzw. Kombinationsprodukt nach Anspruch 9, wobei es sich bei dem Biguanid-Arzneistoff um Metformin handelt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4 oder Verwendung nach Anspruch 5 oder 6 oder Verfahren nach Anspruch 10 oder Anspruch 11 oder aus Teilen bestehendes Kit nach einem der Ansprüche 7, 8, 12 oder 13 oder Kombinationsprodukt nach Anspruch 9, wobei es sich bei dem Biguanid-Arzneistoff um Metformin und bei der Propansäure um (S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-methansulfonyloxyphenyl}ethoxy)phenyl]propansäure handelt.