DE69822665T2 - Verwendung von 9-desoxy-2',9-alpha-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-interphenylen)-13,14-dihydroprostaglandin-f1 zur behandlung von peripheren vaskulären erkrankungen - Google Patents

Verwendung von 9-desoxy-2',9-alpha-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-interphenylen)-13,14-dihydroprostaglandin-f1 zur behandlung von peripheren vaskulären erkrankungen Download PDF

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Description

  • FACHGEBIET
  • Die Erfindung betrifft die Verwendung von 9-Desoxy-2',9-α-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-interphenylen)-13,14-dihydroprostaglandin F1 (nachher „UT-15") zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer peripheren Gefäßerkrankung und für Kits zu diesem Zweck.
  • HINTERGRUND
  • Die Verbindung UT-15 ist eine bekannte, im U.S. Patent Nr. 4,306,075 in Beispiel 33 offenbarte Verbindung. UT-15 ist ein synthetisches Analog von Epoprostenol, einem Prostaglandin F1. Die den verschiedenen Verbindungen dieses Patents zugeschriebenen Wirkungen schließen die Hemmung der Plättchenaggregation, Reduzierung der Magensekretion und Bronchienerweiterung ein. Es ist angezeigt, dass die Verbindungen dieses Patentes eine nützliche Anwendbarkeit als Antithrombine, anti-Ulkus-Agenzien und anti-asthmatische Agenzien aufweisen.
  • Das U.S. Patent Nr. 5,153,222 offenbart die Anwendung von UT-15 und verwandter Verbindungen zur Behandlung von pulmonaler Hypertonie.
  • Von Prostaglandin E1 wurde gefunden, dass es die Gehentfernung in einer kleinen, aber statistisch signifikanten Gruppe von Patienten mit einer peripheren arteriellen Verschlusserkrankung erhöht. Dieses Medikament muss jedoch, da es rasch in den Lungen inaktiviert wird, intra-arteriell verabreicht werden, was zu zahlreichen schädlichen Nebenwirkungen führt. Vgl. Belch et al., Circulation, 95 (9): 2298-2302 (1997). Belch offenbart weiterhin die Verwendung von AS-013, einem Prostaglandin E1-Propharmakon, zur Behandlung einer peripheren arteriellen Verschlusserkrankung, die sich als Claudicatio intermittens darstellt.
  • Okuda et al., Prostaglandins, 52 (5): 375-384 (November 1996) zeigten, dass Natriumberaprost, ein stabiles Analog zu Prostaglandin I2, die Querschnitt-Fläche and den Blutfluss der dorsalen Fußarterie in nicht Insulin-abhängigen Diabetespatienten erhöht. Außerdem zeigte Okuda eine Erhöhung im dermalen mikrozirkulären Blutvolumen dieser Patienten.
  • Patterson et al., Amer. J. of Cardiology, 75 (1995): 26A-33A haben die gefäßerweiternden Wirkungen von UT-15 in Patienten mit Klasse III oder Klasse N Herzfehlern gezeigt.
  • ZUSAMMENFASSUNG
  • Die vorliegenden Erfinder entdeckten, dass UT-15 besonders gut für die Behandlung einer peripheren Gefäßerkrankung, verglichen nut anderen Verbindungen vom Prostaglandin-Typ geeignet ist, weil es nicht während des Lungendurchganges degradiert wird, es eine lange biologische Halbwertszeit besitzt, es starke periphere gefäßerweiternde Eigenschaften aufweist, ein hochpotenter Inhibitor der Plättchenaggregation ist und es die Freisetzung von gefäßverengenden Substanzen hemmt.
  • Folglich ist es ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, eine verbesserte Behandlung einer peripheren Gefäßerkrankung bereitzustellen, die die Verabreichung an eine Versuchsperson umfasst, die sowohl eine wirksame Menge von UT-15 und pharmazeutisch verträglicher Salze und saurer Derivate davon, als auch Ausstattungen benötigt, um diesen Zweck zu erreichen.
  • Detaillierte Beschreibung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Arzneimittel, das eine wirksame Menge von UT-15 und/oder seinen pharmazeutisch verträglichen Salzen und sauren Derivaten enthält, zur Behandlung einer peripheren Gefäßerkrankung, einschließlich einer peripheren arteriellen Verschlusserkrankung und Claudicatio intermittens in einem dieses benötigenden menschlichen Wesen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls Kits zur Ausführung dieser Behandlung, die (i) eine wirksame Menge an UT-15, seiner pharmazeutisch verträglichen Salze und/oder sauren Derivaten davon, (ii) einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Träger und/oder Zusatzstoffe und (iii) Anweisungen für die Verwendung zur Behandlung von peripheren Gefäßerkrankungen beinhalten.
