JP3701870B2 - 末梢血管疾患治療のための9−デオキシ−2’,9−α−メタノ−3−オキサ−4,5,6−トリノール−3,7−(1’,3’−インターフェニ - Google Patents
末梢血管疾患治療のための9−デオキシ−2’,9−α−メタノ−3−オキサ−4,5,6−トリノール−3,7−(1’,3’−インターフェニ Download PDFInfo
- Publication number
- JP3701870B2 JP3701870B2 JP2000520790A JP2000520790A JP3701870B2 JP 3701870 B2 JP3701870 B2 JP 3701870B2 JP 2000520790 A JP2000520790 A JP 2000520790A JP 2000520790 A JP2000520790 A JP 2000520790A JP 3701870 B2 JP3701870 B2 JP 3701870B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methano
- deoxy
- oxa
- trinol
- prostaglandin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
分野
本発明は、末梢血管疾患治療のための9-デオキシ-2',9-α-メタノ-3-オキサ-4,5,6-トリノール-3,7-(1',3'-インターフェニレン)-13,14-ジヒドロ-プロスタグランジンF1(以下「UT-15」)の使用およびこの目的のためのキットに関する。
【0002】
背景
化合物UT-15は、米国特許第4,306,075号の実施例33に開示されている公知の化合物である。UT-15は、プロスタグランジンF1の一つエポプロステノールの合成類似体である。本特許の様々な化合物が有する活性には、血小板凝集抑制、胃液分泌低下、および気管支拡張が含まれる。本特許の化合物は抗血栓薬、抗潰瘍薬、および抗喘息薬として有用な用途を有することが示されている。
【0003】
米国特許第5,153,222号は、肺高血圧治療のためのUT-15および関連化合物の使用を開示している。
【0004】
プロスタグランジンE1は、末梢動脈閉塞疾患患者の小さいが統計学的に有意な群において歩行距離を増大させることが明らかにされている。しかし、この薬剤は肺で急速に不活化されるため、動脈内に投与しなければならず、多くの有害な副作用をきたすことになる。Belchら、Circulation、95(9):2298〜2302(1997)を参照されたい。Belchはさらに、プロスタグランジンE1プロドラッグの一つであるAS-013の、間欠跛行の症状を呈する末梢動脈閉塞疾患を治療するための使用を開示している。
【0005】
Okudaら、Prostaglandins、52(5):375〜384(1996年11月)は、プロスタグランジンI2の安定類似体であるベラプロストナトリウムが非インスリン依存型糖尿病患者で足背動脈の断面積および血流量指数を増加させることを示した。加えて、Okudaはこれらの患者の皮膚微小循環血流量の増加を示した。
【0006】
Pattersonら、Amer. J. of Cardiology、75(1995):26A〜33Aは、III級またはIV級心不全患者におけるUT-15の血管拡張効果を示している。
【0007】
概要
本発明者らは、UT-15は肺を通過するときに分解されず、生物学的半減期が長く、強力な末梢血管拡張性を有し、非常に強力な血小板凝集抑制剤であり、且つ血管収縮物質の放出を阻害するため、他のプロスタグランジン型化合物に比べてUT-15が末梢血管疾患治療のために特に適していることを見いだした。
【0008】
したがって、本発明の目的は、それを必要とする対象者にUT-15ならびにその薬学的に許容される塩および酸誘導体の有効量を投与する段階を含む末梢血管疾患の改善された治療法と、この目的を達成するためのキットとを提供することである。
【0009】
詳細な説明
本発明は、末梢動脈閉塞疾患および間欠跛行を含む末梢血管疾患の治療法であって、それを必要とする対象者、好ましくはヒトにUT-15ならびに/またはその薬学的に許容される塩および酸誘導体の有効量を投与する段階を含む方法に関する。
【0010】
本発明はまた、このような治療を達成するためのキットであって、(i)UT-15、その薬学的に許容される塩、および/または酸誘導体の有効量と、(ii)一つもしくは複数の薬学的に許容される担体および/または添加物と、(iii)末梢血管疾患治療における使用説明書とを含むキットに関する。
【0011】
本明細書で用いられる「使用説明書」という用語は、末梢血管疾患を治療する目的のためのUT-15の投与に関するいかなるFDA指定のラベル、説明書または添付文書をも意味する。例えば、使用説明書は、末梢血管疾患の徴候、UT-15によって改善されうる末梢血管疾患の特定の症状の同定、および末梢血管疾患を患う対象者への推奨用量を含みうるが、これらに制限されることはない。
【0012】
「酸誘導体」という用語は本明細書では、C1〜4アルキルエステルと、窒素が一つまたは二つのC1〜4アルキル基で任意に置換されているアミドを含むアミドとを述べるために用いられる。
【0013】
本発明はまた、UT-15の生物学的前駆体または「プロドラッグ」、すなわち、インビボでUT-15またはその薬学的に活性な誘導体に変換される化合物をも含む。
【0014】
本発明のさらなる局面は、末梢血管疾患治療のための医薬品製造における、UT-15、またはその薬学的に許容される塩もしくは酸誘導体の使用に関する。
【0015】
本発明は、本発明の薬理学的に活性な化合物の調製において用いることのできるUT-15の生理学的に許容されない塩にも及ぶ。UT-15の生理学的に許容される塩には塩基から誘導された塩が含まれる。
【0016】
塩基塩には、アンモニウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミンおよびN-メチル-D-グルカミンなどの有機塩基を有する塩、ならびにアルギニンおよびリジンなどのアミノ酸を有する塩が含まれる。
