KR101186029B1 - 신경병증성 당뇨병성 족부 궤양을 치료하기 위한트레프로스티닐의 용도 - Google Patents

신경병증성 당뇨병성 족부 궤양을 치료하기 위한트레프로스티닐의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 당뇨병성 신경병증을 가진 피험체에서 족부 궤양을 치료 및/또는 예방하기 위해, 9-데옥시-2',9-α-메타노-3-옥사-4,5,6-트리노르-3,7-(1',3'-인터페닐렌)-13,14-디히드로-프로스타글란딘 F1("트레프로스티닐"로도 알려짐) 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 사용하는 신규한 방법에 대해 기술한다. 본 발명은 또한 유효량의 트레프로스티닐 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 족부 궤양을 치료 및/또는 예방하기 위한 키트에 관한 것이다.

Description

신경병증성 당뇨병성 족부 궤양을 치료하기 위한 트레프로스티닐의 용도{USE OF TREPROSTINIL TO TREAT NEUROPATHIC DIABETIC FOOT ULCERS}
관련 특허출원의 상호 참조
본 출원은 그 전체로 참고문헌으로 포함된 미국 가특허출원 제60/561,157호(2004. 4. 12. 출원)에 대한 우선권을 주장한다.
본 발명은 족부 궤양, 예를 들어, 당뇨병성 신경병증을 가진 환자에서 족부 궤양을 치료하기 위한, 9-데옥시-2',9-α-메타노-3-옥사-4,5,6-트리노르-3,7-(1',3'-인터페닐렌)-13,14-디히드로-프로스타글란딘 F1(이하, "트레프로스티닐"이라 함) 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 목적에 사용되는 키트에 관한 것이다.
UT-15로도 알려진 트레프로스티닐은 미국특허 제4,306,075호의 실시예 33에 공개된 공지된 화합물이다. 트레프로스티닐은 에포프로스테놀의 합성 유사체인, 프로스타글란딘 F1이다. 상기 특허에 공개된 다양한 화합물에 부여된 활성에는 평활근 세포 증식 저해, 혈소판 응집 저해, 사이토카인 분비 저해, 위산 분비 감소, 혈관확장 및 기관지확장이 포함된다.
미국특허 제5,153,222호는 폐 고혈압을 치료하기 위한 트레프로스티닐 및 관련 화합물의 용도를 공개한다. 미국특허 제6,054,486호는 말초 동맥 폐색성 질환이나 간헐성 파행증과 같은 말초 혈관 질환을 치료하기 위한 트레프로스티닐 및 관련 화합물의 용도를 공개한다. 문헌 [Patterson et al., Amer . J. of Cardiology, 75: 26A-33A (1995)]은 부류 III 또는 부류 IV 심부전을 가지는 환자에서 트레프로스티닐의 혈관확장 효과를 보여준다.
문헌 [Clapp et al., Am. J. Respir . Cell. Mol . Biol ., 26(2): 194-201 (2002)]은 트레프로스티닐이 인간 폐 동맥 평활근 세포의 증식을 저해한다는 것을 보여준다. 문헌 [Raychaudhuri et al,. J. Biol . Chem ., 277(36): 33344-8 (2002)]은 트레프로스티닐이 인간 폐포 대식세포에 의해 염증성 사이토카인(종양 괴사 인자-α, 인터루킨-1β, 인터루킨-6, 및 과립구 대식세포 콜로니-자극 인자)의 분비와 유전자 발현을 저해한다는 것을 보여준다.
모든 당뇨병 환자의 거의 15%는 일생 중 일정 지점에서 족부 궤양이 발병되며, 예를 들어, 본 명세서에 참고문헌으로 포함된 문헌 [Jeffccoate, W & Harding, K., 2003, Diabetic Foot Ulcers, The Lancet, 362; 154-51]을 참고하기를 바란다. 당뇨병성 족부 궤양의 발병에는 여러 경로가 있다. 일반적으로, 당뇨병을 가진 환자의 거의 20%는 불충분한 동맥 혈류(말초 동맥 질환)의 결과로 주로 족부 궤양이 발병되며, 50%는 당뇨병성 신경병증에 의해, 30%는 하지 허혈과 당뇨병성 신경병증의 조합에 의해 발병된다. 허혈성 장애 치료에 적합한 모든 방법이 당뇨병성 신경병증에 의해 초래되는 궤양을 치료하는데 사용될 수 있는 것은 아니기 때문에, 이 러한 궤양을 예방 및 치료하는데 사용될 수 있는 실행 가능한 방법 및 키트를 확인하는 것이 필요하다. 예를 들어, 본 명세서에 참고문헌으로 포함된 문헌 [Margolis, D. Hoffstad, O, Allen-Taylor, L., 및 Berlin, J., 2002. Diabetic Nueropathic Foot Ulcers: The association of the wound size, wound duration and wound healing, Diabetes Care 25: 1835-39]을 참고하길 바란다.