  • Wie hierin verwendet, soll der Ausdruck „Anweisungen zur Anwendung" jegliche dem FDA-Mandat unterstellten Beschriftungen, Anweisungen oder Packungsbeilagen, die die Verabreichung von UT-15 zum Zwecke der Behandlung einer peripheren Gefäßerkrankung, betreffen, bedeuten. Anweisungen können zum Beispiel Indikationen für eine periphere Gefäßerkrankung, die Identifizierung spezifischer Symptome einer peripheren Gefäßerkrankung, die durch UT-15 gebessert werden kann und empfohlene Dosismengen für Personen, die an einer peripheren Gefäßerkrankung leiden, einschließen, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Der Begriff „saures Derivat" wird hierin verwendet, um C1-4 Alkylester und Amide zu beschreiben, einschließlich Amide, worin der Stickstoff wahlweise durch ein oder zwei C1-4 Alkylgruppen ersetzt ist.
  • Die Erfindung schließt außerdem Biovorläufer oder „Pro-Pharmakone" von UT-15 ein, das heißt, Verbindungen, die in vivo in UT-15 oder seine pharmazeutisch wirksamen Derivate davon, umgewandelt werden.
  • Weitere Gesichtspunkte der vorliegenden Erfindung betreffen die Verwendung von UT-15 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder sauren Derivats davon in der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer peripheren Gefäßerkrankung. Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auf nicht physiologisch verträgliche Salze von UT-15, die bei der Herstellung von pharmakologisch wirksamen Verbindungen der Erfindung verwendet werden können. Die physiologisch verträglichen Salze von UT-15 schließen von Basen abgeleitete Salze ein.
  • Basische Salze schließen Ammoniumsalze, Alkalimetall-Salze wie die von Natrium und Kalium, alkalische Erdmetall-Salze, wie die von Kalzium und Magnesium, Salze mit organischen Basen, wie Dicyklohexylamin und N-Methyl-D-Glukamin und Salze mit Aminosäuren, wie Arginin und Lysin, ein.
  • Quarternäre Ammoniumsalze können zum Beispiel durch die Reaktion mit niedrigen Alkylhalogeniden, wie Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl-Chloriden, Bromiden und Iodiden, mit Dialkylsulfaten, mit langen Kettenhalogeniden, wie Decyl, Lauryl, Myristyl und Stearyl-Chloriden, Bromiden und Iodiden und mit Aralkylhalogeniden, wie Benzyl und Phenethylbromiden, erzeugt werden.
  • Die Menge an UT-15 oder eines physiologisch verträglichen Salzes oder sauren Derivates davon, die in einer medizinischen Behandlung oder diagnostischen Unterstützung gemäß der Erfindung erforderlich ist, um die gewünschte Wirkung zu erzielen, wird von einer Zahl Faktoren abhängen, insbesondere der spezifischen Anwendung, der Natur der besonderen verwendeten Verbindung, dem Weg der Verabreichung und dem Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis pro Patient für die Behandlung einer peripheren Gefäßerkrankung im Bereich von 25 μg bis 250 mg; typischerweise von 0,5 μg bis 2,5 mg, bevorzugt von 7 μg bis 285 μg, pro Tag, pro Kilogramm Körpergewicht. Z. B. kann eine intravenöse Dosis im Bereich von 0,5 μg bis 1,5 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag bequem als Infusion von 0,5 ng bis 1,0 μg pro Kilogramm Körpergewicht pro Minute, verabreicht werden. Eine bevorzugte Dosis liegt bei 10 ng/kg/Min. Geeignete Infusionsflüssigkeiten für diesen Zweck enthalten z. B. von 10 ng bis 10 μg pro Milliliter. Injektionsampullen enthalten z. B. von 0,1 μg bis 1,0 mg und oral verabreichbare Dosiseinheits-Formulierungen, wie Tabletten oder Kapseln enthalten z. B. von 0,1 bis 100 mg, typischerweise von 1 bis 50 mg. Für diagnostische Zwecke kann eine einzelne Dosiseinheits-Formulierung verabreicht werden. Im Falle von physiologisch verträglichen Salzen, beziehen sich die vorstehend angegebenen Gewichte auf das Gewicht des wirksamen Verbindungs-Ions, das heißt, das Ion, das von UT-15 abgeleitet wurde. In der Herstellung eines Arzneimittels oder diagnostischen Unterstützung gemäß der Erfindung, nachstehend als „Formulierung" bezeichnet, werden UT-15 und seine physiologisch verträglichen Salze und sauren Derivate typischerweise unter anderem mit einem verträglichen Träger gemischt. Der Träger muss selbstverständlich im Sinne von mit jedem anderen Bestandteil in der Formulierung vereinbar, verträglich sein und muss für den Patienten unschädlich sein. Der Träger kann fest oder flüssig sein, oder beides und er wird bevorzugt mit der Verbindung als eine Dosiseinheits-Formulierung formuliert, z. B. als Tablette, die von 0,05 Gewichts-% bis 95 Gewichts-% der wirksamen Verbindung enthalten kann. Ein oder mehrere von UT-15 und/oder seiner physiologisch verträglichen Salze oder sauren Derivaten, können in die Formulierungen der Erfindung eingebaut werden, die durch jede gut bekannte pharmazeutische Technik durch Mischung der Bestandteile hergestellt werden können.