【0017】
第4級アンモニウム塩を、例えば、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチルなどの低級ハロゲン化アルキルとの反応、硫酸ジアルキルとの反応、塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物との反応、ならびに臭化ベンジルおよびフェネチルなどのハロゲン化アラルキルとの反応によって生成することができる。
【0018】
本発明に係る薬物療法または診断補助において所望の効果を達成するために要求されるUT-15、またはその生理学的に許容される塩もしくは酸誘導体の量は、いくつかの要因、特に特定の用途、特定の使用化合物の性質、投与様式、および患者の状態に応じて異なると考えられる。概して、末梢血管疾患治療における患者一人あたりの一日用量は25μg〜250mgの範囲であり、体重1キログラムあたりの一日用量は、典型的には0.5μg〜2.5mg、好ましくは7μg〜285μgである。例えば、一日に体重1キログラムあたり0.5μg〜1.5mgの範囲の静脈内用量を、1分間に体重1キログラムあたり0.5ng〜1.0μgの点滴で便宜的に投与することができる。好ましい用量は10ng/kg/分である。この目的に適した点滴液は、例えば1ミリリットルあたり10ng〜10μgを含む。注射用アンプルは、例えば0.1μg〜1.0mgを含み、錠剤またはカプセルなどの経口投与可能な単位用量製剤は、例えば0.1〜100mg、一般的には1〜50mgを含む。診断の目的には、単一の単位用量製剤を投与してもよい。生理学的に許容される塩の場合には、前述の重量は活性化合物イオン、すなわちUT-15から誘導されたイオンの重量を意味する。
【0019】
本発明に係る医薬品または診断補助物の製造において、以下「製剤」と呼ぶが、UT-15ならびにその生理学的に許容される塩および酸誘導体を一般的に、特に、許容される担体と混合する。担体はもちろん、製剤中のいかなる他の成分とも適合するという意味において許容されるものでなければならず、患者に対して有害であってはならない。担体は固体もしくは液体、またはその両方であってもよく、好ましくは単位用量製剤、例えば錠剤として化合物と共に処方されており、活性化合物を0.05〜95重量%含みうる。一つまたは複数のUT-15および/またはその生理学的に許容される塩もしくは酸誘導体を本発明の製剤中に組み込むことができ、成分混合のためによく知られているいかなる薬学的技術によっても調製することができる。
【0020】
UT-15に加え、本発明の製剤中に末梢血管疾患の治療に有用であることが知られている他の薬理学的活性物質が存在してもよい。例えば、本発明の化合物は赤血球変形性を増大させることが知られている物質、トレンタール(trental)との組み合わせで存在してもよい。
【0021】
本発明の製剤には経口、吸入(固形および液状で)、直腸内、局所、口腔内(例えば舌下)、非経口(例えば皮下、筋肉内、皮内、または静脈内)および経皮投与に適した製剤が含まれるが、いかなる所与の症例においても最も適した経路は、治療している状態の性質および重症度、ならびに使用中のUT-15、またはその生理学的に許容される塩もしくは酸誘導体の特定の型の性質に応じて異なる。
【0022】
経口投与に適した製剤は、カプセル、カシェ剤、トローチ剤、または錠剤などの個別の単位で存在してもよく、それぞれがあらかじめ決められた量のUT-15またはその生理学的に許容される塩もしくは酸誘導体を、粉末もしくは顆粒として、水性もしくは非水性の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型もしくは油中水型乳液として含む。このような製剤はいかなる適当な調剤方法によっても調整することができ、活性化合物と適当な担体(一つまたは複数の補助的成分を含んでいてもよい)とを結合させる段階を含む。
【0023】
概して、本発明の製剤は、活性化合物を液体もしくは細分した固形担体、またはその両方と均質且つ完全に混合し、次いで必要があれば得られた混合物を成形することによって調製する。例えば錠剤は、活性化合物を含む粉末または顆粒を、任意に一つまたは複数の補助的成分と共に圧縮または成形することによって調製することができる。圧縮錠剤は、適当な機械で、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、および/または界面活性/分散剤と任意に混合した、粉末または顆粒などの流動型の化合物を圧縮することによって調製することができる。整形錠剤は、適当な機械で、不活性液体結合剤で湿らせた粉末化化合物を整形することによって製造することができる。
【0024】
口腔内(舌下)投与に適した製剤には、UT-15、またはその生理学的に許容される塩もしくは酸誘導体を、風味付けした基剤、通常はショ糖およびアラビアゴムまたはトラガカントゴム中に含むトローチ剤と、化合物をゼラチンおよびグリセリンなどの不活化基剤またはショ糖およびアラビアゴム中に含む香錠とが含まれる。
【0025】
非経口投与に適した本発明の製剤は、UT-15、またはその生理学的に許容される塩もしくは酸誘導体の滅菌水性調製物を便宜的に含み、この調製物は好ましくは目的とするレシピエントの血液と等張である。これらの調製物は好ましくは静脈内に投与するが、皮下、筋肉内、または皮内注入によっても投与することができる。このような調製物は、化合物を水またはグリシン緩衝液と混合し、得られた溶液を無菌且つ血液と等張にすることによって便宜的に調製することができる。本発明に係る注射可能製剤は概して、0.1〜5%w/vの活性化合物を含み、0.1ml/分/kgの速度で投与する。
【0026】
直腸内投与に適した製剤は、好ましくは単位用量坐剤として提供される。これらはUT-15、またはその生理学的に許容される塩もしくは酸誘導体を、一つまたは複数の通常の固形担体、例えばカカオ脂と混合し、次いで得られた混合物を成形することによって調製することができる。
【0027】
