JPH0680027B2 - プロスタサイクリン類及びこれらを含有する薬剤 - Google Patents

プロスタサイクリン類及びこれらを含有する薬剤

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JPH0680027B2
JPH0680027B2 JP60204538A JP20453885A JPH0680027B2 JP H0680027 B2 JPH0680027 B2 JP H0680027B2 JP 60204538 A JP60204538 A JP 60204538A JP 20453885 A JP20453885 A JP 20453885A JP H0680027 B2 JPH0680027 B2 JP H0680027B2
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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 新規なプロスタサイクリン類およびそれを血小板凝集抑
制剤、又は抗潰瘍剤として使用する用途に関するもので
ある。
従来技術 プロスタサイクリン（以下PGI2と記す。）は天然生理活
性物質として知られ、次式により示される構造を有し、 その化学名は（5Z,13E）−（９α,11α,15S）−6,9−エ
ポキシ−11,15−ジヒドロキシプロスタ−5,13−ジエン
酸である。PGI2は動脈壁中に存在し、強力な血小板凝集
抑制作用および末梢動脈平滑筋弛緩作用を有している
〔ネイチャー（Nature），263,663（1976）〕。
かかる作用を示すPGI2は血小板凝集の亢進、さらには血
栓性傾向の増大により誘発される脳血栓、心筋梗塞、急
性狭心症の予防および治療に有用であり、動脈硬化性疾
患の予防および治療に応用できるものと期待され、いわ
ゆる血流改善薬としての開発が期待される。
またPGI2を含むプロスタグランジン類には、胃粘膜保護
作用および胃粘膜血流増加作用が知られており〔83炎症
セミナー「プロスタグランジン」予稿集50ページ（日本
炎症学会主催）〕、かかる作用を示すPGI2は胃潰瘍に代
表される消化管潰瘍の予防および治療に応用できるもの
と期待される。
しかしながら、PGI2は非常に不安定な物質であり、この
ことは医薬品としての実用化に対し障害となつている。
かかる障害を解決すべくPGI2の6,9位炭素間の酸素原子
を炭素原子に置き換えた安定類縁体の研究が行われてき
た。OP−41483〔特開昭54−130543〕に代表される一般
式（III）で示されるカルバサイクリン系化合物〔特開
昭54−130543〕、化学式（IV）で示される９（Ｏ）−メ
タノ−Δ６−PGI1〔特開昭56−32436〕はいずれも化学
的に安定なPGI2類縁化合物である。また９（０）−メタ
ノプロスタサイクリン（カルバサイクリン）の５位二重
結合を６（９α）位に移した９（０）−メタノ−Δ６
（９α）−PGI1（イソカルバサイクリン、化学式
（Ｖ））も化学的に十分安定であり、強力な生理活性を
有するPGI2類縁化合物として報告されている〔特開昭59
−137445〕。
発明の目的および概要 本発明者らは、室温においてほとんど分解が起らない安
定で且つ優れた薬理的性質を有するプロスタサイクリン
類の提供を目的として幅広い研究を行なった結果、新規
なプロスタサイクリン類を創製し、該化合物が強力な血
小板凝集抑制作用、血圧降下作用、血管拡張作用および
抗潰瘍作用をもち、かつ毒性が低いことを見い出し、本
発明を完成するに至つた。
すなわち本発明は式〔Ｉ〕 〔式中、R1は−CO2R5基（基中、R5は水素原子、又は炭
素数１〜12の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を表わす）
を表わし、Ａは ｉ）−CH＝CH−CH2CH2− ii）−CH2CH2−Ｏ−CH2− であり、Ｂは−Ｃ≡Ｃ−基を表わし、R2はシクロヘキシ
ル基、又は炭素数３〜８の直鎖もしくは分枝鎖アルキニ
ル基、を表わし、R3は水素原子を表わし、R4は水素原
子、又はテトラヒドロピラニル基を表わし、Ａで表わさ
れる置換基中の二重結合はＥ又はＺ、又はそれらの混合
物であり、R2で表わされる置換基中の不斉中心はＲ−配
置又はＳ−配置、又はそれらの混合物である。〕で表わ
されるプロスタサイクリン類に関する。またこれらプロ
スタサイクリン類又はその酸の非毒性塩あるいはこれら
のシクロデキストリン包接化合物を有効成分とする血小
板凝集抑制作用および抗潰瘍作用を有する薬剤に関す
る。
R1は−CO2R5を表わし、ここでR5は水素原子、又は炭素
数１〜12の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基である。炭素
数１〜12の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基としては、例
えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、
ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、iso−アミル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−
オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、
ｎ−ドデシル等を挙げることができる。
R1としては、R5が炭素数１〜12の直鎖もしくは分枝鎖ア
ルキル基である−COOR5基、特にカルボキシル基、メト
キシカルボニル基又はエトキシカルボニル基が好まし
い。
Ａは、 ｉ）−CH＝CH−CH2CH2− ii）−CH2CH2−Ｏ−CH2− であり、Ｂは−Ｃ≡Ｃ−基を表わす。
R2はシクロヘキシル基、又は炭素数３〜８の直鎖もしく
は分枝鎖アルキニル基を表わす。
炭素数３〜８の直鎖もしくは分枝鎖アルキニル基として
は、プロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−
メチル−３−ブチニル、２−エチル−３−ブチニル、４
−ペンチニル、３−ペンチニル、１−エチル−３−ペン
チニル、１−メチル−３−ペンチニル、２−メチル−３
−ペンチニル、1,2−ジメチル−３−ペンチニル、1,1−
ジメチル−３−ペンチニル、2,2−ジメチル−３−ペチ
ニル、３−ヘキシニル、１−メチル−３−ヘキシニル、
２−メチル−３−ヘキシニル、1,2−ジメチル−３−ヘ
キシニル、1,1−ジメチル−３−ヘキシニル、2,2−ジメ
チル−３−ヘキシニル、４−ヘプチニル、５−オクチニ
ル等、好ましくは、１−メチル−３−ペンチニル、１−
メチル−３−ヘキシニル、２−メチル−３−ヘキシニル
等を挙げることができる。