  • Außer UT-15, können andere pharmakologisch wirksame Substanzen, die für ihren Nutzen für die Behandlung von peripheren Gefäßerkrankungen bekannt sind, in den Formulierungen der vorliegenden Erfindung vorhanden sein. Z. B. können die Verbindungen der Erfindung in Kombination mit Trental, einer Substanz, von der bekannt ist, dass sie die Verformbarkeit der roten Blutzellen erhöht, vorliegen.
  • Die Formulierungen der Erfindung schließen solche, die für eine orale, inhalative (in fester und flüssiger Form), rektale, lokale, bukkale, (z. B. sub-linguale), parenterale (z. B. subkutane, intramuskuläre, intradermale oder intravenöse) und transdermale Verabreichung geeignet sind ein, obwohl der geeignetste Weg in jedem gegebenen Fall von der Natur und der Schwere des behandelten Zustands und von der Natur der besonderen Form von UT-15 oder der physiologisch verträglichen Salze oder sauren Derivate davon, die verwendet wird, abhängen wird.
  • Geeignete Formulierungen für eine orale Verabreichung können als einzelne Einheiten, die jede eine vorher bestimmte Menge an UT-15 oder einem physiologisch verträglichen Salz oder saurem Derivat davon enthalten, wie Kapseln, Pastillen oder Tabletten; als Puder oder Granulat; als eine Lösung oder eine Suspension in einer wässrigen oder nicht wässrigen Flüssigkeit; oder als eine Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsion, vorliegen. Solche Formulierungen können durch jedes geeignete pharmazeutische Verfahren hergestellt werden, einschließlich dem Schritt, die wirksame Verbindung und einen geeigneten Träger (der einen oder mehrere zusätzliche Bestandteile enthalten kann) in Verbindung zu bringen. Meistens werden die Formulierungen der Erfindung durch einheitliches und gründliches Mischen der wirksamen Verbindung mit einer Flüssigkeit oder einem fein verteilten festen Träger oder beidem und dann, wenn nötig Formung des sich ergebenden Gemisches, hergestellt. Eine Tablette kann z.B. durch Zusammendrücken oder Pressen eines Puders oder Granulats, die die wirksame Verbindung, wahlweise mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen, enthalten, hergestellt werden. Zusammengedrückte Tabletten können durch Kompression in einer geeigneten Maschine hergestellt werden, die Verbindung in einer freifließenden Form, wie Puder oder Granulat, wahlweise gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inaktivem Verdünnungsmittel und/oder Oberflächen-aktivenverteilenden Mittel(n). Gepresste Tabletten können durch Pressen der pulverisierten, mit einem inaktiven flüssigen Bindemittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
  • Für eine bukkale (sub-linguale) Verabreichung geeignete Formulierungen schließen Pastillen ein, die UT-15 oder ein physiologisch verträgliches Salz oder saures Derivat davon, in einem Geschmacksgrundstoff, üblicherweise Sukrose und Gummi arabikum oder Tragentgummi enthalten; und Pastillen, die die Verbindung in einem inaktiven Grundstoff, wie Gelatine und Glyzerin, oder Sukrose und Gummi arabikum enthalten.