또한, 혈관성 다리 궤양(족부 포함)과 당뇨병성 족부 궤양을 치료하는데 있어서의 차이점은 문헌 [Kantor J, Margolis D. Expected Healing Rates for Chronic Wounds, Wounds 12(6): 155-158, 2000]에서 찾을 수 있다. 예를 들어, 혈관성 다리 궤양(VLU)을 가지는 260명의 환자와 당뇨병성 족부 궤양(DFU)을 가지는 586명의 환자에 대한 연구에서, 32% VLU가 궤양 치료 24주 후에 치료에 실패한 반면, 67% DFU가 궤양 치료 20주 후 치료에 실패하였다. 이들 궤양을 구별하는데 있어 참고할 만한 다른 내용은, 본 명세서에 참고문헌으로 포함된 문헌 [Watkins, P., Brit. Med. J., 326: 977-979 (2003), TransAtlantic Intersociety Consensus(TASC), J. Vasc. Surgery, v. 31, NI part 2, page S199 (2000), 및 Greenhalgh DG, Clin. Plast. Surg., 30:37-45 (2003)]에서 찾을 수 있다.
당뇨병성 신경병증은 당뇨에 의한 신경 손상이 다리와 족부에서 감각을 감소시키는 질병이다. 압박이나 절단에 의해 아물지 않은 부분이 환자에서 발병하는 경우, 환자는 통증조차 느끼지 못할 수 있다. 치료하지 않고 방치하는 경우, 손상된 부분은, 빠르게 전파되어 강력한 조직 파괴를 초래하는 다중미생물에 감염되기 쉬운 당뇨병성 족부 궤양으로 발병될 수 있다. 이러한 감염 과정은 주로 신경병성 궤양을 가지는 환자에서 궤양 후 초래되는 주요 절단의 주된 이유이다. 족부 궤양에 접근하는 전통적인 치료법에는, 썩은 살의 제거(desloughing) 및 병변절제(debridement), 압박 해소(예, 휴식, 특별한 신발류 및 신발 삽입물 및 캐스팅), 감염의 항생제 치료, 및 상처 드레싱이 포함된다. 특정한 유형의 드레싱은 장애의 치료를 도와주는데 도움을 줄 수 있으나, 이러한 치료법은 종종 비성공적이다.
신경병증성 당뇨병성 족부 궤양은 과도한 통증이 있고 쇠약해지며, 치료가 더딜 수 있다. 따라서, 이러한 궤양을 예방 및 치료하는데 사용될 수 있는 실행 가능한 방법 및 키트를 동정하는 것이 필요하다. 본 발명은 이러한 요구를 충족시키는 것은 물론 연관된 이점을 제공한다.
발명의 개요
당뇨병성 족부 궤양의 병리생리학은 먼저 당뇨병과 특이하게 연관된 신경병성 변화와 미세혈관병증을 가지는 것으로 기술되어 있다. 트레프로스티닐 또는 이의 유도체의 투여는 신경병증성 당뇨병성 족부 궤양을 치료한다. 트레프로스티닐은 프로스타글란딘의 안정한 유사체이기 때문에 이러한 치료에 적합한데, 이는 정맥내 투여에 사용될 수 있으며, 폐를 통과시 분해되지 않고, 생물학적 반감기가 길다.
따라서, 본 발명은 유효량의 트레프로스티닐 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 신경병증성 당뇨병성 족부 궤양의 치료법 및/또는 신경병증성 당뇨병성 족부 궤양과 연관된 증상의 치료법을 제공한다. 한 구체예에서, 트레프로스티닐 또는 이의 유도체는 질환 상태의 충분히 초기에서 투여되어, 세포질보호 효과를 제공한다. 본 발명은 또한 이러한 목적을 수행하기 위한 키트를 제공한다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
본 발명자는 소혈관이나 모세혈관을 통한 혈류를 증가시킴으로써, 피부성 혈류(즉, 피부)를 개선시키는 치료법이, 신경병증성 당뇨병성 족부 궤양의 치료 및 예방에 효과적이라고 믿는다. 당뇨 환자에서 관찰되는 혈관 변화 중 한가지는, 모세혈관과 소동맥을 비롯한 비폐색성 미세혈관 기능장애이다. 따라서, 모세혈관 하부막이 굵어지고 내피 기능이 비정상화되는 등의 미세혈관의 구조 변화는 당뇨를 가진 환자와 연관된다.