皮膚への局所適用に適した製剤は、好ましくは軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、糊剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤、または油剤の形を取る。使用することができる担体には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、およびそれら二つ以上の組み合わせが含まれる。活性化合物は概して0.1〜15%w/w、例えば0.5〜2%w/wの濃度で存在する。経皮投与用製剤は、イオン導入法(例えば、Pharmaceutical Research 3(6)、318、(1986)参照)によって送達することができ、典型的にはUT-15またはその塩もしくは酸誘導体の任意に緩衝化された水溶液の形を取る。適当な製剤は、クエン酸もしくはビス/トリス緩衝液(pH6)またはエタノール/水を含み、0.1〜0.2Mの活性成分を含む。
【0028】
本発明の化合物は、米国特許第4,306,075号および1997年10月24日出願の同時係属出願第08/957,726号に記載の方法と同じまたは類似の方法によって便宜的に調製される。
【0029】
UT-15を特に末梢血管疾患の治療に適したものにする薬理学的側面には三つの特徴がある。その特徴とは、(1)血管拡張効果、(2)血小板機能の抑制、および(3)細胞保護効果である。強力な血管拡張効果を有していることに加えて、末梢血管疾患に対する効果的治療の重要な一局面は、活性成分が末梢血管疾患の再燃増悪因子と考えられる血小板機能を阻害することができなければならないことであると本発明者らは考えている。UT-15はこの薬理学的側面を示す。
【0030】
末梢血管疾患を有するヒトへの UT-15 の投与
中等度から重度の末梢血管疾患(フォンテーン病期IIb〜III)の患者8名に、最低30分間プラシーボを投与し、次いでUT-15を最大耐量まで漸増させて(各用量段階で1時間)投与した。有害経験の監視と臨床検査によって安全性を評価した。
【0031】
最大用量でよく見られた副作用は予期されたもので、頭痛および悪心が含まれた。入院中に重篤な有害事象は認められなかった。最も多かった維持量は10ng/kg/分であった。下記にまとめている未審査データは、基準時と維持量投与期間終了時の血流速度を比較しており、両時点でデータが得られたすべての動脈を含む(各患者で12までの下肢動脈)。データより、血流速度が有意に増大したことが明らかである。UT-15の急速静脈内投与は、中等度から重度の末梢血管疾患患者でよく耐容された。最大耐量でUT-15を急速投与した際に、下肢血流の臨床上有意である可能性がある改善が認められた。結果を下記の表1および2に示す。
【0032】
【表1】
急速治療後の下肢血流速度
平均値(cm/s±標準誤差) N=8名
【0033】
【表2】
急速治療後の下肢血流速度(BFV)変化のまとめ
【0034】
麻酔したイヌへの UT-15 の投与
末梢血管疾患を治療するためのUT-15の使用を支持する試験を実施した。麻酔したイヌにおいて、UT-15の静脈内ボーラス(0.32〜3.2μg/kg)および10分間の注入により、平均動脈圧の用量依存的低下が認められた。また、麻酔したイヌにおいて、4時間のUT-15静脈内注入(0.1〜3.0μg/kg/分)により、平均全末梢血管抵抗の用量依存的低下が認められた。
【0035】
麻酔した子ブタへの UT-15 の投与
別の一連の試験を麻酔したブタ新生仔で実施した。UT-15の静脈内ボーラス(6および12μg/kg)により、麻酔したブタ新生仔で低酸素症による肺血管抵抗の増加がうち消されることが示された。
【0036】
本発明の組成物および方法に様々な修正および変更を加えることができることが、当業者には明らかであると考えられる。したがって、そのような修正および変更が添付の特許請求の範囲およびその等価物の範囲内であるとの条件で、本発明がこれらの修正および変更を包含することが意図される。
【0037】
上で引用したすべての出版物の開示は、それぞれが個別に参照として組み入れられる場合と同程度に、それら全体が本明細書に参照として特に組み入れられる。
Claims (18)
- 9-デオキシ-2',9-α-メタノ-3-オキサ-4,5,6-トリノール-3,7-(1',3'-インターフェニレン)-13,14-ジヒドロ-プロスタグランジンF1、その薬学的に許容される塩、および/またはその酸誘導体を有効成分とする末梢動脈閉塞疾患または間歇跛行の治療薬。
- 9-デオキシ-2',9-α-メタノ-3-オキサ-4,5,6-トリノール-3,7-(1',3'-インターフェニレン)-13,14-ジヒドロ-プロスタグランジンF1の薬学的に許容される塩を有効成分とする、請求項1記載の末梢動脈閉塞疾患または間歇跛行の治療薬。
- 対象者がヒトである、請求項1または請求項2記載の末梢動脈閉塞疾患または間歇跛行の治療薬。
- 錠剤およびカプセルからなる群より選択される経口で利用可能な製剤である、請求項1から請求項3のいずれかに記載の末梢動脈閉塞疾患または間歇跛行の治療薬。
- 吸入によって投与可能な製剤である、請求項1から請求項3のいずれかに記載の末梢動脈閉塞疾患または間歇跛行の治療薬。
- 皮下投与、筋肉内、皮内、または、静脈内投与が可能な製剤である、請求項1から請求項3のいずれかに記載の末梢動脈閉塞疾患または間歇跛行の治療薬。
- 体重1キログラムあたりの一日用量が0.5μg-2.5mgの有効量で投与される、請求項1から請求項6のいずれかに記載の末梢動脈閉塞疾患または間歇跛行の治療薬。
- 体重1キログラムあたりの一日用量が7μg-285μgの有効量で投与される、請求項1から請求項6のいずれかに記載の末梢動脈閉塞疾患または間歇跛行の治療薬。
- 体重1キログラムあたりの一日用量が0.5μg-1.5mgの有効量を一分間に体重1キログラムあたり0.5ng-1.0μgの点滴で投与される、請求項1から請求項3、請求項6から請求項8のいずれかに記載の末梢動脈閉塞疾患または間歇跛行の治療薬。