  • Formulierungen der vorliegenden Erfindung, die für eine parenterale Verabreichung geeignet sind, beinhalten praktische sterile wässrige Präparationen von UT-15 oder eines physiologisch verträglichen Salzes oder sauren Derivates davon; diese Präparate sind bevorzugt isotonisch mit dem Blut des zukünftigen Empfängers. Diese Präparationen werden bevorzugt intravenös verabreicht, obwohl die Verabreichung ebenfalls auf den Wegen der subkutanen, intramuskulären oder intradermalen Injektion ausgeführt werden kann. Solche Präparationen werden bequem hergestellt, indem die Verbindung mit Wasser oder einem Glycinpuffer gemischt wird und die resultierende Lösung steril und isotonisch mit dem Blut gemacht wird. Injizierbare Formulierungen gemäß der Erfindung, enthalten meistens von 0,1 bis 5 % Gew./Vol. der wirksamen Verbindung und werden bei einer Rate von 0,1 ml/Min./kg verabreicht.
  • Formulierungen, die für eine rektale Verabreichung geeignet sind, liegen bevorzugt als Dosiseinheits-Suppositorien vor. Diese können durch Mischen von UT-15, oder eines physiologisch verträglichen Salzes oder sauren Derivates davon mit einem oder mehreren herkömmlichen festen Trägerstoffen, z. B. Kakaobutter und dann Formung der resultierenden Mischung, hergestellt werden.
  • Formulierungen, die für eine lokale Verabreichung auf der Haut geeignet sind, nehmen die Form einer Salbe, Creme, Lotion, Paste, Gels, Sprays, Aerosols oder Öls an. Verwendete Trägerstoffe schließen Vaseline, Lanolin, Polyethylenglykole, Alkohole und Kombinationen von zwei oder mehreren davon ein. Die wirksame Verbindung ist meistens bei einer Konzentration von 0,1 bis 15 % Gew./Gew. vorhanden, z. B. von 0,5 bis 2 % Gew./Gew. Formulierungen zur transdermalen Verabreichung können durch Iontophorese (vgl. z. B. Pharmaceutical Research 3 (6), 318, (1986)) bereitgestellt werden und nehmen typischerweise die Form einer wahlweise gepufferten wässrigen Lösung von UT-15 oder eines Salzes oder sauren Derivates davon, ein. Geeignete Formulierungen beinhalten Citrat oder Bis/Tris-Puffer (pH-Wert 6) oder Ethanol/Wasser und enthalten von 0,1 bis 0,2 M wirksamen Bestandteil.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden praktisch durch die gleichen oder analogen, im U.S. Pat. Nr. 4,306,075 und zusammenhängenden, am 24. Oktober, 1997 eingereichten Anmeldung mit der Serien Nr. 08/957,726 beschriebenen Verfahren, hergestellt.
  • Es gibt insbesondere drei Merkmale des pharmakologischen Profils von UT-15, die es gut geeignet für die Behandlung einer peripheren Gefäßerkrankung machen. Diese Merkmale sind (1) seine gefäßerweiternde Wirkung, (2) seine Hemmung der Plättchenfunktion und (3) sein zellschützende Wirkung. Außer dem Besitz einer starken gefäßerweiternden Wirkung, glauben die vorliegenden Erfinder, dass ein wichtiger Aspekt einer effektiven Behandlung einer peripheren Gefäßerkrankung darin liegt, dass der wirksame Bestandteil fähig sein sollte, die Plättchenfunktion zu hemmen, die ein verschlimmernder Faktor einer peripheren vaskulären Erkrankung sein kann. UT-15 zeigt dieses pharmakologische Profil.
  • Verabreichung von UT-15 an Menschen, die an einer peripheren Gefäßerkrankung leiden
  • 8 Patienten mit einer mäßigen bis schweren peripheren Gefäßerkrankung (Fontaine Stadium IIb-III) wurde für ein Minimum von 30 Minuten ein Placebo und ansteigende Dosen von UT-15 (eine Stunde Verabreichung bei jedem Dosisschritt) bis zur maximalen tolerierten Dosis, gegeben. Die Sicherheit wurde durch die Überwachung ungünstiger Erfahrungen und durch klinische Labortests beurteilt.