프로스타시클린은 대혈관 팽창, 평활근 이완, 평활근 증식 저해, 및 혈소판 응집 저해를 초래한다고 이미 알려져 있는 소분자이다. 트레프로스티닐의 피부 근처의 미세혈관과 모세혈관에 대한 유사한 작용은, 피부성 혈류를 개선하고, 신경병증성 당뇨병성 족부 궤양을 치료 및/또는 예방한다고 여겨진다.
당뇨병성 신경병증성 족부 궤양은 종종 통증과 연관되지 않는다. 족부 맥박이 종종 존재하며, 궤양은 구멍이 뚫린 외관을 가진다. 족부의 바닥이나 가장자리에 종종 상처가 생기며, 경결이 존재한다. 당뇨병성 신경병증성 족부의 다른 특징으로는, 감각, 반사작용 및 감촉의 소실, 혈류의 AV 문합, 정맥 팽창, 건조하고/뜨거운 피부 온도, 및 피부가 붉은 색으로 보이는 외관이 포함될 수 있다. 골절 기형도 전형적으로 일어난다.
이는 통증이 있으며 가장자리에 비규칙적인 외관을 가지는 당뇨병성 신경허혈성 궤양과는 대조적이다. 족부 맥박은 통상 존재하지 않으며, 궤양은 통상 발가락에 발생한다. 경결은 존재하지 않거나 빈도가 낮게 존재하며, 혈류는 감소하고, 정맥은 쇠약하며, 피부는 차갑게 느껴지고, 피부 색깔은 창백하거나 청색을 가진다. 골절 기형은 전형적으로 일어나지 않는다.
본 발명은 유효량의 트레프로스티닐 및/또는 이의 유도체 및/또는 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 피험체, 바람직하게는 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 신경병증성 당뇨병성 족부 궤양의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다. 적합한 유도체에는, 미국특허 제6,521,212호 및 동시에 계류중인 제60/472,407호에 공개된 것을 비롯하여, 트레프로스티닐의 산 유도체, 프로드러그, 서방형 제형, 흡입 제형 및 경구 제형이 포함된다. 일부 구체예에서, 신경병증성 당뇨병성 족부 궤양과 연관된 통증 및/또는 기타 증상은 유효량의 트레프로스티닐, 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 유도체를 투여한 경우, 감소, 제거 또는 예방된다.
본 발명은 또한 신경병증성 당뇨병성 족부 궤양의 치료 또는 예방을 수행하기 위한 키트에 관한 것이다. 본 발명은 (i) 유효량의 트레프로스티닐, 이의 약학적으로 허용되는 염, 및/또는 이의 산 유도체, (ii) 1개 이상의 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 첨가제, 및 (iii) 신경병증성 당뇨병성 족부 궤양을 치료 및/또는 예방하는데 사용할 수 있다는 지침서를 포함하는, 당뇨병성 신경병증을 가지는 피험체에서 족부 궤양을 치료 및/또는 예방하기 위한 키트를 포함한다.
달리 설명한 바 없다면, 본 명세서에서 사용된 "부정관사(a 또는 an)"는 "1개 이상"을 의미한다.
본 명세서에 사용된 "사용 지침서"는 신경병증성 당뇨병성 족부 궤양의 치료 및/또는 예방을 위해 트레프로스티닐을 투여할 수 있다는 사실에 대한, FDA에서 위임한 임의의 라벨링, 지침서, 또는 패키지 삽입물을 의미할 수 있다. 예를 들어, 사용 지침서에는 반드시 이들로 제한되는 것은 아니지만, 신경병증성 당뇨병성 족부 궤양용 지침서, 신경병증성 당뇨병성 족부 궤양과 연관된 특이적 증상, 예를 들어, 트레프로스티닐에 의해 완화될 수 있는 통증에 대한 지침서, 및 신경병증성 당뇨병성 족부 궤양을 겪고 있는 피험체에 대한 추천 투여량이 포함된다.
용어 "산 유도체"는 본 명세서에서 질소가 1개 또는 2개의 C1-4 알킬기에 의해 임의적으로 치환되어 있는 아미드를 비롯하여, C1-4 알킬 에스테르 및 아미드를 의미하는 것으로 사용된다.