- 体重1キログラムあたりの一日用量が0.5μg-1.5mgの有効量を10ng/kg/分の点滴で投与される、請求項1から請求項3、請求項6から請求項8のいずれかに記載の末梢動脈閉塞疾患または間歇跛行の治療薬。
- 末梢動脈閉塞疾患または間歇跛行の治療用キットであって、(i)9-デオキシ-2',9-α-メタノ-3-オキサ-4,5,6-トリノール-3,7-(1',3'-インターフェニレン)-13,14-ジヒドロ-プロスタグランジンF1、その薬学的に許容される塩、および/またはその酸誘導体の有効量と、(ii)一つもしくは複数の薬学的に許容される担体および/または添加物と、(iii)末梢動脈閉塞疾患または間歇跛行の治療における使用説明書とを含むキット。
- 成分(i)が9-デオキシ-2',9-α-メタノ-3-オキサ-4,5,6-トリノール-3,7-(1',3'-インターフェニレン)-13,14-ジヒドロ-プロスタグランジンF1の薬学的に許容される塩である、請求項11に記載のキット。
- 成分(i)が錠剤およびカプセルからなる群より選択される経口で利用可能な形の9-デオキシ-2',9-α-メタノ-3-オキサ-4,5,6-トリノール-3,7-(1',3'-インターフェニレン)-13,14-ジヒドロ-プロスタグランジンF1である、請求項11に記載のキット。
- 成分(i)が吸入に適した形の9-デオキシ-2',9-α-メタノ-3-オキサ-4,5,6-トリノール-3,7-(1',3'-インターフェニレン)-13,14-ジヒドロ-プロスタグランジンF1である、請求項11に記載のキット。
- 成分(i)が皮下投与、筋肉内、皮内、または静脈内投与に適した形の9-デオキシ-2',9-α-メタノ-3-オキサ-4,5,6-トリノール-3,7-(1',3'-インターフェニレン)-13,14-ジヒドロ-プロスタグランジンF1である、請求項11に記載のキット。
- 成分(i)が0.1〜100mgの9-デオキシ-2',9-α-メタノ-3-オキサ-4,5,6-トリノール-3,7-(1',3'-インターフェニレン)-13,14-ジヒドロ-プロスタグランジンF1である、請求項11または請求項13に記載のキット。
- 成分(i)が1〜50mgの9-デオキシ-2',9-α-メタノ-3-オキサ-4,5,6-トリノール-3,7-(1',3'-インターフェニレン)-13,14-ジヒドロ-プロスタグランジンF1である、請求項11または請求項13に記載のキット。
- 成分(i)が0.1μg〜1.0μgの 9-デオキシ-2',9-α-メタノ-3-オキサ-4,5,6-トリノール-3,7-(1',3'-インターフェニレン)-13,14-ジヒドロ-プロスタグランジンF1である、請求項11または請求項13に記載のキット。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US6604997P | 1997-11-14 | 1997-11-14 | |
US60/066,049 | 1997-11-14 | ||
PCT/US1998/023245 WO1999025357A1 (en) | 1997-11-14 | 1998-11-13 | USE OF 9-DEOXY-2', 9-α-METHANO-3- OXA-4,5,6- TRINOR-3, 7-(1',3'-INTERPHENYLENE) -13,14-DIHYDRO- PROSTAGLANDIN F1 TO TREAT PERIPHERAL VASCULAR DISEASE |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2005015658A Division JP2005225877A (ja) | 1997-11-14 | 2005-01-24 | 末梢血管疾患治療のための9−デオキシ−2’,9−α−メタノ−3−オキサ−4,5,6−トリノール−3,7−(1’,3’−インターフェニレン)−13,14−ジヒドロ−プロスタグランジンF1の使用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2001522892A JP2001522892A (ja) | 2001-11-20 |
JP3701870B2 true JP3701870B2 (ja) | 2005-10-05 |
Family
ID=22066941
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000520790A Expired - Fee Related JP3701870B2 (ja) | 1997-11-14 | 1998-11-13 | 末梢血管疾患治療のための9−デオキシ−2’,9−α−メタノ−3−オキサ−4,5,6−トリノール−3,7−(1’,3’−インターフェニ |
JP2005015658A Withdrawn JP2005225877A (ja) | 1997-11-14 | 2005-01-24 | 末梢血管疾患治療のための9−デオキシ−2’,9−α−メタノ−3−オキサ−4,5,6−トリノール−3,7−(1’,3’−インターフェニレン)−13,14−ジヒドロ−プロスタグランジンF1の使用 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2005015658A Withdrawn JP2005225877A (ja) | 1997-11-14 | 2005-01-24 | 末梢血管疾患治療のための9−デオキシ−2’,9−α−メタノ−3−オキサ−4,5,6−トリノール−3,7−(1’,3’−インターフェニレン)−13,14−ジヒドロ−プロスタグランジンF1の使用 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6054486A (ja) |
EP (1) | EP1045695B1 (ja) |
JP (2) | JP3701870B2 (ja) |
KR (1) | KR100638684B1 (ja) |
CN (1) | CN1142781C (ja) |
AT (1) | ATE262336T1 (ja) |
AU (1) | AU1373499A (ja) |