  • Allgemeine Nebenwirkungen bei der Spitzendosis wurden erwartet und schlossen Kopfschmerzen und Erbrechen ein. Es wurden keine ernsten ungünstigen Ereignisse während des Krankenhausaufenthaltes bemerkt. Der häufigste Erhaltungsdosis-Spiegel betrug 10 ng/kg/Min. Nachstehend zusammengefasste ungeprüfte Daten vergleichen die Blutflussgeschwindigkeit an der Grundlinie und am Ende der Erhaltungsdosisperiode und schließen alle Arterien, für die Daten an beiden Zeitpunkten (bis zu 12 tiefere Gliedmaßenarterien in jedem Patienten) erhältlich waren, ein. Die Daten zeigen, dass die Blutflussgeschwindigkeit signifikant erhöht wurde. Akute intravenöse Verabreichung von UT-15 wurde in Patienten mit einer mäßigen bis schweren peripheren Gefäßerkrankung gut toleriert. Eine starke klinisch signifikante Verbesserung im Blutfluss unterer Gliedmaßen wurde beobachtet, wenn UT-15 akut bei einer maximal tolerierten Dosis verabreicht wurde. Die Ergebnisse werden nachstehend in den Tabellen 1 und 2 präsentiert:
  • Tabelle 1. Blutflussgeschwindigkeit in unteren Gliedmaßen nach akuter Behandlung
    Figure 00070001
  • Mittel in cm/Sek. ± Standardabweichung N = 8 Patienten
  • Tabelle 2. Zusammenfassung der Veränderungen der Blutflussgeschwindigkeit (BFV) unterer Gliedmaßen nach akuter Behandlung
    Figure 00080001
  • Verabreichung von UT-15 an narkotisierte Hunde
  • Es wurden Tests durchgeführt, um die Verwendung von UT-15 zur Behandlung einer peripheren vaskulären Erkrankung zu unterstützen. In narkotisierten Hunden, riefen intravenöse Boli (0,32-3,2 μg/kg) und 10 minütige Infusionen von UT-15, Dosis-abhängige Abfälle im mittleren arteriellen Blutdruck hervor. Intravenöse Infusionen von UT-15 (0,1-3,0 μg/kg/Min.) für 4 Stunden bewirkten in narkotisierten Hunden außerdem Dosis-abhängige Abfalle im mittleren totalen peripheren Gefäßwiderstand.
  • Verabreichung von UT-15 an narkotisierte Ferkel
  • Es wurde ein anderer Satz von Tests in anästhesierten neugeborenen Schweinen durchgeführt. Von intravenösen Boli von UT-15 (6 und 12 μg/kg) wurde gezeigt, dass sie durch Hypoxie verursachte Anstiege im pulmonalen Gefäßwiderstand in narkotisierten neugeborenen Schweinen, aufheben.
  • Es wird für den Fachmann einleuchtend sein, dass verschiedenen Modifizierungen und Veränderungen an den Zusammensetzungen und Verfahren dieser Erfindung vorgenommen werden können. Deshalb ist beabsichtigt, dass die vorliegende Erfindung solche Modifikationen und Veränderungen abdeckt, vorausgesetzt, dass sie sich innerhalb des Bereichs der angehängten Ansprüche und ihrer Entsprechungen entwickeln.

Claims (7)

  1. Verwendung einer wirksamen Menge von 9-Desoxy-2',9α-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-interphenylen)-13,14-dihydroprostaglandin F1, seinen pharmazeutisch verträglichen Salzen, und/oder sauren Derivaten davon, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer peripheren Gefäßerkrankung im Menschen.
  2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei 9-Desoxy-2',9α-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-interphenylen)-13,14-dihydroprostaglandin F1 in einer oral verfügbaren Form, ausgewählt aus Tabletten und Kapseln, verabreicht wird.
  3. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei 9-Desoxy-2',9α-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-interphenylen)-13,14-dihydroprostaglandin F1 durch Inhalation verabreicht wird.
  4. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei 9-Desoxy-2',9α-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-interphenylen)-13,14-dihydroprostaglandin F1 subkutan verabreicht wird.
  5. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die periphere Gefäßerkrankung eine periphere arterielle Verschlusserkrankung ist.
  6. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die periphere Gefäßerkrankung Claudicatio intermittens ist.
  7. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die wirksame Menge 10 ng/kg des Körpergewichts/min ist.
DE69822665T 1997-11-14 1998-11-13 Verwendung von 9-desoxy-2',9-alpha-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-interphenylen)-13,14-dihydroprostaglandin-f1 zur behandlung von peripheren vaskulären erkrankungen Expired - Lifetime DE69822665T2 (de)

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