본 발명은 또한 트레프로스티닐의 생체전구체 또는 "프로드러그", 즉, 생체내에서 트레프로스티닐 또는 이의 약학적으로 활성있는 유도체로 전환되는 화합물도 포함한다.
본 발명의 추가적인 양태는 당뇨병성 신경병증을 가진 피험체에서 족부 궤양을 치료 또는 예방하는데 사용되는 약제의 제조시, 트레프로스티닐, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 산 유도체의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 REMODULIN®의 상표명으로 시판중인 트레프로스티닐 나트륨을 사용하는 방법을 포함한다. FDA는 투여 농도 1.0 mg/mL, 2.5 mg/mL, 5.0 mg/mL 및 10.0 mg/mL를 주입하여 폐 동맥 고혈압을 치료하는데 트레프로스티닐 나트륨을 사용할 수 있음을 승인하였다. 트레프로스티닐 나트륨의 화학 구조식은 다음과 같다:
Figure 112006080045513-pct00001
트레프로스티닐 나트륨은 종종 다음과 같은 화학명으로 명명된다: (a) [(1R,2R,3aS,9aS)-2,3,3a,4,9,9a-헥사히드로-2-히드록시-1-[(3S)-3-히드록시옥틸]-1H-벤즈[f]인덴-5-일]옥시]아세트산; 또는 (b) 9-데옥시-2',9-α-메타노-3-옥사-4,5,6-트리노르-3,7-(1',3'-인터페닐렌)-13,14-디히드로-프로스타글란딘 F1. 트레프로스티닐 나트륨은 UT-15; LAX-15; 15AU81; UNLPROST™; BW A15AU; 및 U-62,840로도 알려져 있다. 트레프로스티닐 나트륨의 분자량은 390.52이며, 이의 실험식은 C23H34O5이다.
본 발명은 본 발명의 약리학적으로 활성있는 화합물의 제조에 사용될 수 있는 트레프로스티닐의 생리학적으로 허용되는 염을 사용하는 방법으로 확장된다.
트레프로스티닐의 생리학적으로 허용되는 염에는 염기에서 유래된 염이 포함된다. 염기 염에는, 암모늄 염, 나트륨과 칼륨과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘과 마그네슘과 같은 알칼리 토금속 염, 디시클로헥실아민과 N-메틸-D-글루카민과 같은 유기 염기를 가진 염, 및 아르기닌과 라이신과 같은 아미노산을 가진 염이 포함된다.
4가 암모늄 염은, 예를 들어, 저급 알킬 할로겐화물(예, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 염화물, 브롬화물, 및 요오드화물), 디알킬 설페이트, 장쇄 할로겐화물(예, 데실, 라우릴, 미리스틸, 및 스테아릴 염화물, 브롬화물, 및 요오드화물), 및 아르알킬 할로겐화물(예, 벤질 및 펜에틸 브롬화물)과의 반응에 의해 형성될 수 있다.
소정의 효과를 달성하기 위해 본 발명에 따른 치료제 또는 진단제에 요구되는, 트레프로스티닐, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 또는 산 유도체의 양은, 여러 인자들, 예를 들어, 특이적 적용, 사용되는 특정 화합물의 특징, 투여 방식, 사용되는 화합물의 농도, 및 환자의 몸무게와 건강상태에 의존할 것이다. 신경병증성 당뇨병성 족부 궤양의 치료 또는 예방을 위한 환자당 하루 투여량은, 체중 kg 당 하루에 25 ㎍ 내지 250 mg; 0.5 ㎍ 내지 2.5 mg, 또는 7 ㎍ 내지 285 ㎍의 범위일 것이다. 예를 들어, 체중 kg 당 하루에 0.5 ㎍ 내지 1.5 mg 범위의 정맥내 투여량이 통상 분당 체중 kg 당 0.5 ng 내지 1.0 ㎍의 주입량으로 투여될 수 있다. 한 가능한 투여량은 2.5 ng/kg/분이며, 15 ng/kg/분과 같은 표적 투여량이 도달할 때까지, 각 주당 2.5 ng/kg/분의 양으로 12주에 걸쳐 증가될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 주입 유체는, 예를 들어, 10 ng/ml 내지 1 ㎍/ml를 함유한다. 주입용 앰플은, 예를 들어, 0.1 ㎍ 내지 1.0 mg을 함유하며, 정제나 캡슐과 같은 경구 투여용 단위 제제는, 예를 들어, 0.1 내지 100 mg, 전형적으로 1 내지 50 mg을 함유한다. 진단 목적을 위해 단일 단위 제제가 투여될 수 있다. 생리학적으로 허용되는 염의 경우, 상기 언급된 중량은 활성 화합물 이온, 즉, 트레프로스티닐에서 유래된 이온의 중량에 대한 것이다.
본 발명의 치료제 또는 진단제(이하, "제제"라고 함)의 제조시, 트레프로스티닐 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 산 유도체를, 그 중에서 특히 허용되는 담체와 혼합할 수 있다. 담체는 물론 제제 중 임의의 다른 성분과 혼화 가능하다면 허용될 것이며, 피험체에 악영향을 주지 않아야 한다. 담체는 고체 또는 액체, 또는 양쪽일 수 있으며, 0.05% 내지 95 중량%의 활성 화합물을 함유하는 단위 제제(예, 정제)로 화합물을 제제화하는 것이 바람직하다. 하나 이상의 트레프로스티닐 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 또는 산 유도체를, 성분을 혼합하는 약학 분야에 공지된 임의의 기술에 의해 제조될 수 있는 본 발명의 제제에 포함시킬 수 있다.
트레프로스티닐에 추가하여, 당뇨병성 신경병증을 가진 환자에서 족부 궤양을 치료 및/또는 예방하는데 유용하다고 알려진 본 발명의 제제에, 기타 약리학적으로 활성있는 물질이 존재할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 통증을 치료하기 위한 진통제, 드레싱 교환, 혈관확장 약제, 및 국부 또는 경구 항생제와 함께 존재할 수 있다.
본 발명의 제제에는, 비경구(예, 피하, 근육내, 피내 또는 정맥내), 경구, 흡입(고형 또는 액형), 직장, 국부, 구강(예, 설하) 및 경피 투여에 적합한 형태가 포함되나, 임의의 주어진 경우에 가장 적합한 경로는, 치료될 상태의 성질이나 중증도, 및 사용되는 트레프로스티닐, 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 또는 산 유도체의 특정 형태의 성질에 의존할 것이다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는, 통상적으로 트레프로스티닐, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 또는 산 유도체의 멸균한 수성 제제를 포함하며, 이 제제는 의도된 수용체의 혈액과 등장성을 가질 것이다. 이러한 제제는 피하 주사에 의해 투여될 수 있으나, 투여는 정맥내 또는 근육내 또는 피내 주사에 의할 수도 있다. 이러한 제제는 통상 화합물을 물 또는 글리신 또는 시트레이트 버퍼와 혼합하고, 결과 용액을 멸균하고 혈액에 등장성을 가지도록 하여 제조할 수 있다. 본 발명에 따른 주사용 제제는 0.1 내지 5% w/v의 활성 화합물을 함유할 수 있으며, 0.1 ml/분/kg의 속도로 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 발명은 0.625 내지 50 ng/kg/분의 속도로 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 발명은 10 내지 15 ng/kg/분의 속도로 투여될 수 있다.
경구 투여에 적합한 제제는 캡슐, 카세제(cachet), 로젠지(lozenge), 또는 정제와 같이 구별된 단위로(각각은 기정된 양의 트레프로스티닐 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 또는 산 유도체를 함유함); 분말 또는 과립으로, 용액 또는 현탁액(수성 또는 비수성 액체 중)으로, 또는 유중수 또는 수중유 에멀젼으로 존재할 수 있다. 이러한 제제는 활성 화합물과 적합한 담체를 회합시키는 단계를 포함하는(1개 이상의 보조 성분을 함유할 수 있음), 약학 기술 분야에 적합한 임의의 방법에 의해 제조할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 제제는 균일하고 친밀하게 활성 화합물을 액체 또는 미세하게 분할된 고체 담체, 또는 이들 모두와 혼합한 후, 필요한 경우 결과 혼합물을 성형하여 제조한다. 예를 들어, 정제는 활성 화합물을, 임의적으로 1개 이상의 보조 성분과 함께 함유하는 분말 또는 과립을 압착 또는 몰딩하여 제조할 수 있다. 압착된 정제는 임의적으로 결합제, 윤활제 비활성 희석제, 및/또는 표면 활성/분산제(들)과 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유 유동하는 형태의 화합물을 적합한 기계에서 압착하여 제조할 수 있다. 몰딩된 정제는 비활성 액체 결합제로 습윤화된 분말 화합물을 적합한 기계에서 몰딩하여 제조할 수 있다.
구강(설하) 투여에 적합한 제제에는, 트레프로스티닐, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 또는 산 유도체를, 향이 가미된 베이스제(통상 수크로즈 및 아카시아 또는 트라가칸쓰(tragacanth)) 중에 포함하는 로젠지; 및 상기 화합물을 비활성 베이스제(예, 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로즈 및 아카시아) 중에 포함하는 항정(pastille)이 포함된다.
직장 투여에 적합한 제제는 단위 투여 좌제로 존재하는 것이 바람직하다. 트레프로스티닐, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 또는 산 유도체를, 1개 이상의 통상적인 고체 담체(예, 코코아버터)와 혼합한 후, 결과 혼합물을 성형하여 제조할 수 있다.
피부에 국부 도포하기 적합한 제제는 연고, 크림, 로션, 페이스트, 젤, 스프레이, 에어로졸, 또는 오일의 형태를 취하는 것이 바람직하다. 사용될 수 있는 담체로는, 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알코올, 및 이들 2개 이상의 조합이 포함된다. 활성 화합물은 일반적으로 0.1 내지 15% w/w, 예를 들어, 0.5 내지 2% w/w의 농도로 존재한다. 경피 투여용 제제는 전리요법(예를 들어, 문헌 [Pharmaceutical Research, 3(6): 318 (1986)] 참고)으로 전달될 수 있으며, 전형적으로 트레프로스티닐 또는 이의 염 또는 산 유도체의 임의적으로 완충화된 수성 용액의 형태를 취한다. 적합한 제제는 시트레이트 또는 비스/트리스 버퍼(pH 6) 또는 에탄올/물을 포함하며, 0.1 내지 0.2M의 활성 성분을 함유한다.
본 발명의 화합물은 통상 미국특허 제4,306,075호, 미국특허 제6,528,688호 및 미국특허 제6,441,245호 기술된 방법과 동일하거나 유사한 방법으로 제조한다.
다른 구체예도 본 발명의 범위 이내이다. 예를 들어, 한 구체예에서, 당뇨병성 신경병증을 가진 피험체(예, 인간)에서 족부 궤양을 치료 및/또는 예방하는 방법은, 유효량의 트레프로스티닐 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 피험체에게 투여하는 것을 포함한다.
다른 구체예에서, 당뇨병성 신경병증을 가지는 피험체에서 족부 궤양을 치료 및/또는 예방하기 위한 키트는, (i) 유효량의 트레프로스티닐 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, (ii) 1개 이상의 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 첨가제, 및 (iii) 당뇨병성 신경병증을 가진 피험체에서 족부 궤양을 치료 또는 예방하는데 사용할 수 있다는 지침서를 포함한다.
특정 방법 구체예에서, 유효량의 트레프로스티닐 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 피험체에게 투여하는 것은 피험체에서 족부 궤양과 연관된 증상을 감소, 제거 또는 예방시킨다.
특정 방법 구체예에서, 트레프로스티닐 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 피하, 연속적인 피하 주입, 정맥내, 정제 및 캡슐로 구성된 군에서 선택된 경구적으로 이용가능한 형태로, 및/또는 흡입에 의해 투여된다. 다른 구체예에서, 트레프로스티닐 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량은 1.0 ng/체중 kg/분 이상이다.
특정 키트 구체예에서, 트레프로스티닐 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 피하 투여, 연속적인 피하 주입, 정맥내 투여, 또는 흡입에 적합한 형태이다. 다른 키트 구체예에서, 트레프로스티닐 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 정제 및 캡슐로 구성된 군에서 선택된 경구적으로 이용가능한 형태이다. 다른 키트 구체예에서, 트레프로스티닐 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량은 1.0 ng/체중 kg/분 이상이다.
당뇨병성 신경병증을 가지는 환자에서 족부 궤양을 치료하는데 사용되는 트레프로스티닐은 이하 실시예로 보다 자세히 설명될 것이나, 본 발명이 이로 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
트레프로스티닐 나트륨( Remodulin ®)은 안전하며, 당뇨와 말초 동맥 질환을 가진 환자에서 허혈성 상처 치료를 촉진하고 잔여 통증을 완화시킨다
서론: 이러한 오픈-라벨(open-label) 연구는, PAD, 당뇨 및 수술불가능한 허혈성 족부 궤양을 가진 10명의 환자에서, 안전한 프로스타시클린 유사체인, 트레프로스티닐 나트륨의 안전성과 효능을 평가한다.
방법: 트레프로스티닐 나트륨을 2.5 ng/kg/분을 시작으로 연속적인 피하 주입으로 투여하고, 12주 동안 최대 허용량까지 올렸다. 악영향, 상처 치유, 피부 관 류 압력 및 허혈성 잔여 통증에 대해 환자를 모니터링 하였다.