CA (1) | CA2312729C (ja) |
DE (1) | DE69822665T2 (ja) |
ES (1) | ES2214753T3 (ja) |
WO (1) | WO1999025357A1 (ja) |
ZA (1) | ZA9810444B (ja) |
Families Citing this family (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ513825A (en) | 1999-03-05 | 2001-09-28 | Procter & Gamble | C 16 unsaturated FP-selective prostaglandins analogs |
EP1354588A1 (en) * | 1999-03-18 | 2003-10-22 | United Therapeutics Corporation et al | Method for delivering benzindene prostaglandind by inhalation |
AU3934000A (en) * | 1999-03-18 | 2000-10-04 | United Therapeutics Corporation | Inhibitors of endothelin-1 synthesis |
US6521212B1 (en) | 1999-03-18 | 2003-02-18 | United Therapeutics Corporation | Method for treating peripheral vascular disease by administering benzindene prostaglandins by inhalation |
US20020172693A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-11-21 | Delong Michell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins |
US20020013294A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-01-31 | Delong Mitchell Anthony | Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives |
US6803386B2 (en) | 2002-01-16 | 2004-10-12 | United Therapeutics Corporation | Prostacyclin derivative containing compositions and methods of using the same for the treatment of cancer |
ES2622471T5 (es) | 2003-05-22 | 2020-07-23 | United Therapeutics Corp | Compuestos y procedimientos para la administración de análogos de prostaciclina |
US20090124697A1 (en) | 2003-12-16 | 2009-05-14 | United Therapeutics Corporation | Inhalation formulations of treprostinil |
ES2331187T3 (es) * | 2003-12-16 | 2009-12-23 | United Therapeutics Corporation | Utilizacion de treprostinil para mejorar las funciones renales. |
CA2549724C (en) * | 2003-12-16 | 2014-02-11 | United Therapeutics Corporation | Use of treprostinil to treat and prevent ischemic lesions |
KR101186029B1 (ko) * | 2004-04-12 | 2012-09-27 | 유나이티드 쎄러퓨틱스 코포레이션 | 신경병증성 당뇨병성 족부 궤양을 치료하기 위한트레프로스티닐의 용도 |
US8747897B2 (en) | 2006-04-27 | 2014-06-10 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Osmotic drug delivery system |
WO2007134292A2 (en) | 2006-05-15 | 2007-11-22 | United Therapeutics Corporation | Treprostinil administration using a metered dose inhaler |
DE102006026786A1 (de) | 2006-06-07 | 2007-12-13 | Joachim Kern | Dosierinhalator |
KR20090117781A (ko) * | 2007-02-09 | 2009-11-12 | 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 | 간질성 폐질환 및 천식을 위한 트레프로스티닐 치료법 |
KR101898407B1 (ko) | 2007-12-17 | 2018-09-12 | 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 | 레모둘린®의 활성 성분인 트레프로스티닐의 개선된 제조 방법 |
KR100989093B1 (ko) | 2008-01-18 | 2010-10-25 | 한화제약주식회사 | 생강나무 가지의 추출물을 포함하는 심혈관계 질환의 예방 및 치료용 조성물 |