R2としては、特に１−メチル−３−ペンチニル、１−メ
チル−３−ヘキシニル、２−メチル−３−ヘキシニル、
シクロヘキシルが好ましい。R3としては水素原子が挙げ
られる。
R4は水素原子、又はテトラヒドロピラニル基を表わす。
R4としては、このうち水素原子、２−テトラヒドロピラ
ニル基が特に好ましい。
本発明により提供されるプロスタサイクリン類の具体例
を以下に挙げる。
（１） 4,5,13,14−テトラデヒドロ−９（Ｏ）−メタ
ノ−Δ６ （９α）−プロスタグランジンI1 （２） 4,5,13,14,18,18,19,19−オクタデヒドロ−16
−メチル−９（Ｏ）−メタノ−Δ６ （９α）−プロスタ
グランジンI1 （３） 4,5,13,14,18,18,19,19−オクタデヒドロ−16,
20−ジメチル−９（Ｏ）−メタノ−Δ６ （９α）−プロ
スタグランジンI1 （４） 4,5,13,14,18,18,19,19−オクタデヒドロ−17,
20−ジメチル−９（Ｏ）−メタノ−Δ６ （９α）−プロ
スタグランジンI1 （５） 4,5,13,14−テトラデヒドロ−16,17,18,19,20
−ペンタノル−15−シクロペンチル−９（Ｏ）−メタノ
−Δ６ （９α）−プロスタグランジンI1 （６） 4,5,13,14−テトラデヒドロ−16,17,18,19,20
−ペンタノル−15−シクロヘキシル−９（Ｏ）−メタノ
−Δ６ （９α）−プロスタグランジンI1 （７） ３−オキサ−13,14−ジデヒドロ−16,17,18,1
9,20−ペンタノル−15−シクロペンチル−９（Ｏ）−メ
タノ−Δ６ （９α）−プロスタグランジンI1 （８） ３−オキサ−13,14−ジデヒドロ−16,17,18,1
9,20−ペンタノル−15−シクロヘキシル−９（Ｏ）−メ
タノ−Δ６ （９α）−プロスタグランジンI1 （９） ３−オキサ−13,14,18,18,19,19−ヘキサデヒ
ドロ−16−メチル−９（Ｏ）−メタノ−Δ６ （９α）−
プロスタグランジンI1 （10） ３−オキサ−13,14,18,18,19,19−ヘキサデヒ
ドロ−16,20−ジメチル−９（Ｏ）−メタノ−Δ６
（９α）−プロスタグランジンI1 （11） ３−オキサ−13,14,18,18,19,19−ヘキサデヒ
ドロ−17,20−ジメチル−９（Ｏ）−メタノ−Δ６
（９α）−プロスタグランジンI1 （12） （１）〜（11）のメチルエステル （13） （１）〜（11）のエチルエステル （14） （１）〜（11）のtert−ブチルエステル （15） （12）の11−tert−ブチルジメチルシリルエー
テル （16） （13）の11−tert−ブチルジメチルシリルエー
テル （17） （14）の11−tert−ブチルジメチルシリルエー
テル （18） （15）の15−tert−ブチルジメチルシリルエー
テル （19） （16）の15−tert−ブチルジメチルシリルエー
テル （20） （17）の15−tert−ブチルジメチルシリルエー
テル （21） （12）の11−（テトラヒドロ−２−ピラニル）
エーテル （22） （13）の11−（テトラヒドロ−２−ピラニル）
エーテル （23） （14）の11−（テトラヒドロ−２−ピラニル）
エーテル （24） （21）の15−（テトラヒドロ−２−ピラニル）
エーテル （25） （22）の15−（テトラヒドロ−２−ピラニル）
エーテル （26） （23）の15−（テトラヒドロ−２−ピラニル）
エーテル （27） （１）〜（11）のカルボン酸のナトリウム塩、
アンモニウム塩、カリウム塩。
（薬剤） 本発明化合物を血小板凝集抑制剤および抗潰瘍薬として
臨床に応用するに際し、有効な投与方法は経口あるいは
非経口投与であり、１回量0.1μｇ〜100mgを、好ましく
は１μｇ〜1mgを１日１回又は数回投与することが望ま
しい。しかし正確な投与量は患者の年齢、体重、症状、
投与経路および投与回数による。
経口投与のための固形製剤としては錠剤、丸剤、散剤お
よび顆粒剤が含まれる。このような固形製剤において
は、ひとつ又はそれ以上の活性物質が、少なくともひと
つの不活性な希釈剤、例えば半消化性デンプン、バレイ
シヨデンプン、アルギン酸、マンニツトあるいは乳糖と
混合される。
製剤は常法に従つて希釈剤以外の添加剤、例えばステア
リン酸マグネシウムのような滑沢剤を含有してもよい。
経口投与のための液体製剤は薬剤的に受容される乳濁
剤、溶液剤、懸濁剤、あるいはエリキシル剤を含み、一
般的に用いられる不活性な希釈剤以外に補助剤、例えば
浸潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤あるいは
防腐剤を含む。またその外に経口投与剤として、ひとつ
又はそれ以上の活性物質と希釈剤又は賦形剤を含むか又
は含まないゼラチンのような吸収される物質のカプセル
も包含される。
直腸内投与のための固形剤としては、ひとつ又はそれ以
上の活性物質を含む少なくとも一つの不活性な基剤、例
えばカカオ脂、マクロゴールド、ウイチエプゾールから
成りそれ自体は公知の方法で処理される坐剤が含まれ
る。更に外用塗布剤としての軟コウ剤等が挙げられる。
非経口投与のための製品は、無菌の水性あるいは非水性
溶液剤又は乳濁剤を含有する。非水性の溶剤又は懸濁剤
としてはプロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、オリーブ油のような植物油、オレイン酸エチルのよ
うな注射しうる有機酸エステルがある。このような製剤
はまた防腐剤、浸潤剤、乳化剤、分散剤のような補助剤
を含むことができる。それらは例えばバクテリア保留フ
イルターをとおす過、殺菌剤の配合あるいは照射によ
つて無菌化できる。また無菌の固形製剤を製造し、使用
直前に無菌の注射用溶媒に溶解して使用することができ
る。
（合成法） 一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、例えば〔第45
回有機合成シンポジウム（有機合成化学協会主催）講演
要旨集51〜54ページ〕にその合成法とともに記載されて
おり既に公知な化合物（VI）を出発物質として、以下に
示すルートにより製造することができる。
〔式中、 はｔ−ブチルジメチルシリル基、THPはテトラヒドロ−
２−ピラニル基を表わす。〕一般式〔Ｉ〕において、Ａ
が−CH＝CH−CH2CH2−であり、Ｂが−Ｃ≡Ｃ−、R3が水
素である化合物は、経路１に示す合成経路にて製造され
る。
経路１ 工程１−１は化合物（VI）を、水素化ホウ素ナトリウ
ム、ジイソブチルアルミナムハイドライド等で還元する
ことにより、容易に達成される。反応はメタノール、エ
タノール等のアルコール中、又はトルエン中で、−78℃
〜０℃で行われる。
工程１−２は化合物（VII）を、アセチルクロリド又は
無水酢酸でアセチル化する工程である。反応はピリジン