결과: 7명의 환자에 대해 시험을 완료하였다. 시험 기간 동안 트레프로스티닐로 인한 심각한 악영향은 일어나지 않았다. 단지 보고된 약물과 연관된 부작용은 주입 부위 통증을 완화하는데 효과가 느리다는 것이었다. 2명의 환자는 완전한 치유를 경험하였다. 2명의 환자는 부분적인 치유를 경험하였다. 5명의 환자는 잔여 통증의 완전한 해소를 경험하였다.
결론: 트레프로스티닐 나트륨은 안전하고, 허혈성 잔여 통증, 피부 관류, 및 상처 치유에 긍정적인 효과를 가진다.
실시예 2
허혈성 사지에서 트레프로스티닐 나트륨( Remodulin ®)으로 주변상처 산소측정 및 레이저 도플러 신호의 증가
서론: 연속적인 피하 주입에 의해, 트레프로스티닐 나트륨(Remodulin®)의 효과를 평가하기 위한 케이스-콘트롤된(case-controlled) 시험을 저항성 하지 상처를 가지는 당뇨 환자에서 수행하였다. 트레프로스티닐 나트륨의 공지된 혈관확장 및 혈소판 응고 저해 성질은 허혈성 사지에서 상처 치유를 위한 아주번트로서의 가치를 보증해 주었다. 제1 종료점은 상처 치유와 사지 구조였다. 제2 종료점은 정지되어 있는 주변상처(peri-wound) 경피성 산소측정법(TcPO2) 및 레이저 도플러 분석법(LD) 및 상압이나 승압에서 산소 공격에 대한 TcPO2 및 LD의 반응이었다. 트레프로스티닐 나트륨이 예비모세관 괄약근 말단의 유입 저항을 감소시키는 경우, 감압 상처 중심과 유입 혈액 사이의 ΔpO2는 그 차이의 크기 및 기울기가 증가해야 한다. 이는 감압 신호의 증가에 대한 생리적인 근거일 것이다.
방법: 7명의 등록된 환자는 심각한 허혈성 하지(Fontaine Stage III-IV 또는 Rutherford Stage 4, 5 또는 6)가 존재하는 치유되지 않는 상처(>3달)를 가지는 당뇨 환자이었다. 트레프로스티닐 나트륨(Remodelin®)을 연속적인 피하 주입에 의해 6주의 실험 기간 동안 투여하였다. 고압 산소 치료에 대한 자격은 배제 척도에 따랐다(환자 거부, 병참학적 강제 또는 최근 완료된 HBO2 과정). 고압 산소 노출은 진단/모니터링 지표로 포함시켰다. TcPO2/LD 측정은, Remodelin® 주입 이전과 약물 주입 동안 다양한 지점에서, 상압 및 1, 2.0 또는 2.4 절대압(ATA)에서 행하였다.
결과: TcPO2/LD 데이터는 다음을 보여준다:
1. 1명(이 환자는 Remodelin®에 의해 TcPO2/LD 개선을 나타내지 않음)을 제외한 모든 환자는 10.5달의 평균 "치유 정지" 간격을 가진 상처의 치유가 관찰되었다.
2. 모든 환자(상기 1명 제외)는 Remodelin®에 의해 정지되어 있는 주변상처 TcPO2 값(44~176% 증가) 및 LD 신호(열 자극 반응이 236% 증가)의 개선이 관찰되었다.
3. 1, 2.0 또는 2.4 ATA에서 O2 공격에 대한 TcPO2 반응의 기울기는 56~ 345% 증가하였다.
결론: 만성적인 허혈성 상처에서 조직 혈류를 개선시키는 트레프로스티닐 나트륨의 능력은, 정지되어 있는 주변상처 TcPO2 증가, 상압 및 승압에서 O2 공격 반응의 크기 증가, 레이저 도플러 신호의 개선에 의해 증명된다. 이러한 제제는 치유되지 않는 허혈성 상처의 치료에 있어 다른 부가물이 될 수 있으며, 고압 산소 치료법의 효과를 명백히 상승시킨다.
실시예 3
족부 궤양을 겪고 있는 당뇨병성 신경병증을 가지는 인간에게 트레프로스티 닐의 투여
족부에 1개 이상의 궤양(즉, 조직 괴저의 작은 통증이나 부위)이 존재하는 당뇨병성 신경병증 환자에게 12주에 걸쳐 트레프로스티닐의 양을 증가시켜 투여하였다. 피부 아래 위치한 카테터에 연결된 작은 펌프에 의해 약제를 전달한다. 이러한 방식으로, 트레프로스티닐의 증가된 투약량이 만성적으로 연속적인 피하 주입에 의해 환자에 투여된다.
상세하게, 트레프로스티닐 나트륨(REMODULIN®)의 1.0 mg/mL 제제가 피하 약물 전달용으로 고안된 표준 미세주입, 양성압 주입 펌프(Mini-Med)를 사용하여 피하 투여된다. 환자는 실험 약물을 2.5 ng/kg/분의 초기 투여량으로 투여받는다. 주어진 환자가 2.5 ng/kg/분의 투여량을 견디지 못하는 경우(예, 의약 또는 국부적인 치료에 의해 적합하게 견딜 수 없는, 지속적인 두통, 매스꺼움, 구토, 불안, 흥분 또는 주입 부위에서의 극심한 통증), 투여량을 1.25 ng/kg/분으로 감소한다. 2.5 ng/kg/분 (또는 2.5 ng/kg/분을 견디지 못한 경우는 1.25 ng/kg/분)을 1주 동안 유지한다. 그 후, 견디지 못할 때까지 또는 표적 투여량이 도달할 때까지, 주당 2.50 ng/kg/분씩 투여량을 증가시킨다.
투여는 환자가 견디지 못할 때까지 주마다 증가한다. 주당 투여 증가량은 2.50 ng/kg/분을 초과하지는 않는다. 표적 투여량의 한 예는 15 ng/kg/분이다. 최소 투여량은 일반적으로 0.625 ng/kg/분 이상이다. 12주의 치료가 끝난 후에는, 0 ng/kg/분의 주입률에 도달하도록, 점차적으로 주입률을 감소시켜(임상적으로 알려진 바와 같이 1~4 시간 동안) 약물 주입을 종료시킨다.
전술한 치료를 받은 환자는 당뇨병성 신경병증과 연관된 새로운 족부 궤양 발병의 감소를 경험하였으며, 치료 이전에 존재하던 족부 궤양의 수, 크기, 및 중증도가 감소하였다. 트레프로스티닐의 투여는 당뇨병성 신경병증을 가지는 환자에서 족부 궤양을 치료하고 예방한다.
본 발명의 조성물 및 방법에 다양한 변형 및 변화가 가해질 수 있음은 본 기술 분야의 당업자에게 자명할 것이다. 따라서, 이하 청구항과 이의 균등물의 범위 이내라면, 본 발명은 이러한 변형과 변화를 포함하려는 의도이다.
전술한 모든 출판물에 공개된 내용은 개별적으로 참고문헌으로 언급된 바와 같이 동일한 범위 내에서 그 전체로서 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.

Claims (19)

  1. 유효량의 트레프로스티닐 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 당뇨병성 신경병증을 가진 피험체에서 족부 궤양을 치료 및/또는 예방하기 위한 약학 조성물로서, 상기 유도체는 트레프로스티닐의 흡입 제형, 트레프로스티닐의 경구 제형, 또는 트레프로스티닐의 산 유도체이고, 상기 산 유도체는 질소가 1개 또는 2개의 C1-4 알킬기에 의해 임의적으로 치환되어 있는 트레프로스티닐의 아미드를 비롯하여, 트레프로스티닐의 C1-4 알킬 에스테르 및 아미드 중에서 선택되는 것인 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 치료는 족부 궤양과 연관된 증상을 감소, 제거 또는 예방시키는 것인 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 트레프로스티닐의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 것인 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 피험체가 인간인 것인 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 비경구 투여를 위한 것인 약학 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 피하 투여를 위한 것인 약학 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 연속적인 피하 투여를 위한 것인 약학 조성물.
  8. 제5항에 있어서, 정맥내 투여를 위한 것인 약학 조성물.
  9. 제5항에 있어서, 유효량이 1.0 ng/체중 kg/분 이상인 것인 약학 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 경구 투여를 위한 것인 약학 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 정제 및 캡슐로 구성된 군에서 선택된 경구적으로 이용가능한 형태인 것인 약학 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 흡입에 의한 투여를 위한 것인 약학 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 족부 궤양이 당뇨병성 신경병증 자체에 의해 피험체에서 발병되는 것인 약학 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 족부 궤양이 하지 허혈과 당뇨병성 신경병증의 조합에 의해 피험체에서 발병되는 것인 약학 조성물.
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