ES2575565T3 (es) | 2008-05-08 | 2016-06-29 | United Therapeutics Corporation | Procedimiento para la preparación de monohidrato de treprostinilo y su utilización para el almacenamiento y el envío |
CA2760499C (en) * | 2009-05-07 | 2015-11-03 | United Therapeutics Corporation | Solid formulations of prostacyclin analogs |
WO2011115922A1 (en) | 2010-03-15 | 2011-09-22 | United Therapeutics Corporation | Treatment for pulmonary hypertension |
JP6046034B2 (ja) | 2010-06-03 | 2016-12-14 | ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション | トレプロスチニルの製造 |
US8461393B2 (en) | 2011-03-02 | 2013-06-11 | United Therapeutics Corporation | Synthesis of intermediate for treprostinil production |
CN103193627B (zh) | 2012-01-10 | 2016-04-20 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种前列腺素类似物的晶型及其制备方法和用途 |
CN103193626B (zh) | 2012-01-10 | 2016-05-11 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种前列腺素类似物的晶型及其制备方法和用途 |
KR102347340B1 (ko) | 2013-03-14 | 2022-01-06 | 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 | 트레프로스티닐의 고체 형태 |
CN109608326A (zh) | 2013-03-15 | 2019-04-12 | 联合治疗公司 | 曲前列环素的盐 |
CN105228451B (zh) | 2013-03-25 | 2018-03-30 | 联合治疗公司 | 制备具有硫醇连接子和聚乙二醇化形式的前列环素化合物的方法 |
JP6491203B2 (ja) | 2013-10-25 | 2019-03-27 | インスメッド インコーポレイテッド | プロスタサイクリン化合物、組成物およびその使用方法 |
WO2015192030A1 (en) | 2014-06-13 | 2015-12-17 | United Therapeutics Corporation | Treprostinil formulations |
HU231186B1 (hu) | 2014-10-08 | 2021-06-28 | CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. | Új eljárás treprostinil és sói előállítására |
KR101890080B1 (ko) | 2014-10-20 | 2018-09-20 | 유나이티드 쎄러퓨틱스 코포레이션 | 프로스타시클린 유도체 제조를 위한 중간체의 합성 |
WO2016081658A1 (en) | 2014-11-18 | 2016-05-26 | Insmed Incorporated | Methods of manufacturing treprostinil and treprostinil derivative prodrugs |
US10632129B2 (en) | 2014-12-03 | 2020-04-28 | Steadymed Ltd. | Preservative-free treprostinil formulations and methods and devices for use with same |
EP3515430A1 (en) | 2016-09-26 | 2019-07-31 | United Therapeutics Corporation | Treprostinil prodrugs |
US10799653B2 (en) | 2017-01-09 | 2020-10-13 | United Therapeutics Corporation | Aerosol delivery device and method for manufacturing and operating the same |
JP7455144B2 (ja) | 2019-04-29 | 2024-03-25 | インスメッド インコーポレイテッド | トレプロスチニルプロドラッグの乾燥粉末組成物およびその使用方法 |
AU2020337342A1 (en) | 2019-08-23 | 2022-02-24 | United Therapeutics Corporation | Treprostinil prodrugs |
CN115916212A (zh) | 2020-04-17 | 2023-04-04 | 联合治疗公司 | 曲前列尼尔用于治疗间质性肺病 |
CN116113415A (zh) | 2020-06-09 | 2023-05-12 | 联合治疗公司 | 曲前列尼尔的富马酰基二酮哌啶前药 |
WO2022132655A1 (en) | 2020-12-14 | 2022-06-23 | United Therapeutics Corporation | Methods of treating disease with treprostinil prodrugs |