中、又はトリエチルアミン存在下ジクロルメタン中で、
反応温度は−70℃〜50℃で、好ましくは−20℃〜30℃で
行われる。
工程１−３は化合物（VIII）を、テトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウム フルオライド又はセシウム フルオライド
等の弗点化合物で脱シリル化する工程である。反応は通
常テトラヒドロフラン、エチルエーテル等のエーテル類
中で０℃〜30℃で行われる。
工程１−４は化合物（IX）を酸化して、化合物（Ｘ）に
する工程である。酸化反応に際しては、トリエチルアミ
ン−三酸化イオウ・ピリジン複合体−ジメチルスルホキ
シドの系を用いる酸化法が特に好ましく用いられる。反
応温度は通常10℃〜40℃で、用いられる酸化剤の量は２
〜100倍モルと過剰に用いるのが好ましい。
工程１−５は化合物〔Ｘ〕に、塩基処理した を反応せしめ、化合物〔Ｘ〕を得る工程である。塩基と
してはｎ−ブチルリチウムが特に好ましい。反応はテト
ラヒドロフラン、エチルエーテル又はテトラヒドロフラ
ン−エチルエーテル混合溶媒中で行われ、反応温度は−
100℃〜50℃、特に好ましいのは、−100℃で反応を開始
し、徐々に室温まで昇温することである。
工程１−６は化合物（XI）を、メタノール、エタノール
のようなアルコール中、炭酸カリウムで処理することに
より脱アセチル化する工程である。反応温度は−70℃〜
50℃、好ましくは−20℃〜30℃で行われる。
工程１−７は化合物（XII）を、ジメチルホルムアミド
中イミダゾール存在下、ｔ−ブチルジメチルシリルクロ
リドで処理し、化合物（XIII）を得る工程である。反応
は−50℃〜50℃で、好ましくは０℃〜30℃で行われる。
工程１−８は化合物（XIII）を、塩基で処理した後、ア
ルデヒドR2CHOを反応させ、（XIV）を得る工程である。
塩基としては、ｎ−ブチルリチウムが特に好ましく、反
応はエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類中、
−100℃〜50℃、好ましくは−78℃〜30℃で行われる。
工程１−９は化合物（XIV）に、酸触媒存在下、ジヒド
ロピランを反応させ、化合物（XV）を得る工程である。
酸触媒としてはｐ−トルエンスルホン酸、オキシ塩化リ
ン等が用いられ、反応はジクロルメタン中、−70℃〜50
℃、好ましくは−20℃〜30℃で行われる。
工程１−10は、工程１−３と同様の反応操作により、化
合物（XV）を脱シリル化する工程である。工程１−11は
化合物（XVI）のヒドロキシメチル基を工程１−４と同
様の反応操作により、ホルミル基に酸化した後、ウイテ
イツヒ試薬Ph3P＝CHCH2CH2R1を反応させ化合物（XVII）
を得る工程である。ウイテイツヒ試薬は、反応系内で、 （Ｘは塩素、臭素又はヨウ素を表わす。）に塩基を処理
することにより生成される。
用いられる塩基としては、ナトリウムアミド、水素化ナ
トリウム、水素化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、
ｎ−ブチルリチウム等が好ましい。反応はジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド、エチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン等の溶
媒中、−100℃〜100℃、好ましくは−100℃〜30℃で行
われる。
工程１−12は化合物（XVII）を酸性条件で処理し、化合
物（XVIII）を得る工程である。反応は酢酸−水−テト
ラヒドロフランの混合溶媒中で、−10℃〜80℃、好まし
くは５℃〜60℃で行われる。
一般式〔Ｉ〕において、Ａが−CH2CH2−Ｏ−CH2−であ
り、Ｂが−Ｃ≡Ｃ−、R3が水素である化合物は経路２に
示す合成経路にて製造される。
経路２ 工程２−１は化合物〔VI〕に、ウイテイツヒ試薬等を反
応せしめ、化合物〔XIX〕を得る工程である。ウイテイ
ツヒ試薬としては、メチルトリフエニルホスホニウム
ブロミドに水素化ナトリウムあるいはカリウムtert−ブ
トキシドのような塩基作用せしめることにより得られる
ウイテイツヒ試薬が好ましい。反応はエチルエーテル、
テトラヒドロフラン等のエーテル類、又はジメチルスル
ホキシド中、通常０℃〜40℃で行われる。工程２−２は
化合物〔XIX〕を選択的ハイドロボレーシヨンに付し、
次いでアルカリ性条件下に酸化することによつて、化合
物〔XX〕を得る工程である。選択的ハイドロボレーシヨ
ン剤としては立体的にかさ高い試薬が好ましく、ジシア
ミルボランが特に好ましい。反応はテトラヒドロフラ
ン、エチルエーテル等のエーテル類中で、通常−30℃〜
０℃で行われ、次いでアルカリ性条件下で酸化する。酸
化反応は特に好ましくは、6N−苛性ソーダ水溶液と30％
過酸化水素水が用いられ０℃〜30℃で行われる。工程２
−３は化合物〔XX〕から、工程１−２と全く同様の反応
操作で化合物〔XXI〕を得る工程である。工程２−４か
ら工程２−11は、工程１−３から工程１−10までと同様
の反応操作によつて行われる。工程２−12は化合物〔XX
IX〕に、塩基存在下、必要に応じて触媒を存在させ、XC
H2R1〔Ｘはハロゲン原子。R1は前記定義と同じ。〕を反
応せしめ化合物〔XXX〕を得る工程である。塩基として
は水素化ナトリウム、カリウム tert−ブトキシド、水
酸化カリウム、水酸化ナトリウム等が用いられる。反応
はベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、あるいはテ
イラヒドロフラン、エチルエーテル等のエーテル類、ジ
クロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド中で、−
50℃〜150℃、好ましくは０℃〜100℃で行われる。芳香
族炭化水素、エーテル類、ハロゲン化炭化水素等を反応
溶媒として用いる場合は、テトラブチルアンモニウムビ
ザルフエート（Bu4N+HSO4 -）の如き層間移動触媒の存在
下で、水との２層反応として行うことができる。工程２
−13は、工程１−12と同様の反応操作で行われる。
一般式〔Ｉ〕において、R1がCOOHである化合物は、経路
３に示す合成経路にて製造される。
〔式中、A,B,R2,R3,R4,R5は前記定義に同じ。〕 経路３ 工程３−１の加水分解反応は、水酸化ナトリウム又は水
酸化カリウムを含む水、メタノール、又はエタノールの
単独又は混合溶媒中で、−10℃〜100℃で行われるか、
あるいは、例えばリパーゼ等の酵素を用い、水又は水を
含む溶液中で−10℃〜60℃で行われる。生成した化合物
〔XXXIII〕は必要に応じて、塩生成反応に付され相当す
るカルボン酸塩を与える。塩生成反応はそれ自体公知で
あり、カルボン酸とほぼ等量の水酸化カリウム、水酸化
ナトリウムなどの塩基化合物、あるいはアンモニア、ト
リメチルアミン、モノエタノールアミン、モルホリンと
通常の方法で中和反応せしめることにより行われる。
一般式〔Ｉ〕において、R4が水素原子である化合物は経
路４に示す合成経路にて製造される。
〔式中、Ａ、Ｂ、R1、R2、R3は前記定義と同し。R4は水
素原子を除く前記定義の置換基。〕 経路４ 工程４−１は、水酸基の保護基の除去工程である。水酸
基の保護基の除去は、保護基が水酸基の酸素原子と共に
アセタール結合を形成する基の場合には、例えば酢酸、
ｐ−トルエンスルホン酸のピリジニウム塩又は陽イオン
交換樹脂を触媒とし、例えば水、テトラヒドロフラン、
ジオキサン等を溶媒として、−78℃〜80℃で行われる。
また保護基がトリ（炭素数１〜７）炭化水素−シリル基
の場合には、例えば酢酸、テトラ−ｎ−ブチル−アンモ
ニウムフルオライド、セシウムフルオライド等の存在
下、上記の如き溶媒中、−78℃〜80℃で行われる。また
保護基がアシル基の場合には、例えば水酸化カリウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カルシウムの水溶液もしく
は、水−アルコール混合溶液、あるいは炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシド等を含むメタノール、エ
タノール等の溶液で行われる。
以下実施例を挙げて本発明を説明するが、これらに限定
されるものではない。
参考例１ 臭化メチルトリフエニルホスホニウム（357mg,1mmol）
を無水THF（5ml）に溶解し、これに室温でカリウムtert
−ブトキシド（116mg,1mmol）の無水THF（5ml）溶液を
加える。次いでα，β−不飽和アルデヒド１（190mg,0.
5mmol）の無水THF（5ml）溶液を加え、室温で30分間撹
拌した。反応終了後、飽和NH4Cl水溶液を加え、エチル
エーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイに付し、
ジエン体２（171mg,90.5％）を無色油状物質として得
た。
IR（neat）:2940,1638,1597cm-1 NMRδ（CDCl3）:6.52（dd,J＝16,10Hz,1H）,5.63（bs,1
H）,5.00（m,2H）,4.62（m,1H）,3.00（m,1H）,0.90
（s,9H）,0.05（s,6H）。
Mass m/z:294〔M+−84〕,277,237,85 参考例２ アルゴン雰囲気下、ジエン体２（100mg,0.266mmol）をT
HF（1.5ml）に溶解し、−10℃でジシアミルボラン−THF
溶液（0.59M,0.9ml）を加え、３時間撹拌した後、更に
ジシアミルボラン−THF溶液（0.59M,0.45ml）を加え、
1.5時間撹拌した。次いで6N−NaOH水溶液（0.27ml）と3
0％過酸化水素水（0.2ml）を加え、室温で1.5時間撹拌
した後、反応液をエーテルで抽出し、抽出液を飽和チオ
硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄した。無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーで精製しホモアリル
アルコール３（97mg,92.6％）を無色油状物質として得
た。
IR（neat）:3400,2925,1470,1255cm-1 NMRδ（CDCl3）:5.43（bs,1H）,4.60（m,1H）,3.00（m,
1H）,0.92（s,9H）,0.05（s,6H） Mass m/z:312（M+−84）,255,237。
参考例３ アルゴン雰囲気下、ホモアリルアルコール３（1.0mg,2.
57mmol）をピリジン5mlに溶解し、氷冷下無水酢酸（0.3
2ml,3.34mmol）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液
を飽和NaHCO3水溶液に注入し、エチルエーテルで抽出し
た。10％硫酸銅にてピリジンを除き、水洗し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、酢酸エステ
ル体４（1.042g,92.5％）を無色油状物質として得た。
IR（neat）:2935,1740,1240cm-1。
参考例４ アルゴン雰囲気下、酢酸エステル体４（1.04g,2.38mmo
l）をTHF20mlに溶解し、−10℃でテトラブチルアンモニ
ウムフルオライド（3.6ml,3.6mmol）を加え、室温で２
時間30分撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を加え、エチルエ
ーテル抽出し、飽和NaHCO3水溶液、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、アルコール体５（632mg,75.9％）を得た。
IR（neat）:3450,2950,1735,1240cm-1 参考例５ アルゴン雰囲気下、アルコール体５（632mg,1.95mmol）
を、ジメチルスルホキシド1.6mlと、トリエチルアミン
3.1mlの混合溶媒に溶かし、室温下、SO3−ピリジン複合
体（3.65g,23mmol）のDMSO4.7ml溶液を加え、10分間撹
拌した。氷水に注ぎエチルエーテルで抽出し、水洗後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去後アルデヒド
体６を得た。アルゴン雰囲気下、トリクロロメチルホス
ホン酸エチル（1.07g,4.17mmol）をエチルエーテル16.7
ml、THF11mlの混合溶媒に溶かし、−100℃に冷却した。
ここに、ｎ−ブチルリチウム（2.7ml 4.17mmol）を加
え、40分撹拌後、先にアルデヒド体６のエチルエーテル
溶液を加えた。徐々に０℃まで昇温し、30分後、飽和NH
4Cl溶液を加え、エチルエーテルで抽出し、水洗浄を行
つた。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去し得ら
れた残渣（７）に、メタノール5ml、炭酸カリウム270mg
を加え、室温で25分間、撹拌した。反応液を、水にあ
け、エチルエーテル抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒留去後、得られた残渣を、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付し、ジクロル体８（517mg,7
6.4％）を得た。
IR（neat）:3400,2950,1620,1440cm-1。
NMRδ（CDCl3）:5.68（d,1H,J＝9Hz）,5.29（m,1H）,4.
54（m,1H）。
参考例６ ジクロル体８（517mg,1.49mmol）を、DMF8mlに溶解し、
室温でイミダゾール（670mg,9.84mmol）,tert−ブチル
・ジメチルシリルクロライド（810mg,5.37mmol）を加え
撹拌した。水に注入し、トルエン抽出後、飽和NaHCO3水
溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒留去後、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーに付し、シリルエーテル体９（534.
1mg,77.8％）を得た。
IR（neat）:2950,2850,1620,1465,1260cm-1。
NMR（CDCl3）:5.61（dJ＝9.0 1H）,5.65（m,1H）,4.50
（m,1H）,3.11〜3.99（m,4H）,0.90（s,9H）,0.05（s,6
H）。
Mass m/z:403,319,301,227,155,85,55。
参考例７ アルゴン雰囲気下、シリルエーテル体９（178mg,0.39mm
ol）を、THF9mlに溶解し、−78℃でｎ−ブチルリチウム
（0.54ml,0.85mmol）を加え、４時間30分撹拌後、シク
ロヘキサンカルボキサアルデヒド（71.3μ,0.59mmo
l）のTHF1.5ml溶液を加え、１時間撹拌した。飽和NH4Cl
水溶液に注入し、エチルエーテルで抽出し、水洗後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、アル
コール体10（172.5mg,88.1％）を無色油状物質として得
た。
IR（neat）:3410,2925,2225,1450,1255cm-1。
NMR8（CDCl3）:5.16（m,1H）,4.62〜4.85（m,1H）,4.04
（m,2H）,0.91（s,9H）,0.07（s,6H）。
Mass m/z:445,427,361,343,251,159,85,55。
参考例８ 参考例７と全く同様の操作により、以下の化合物11（5
5.1％）を合成した。
IR（neat）:3425,2925,2225,1460,1255cm-1。
NMR8（CDCl3）:5.19（m,1H）,4.63〜4.86（m,1H）,0.90
（s,9H）,0.05（s,6H）。
Mass m/z:496,439,373,223,131,85,55。
参考例９ アルゴン雰囲気下、アルコール体10（172mg,0.34mmol）
を、ジクロルメタン3mlに溶解に、−18゜でジヒドロピ
ラン（161μ,1.7mmol），パラトルエンスルホン酸の
触媒量を加て50分間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液で加
え、エチルエーテル抽出を行い飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後得られた。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付しトリ
エーテル体12（186.7mg,93.0％）を無色油状物質として
得た。
IR（neat）:2950,2890,2275,1400,1260,1210cm-1。
NMR8（CDCl3）:5.14（m,1H）,4.83（m,2H）,4.62（m,1
H）,0.90（s,9H）,0.06（s,6H）。
参考例10 参考例９と全く同様の操作により、以下の化合物（76.6
％）を合成した。
IR（neat）:2950,2850,1455,1260,1205cm-1。
NMR8（CDCl3）:5.67（m,1H）,4.58〜5.03（m,2H）,0.90
（s,9H）,0.06（s,6H）。
参考例11 アルゴン雰囲気下、トリエーテル体12（186.7mg,0.32mm
ol）を、THF5mlに溶解し、氷冷下で、テトラブチルアン
モニウムフルオライド（0.38ml,0.38mmol）を加え、室
温で１時間30分撹拌した。反応液にエチルエーテル、飽
和塩化アンモニウム水溶液を加え、エチルエーテルで抽
出した。飽和NaHCO3水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後得られた残渣
を、シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、アル
コール体14（127.3mg,84.6％）を無色油状物質として得
た。
IR（neat）:3425,2925,2850,2225,1450,1200,1120（cm
-1） NMRδ（CDCl3）:5.30（m,1H）,4.60〜5.00（m,2H）,2.1
0〜2.80（m,4H）。
Mass m/z:370,286,217,91,85,43。
参考例12 参考例11と全く同様の操作により以下の化合物（70.5
％）を合成した。
IR（neat）:3425,2935,2875,2430,1440,1200cm-1。
NMRδ（CDCl3）:5.32（m,1H）,4.55〜5.10（m,2H）,0.9
5〜1.25（m,6H）。
Mass m/z:382,353,298,283,223,173,131,91,85,43。
参考例13 アルゴン雰囲気下、原料アルデヒド16 570mg（1.5mmo
l）をトルエン10mlに溶解し−78℃に冷却した。ここに
水素化ジイソブチルアルミニウム1.02ml（1.75Mol溶液
1.8mmol）を滴下し、30分間、さらに−20℃で30分間撹
拌した後、反応液を５％水酸化カリウム水溶液にあけ、
エーテル抽出した。乾燥、濃縮して得られた粗アルコー
ル17をピリジン1mlに溶かし、室温下無水酢酸204mg（2.
0mmol）を加え、１夜撹拌した。その後、反応溶媒を減
圧留去して、目的の酢酸エステル18 630mg（収率99％）
を得た。
NMRδ（CDCl3）:5.50（s,1H）,4.5〜4.7（m,3H）,2.02
（s,3H）,0.90（s,9H）,0.05（s,6H）。
参考例14 アルゴン雰囲気下、酢酸エステル18 630mg（1.5mmol）
をテトラヒドロフラン（THF）10mlに溶かし０℃でここ
にトリブチルアンモニウムフルオライド1Mol THF溶液2.
25mlを加えた。４時間撹拌後、氷水にあけエーテルで抽
出し、乾燥、濃縮後、カラムクロマトグラフイーで精製
して目的のアルコール19 439mg（収率95％）を得た。
NMRδ（CDCl3）:5.55（s,1H）,4.5〜4.8（m,3H）,2.07
（s,3H）。
IR（neat）:3450,1730,1245,1120cm-1。
参考例15 アルゴン雰囲気下、アルコール19 217mg（0.7mmol）を
ジメチルスルホキシド1mlとトリエチルアミン2mlの混合
溶媒に溶かし、室温下ここにSO3−ピリジン複合体2.34g
（14.7mmol）のDMSO3ml溶液を加えた。30分間撹拌後、
氷水にあけ、エーテルで抽出、乾燥、濃縮して粗アルデ
ヒド20を得た。
アルゴン雰囲気下、トリクロロメチルホスホン酸エチル
383mg（1.5mmol）をTHF4ml、エーテル6mlの混合溶媒に
溶かし−100℃に冷却した。ここにｎ−ブチルリチウム
0.97ml（1.55Mol溶液1.5mmol）を加え、30分後、前述の
アルデヒド20のエーテル1ml溶液を加えた。その後、徐
々に室温まで昇温し、１時間後反応液を氷水にあけエー
テル抽出した溶媒を減圧留去し、残渣をエタノール2ml
に溶解しここに５％水酸化カリウム水溶液1mlを加え、
室温で30分間撹拌した。エーテル抽出し、乾燥、濃縮
し、カラムクロマトグラフイーにて精製して、目的のジ
クロル体22 152mg（収率65％）を得た。
NMRδ（CDCl3）:5.72（d,1H,J＝9Hz）,5.47（s,1H）,4.
5〜4.7（m,1H）,4.10（s,2H）。
参考例16 ジクロル体22 150mg（0.45mmol）と、tert−ブチルジメ
チルシリルクロリド82mg（0.54mmol）と、イミダゾール
68mg（1.0mmol）とを室温下、ジメチルホルムアミド5ml
に溶解し1.5時間撹拌した。この後、氷水にあけ、エー
テルで抽出、乾燥、濃縮し、カラムクロマトグラフイー
で精製して、シリルエーテル23を得た。
NMRδ（CDCl3）:5.74（d,1H,J＝9Hz）,5.43（s,1H）,4.
5〜4.7（m,1H）,4.10（s,2H）,0.93（s,9H）,0.05（s,6
H）。
参考例17 アルゴン雰囲気下、シリルエーテル23 189mg（0.45mmo
l）をTHF8mlに溶かし、−78℃に冷却した。ここにｎ−
ブチルリチウム0.63ml（1.56mol溶液0.99mmol）を加
え、３時間撹拌した。その後シクロヘキサンカルボキシ
アルデヒドを加え、さらに３時間撹拌し、氷水にあけ、
エーテル抽出した。乾燥、濃縮し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフイーで精製して、目的のアルコール体24 1
21mg（収率58％）を得た。
NMRδ（CDCl3）:5.36（s,1H）,4.5〜5.0（m,1H）,4.05
（s,2H）,0.90（s,9H）,0.05（s,6H）。
IR（neat）:3420,1450,1075,835cm-1。
参考例18 参考例17と同様の操作により次の化合物25（35％）を合
成した。
NMRδ（CDCl3）:5.38（s,1H）,4.5〜4.9（m,1H）,4.05
（s,2H）,0.90（s,9H）,0.05（s,6H）。
IR（neat）:3420,2200,1455,1075,1035cm-1。
参考例19 アルコール体24 115mgとジヒドロピラン20mgとを10mlの
塩化メチレンに溶かし、室温下ここにｐ−トルエンスル
ホン酸1mgを加え、１時間撹拌した。反応液を炭酸水素
ナトリウム水溶液にあけ、エーテルで抽出し、濃縮、カ
ラムクロマトグラフイーで簡単に精製して粗トリエーテ
ル体26を得た。これを、THF5mlに溶かし、室温で0.5ml
（1Mol THF溶液、0.5mmol）のテトラ−ｎ−ブチルアン
モニウムフルオライドを加え、５時間撹拌した。この
後、反応液を氷水にあけ、エーテルで抽出し、乾燥、濃
縮し、カラムクロマトグラフイで精製して目的のアルコ
ール27 83mg（収率73％）を得た。
NMRδ（CDCl3）:5.57（s,1H）,4.6〜5.0（m,2H）,4.05
（4,2H）。
IR（neat）:3430,（broad）,1450,1130,1020cm-1。
実施例１ アルゴン雰囲気下、アルコール体14（127mg,0.27mmol）
をジクロルメタン3.5mlに溶解し、室温でtert−ブチル
ブロモアセテート（1.32ml,8.1mmol）と50％NaOH1.8ml
を加え、激しく撹拌し、さらに、触媒量のテトラ−ｎ−
ブチルアンモニウムビサルフエイトを加え、24時間撹拌
した。水を加え、エチルエーテルで抽出し、水で洗浄を
行い無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、エステル体28（158mg,100％）を無色油状物質とし
て得た。
IR（neat）:3400,2925,2850,1755,1445,1365,1135c
m-1。
NMRδ（CDCl3）:5.28（m,1H）,4.93（m,1H）,4.68（m,1
H）,4.06（s,2H）,1.50（s,9H）。
実施例２ 実施例１と全く同様の操作により以下の化合物（65.7m
g,100％）を合成した。
IR（neat）:3450,2940,2230,1750,1450,1365cm-1。
NMRδ（CDCl3）:5.30（m,1H）,4.92（m,1H）,4.68（m,1
H）,4.06（s,2H）,1.50（s,9H）。
実施例３ アルゴン雰囲気下、テトラヒドロピラニルエーテル体28
（158mg,0.27mmol）をTHF0.4mlに溶解し、60％酢酸5ml
を加え、50℃で２時間30分撹拌した。酢酸エチルを加
え、飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ酢酸エチルで抽出し、水
で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去
後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付し、ジアルコール体30（91.7mg,81,2％）を無色
油状物質として得た。
IR（neat）:3425,2950,2860,1750,1450,1370,1140c
m-1。
NMRδ（CDCl3）:5.34（m,1H）,3.91（s,2H）,3.45〜3.7
5（m,4H）,1.50（s,9H）。
Mass m/z:400,344,276,224,186,85,57。
実施例４ 実施例３と全く同様の操作により以下の化合物31（74.8
％）を合成した。
IR（neat）:3350,2920,2870,1745,1365cm-1。
NMRδ（CDCl3）:5.30（m,1H）,4.35（m,1H）,3.88（s,2
H）,3.45〜3.70（m,4H）,1.50（s,9H）,1.00〜1.23（m,
6H）。
Mass m/z:374,327,251,223,131,85,57。
実施例５ ジアルコール体30（91.7mg,0.22mmol）を、エタノール
2.5mlに溶解し、室温で、５％KOH1.65mlを加え、１時間
撹拌した。5N−塩酸で注意深く、中和しpH3〜４に調整
し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を留去し、得られた残渣を中性シリカゲルキ
ヤピラリーカラムに付し、カルボン酸体32（31.8mg,40.
1％）を、無色油状物質として得た。
IR（neat）:3350,2925,2850,2220,1710,1410,1270c
m-1。
NMRδ（CDCl3）:5.45（m,1H）,4.13（m,2H）,4.08（d,J
＝7.2Hz 2H）,3.65（m,2H）,3.19（m,1H）。
Mass m/z:344,261,235,131,83,55。
実施例６ 実施例５と、全く同様の操作により以下の化合物33（7.
4mg,24.0％）を合成した。
IR（neat）:3350,2910,2415,1720,1115cm-1。
NMRδ（CDCl3）:5.45（m,1H）,4.10〜4.45（m,2H）,4.0
8（d,J＝7.3Hz,2H）,3.64（m,2H）,3.20（m,1H）,1.10
（m,6H）。
Mass m/z:355,281,207,149,73,44。
実施例７ アルコール27 83mg（0.18mmol）をDMSO0.5ml,トリエチ
ルアミン0.8mlの混合溶媒に溶かし、これにSO3−ピリジ
ン複合体605mg（3.8mmol）のDMSO2ml溶液を加えた。20
分間撹拌後、氷水にあけエーテル抽出し、乾燥、濃縮し
て粗アルデヒド34を得た。
水素化ナトリウム21.6mg（0.54mmol）をDMSO5mlに懸濁
し50℃で30分間撹拌した。反応液を室温に冷却し、ここ
に３−エトキシカルボニルプロピル、トリフエニルホス
ホニウムブロミド247mg（0.54mmol）のDMSO2ml溶液を加
えた。15分間撹拌した後、前述のアルデヒド34を加え１
時間撹拌した。氷水にあけエーテルで抽出し、乾燥、濃
縮、薄層クロマトグラフイーで精製して目的のエステル
35 61mg（収率61％）を得た。
NMRδ（CDCl3）:5.90（d,1H J＝12Hz）,5.48（s,1H）,
5.3〜5.5（m,1H）,4.6〜5.1（m,2H）,4.08（q,2H,J＝7H
z）,1.26（t,3H,J＝7Hz）。
IR（neat）:1730,1135,1020,735cm-1。
実施例８ 実施例７と同様の操作により次の化合物36（73％）を合
成した。
NMRδ（CDCl3）:5.98（d,1H,J＝12Hz）,5.45（s,1H）,
5.1〜5.4（m,1H）,4.5〜5.1（m,2H）,4.08（q,2H,J＝7H
z）。
IR（neat）:2230,1735,1450,1020cm-1。
実施例９ エステル35 59mg（0.106mmol）を65％酢酸水溶液に溶か
し、50℃で1.5時間加熱撹拌した。冷却後、炭酸水素ナ
トリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出し、乾燥、濃
縮し、薄層クロマトグラフイーにて精製して目的のジオ
ール37 34mg（収率87％）を得た。
NMRδ（CDCl3）:5.88（d,1H,J＝12Hz）,5.48（s,1H）,
5.1〜5.4（m,1H）,4.05（q,2H,J＝7Hz）,1.23（t,3H,J
＝7Hz）。
IR（neat）:3380,1730,1160,1095cm-1。
実施例10 実施例９と同様の操作により次の化合物38（71％）を合
成した。
NMRδ（CDCl3）:5.86（d,1H,J＝12Hz）,5.47（s,1H）,
5.1〜5.4（m,1H）,4.05（q,2H,J＝7Hz）,1.0〜1.4（m,9
H）。
IR（neat）:3350,1725,1445,1025cm-1。
実施例11 ジオール37 37mgをエタノール2mlに溶かし、ここに室温
下５％、水酸化カリウム水溶液1mlを加え、1.5時間撹拌
した。この後、１％塩酸で注意深く中和し、酢酸エチル
で抽出した。乾燥、濃縮後、中性シリカゲルカラムクロ
マトグラフイーで精製してカルボン酸39 30mg（収率97
％）を得た。
NMRδ（CDCl3）:6.01（d,1H,J＝12Hz）,5.60（s,1H）,
5.3〜5.5（m,1H）,4.0〜4.3（m,3H）。
IR（neat）:3320,1705,1260,1085mc-1。
MS m/e:358（M+）,340,322。
実施例12 実施例11と同様の操作により次の化合物40（100％）を
合成した。
NMRδ（CDCl3）:5.98（d,1H,J＝12Hz）,5.57（s,1H）,
5.3〜5.5（m,1H）,1.0〜1.3（m,6H）。
IR（neat）:3350,2240,1710,1090,1020mc-1。
MS m/e:370（M+）,352,334。
（薬剤製造） 実施例13 エタノール5mlに溶解した３−オキサ−13,14,18,18,19,
19−ヘキサデヒドロ−16,20−ジメチル−９（Ｏ）−メ
タノ−Δ６ （９α）−プロスタグランジンI15mg、カル
ボキシメチルセルロースカルシウム0.2g、二酸化ケイ素
20mg、ステアリン酸マグネシウム0.2g、マンニツト5gを
常法により混合乾燥後、マンニツトを加え10gとし、均
一になるまでよく混合したのち常法により臼杵を用いて
直接打錠して１錠中に50μｇの活性物質を含む錠剤100
錠を得た。
実施例14 ３−オキサ−13,14,18,19,19−ヘキサデヒドロ−16,20
−ジメチル−９（Ｏ）−メタノ−Δ６ （９α）−プロス
タグランジンI1および4,5,13,14,18,18,19,19−オクタ
デヒドロ−16,20−ジメチル−９（Ｏ）−メタノ−Δ６
（９α）−プロスタグランジンI1について、実施例13と
同様の操作により１錠中に50μｇの活性物質を含む錠剤
100錠を得た。
実施例15 ３−オキサ−13,14,18,18,19,19−ヘキサデヒドロ−16,
20−ジメチル−９（Ｏ）−メタノ−Δ６ （９α）−プロ
スタグランジンI1エチルエステルのα−シクロデキスト
リン包接化合物70mg、カルボキシメチルセルロースカル
シウム0.2g、二酸化ケイ素20mg、ステアリン酸マグネシ
ウム0.2gおよび乾燥マンニツトを加え10gとし均一にな
るまでよく混合した後、常法により直接打錠して１錠中
に50μｇの活性物質を含む錠剤100錠を得た。
実施例16 ３−オキサ−13,14,18,18,19,19−ヘキサデヒドロ−16,
20−ジメチル−９（Ｏ）−メタノ−Δ６ （９α）−プロ
スタグランジンI1のα−シクロデキストリン包接化合物
70mg、ステアリン酸マグネシウム0.23gおよびラクトー
スを加え、2.3gとし、均一になるまでよく混合したの
ち、常法により、３号ゼラチンカプセル中に充填して１
カプセル中に50μｇの活性物質を含むカプセル100個を
得た。
実施例17 ３−オキサ−13,14,18,18,19,19−ヘキサデヒドロ−16,
20−ジメチル−９（Ｏ）−メタノ−Δ６ （９α）−プロ
スタグランジンI1のα−シクロデキストリン包接化合物
14mgを蒸留水100mlに溶解し、溶液を常法により殺菌消
毒し、5ml容量のアンプルに1ml注入して、１アンプル中
に10μｇの活性物質を含む注射剤100個を得た。
（生理活性） 実験例１ −血小板凝集抑制作用− （実験方法） ２週間以上薬物歴のない健康成年男子（22〜34歳）から
早期空腹時に採血した。3.8％クエン酸ナトリウム水溶
液を入れた注射筒を用いて50ml採血し、直ちに転倒撹拌
したのち、200Gで15分間遠心分離した。上清をPRP（血
小板多血しよう）として分離し、残渣を更に2000Gで15
分間遠心分離し、上清をPPP（乏血小板血しよう）とし
て分取し、実験に用いた。PRP250μをキユベツトに入
れ、本発明化合物の１％エタノール水溶液又は１％エタ
ノール水溶液５μを添加し、37℃１分間インキユベー
シヨン後、凝集誘発剤（ADP）を添加し、凝集の過程を
アグリゴメーター（Sienco社）により記録した。ADPの
濃度として各々の血小板に対し、最大凝集を与えるADP
の最小濃度（２〜10μＭ）を用いた。血小板凝集抑制率
は次式によつて算出した。
抑制率＝（Ａ−B/A）×100 A:溶媒添加時の最大凝集率（５％エタノール水溶液） B:本発明化合物添加時の最大凝集率 本発明化合物の血小板凝集抑制作用は、IC50値によつて
表１に示す通りである。
実験例２ −抗かいよう作用− （実験方法） Wistar系雄性ラツト（体重250〜280g）を18時間絶食
後、エーテル麻酔下で開腹して幽門部を結さつし絶食絶
水下で４時間後に胃液を採取した。この胃液を3000rpm
で10分間遠心分離後、胃液量、pHおよび酸度を測定し
た。酸度は自動滴定装置（東亜電波工業）により0.1N N
aOHでpH7.0まで滴定し次式により算出した。
また胃酸分泌抑制率は次式によつて算出した。
A:コントロール群の胃酸分泌量 B:薬物群の胃酸分泌量 なお被検薬物は幽門結さつ直後に皮下に投与した。結果
を表２に示す。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 69/732 69/734 (72)発明者 篠田 真樹 茨城県稲敷郡阿見町大字若栗字降木500番 地 三菱油化薬品株式会社研究所内 (72)発明者 石山 千代子 茨城県稲敷郡阿見町大字若栗字降木500番 地 三菱油化薬品株式会社研究所内 (72)発明者 林 良夫 茨城県稲敷郡阿見町大字若栗字降木500番 地 三菱油化薬品株式会社研究所内 (72)発明者 金山 敏司 茨城県稲敷郡阿見町大字若栗字降木500番 地 三菱油化薬品株式会社研究所内

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式〔Ｉ〕 〔式中、R1は−CO2R5基（基中、R5は水素原子、又は炭
    素数１〜12の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を表わす）
    を表わし、Ａは ｉ）−CH＝CH−CH2CH2− ii）−CH2CH2−Ｏ−CH2− であり、Ｂは−Ｃ≡Ｃ−基を表わし、R2はシクロヘキシ
    ル基、又は炭素数３〜８の直鎖もしくは分枝鎖アルキニ
    ル基を表わし、R3は水素原子を表わし、R4は水素原子、
    又はテトラヒドロピラニル基を表わし、Ａで表わされる
    置換基中の二重結合はＥ又はＺ、又はそれらの混合物で
    あり、R2で表わされる置換基中の不斉中心はＲ−配置又
    はＳ−配置又はそれらの混合物である。〕で表わされる
    プロスタサイクリン類。
  2. 【請求項２】式〔Ｉ〕において、R1が−CO2R5基（基
    中、R5は水素原子、メチル基、エチル基又はtert−ブチ
    ル基を表わす）で表わされる特許請求の範囲第１項記載
    のプロスタサイクリン類。
  3. 【請求項３】一般式〔Ｉ〕 〔式中、R1は−CO2R5基（基中、R5は水素原子、又は炭
    素数１〜12の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を表わす）
    を表わし、Ａは ｉ）−CH＝CH−CH2CH2− ii）−CH2CH2−Ｏ−CH2− であり、Ｂは−Ｃ≡Ｃ−基を表わし、R2はシクロヘキシ
    ル基、又は炭素数３〜８の直鎖もしくは分枝鎖アルキニ
    ル基を表わし、R3は水素原子を表わし、R4は水素原子、
    又はテトラヒドロピラニル基を表わし、Ａで表わされる
    置換基中の二重結合はＥ又はＺ、又はそれらの混合物で
    あり、R2で表わされる置換基中で不斉中心はＲ−配置又
    はＳ−配置又はそれらの混合物である。〕で表わされる
    プロスタサイクリン類又はその酸の非毒性塩、あるいは
    これらのシクロデキストリン包接化合物を有効成分とす
    る血小板凝集抑制剤。
  4. 【請求項４】一般式〔Ｉ〕 〔式中、R1は−CO2R5基（基中、R5は水素原子、又は炭
    素数１〜12の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を表わす）
    を表わし、Ａは ｉ）−CH＝CH−CH2CH2− ii）−CH2CH2−Ｏ−CH2− であり、Ｂは−Ｃ≡Ｃ−基を表わし、R2はシクロヘキシ
    ル基、又は炭素数３〜８の直鎖もしくは分枝鎖アルキニ
    ル基を表わし、R3は水素原子を表わし、R4は水素原子、
    又はテトラヒドロピラニル基を表わし、Ａで表わされる
    置換基中の二重結合はＥ又はＺ、又はそれらの混合物で
    あり、R2で表わされる置換基中の不斉中心はＲ−配置又
    はＳ−配置又はそれらの混合物である。〕で表わされる
    プロスタサイクリン類又はその酸の非毒性塩、あるいは
    これらのシクロデキストリン包接化合物を有効成分とす
    る抗潰瘍剤。
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