DE3804858A1 - Mittel gegen hyperurikaemie - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft antihyperurikämisch wirkende Arzneimittel, die sich beispielsweise zur Prophylaxe und Bekämpfung von Gichtarthrosen eignen.

In den US-Patentschriften Nr. 33 36 308, 35 36 713 und 41 13 777 werden Benzylaminderivate und deren physiologisch verträgliche Salze beschrieben, die neben einer hustenstillenden Wirkung insbesondere sekretolytische Eigenschaften aufweisen. Hierbei haben die beiden Verbindungen Bromhexinhydrochlorid [N-Methyl-N-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-cyclohexylamin- hydrochlorid] und Ambroxol-hydrochlorid [N-(2- Amino-3,5-dibrom-benzyl)-trans-4-hydroxy-cyclohexylamin- hydrochlorid] Eingang in die Therapie als Sekretolytika gefunden.

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß Benzylamine der allgemeinen Formel

in der
R₁ eine Hydroxygruppe in 2- oder 4-Stellung oder eine Aminogruppe in 2-Stellung,
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R₃ eine Cyclohexyl- oder Hydroxycyclohexylgruppe bedeuten,
sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, den Harnsäurespiegel im menschlichen Blut senken, wobei beispielsweise die Harnsäureablagerung in den Gelenken unterbunden wird.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen R₁ eine Aminogruppe in 2-Stellung, R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R₃ die Cyclohexyl- oder die trans-4-Hydroxycyclohexylgruppe bedeuten und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren. Ganz besonders bevorzugt ist hierbei die Verbindung N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-trans- 4-hydroxy-cyclohexylamin (Ambroxol) und ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, insbesondere ihr Hydrochlorid.

Harnsäure ist das Endprodukt des menschlichen Purinstoffwechsels. Die Harnsäurewerte im Blut werden, vereinfacht dargestellt, von folgenden Faktoren bestimmt:

• - die exogene Purinaufnahme durch die Nahrung,
• - die Purinbiosynthese über zwei Stoffwechselwege (1. die de novo-Synthese und 2. die "Base-Salvage"-Synthese) und
• - die Harnsäureausscheidung über die Niere und - in vermindertem Maße - über den Darm.

Die häufigste Ursache einer primären Hyperurikämie ist die verminderte renale Harnsäureausscheidung. Die Hyperurikämie steht mit anderen Risikofaktoren wie Bluthochdruck, Adipositas, Diabetes mellitus, Fettstoffwechselstörungen und koronaren Herzkrankheiten im epidemiologischen Zusammenhang. Iatrogen können aber auch Diuretika (Thiazide), Acetylsalicylsäure, Phenylbutazon und auch β-Blocker eine Hyperurikämie verursachen.

Bisher gab es verschiedene Mittel zur medikamentösen Therapie der Hyperurikämie, für deren Auswahl aber das jeweilige Krankheitsbild des Patienten ausschlaggebend war. So wird Colchicin, ein Mitosehemmer, bei der akuten Gichtarthritis eingesetzt, wobei es entzündungshemmend spezifisch auf die Gichtarthritis wirkt. Allopurinol hemmt die Harnsäuresynthese und wird sowohl in der primären als auch sekundären Hyperurikämie (hervorgerufen z. B. durch Leukämien, cytostatische Therapien etc.) verwendet. Urikosurika, wie Probenecid oder Sulfinpyrazon, erhöhen die Harnsäureabscheidung. Allen diesen gezielt einzusetzenden Medikamenten haften nicht vernachlässigbare Nebenwirkungen an (vgl. Übersichten durch H.J. Becher, Hyperurikämie und Gicht, Biologie in unserer Zeit 1986; 16, 90-94 und M.A. Becker, Gout and Hyperuricemia, J.H. Stein (Ed.), Internal Medicin (2nd ed.), Boston/Toronto; Little, Brown and Company 1987; 1339-1347).

Demgegenüber zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, insbesondere aber das Ambroxol-Hydrochlorid, selbst bei hohen Dosierungen keine klinisch relevanten Nebenwirkungen und, im Vergleich zur Placebobehandlung, keine gerichtete Tendenz; diese Aussage gilt ganz besonders für die gemessenen Kreislaufparameter Herzfrequenz, Blutdruck und EKG.

Die Senkung des Harnsäuregehalts im Blut durch die Verbindungen der Formel I wurde am Beispiel von Ambroxol-Hydrochlorid exakt bestimmt.

Bestimmung des Harnsäuregehalts im Blut

Die Bestimmungen erfolgten im Rahmen einer doppel-blinden, Placebo-kontrollierten, randomisierten, cross-over-Prüfung. An der Prüfung nahmen 6 gesunde männliche Probanden teil, zwischen den Behandlungsperioden wurde eine wash-out Phase von 2 Wochen eingehalten. Ambroxol-Hydrochlorid wurde einmal als Infusionskonzentrat und zum anderen als Bestandteil einer oral zu applizierenden Form verabreicht. Das Infusionskonzentrat enthielt 1000 mg Ambroxol-Hydrochlorid in 50 ml 0,9%iger Kochsalzlösung; es wurde mit 450 ml 0,9%iger Kochsalz-Infusionslösung auf 500 ml verdünnt und über eine volumengesteuerte Infusionsgruppe als 2-stündige Infusion an einer Cubitalvene einmal täglich über die Dauer von 5 Tagen infundiert. Die orale Applikation erfolgte in 12-stündigen Intervallen über denselben Zeitraum von 5 Tagen, wobei die Einzeldosis 500 mg Ambroxol-Hydrochlorid enthielt.

Die Herzfrequenz und das EKG wurden während der Infusionen mittels Monitore (Modell HP 78 353A von Hewlett-Packard, Böblingen, Deutschland) verfolgt; der Blutdruck wurde nichtinvasiv nach dem Prinzip Riva-Rocci mit einem Criticon Exercise Monitor (Modell 1165 der Criticon Inc., Tampa Fl. USA) vor und nach der Infusion bzw. oralen Gabe gemessen.

Die Harnsäurewerte wurden kurz vor der 1. Applikation, am 4. Tag (vor der ersten Tagesapplikation) und am 8. Tag in den Behandlungen Placebo, 2×500 mg Ambroxol-Hydrochlorid p.o. und 1000 mg Ambroxolinfusion bestimmt. Die Bestimmung der Harnsäure erfolgte im kinetischen Test mit der ALDH- Methode der Firma Merck. Die Reaktion wurde mit einem Substratautomaten (Modell 5032 der Firma Eppendorf) durchgeführt (vgl. R. Haeckel, J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 14, 101 (1976); R. Haeckel, Med. Lab. 29, 287 (1976); R. Haeckel, Internist 20, 44 (1979); L. Thefeld et al., Dtsch. med. Wschr. 98, 380 (1973) und R. Henry, J. Clin. Chem., Harper and Row, New York, 2. Auflage 1974, S. 541).

Die folgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:

Tabelle 1

Harnsäurewerte µmol/l

Die Tabelle 2 enthält die prozentuelle Änderung des Harnsäurewertes der einzelnen Probanden 1 bis 6 im Vergleich Vorwert zu den Werten am 4. Applikationstag (0-4) und zur Nachkontrolle am 8. Tag (0-8) bei den Behandlungen.

Tabelle 2

Die bei den Untersuchungen verwendete orale Form war eine Kapsel, in welche ein Granulat, bestehend aus 125,00 mg Ambroxol-Hydrochlorid, 293,75 mg pulv. Milchzucker, 75,00 mg Maisstärke, 3,75 mg Aerosil 200 und 2,50 mg Magnesiumstearat, eingefüllt war.

Ergebnis

Während unter Placebobehandlung der Harnsäurewert um -2,8% sank, mit Werten von 350 ± 62 (M.W. +SD), 340 ± 76 und 349 ± 60 µmol/l für die einzelnen Meßpunkte (n = 6, dreifache Varianzanalyse), wurde für die orale Ambroxolbehandlung eine Harnsäurereduktion um 38,2% festgestellt, nämlich von 369 ± 70 auf 228 ± 89 µmol/l (p < 0,01, n = 6) und bei der Infusion eine Reduktion um 31,5%, von 356 ± 63 µmol/l auf 244 ± 69 µmol/l (p < 0,002, n = 6).

Am 8. Tag, 3 Tage nach Beendigung der Applikationen, lag bei der oralen Ambroxolbehandlung der Harnsäurewert mit 309 ± 44 µmol/l immer noch 16,2% unter dem Ausgangswert. Nach der Infusionsbehandlung mit Ambroxol-HCl hatte der Harnsäurewert am 8. Tag in etwa wieder den Vorwert erreicht (355 ± 111 µmol/l).

Gleichzeitige Bestimmungen des Hämoglobingehalts, des Hämatokrits und der Erythrozytenzahl bei allen 3 Behandlungsgruppen ließen keine klinisch relevanten Abweichungen erkennen.

Sie systolischen und diastolischen Blutdrucke sowie die Herzfrequenzwerte lagen alle im ganzen Verlauf der Behandlungen im normalen Schwankungsbereich. Im Vergleich zu den Placebowerten war keine gerichtete Tendenz oder Abweichungen in den Verumgruppen zu erkennen. Auch die aufgezeichneten EKG-Kurven zeigten während der gesamten Beobachtungsperiode keine Abweichungen. Es konnten bei den Verumgruppen keine klinisch relevanten Begleiterscheinungen oder sonstige Vorkommnisse beobachtet werden. Die orale Behandlung mit Ambroxol- Hydrochlorid in der täglichen Dosierung von zweimal 500 mg als auch die tägliche Infusionsbehandlung mit 1000 mg Ambroxol, beide über 5 Tage, wurde von den Probanden gut vertragen.

Wie aus den Tabellen 1 und 2 hervorgeht, scheint die orale Ambroxolbehandlung in Bezug auf die Harnsäurespiegelreduktion eine längere Wirkungsdauer zu haben, da am 8. Tag (bzw. 3. Tag nach der letzten Behandlung) der Harnsäurewert immer noch um 16,2% unter dem Vorwert lag.

Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze sind untoxisch und somit gut verträglich.

So weist beispielsweise an der Maus

• - N-Methyl-N-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-cyclohexylamin- hydrochlorid eine LD₅₀ von <10 g/kg p.o.,
• - N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-trans-4-hydroxy-cyclohexylamin- hydrochlorid eine von 2,72 g/kg p.o. und
• - die übrigen Verbindungen alle eine LD₅₀ von <1 g/kg p.o. auf.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden zur Erzielung des erwünschten Effekts im allgemeinen in einer Tages- Dosierung von 6 bis 20 mg/kg verabreicht, eine bevorzugte Tages-Dosis beträgt 10 bis 14 mg/kg.

Aufgrund der erfindungsgemäß aufgefundenen Erniedrigung des Harnsäurespiegels im Blut eignen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Prophylaxe und Bekämpfung von Gichtarthrosen, durch Senkung einer primären Hyperurikämie, aber auch zur Beseitigung eines überschießenden Harnsäurespiegels im Verlauf einer Cytostatika-Behandlung bzw. einer leukämischen Erkrankung.

Zur Erzielung der erfindungsgemäßen Wirkungen lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren in die üblichen für den betreffenden Verwendungszweck geeigneten Zubereitungsformen wie Tabletten, Drages, Kapseln und Infusionslösungen einarbeiten.

Hierbei werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I bei oraler Applikation in einer Menge von 100 bis 800 mg pro Einzelform, vorzugsweise in einer Menge von 250 bis 500 mg pro Einzelform, zudosiert, bei Infusionslösungen in einer Menge von 100 bis 1500 mg pro Einzelinfusion, vorzugsweise aber in einer Menge von 400 bis 1000 mg.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird in den eingangs zitierten Patentschriften beschrieben.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern; der in den einzelnen Beispielen genannte Wirkstoff kann auch durch die anderen, unter die allgemeine Formel I fallenden Wirkstoffe ersetzt werden.

Beispiel 1 Tabletten mit 500,0 mg Ambroxol-hydrochlorid

Eine Tablette enthält:

Wirkstoff|500,0 mg
Lactose	26,0 mg
Maisstärke	70,0 mg
Aerosil	3,0 mg
Magnesiumstearat	1,0 mg
	600,0 mg

Herstellungsverfahren

Der Wirkstoff wird mit der Lactose und der Maisstärke homogen gemischt, dann werden die restlichen Tablettenbestandteile zugegeben und wieder eine homogene Mischung hergestellt = preßfertige Mischung. Letztere wird auf einer Tablettier­ maschine zu Tabletten verpreßt.

Gewicht:|600,0 mg
Durchmesser:	13 mm
Aussehen:	weiß, rund, bikonvex.

Beispiel 2 Kapseln mit 250,0 mg Ambroxol-hydrochlorid

1 Kapsel enthält:

Wirkstoff|250,0 mg
Lactose	30,0 mg
Maisstärke	17,0 mg
Aerosil	2,0 mg
Magnesiumstearat	1,0 mg
	300,0 mg

Herstellungsverfahren

Der Wirkstoff wird mit der Lactose und der Maisstärke zu einem homogenen Pulver verrieben und durch ein Sieb der Maschenweite 0,3 mm gesiebt. Diesem Gemisch werden die beiden anderen Stoffe beigemischt; das Gemisch wird anschließend homogenisiert und auf einer Kapselfüllmaschine in Kapseln der Größe 1 abgefüllt.

Beispiel 3 Infusionslösung mit 1000 mg Ambroxol-hydrochlorid pro 500 ml Lösung a.) Infusionskonzentrat enthaltend 1000 mg Ambroxol-hydrochlorid/ 50 ml

Das Infusionskonzentrat enthält:

Wirkstoff|1000,0 mg
Zitronensäure-monohydrat	100,0 mg
Natriumhydroxid	36,0 mg
Sorbit	1550,0 mg
Wasser für Inj.-zwecke ad.	50,0 ml

Herstellungsverfahren

Die Substanzen werden nacheinander in Wasser für Injektionszwecke gelöst, die Lösung wird steril filtriert. Die filtrierte Lösung wird in mit Stickstoff begaste sterile Ampullen abgefüllt, die anschließend verschlossen werden.

Inhalt einer Ampulle: 50 ml Lösung.

b.) Infusionsfertige Lösung

Der Inhalt einer Ampulle wird in 450 ml 0,9%iger Kochsalz- Infusionslösung gelöst. Die infusionsfertige Lösung hat ein Volumen von 500 ml und wird i. v. innerhalb von 2 bis 3 Stunden appliziert.

Claims (6)

1. Verwendung von Benzylaminen der allgemeinen Formel worin
R₁ eine Hydroxygruppe in 2- oder 4-Stellung oder eine Aminogruppe in 2-Stellung,
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R₃ eine Cyclohexyl- oder Hydroxycyclohexylgruppe bedeuten,
oder ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren zur Senkung des Harnsäurespiegels im menschlichen Blut.

2. Verwendung von Benzylaminen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der R₁ eine Aminogruppe in 2-Stellung, R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R₃ eine Cyclohexylgruppe- oder trans-4-Hydroxycyclohexylgruppe bedeuten, oder ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit einer anorganischen oder organischen Säure zur Senkung des Harnsäurespiegels im menschlichen Blut.

3. Verwendung von Ambroxol und/oder seiner physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit einer anorganischen oder organischen Säure zur Senkung des Harnsäurespiegels im menschlichen Blut.

4. Verwendung eines Benzylamins gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Gichtarthrosen.

5. Verwendung eines Benzylamins gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 zur Herstellung eines Prophylactikums und/oder Arzneimittels zur Senkung des Harnsäurespiegels im menschlichen Blut.

6. Prophylactikum oder Arzneimittel gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Einzeldosis der Verbindung der allgemeinen Formel I bei Vorliegen einer oral applizierbaren Form 100 bis 800 g, vorzugsweise 250 bis 500 mg, bei Vorliegen einer Infusionslösung 100 bis 1500 mg, vorzugsweise 400 bis 1000 mg beträgt.