EP4301372A1 (en) | 2021-03-03 | 2024-01-10 | United Therapeutics Corporation | A dry powder composition of trestinil and its prodrug thereof and further comprising comprising (e)-3,6-bis[4-(n-carbonyl-2-propenyl)amidobutyl]-2,5-diketopiperazine (fdkp) |
WO2023154705A1 (en) | 2022-02-08 | 2023-08-17 | United Therapeutics Corporation | Treprostinil iloprost combination therapy |
US20240287105A1 (en) | 2023-01-19 | 2024-08-29 | United Therapeutics Corporation | Treprostinil analogs and related methods of making and using |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4490537A (en) * | 1977-04-19 | 1984-12-25 | The Upjohn Company | Enlarged-hetero-ring prostacyclin analogs |
US4306075A (en) * | 1980-03-28 | 1981-12-15 | The Upjohn Company | Composition and process |
DE3315356A1 (de) * | 1982-04-30 | 1983-11-17 | Ono Pharmaceutical Co. Ltd., Osaka | Verwendung von prostaglandinanalogen |
HU190007B (en) * | 1982-05-06 | 1986-08-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu | Process for producing new aromatic prostacylin analogues |
SU1236380A1 (ru) * | 1983-07-21 | 1986-06-07 | Областная Клиническая Больница Г.Калинина | Способ прогнозировани течени облитерирующего атеросклероза нижней конечности |
GB8814438D0 (en) * | 1988-06-17 | 1988-07-20 | Wellcome Found | Compounds for use in medicine |
DE4135193C1 (ja) * | 1991-10-22 | 1993-03-11 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin, De |
-
1998
- 1998-11-13 CN CNB988130521A patent/CN1142781C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-13 WO PCT/US1998/023245 patent/WO1999025357A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-11-13 ES ES98957487T patent/ES2214753T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-13 KR KR1020007005120A patent/KR100638684B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-11-13 CA CA002312729A patent/CA2312729C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-13 AT AT98957487T patent/ATE262336T1/de active
- 1998-11-13 DE DE69822665T patent/DE69822665T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-13 JP JP2000520790A patent/JP3701870B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-13 AU AU13734/99A patent/AU1373499A/en not_active Abandoned
- 1998-11-13 US US09/190,450 patent/US6054486A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-13 EP EP98957487A patent/EP1045695B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-16 ZA ZA9810444A patent/ZA9810444B/xx unknown
-
2005
- 2005-01-24 JP JP2005015658A patent/JP2005225877A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1045695B1 (en) | 2004-03-24 |
JP2001522892A (ja) | 2001-11-20 |
ZA9810444B (en) | 1999-06-24 |
EP1045695A1 (en) | 2000-10-25 |
AU1373499A (en) | 1999-06-07 |
DE69822665D1 (de) | 2004-04-29 |
KR20010015807A (ko) | 2001-02-26 |
WO1999025357A1 (en) | 1999-05-27 |
US6054486A (en) | 2000-04-25 |
JP2005225877A (ja) | 2005-08-25 |
ATE262336T1 (de) | 2004-04-15 |
CN1142781C (zh) | 2004-03-24 |
KR100638684B1 (ko) | 2006-10-27 |
CA2312729C (en) | 2006-05-23 |
DE69822665T2 (de) | 2005-02-17 |
ES2214753T3 (es) | 2004-09-16 |
CN1285748A (zh) | 2001-02-28 |
CA2312729A1 (en) | 1999-05-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3701870B2 (ja) | 末梢血管疾患治療のための9−デオキシ−2’,9−α−メタノ−3−オキサ−4,5,6−トリノール−3,7−(1’,3’−インターフェニ | |
CA2562614C (en) | Use of treprostinil to treat neuropathic diabetic foot ulcers | |
EP1696932B1 (en) | Use of treprostinil to improve kidney functions | |
US5153222A (en) | Method of treating pulmonary hypertension with benzidine prostaglandins | |
CA2043077C (en) | Prostaglandin analogues for use in medicine | |
US8765813B2 (en) | Use of treprostinil to treat and prevent ischemic lesions | |
EP0347243B1 (en) | Prostaglandin analogues for use in medicine | |
JPH08245417A (ja) | 鼻内投与のための薬学的非無機塩類液剤 | |
US4880833A (en) | Synergistic pharmaceutical compositions, their production and use | |
AU649130B2 (en) | Pharmaceutical compositions for transcutaneous administration | |
US5028628A (en) | Methods of treating pulmonary hypertension | |
JPH01216923A (ja) | プロスタグランジン類の選択的作用増強剤 | |
TWI594751B (zh) | 治療帶有腹瀉之腸躁症之方法 | |
JPH0539226A (ja) | サイトメガロウイルス感染症用薬剤 | |
JPH0129168B2 (ja) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20040108 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040405 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040423 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20040924 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050124 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050318 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050318 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20050425 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20050615 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20050714 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090722 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090722 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100722 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110722 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110722 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120722 Year of fee payment: 7 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120722 Year of fee payment: 7 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130722 Year of fee payment: 8 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |