JPH0680026B2 - プロスタサイクリン類及びこれらを含有する薬剤 - Google Patents
プロスタサイクリン類及びこれらを含有する薬剤Info
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- JPH0680026B2 JPH0680026B2 JP60204537A JP20453785A JPH0680026B2 JP H0680026 B2 JPH0680026 B2 JP H0680026B2 JP 60204537 A JP60204537 A JP 60204537A JP 20453785 A JP20453785 A JP 20453785A JP H0680026 B2 JPH0680026 B2 JP H0680026B2
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 新規なプロスタサイクリン類およびそれを血小板凝集抑
制剤又は抗潰瘍剤として使用する用途に関するものであ
る。
制剤又は抗潰瘍剤として使用する用途に関するものであ
る。
従来の技術 プロスタサイクリン（以下PGI2と記す。）は天然生理活
性物質として知られ、次式により示される構造を有し、 その化学名は（5Z,13E）−（９α,11α,15S）−6,9−エ
ポキシ−11,15−ジヒドロキシプロスタ−5,13−ジエン
酸である。PGI2は動脈壁中に存在し、強力な血小板凝集
抑制作用および末梢動脈平滑筋弛緩作用を有している
〔ネイチャー（Nature），263,663（1976）〕。かかる
作用を示すPGI2は血小板凝集の亢進、さらには血栓性傾
向の増大により誘発される脳血栓、心筋梗塞、急性狭心
症の予防および治療に有用であり、動脈硬化性疾患の予
防および治療に応用できるものと期待され、いわゆる血
流改善薬としての開発が期待される。
性物質として知られ、次式により示される構造を有し、 その化学名は（5Z,13E）−（９α,11α,15S）−6,9−エ
ポキシ−11,15−ジヒドロキシプロスタ−5,13−ジエン
酸である。PGI2は動脈壁中に存在し、強力な血小板凝集
抑制作用および末梢動脈平滑筋弛緩作用を有している
〔ネイチャー（Nature），263,663（1976）〕。かかる
作用を示すPGI2は血小板凝集の亢進、さらには血栓性傾
向の増大により誘発される脳血栓、心筋梗塞、急性狭心
症の予防および治療に有用であり、動脈硬化性疾患の予
防および治療に応用できるものと期待され、いわゆる血
流改善薬としての開発が期待される。
またPGI2を含むプロスタグランジン類には、胃粘膜保護
作用および胃粘膜血流増加作用が知られており〔'83炎
症セミナー「プロスタグランジン」予稿集50ページ（日
本炎症学会主催）〕、かかる作用を示すPGI2は胃潰瘍に
代表される消化管潰瘍の予防および治療に応用できるも
のと期待される。
作用および胃粘膜血流増加作用が知られており〔'83炎
症セミナー「プロスタグランジン」予稿集50ページ（日
本炎症学会主催）〕、かかる作用を示すPGI2は胃潰瘍に
代表される消化管潰瘍の予防および治療に応用できるも
のと期待される。
しかしながら、PGI2は非常に不安定な物質であり、この
ことは医薬品としての実用化に対し障害となっている。
ことは医薬品としての実用化に対し障害となっている。
かかる障害を解決すべくPGI2の6,9位炭素間の酸素原子
を炭素原子に置き換えた安定類縁体の研究が行われてき
た。OP−41483〔特開昭54−130543〕に代表される一般
式（III）で示されるカルバサイクリン系化合物〔特開
昭54−130543〕、化学式（IV）で示される９（Ｏ）−メ
タノ−△６−PGI1〔特開昭56−32436〕はいずれも化学
的に安定なPGI2類縁化合物である。また９（０）−メタ
ノプロスタサイクリン（カルバサイクリン）の５位二重
結合を６（９α）位に移した９（Ｏ）−メタノ−△６
（９α）−PGI1（イソカルバサイクリン、化学式（Ｖ）
も化学的に十分安定であり、強力な生理活性を有するPG
I2類縁化合物として報告されている。〔特開昭59−1374
45〕。
を炭素原子に置き換えた安定類縁体の研究が行われてき
た。OP−41483〔特開昭54−130543〕に代表される一般
式（III）で示されるカルバサイクリン系化合物〔特開
昭54−130543〕、化学式（IV）で示される９（Ｏ）−メ
タノ−△６−PGI1〔特開昭56−32436〕はいずれも化学
的に安定なPGI2類縁化合物である。また９（０）−メタ
ノプロスタサイクリン（カルバサイクリン）の５位二重
結合を６（９α）位に移した９（Ｏ）−メタノ−△６
（９α）−PGI1（イソカルバサイクリン、化学式（Ｖ）
も化学的に十分安定であり、強力な生理活性を有するPG
I2類縁化合物として報告されている。〔特開昭59−1374
45〕。
発明の目的および概要 本発明者らは、室温においてほとんど分解が起らない安
定で且つ優れた薬理的性質を有するプロスタサイクリン
類の提供を目的として幅広い研究を行なった結果、新規
なプロスタサイクリン類を創製し、該化合物が強力な血
小板凝集抑制作用、血圧降下作用、血管拡張作用および
抗潰瘍作用をもち、かつ毒性が低いことを見い出し、本
発明を完成するに至った。
定で且つ優れた薬理的性質を有するプロスタサイクリン
類の提供を目的として幅広い研究を行なった結果、新規
なプロスタサイクリン類を創製し、該化合物が強力な血
小板凝集抑制作用、血圧降下作用、血管拡張作用および
抗潰瘍作用をもち、かつ毒性が低いことを見い出し、本
発明を完成するに至った。
すなわち本発明は式〔Ｉ〕 〔式中、R1は−CO2R5基（基中、R5は水素原子、又は炭
素数１〜12の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を表わす）
を表わし、Ａは−CH2CH2−Ｏ−CH2−であり、Ｂはトラ
ンス−CH＝CH−を表わし、R2は１−メチルヘキシル基、
２−メチルペンチル基、1,1−ジメチルペンチル基、2,6
−ジメチル−５−ヘプテニル基、１−メチル−３−ヘキ
シニル基、２−メチル−３−ヘキシニル基、２−エトキ
シ−１−メチルエチル基、シクロペンチル基、シクロヘ
キシル基、２−シクロヘキシルエチル基、２−フェネチ
ル基を表わし、R3は水素原子を表わし、R4は水素原子、
又はテトラヒドロピラニル基を表わし、R2で表わされる
置換基中の不斉中心はＲ−配置又はＳ−配置、又はそれ
らの混合物である。〕で表わされるプロスタサイクリン
類に関する。
素数１〜12の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を表わす）
を表わし、Ａは−CH2CH2−Ｏ−CH2−であり、Ｂはトラ
ンス−CH＝CH−を表わし、R2は１−メチルヘキシル基、
２−メチルペンチル基、1,1−ジメチルペンチル基、2,6
−ジメチル−５−ヘプテニル基、１−メチル−３−ヘキ
シニル基、２−メチル−３−ヘキシニル基、２−エトキ
シ−１−メチルエチル基、シクロペンチル基、シクロヘ
キシル基、２−シクロヘキシルエチル基、２−フェネチ
ル基を表わし、R3は水素原子を表わし、R4は水素原子、
又はテトラヒドロピラニル基を表わし、R2で表わされる
置換基中の不斉中心はＲ−配置又はＳ−配置、又はそれ
らの混合物である。〕で表わされるプロスタサイクリン
類に関する。
またこれらプロスタサイクリン類又はその酸の非毒性塩
あるいはこれらのシクロデキストリン包接化合物を有効
成分とする血小板凝集抑制作用および抗潰瘍作用を有す
る薬剤に関する。
あるいはこれらのシクロデキストリン包接化合物を有効
成分とする血小板凝集抑制作用および抗潰瘍作用を有す
る薬剤に関する。
R1は−CO2R5を表わし、ここでR5は水素原子、又は炭素
数１〜12の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基である。炭素
数１〜12の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基としては、例
えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、
ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、iso−アミル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−
オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、
ｎ−ドデシル等を挙げることができる。
数１〜12の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基である。炭素
数１〜12の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基としては、例
えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、
ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、iso−アミル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−
オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、
ｎ−ドデシル等を挙げることができる。
R1としては、R5が炭素数１〜12の直鎖もしくは分枝鎖ア
ルキル基である−COOR5基、特にカルボキシル基、メト
キシカルボニル基又はエトキシカルボニル基が好まし
い。Ａは、−CH2CH2−Ｏ−CH2−であり、Ｂはトランス
−CH＝CH−を表わし、R2は１−メチルヘキシル基、２−
メチルペンチル基、1,1−ジメチルペンチル基、2,6−ジ
メチル−５−ヘプテニル基、１−メチル−３−ヘキシニ
ル基、２−メチル−３−ヘキシニル基、２−エトキシ−
１−メチルエチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基、２−シクロヘキシルエチル基、２−フェネチル基
である。
ルキル基である−COOR5基、特にカルボキシル基、メト
キシカルボニル基又はエトキシカルボニル基が好まし
い。Ａは、−CH2CH2−Ｏ−CH2−であり、Ｂはトランス
−CH＝CH−を表わし、R2は１−メチルヘキシル基、２−
メチルペンチル基、1,1−ジメチルペンチル基、2,6−ジ
メチル−５−ヘプテニル基、１−メチル−３−ヘキシニ
ル基、２−メチル−３−ヘキシニル基、２−エトキシ−
１−メチルエチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基、２−シクロヘキシルエチル基、２−フェネチル基
である。
R3としては水素原子が挙げられる。
R4は水素原子、又はテトラヒドロピラニル基を表わす。
このうち、水素原子、２−テトラヒドロピラニル基が特
に好ましい。
に好ましい。
本発明により提供されるプロスタサイクリン類の具体例
を以下に挙げる。
を以下に挙げる。
１）16,20−ジメチル−３−オキサ−９（Ｏ）−メタノ
−△６ （９α）−プロスタグランジンI1 ２）17−メチル−３−オキサ−９（Ｏ）−メタノ−△６
（９α）−プロスタグランジンI1 ３）16,16−ジメチル−３−オキサ−９（Ｏ）−メタノ
−△６ （９α）−プロスタグランジンI1 ４）17−メチル−20−イソプロピリデン−３−オキサ−
９（Ｏ）−メタノ−△６ （９α）−プロスタグランジン
I1 ５）16,20−ジメチル−18,18,19,19−テトラヒドロ−３
−オキサ−９（Ｏ）−メタノ−△６ （９α）−プロスタ
グランジンI1 ６）17,20−ジメチル−18,18,19,19−テトラヒドロ−３
−オキサ−９（Ｏ）−メタノ−△６ （９α）−プロスタ
グランジンI1 ７）16−メチル−3,18−ジオキサ−９（Ｏ）−メタノ−
△６ （９α）−プロスタグランジンI1 ８）16,17,18,19,20−ペンタノル−15−シクロペンチル
−３−オキサ−９（Ｏ）−メタノ−△６ （９α）−プロ
スタグランジンI1 ９）16,17,18,19,20−ペンタノル−15−シクロヘキシル
−３−オキサ−９（Ｏ）−メタノ−△６ （９α）−プロ
スタグランジンI1 10）18,19,20−トリノル−17−シクロヘキシル−３−オ
キサ−９（Ｏ）−メタノ−△６ （９α）−プロスタグラ
ンジンI1 11）18,19,20−トリノル−17−フェニル−３オキサ−９
（Ｏ）−メタノ−△６ （９α）−プロスタグランジンI1 12）（１）〜（11）のメチルエステル 13）（１）〜（11）のエチルエステル 14）（１）〜（11）のtert−ブチルエステル 15）（12）の11−tert−ブチルジメチルシリルエーテル 16）（13）の11−tert−ブチルジメチルシリルエーテル 17）（14）の11−tert−ブチルジメチルシリルエーテル 18）（15）の15−tert−ブチルジメチルシリルエーテル 19）（16）の15−tert−ブチルジメチルシリルエーテル 20）（17）の15−tert−ブチルジメチルシリルエーテル 21）（12）の11−（テトラヒドロ−２−ピラニル）エー
テル 22）（13）の11−（テトラヒドロ−２−ピラニル）エー
テル 23）（14）の11−（テトラヒドロ−２−ピラニル）エー
テル 24）（21）の15−（テトラヒドロ−２−ピラニル）エー
テル 25）（22）の15−（テトラヒドロ−２−ピラニル）エー
テル 26）（23）の15−（テトラヒドロ−２−ピラニル）エー
テル 27）（１）〜（11）のカルボン酸のナトリウム塩、アン
モニウム塩、カリウム塩 薬剤 本発明化合物を血小板凝集抑制剤および抗潰瘍薬として
臨床に応用するに際し、有効な投与方法は経口あるいは
非経口投与であり、１回量0.1μｇ〜100mgを、好ましく
は１μｇ〜1mgを１日１回又は数回投与することが望ま
しい。しかし正確な投与量は患者の年齢、体重、症状、
投与経路および投与回数による。経口投与のための固形
製剤としては錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含まれ
る。このような固形製剤においては、ひとつ又はそれ以
上の活性物質が少なくともひとつの不活性な希釈剤、例
えば半消化性デンプン、バレイショデンプン、アルギン
酸、マンニットあるいは乳糖と混合される。製剤は常法
に従って希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグ
ネシウムのような滑沢剤を含有してもよい。経口投与の
ための液体製剤は薬剤的に受容される乳濁剤、溶液剤、
懸濁剤、あるいはエリキシル剤を含み、一般的に用いら
れる不活性な希釈剤以外に補助剤、例えば浸潤剤、懸濁
補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤あるいは防腐剤を含
む。またその外に経口投与剤として、ひとつ又はそれ以
上の活性物質と希釈剤又は賦形剤を含むか又は含まない
ゼラチンのような吸収される物質のカプセルも包含され
る。直腸内投与のための固形剤としては、ひとつ又はそ
れ以上の活性物質を含む少なくとも一つの不活性な基
剤、例えばカカオ脂、マクロゴールド、ウィチェプゾー
ルから成りそれ自体は公知の方法で処理される坐剤が含
まれる。更に外用塗布剤としての軟コウ剤等が挙げられ
る。非経口投与のための製品は、無菌の水性あるいは非
水性溶液剤又は乳濁剤を含有する。非水性の溶剤又は懸
濁剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレング
リコール、オリーブ油のような植物油、オレイン酸エチ
ルのような注射しうる有機酸エステルがある。このよう
な製剤はまた防腐剤、浸潤剤、乳化剤、分散剤のような
補助剤を含むことができる。それらは例えばバクテリア
保留フィルターをとおす濾過、殺菌剤の配分あるいは照
射によって無菌化できる。また無菌の固形製剤を製造
し、使用直前に無菌の注射用溶媒に溶解して使用するこ
とができる。
−△６ （９α）−プロスタグランジンI1 ２）17−メチル−３−オキサ−９（Ｏ）−メタノ−△６
（９α）−プロスタグランジンI1 ３）16,16−ジメチル−３−オキサ−９（Ｏ）−メタノ
−△６ （９α）−プロスタグランジンI1 ４）17−メチル−20−イソプロピリデン−３−オキサ−
９（Ｏ）−メタノ−△６ （９α）−プロスタグランジン
I1 ５）16,20−ジメチル−18,18,19,19−テトラヒドロ−３
−オキサ−９（Ｏ）−メタノ−△６ （９α）−プロスタ
グランジンI1 ６）17,20−ジメチル−18,18,19,19−テトラヒドロ−３
−オキサ−９（Ｏ）−メタノ−△６ （９α）−プロスタ
グランジンI1 ７）16−メチル−3,18−ジオキサ−９（Ｏ）−メタノ−
△６ （９α）−プロスタグランジンI1 ８）16,17,18,19,20−ペンタノル−15−シクロペンチル
−３−オキサ−９（Ｏ）−メタノ−△６ （９α）−プロ
スタグランジンI1 ９）16,17,18,19,20−ペンタノル−15−シクロヘキシル
−３−オキサ−９（Ｏ）−メタノ−△６ （９α）−プロ
スタグランジンI1 10）18,19,20−トリノル−17−シクロヘキシル−３−オ
キサ−９（Ｏ）−メタノ−△６ （９α）−プロスタグラ
ンジンI1 11）18,19,20−トリノル−17−フェニル−３オキサ−９
（Ｏ）−メタノ−△６ （９α）−プロスタグランジンI1 12）（１）〜（11）のメチルエステル 13）（１）〜（11）のエチルエステル 14）（１）〜（11）のtert−ブチルエステル 15）（12）の11−tert−ブチルジメチルシリルエーテル 16）（13）の11−tert−ブチルジメチルシリルエーテル 17）（14）の11−tert−ブチルジメチルシリルエーテル 18）（15）の15−tert−ブチルジメチルシリルエーテル 19）（16）の15−tert−ブチルジメチルシリルエーテル 20）（17）の15−tert−ブチルジメチルシリルエーテル 21）（12）の11−（テトラヒドロ−２−ピラニル）エー
テル 22）（13）の11−（テトラヒドロ−２−ピラニル）エー
テル 23）（14）の11−（テトラヒドロ−２−ピラニル）エー
テル 24）（21）の15−（テトラヒドロ−２−ピラニル）エー
テル 25）（22）の15−（テトラヒドロ−２−ピラニル）エー
テル 26）（23）の15−（テトラヒドロ−２−ピラニル）エー
テル 27）（１）〜（11）のカルボン酸のナトリウム塩、アン
モニウム塩、カリウム塩 薬剤 本発明化合物を血小板凝集抑制剤および抗潰瘍薬として
臨床に応用するに際し、有効な投与方法は経口あるいは
非経口投与であり、１回量0.1μｇ〜100mgを、好ましく
は１μｇ〜1mgを１日１回又は数回投与することが望ま
しい。しかし正確な投与量は患者の年齢、体重、症状、
投与経路および投与回数による。経口投与のための固形
製剤としては錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含まれ
る。このような固形製剤においては、ひとつ又はそれ以
上の活性物質が少なくともひとつの不活性な希釈剤、例
えば半消化性デンプン、バレイショデンプン、アルギン
酸、マンニットあるいは乳糖と混合される。製剤は常法
に従って希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグ
ネシウムのような滑沢剤を含有してもよい。経口投与の
ための液体製剤は薬剤的に受容される乳濁剤、溶液剤、
懸濁剤、あるいはエリキシル剤を含み、一般的に用いら
れる不活性な希釈剤以外に補助剤、例えば浸潤剤、懸濁
補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤あるいは防腐剤を含
む。またその外に経口投与剤として、ひとつ又はそれ以
上の活性物質と希釈剤又は賦形剤を含むか又は含まない
ゼラチンのような吸収される物質のカプセルも包含され
る。直腸内投与のための固形剤としては、ひとつ又はそ
れ以上の活性物質を含む少なくとも一つの不活性な基
剤、例えばカカオ脂、マクロゴールド、ウィチェプゾー
ルから成りそれ自体は公知の方法で処理される坐剤が含
まれる。更に外用塗布剤としての軟コウ剤等が挙げられ
る。非経口投与のための製品は、無菌の水性あるいは非
水性溶液剤又は乳濁剤を含有する。非水性の溶剤又は懸
濁剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレング
リコール、オリーブ油のような植物油、オレイン酸エチ
ルのような注射しうる有機酸エステルがある。このよう
な製剤はまた防腐剤、浸潤剤、乳化剤、分散剤のような
補助剤を含むことができる。それらは例えばバクテリア
保留フィルターをとおす濾過、殺菌剤の配分あるいは照
射によって無菌化できる。また無菌の固形製剤を製造
し、使用直前に無菌の注射用溶媒に溶解して使用するこ
とができる。
合成法 一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、例えば〔第45
回有機合成シンポジウム（有機合成化学協会主催）講演
要旨集51〜54ページ〕にその合成法とともに記載されて
おり既に公知な化合物（VI）を出発物質として、以下に
示すルートにより製造することができる。
回有機合成シンポジウム（有機合成化学協会主催）講演
要旨集51〜54ページ〕にその合成法とともに記載されて
おり既に公知な化合物（VI）を出発物質として、以下に
示すルートにより製造することができる。
〔式中、 はｔ−ブチルジメチルシリル基、THPはテトラヒドロ−
２−ピラニル基を表わす。〕一般式〔Ｉ〕において、Ａ
が−CH2CH2−Ｏ−CH2−であり、Ｂがトランス−CH＝CH
−、R3が水素である化合物は、経路１に示す合成経路に
て製造される。
２−ピラニル基を表わす。〕一般式〔Ｉ〕において、Ａ
が−CH2CH2−Ｏ−CH2−であり、Ｂがトランス−CH＝CH
−、R3が水素である化合物は、経路１に示す合成経路に
て製造される。
経路１ 工程１−１は化合物〔VI〕にウィティッヒ試薬等を反応
せしめ、化合物〔VII〕を得る工程である。ウィティッ
ヒ試薬としては、メチルトリフェニルホスホニウムブロ
ミドに水素化ナトリウムあるいはカリウムtert−ブトキ
シドのような塩基を作用せしめることにより得られるウ
ィティッヒ試薬が好ましい。反応はエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン等のエーテル類、又はジメチルスルホ
キシド中で、通常０℃〜40℃で行われる。工程１−２は
化合物〔VII〕を選択的ハイドロボレーションに付し、
次いでアルカリ性条件下に酸化することによって化合物
〔VIII〕を得る工程である。選択的ハイドロボレーショ
ン剤としては、立体的にかさ高い試薬が好ましく、ジシ
アミルボランが特に好ましい。反応はテトラヒドロフラ
ン、エチルエーテル等のエーテル類中で、通常−30℃〜
０℃で行われ、次いでアルカリ性条件下で酸化する。酸
化反応は特に好ましくは、6N−苛性ソーダ水溶液と30％
過酸化水素水が用いられ、０℃〜30℃で行われる。工程
１−３は化合物〔VIII〕に、塩基存在下、必要に応じて
触媒を存在させ、XCH2R1〔Ｘはハロゲン原子。R1は前記
定義と同じ。〕を反応せしめ、化合物〔IX〕を得る工程
である。塩基としては水素化ナトリウム、カリウムtert
−ブトキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等が
用いられる。反応はベンゼン、トルエン等の芳香族炭化
水素、テトラヒドロフラン、エチルエーテル等のエーテ
ル類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭
化水素、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
中で、−50℃〜150℃、好ましくは０℃〜100℃で行われ
る。芳香族炭化水素、エーテル類、ハロゲン化炭化水素
等を反応溶媒として用いる場合は、テトラブチルアンモ
ニウム ビサルフェート（Bu4N+NSO4 -）の如き層間移動
触媒の存在下で、水との２層反応として行うことができ
る。
せしめ、化合物〔VII〕を得る工程である。ウィティッ
ヒ試薬としては、メチルトリフェニルホスホニウムブロ
ミドに水素化ナトリウムあるいはカリウムtert−ブトキ
シドのような塩基を作用せしめることにより得られるウ
ィティッヒ試薬が好ましい。反応はエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン等のエーテル類、又はジメチルスルホ
キシド中で、通常０℃〜40℃で行われる。工程１−２は
化合物〔VII〕を選択的ハイドロボレーションに付し、
次いでアルカリ性条件下に酸化することによって化合物
〔VIII〕を得る工程である。選択的ハイドロボレーショ
ン剤としては、立体的にかさ高い試薬が好ましく、ジシ
アミルボランが特に好ましい。反応はテトラヒドロフラ
ン、エチルエーテル等のエーテル類中で、通常−30℃〜
０℃で行われ、次いでアルカリ性条件下で酸化する。酸
化反応は特に好ましくは、6N−苛性ソーダ水溶液と30％
過酸化水素水が用いられ、０℃〜30℃で行われる。工程
１−３は化合物〔VIII〕に、塩基存在下、必要に応じて
触媒を存在させ、XCH2R1〔Ｘはハロゲン原子。R1は前記
定義と同じ。〕を反応せしめ、化合物〔IX〕を得る工程
である。塩基としては水素化ナトリウム、カリウムtert
−ブトキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等が
用いられる。反応はベンゼン、トルエン等の芳香族炭化
水素、テトラヒドロフラン、エチルエーテル等のエーテ
ル類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭
化水素、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
中で、−50℃〜150℃、好ましくは０℃〜100℃で行われ
る。芳香族炭化水素、エーテル類、ハロゲン化炭化水素
等を反応溶媒として用いる場合は、テトラブチルアンモ
ニウム ビサルフェート（Bu4N+NSO4 -）の如き層間移動
触媒の存在下で、水との２層反応として行うことができ
る。
工程１−４は化合物〔IX〕を、テトラブチルアンモニウ
ム フルオライド又はセシウム フルオライド等のフッ
素化合物で脱シリル化する工程である。反応は通常テト
ラヒドロフラン、エチルエーテル等のエーテル類中、０
℃〜30℃で行われる。工程１−５は化合物〔Ｘ〕のヒド
ロキシメチル基を酸化してアルデヒドとして、これに
（R8O）2P（Ｏ）CH2C（Ｏ）−R2〔式中、R2は前記定義
と同じ、R8は炭素数１〜３のアルキル基を表わす。〕を
塩基処理して得られるウィティッヒ試薬と反応させるこ
とにより、化合物〔XI〕を得る工程である。ヒドロキシ
メチル基の酸化に際しては、一級アルコールをアルデヒ
ドに酸化するアミン−ピリジン・三酸化イオウ複合体−
ジメチルスルホキシドの系を用いる酸化法が特に好まし
く用いられる。反応は通常10℃〜40℃の温度範囲で１分
〜２時間程度行われる。酸化剤の量は原料化合物〔Ｘ〕
に対して２〜100当量と過剰に用いるのが好ましい。こ
うして得られたアルデヒドは精製することなしに次のウ
ィティッヒ反応を行うことが好ましい。ウィティッヒ反
応で用いる塩基としては水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム又はカリウムter−ブトキシドが好ましく、ウィテ
ィッヒ試薬の量はアルデヒドに対して１〜10当量、好ま
しくは１〜５当量である。反応はテトラヒドロフラン、
ジメトキシエタン等のエーテル類中、−20℃〜50℃で行
われる。
ム フルオライド又はセシウム フルオライド等のフッ
素化合物で脱シリル化する工程である。反応は通常テト
ラヒドロフラン、エチルエーテル等のエーテル類中、０
℃〜30℃で行われる。工程１−５は化合物〔Ｘ〕のヒド
ロキシメチル基を酸化してアルデヒドとして、これに
（R8O）2P（Ｏ）CH2C（Ｏ）−R2〔式中、R2は前記定義
と同じ、R8は炭素数１〜３のアルキル基を表わす。〕を
塩基処理して得られるウィティッヒ試薬と反応させるこ
とにより、化合物〔XI〕を得る工程である。ヒドロキシ
メチル基の酸化に際しては、一級アルコールをアルデヒ
ドに酸化するアミン−ピリジン・三酸化イオウ複合体−
ジメチルスルホキシドの系を用いる酸化法が特に好まし
く用いられる。反応は通常10℃〜40℃の温度範囲で１分
〜２時間程度行われる。酸化剤の量は原料化合物〔Ｘ〕
に対して２〜100当量と過剰に用いるのが好ましい。こ
うして得られたアルデヒドは精製することなしに次のウ
ィティッヒ反応を行うことが好ましい。ウィティッヒ反
応で用いる塩基としては水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム又はカリウムter−ブトキシドが好ましく、ウィテ
ィッヒ試薬の量はアルデヒドに対して１〜10当量、好ま
しくは１〜５当量である。反応はテトラヒドロフラン、
ジメトキシエタン等のエーテル類中、−20℃〜50℃で行
われる。
工程１−６は化合物〔XI〕を、還元して化合物〔XII〕
を得る工程である。還元試薬としてはR1を還元しないも
のが好ましく、例えばナトリウムボロハイドライド、亜
鉛ボロハイドライド、ジフェニル錫ハイドライド又はリ
チウム トリ−secブチルボロハイドライドのようなト
リアルキルボロハイドライドおよび2,6−ジ−tert−ブ
チル−４−メチルフェノールによって修飾されたジ−is
o−ブチルアルミナムハイライド、又は1,1−ビ−２−ナ
フトールとエタノールのような低級アルコールとによっ
て修飾されたリチウムアルミナムハイドライド等が挙げ
られる。反応溶媒としては、メタノール、エタノール等
の低級アルコール類、エチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類、ベンゼン又はト
ルエンのような芳香族炭化水素類が挙げられる。還元試
薬の使用量は原料化合物であるα，β−不飽和カルボニ
ル化合物に対し、好ましくは0.5〜30当量、特に好まし
くは１〜10当量である。反応温度は−150℃〜80℃、好
ましくは−100℃〜30℃である。工程１−７は化合物〔X
II〕の水酸基保護基を除去して化合物〔XIII〕を得る工
程である。反応は酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸のピリ
ジニウム塩又は陽イオン交換樹脂等を触媒とし、例えば
水、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサ
ン、アセトン、アセトニトリル等を溶媒とすることによ
り好適に実施される。反応は通常−78℃〜80℃で10分〜
３日間程度行われる。
を得る工程である。還元試薬としてはR1を還元しないも
のが好ましく、例えばナトリウムボロハイドライド、亜
鉛ボロハイドライド、ジフェニル錫ハイドライド又はリ
チウム トリ−secブチルボロハイドライドのようなト
リアルキルボロハイドライドおよび2,6−ジ−tert−ブ
チル−４−メチルフェノールによって修飾されたジ−is
o−ブチルアルミナムハイライド、又は1,1−ビ−２−ナ
フトールとエタノールのような低級アルコールとによっ
て修飾されたリチウムアルミナムハイドライド等が挙げ
られる。反応溶媒としては、メタノール、エタノール等
の低級アルコール類、エチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類、ベンゼン又はト
ルエンのような芳香族炭化水素類が挙げられる。還元試
薬の使用量は原料化合物であるα，β−不飽和カルボニ
ル化合物に対し、好ましくは0.5〜30当量、特に好まし
くは１〜10当量である。反応温度は−150℃〜80℃、好
ましくは−100℃〜30℃である。工程１−７は化合物〔X
II〕の水酸基保護基を除去して化合物〔XIII〕を得る工
程である。反応は酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸のピリ
ジニウム塩又は陽イオン交換樹脂等を触媒とし、例えば
水、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ジオキサ
ン、アセトン、アセトニトリル等を溶媒とすることによ
り好適に実施される。反応は通常−78℃〜80℃で10分〜
３日間程度行われる。
一般式〔Ｉ〕において、R1がCOOHである化合物は経路２
に示す合成経路２に示す合成経路にて製造される。
に示す合成経路２に示す合成経路にて製造される。
〔式中、A,B,R2,R3,R4,R5は前記定義に同じ。〕 経路２ 工程２−１の加水分解反応は、水酸化ナトリウムを含む
水、メタノール、又はエタノールの単独又は混合溶媒中
で、−10℃〜100℃で行われるか、あるいは、例えばリ
パーゼ等の酵素を用い、水又は水を含む溶液中で−10℃
〜60℃で行われる。生成した化合物〔XV〕は必要に応じ
て、塩生成反応に付され相当するカルボン酸塩を与え
る。塩生成反応はそれ自体公知であり、カルボン酸とほ
ぼ等量の水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基
化合物、あるいはアンモニア、トリメチルアミン、モノ
エタノールアミン、モルホリンと通常の方法で中和反応
せしめることにより行われる。一般式〔Ｉ〕において、
R4が水素原子である化合物は経路３に示す合成経路にて
製造される。
水、メタノール、又はエタノールの単独又は混合溶媒中
で、−10℃〜100℃で行われるか、あるいは、例えばリ
パーゼ等の酵素を用い、水又は水を含む溶液中で−10℃
〜60℃で行われる。生成した化合物〔XV〕は必要に応じ
て、塩生成反応に付され相当するカルボン酸塩を与え
る。塩生成反応はそれ自体公知であり、カルボン酸とほ
ぼ等量の水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基
化合物、あるいはアンモニア、トリメチルアミン、モノ
エタノールアミン、モルホリンと通常の方法で中和反応
せしめることにより行われる。一般式〔Ｉ〕において、
R4が水素原子である化合物は経路３に示す合成経路にて
製造される。
〔式中、A,B,R1,R2,R3は前記定義と同じ。R4は水素原子
を除く前記定義の置換基。〕 経路３ 工程３−１は、水酸基の保護基の除去工程である。水酸
基の保護基の除去は、保護基が水酸基の酸素原子と共に
アセタール結合を形成する基の場合には、例えば酢酸、
ｐ−トルエンスルホン酸のピリジニウム塩又は陽イオン
交換樹脂を触媒とし、例えば水、テトラヒドロフラン、
ジオキサン等を溶媒とし、−78℃〜80℃で行われる。ま
た保護基がトリ（炭素数１〜７）炭化水素−シリル基の
場合には、例えば酢酸、テトラ−ｎ−ブチル−アンモニ
ウムフルオライド、セシウムフルオライド等の存在下、
上記の如き溶媒中、−78℃〜80℃で行われる。また保護
基がアシル基の場合には、例えば水酸化カリウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カルシウムの水溶液もしくは、水
−アルコール混合溶液、あるいは炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド等を含むメタノール、エタノ
ール等の溶液で行われる。以下実施例を挙げて本発明を
説明するが、これらに限定されるものではない。
を除く前記定義の置換基。〕 経路３ 工程３−１は、水酸基の保護基の除去工程である。水酸
基の保護基の除去は、保護基が水酸基の酸素原子と共に
アセタール結合を形成する基の場合には、例えば酢酸、
ｐ−トルエンスルホン酸のピリジニウム塩又は陽イオン
交換樹脂を触媒とし、例えば水、テトラヒドロフラン、
ジオキサン等を溶媒とし、−78℃〜80℃で行われる。ま
た保護基がトリ（炭素数１〜７）炭化水素−シリル基の
場合には、例えば酢酸、テトラ−ｎ−ブチル−アンモニ
ウムフルオライド、セシウムフルオライド等の存在下、
上記の如き溶媒中、−78℃〜80℃で行われる。また保護
基がアシル基の場合には、例えば水酸化カリウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カルシウムの水溶液もしくは、水
−アルコール混合溶液、あるいは炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド等を含むメタノール、エタノ
ール等の溶液で行われる。以下実施例を挙げて本発明を
説明するが、これらに限定されるものではない。
参考例 １ 臭化メチルトリフェニルホスホニウム（357mg,1mmol）
を無水THF（5ml）に溶解し、これに室温でカリウムtert
−ブトキシド（116mg,1mmol）の無水THF（5ml）溶液を
加える。次いでα，β−不飽和アルデヒド１（190mg,0.
5mmol）の無水THF（5ml）溶液を加え、室温で30分間撹
拌した。反応終了後、飽和NH4Cl水溶液を加え、エチル
エーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、ジエン体２（171mg,90.5％）を無色油状物質として
得た。
を無水THF（5ml）に溶解し、これに室温でカリウムtert
−ブトキシド（116mg,1mmol）の無水THF（5ml）溶液を
加える。次いでα，β−不飽和アルデヒド１（190mg,0.
5mmol）の無水THF（5ml）溶液を加え、室温で30分間撹
拌した。反応終了後、飽和NH4Cl水溶液を加え、エチル
エーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、ジエン体２（171mg,90.5％）を無色油状物質として
得た。
IR（neat）:2940,1638,1597cm-1 NMRδ（CDCl3）:6.52（dd,J＝16,10Hz,1H）,5.63（bs,1
H）,5.00（m,2H）,4.62（m,1H）,3.00（m,1H）,0.90
（s,9H）,0.05（s,6H） Mass m/z:294〔M+−84〕,277,237,85 参考例２ アルゴン雰囲気下、ジエン体２（100mg,0.266mmol）をT
HF（1.5ml）に溶解し、−10℃でジシアミルボラン−THF
溶液（0.59M,0.9ml）を加え、３時間撹拌した後、更に
ジシアミルボラン−THF溶液（0.59M,0.45ml）を加え、
1.5時間撹拌した。次いで6N−NaOH水溶液（0.27ml）と3
0％過酸化水素水（0.2ml）を加え、室温で1.5時間撹拌
した後、反応液をエーテルで抽出し、抽出液を飽和チオ
硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄した。無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製しホモアリル
アルコール３（97mg,92.6％）を無色油状物質として得
た。
H）,5.00（m,2H）,4.62（m,1H）,3.00（m,1H）,0.90
（s,9H）,0.05（s,6H） Mass m/z:294〔M+−84〕,277,237,85 参考例２ アルゴン雰囲気下、ジエン体２（100mg,0.266mmol）をT
HF（1.5ml）に溶解し、−10℃でジシアミルボラン−THF
溶液（0.59M,0.9ml）を加え、３時間撹拌した後、更に
ジシアミルボラン−THF溶液（0.59M,0.45ml）を加え、
1.5時間撹拌した。次いで6N−NaOH水溶液（0.27ml）と3
0％過酸化水素水（0.2ml）を加え、室温で1.5時間撹拌
した後、反応液をエーテルで抽出し、抽出液を飽和チオ
硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄した。無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製しホモアリル
アルコール３（97mg,92.6％）を無色油状物質として得
た。
IR（neat）:3400,2925,1470,1255cm-1 NMRδ（CDCl3）:5.43（bs,1H）,4.60（m,1H）,3.00（m,
1H）,0.92（s,9H）,0.05（s,6H） Mass m/z:312〔M+−84〕,255,237 参考例 ３ アルゴン雰囲気下、ホモアリルアルコール３（370.3mg,
0.93mmol）をCH2Cl2（5ml）に溶解し、これにtert−ブ
チルブロモアセテート（2.3ml,14.2mmol）を50％水酸化
ナトリウム溶液（0.5ml）、さらにテトラブチルアンモ
ニウムビサルフェート（16mg）を室温にて加えた。同温
度で24時間反応後、エチルエーテルで抽出し、抽出液を
水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去し、得られた油状物質をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにて精製し、tert−ブチルエス
テル４（307.1mg,66％）を得た。
1H）,0.92（s,9H）,0.05（s,6H） Mass m/z:312〔M+−84〕,255,237 参考例 ３ アルゴン雰囲気下、ホモアリルアルコール３（370.3mg,
0.93mmol）をCH2Cl2（5ml）に溶解し、これにtert−ブ
チルブロモアセテート（2.3ml,14.2mmol）を50％水酸化
ナトリウム溶液（0.5ml）、さらにテトラブチルアンモ
ニウムビサルフェート（16mg）を室温にて加えた。同温
度で24時間反応後、エチルエーテルで抽出し、抽出液を
水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去し、得られた油状物質をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにて精製し、tert−ブチルエス
テル４（307.1mg,66％）を得た。
IR（neat）:2930,1748,1135cm-1 NMRδ（CDCl3）:5.35（m,1H）,4.52（m,1H）,3.94（s,2
H）,1.50（s,9H）,0.94（s,9H）,0.06（s,6H） Mass m/z:511〔M+〕,427,371,85 参考例 ４ アルゴン雰囲気下、terr−ブチルエステル４（307.1mg,
0.60mmol）を無水THF（5ml）に溶解し、テトラブチルア
ンモニウムフルオライド（Bu4N+F-）−THF（1M,750μ
）溶液を加え、室温で18時間撹拌した。飽和NH4Cl水
溶液で希釈し、エチルエーテルで抽出する。抽出液を飽
和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を減圧留去する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにて精製し、アルコール体５（190.8mg,
80％）を無色油状物質として得た。
H）,1.50（s,9H）,0.94（s,9H）,0.06（s,6H） Mass m/z:511〔M+〕,427,371,85 参考例 ４ アルゴン雰囲気下、terr−ブチルエステル４（307.1mg,
0.60mmol）を無水THF（5ml）に溶解し、テトラブチルア
ンモニウムフルオライド（Bu4N+F-）−THF（1M,750μ
）溶液を加え、室温で18時間撹拌した。飽和NH4Cl水
溶液で希釈し、エチルエーテルで抽出する。抽出液を飽
和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を減圧留去する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにて精製し、アルコール体５（190.8mg,
80％）を無色油状物質として得た。
IR（neat）:3475,2930,1745cm-1 NMRδ（CDCl3）:5.32（m,1H）,4.58（m,1H）,3.90（s,2
H）,1.50（s,9H） Mass m/z:313〔M+−84〕,257,185 参考例 ５ アルゴン雰囲気下、アルコール体５（190.8mg,0.48mmo
l）とトリエチルアミン（3ml）を無水DMSO（1.8ml）に
溶解した。SO3・ピリジン複合体（1.6g）の無水DMSO（4
ml）溶液をシリンジを用いて加え、室温で20分間撹拌し
た。次いで反応液を氷水にあけ、エチルエーテルで抽出
した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去し、粗製アルデヒド６（195mg）を
得た。こうして得られた６は精製することなしに次工程
に用いた。
H）,1.50（s,9H） Mass m/z:313〔M+−84〕,257,185 参考例 ５ アルゴン雰囲気下、アルコール体５（190.8mg,0.48mmo
l）とトリエチルアミン（3ml）を無水DMSO（1.8ml）に
溶解した。SO3・ピリジン複合体（1.6g）の無水DMSO（4
ml）溶液をシリンジを用いて加え、室温で20分間撹拌し
た。次いで反応液を氷水にあけ、エチルエーテルで抽出
した。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去し、粗製アルデヒド６（195mg）を
得た。こうして得られた６は精製することなしに次工程
に用いた。
IR（neat）:2930,2805,1745,1720cm-1 参考例 ６ アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（60％,20.0mg,0.
50mmol）の無水THF（4ml）溶液に、ジメチル（３−メチ
ル−２−オキソヘプチル）ホスホネート（127.6mg,0.51
mmol）の無水THF（4ml）溶液を加え、室温で30分間撹拌
した。次いで粗製アルデヒド６（97.5mg）の無水THF（2
ml）溶液を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を飽和
NH4Cl水溶液にあけ、エチルエーテルで抽出した。抽出
液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにて精製し、α，β−不飽和ケ
トン７（85.6mg,５から69％）を無色油状物質として得
た。
50mmol）の無水THF（4ml）溶液に、ジメチル（３−メチ
ル−２−オキソヘプチル）ホスホネート（127.6mg,0.51
mmol）の無水THF（4ml）溶液を加え、室温で30分間撹拌
した。次いで粗製アルデヒド６（97.5mg）の無水THF（2
ml）溶液を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を飽和
NH4Cl水溶液にあけ、エチルエーテルで抽出した。抽出
液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにて精製し、α，β−不飽和ケ
トン７（85.6mg,５から69％）を無色油状物質として得
た。
IR（neat）:2950,1745,1690,1668,1625,1135cm-1 NMRδ（CDCl3）:6.58−7.04（m,1H）,6.00−6.40（m,1
H）,5.38（bs,1H）,4.61（m,1H）,3.95（s,2H）,1.53
（s,9H）， 参考例 ７ 参考例６と同様の操作により、以下の化合物を合成し
た。表１に収率およびスペクトルデータを示す。
H）,5.38（bs,1H）,4.61（m,1H）,3.95（s,2H）,1.53
（s,9H）， 参考例 ７ 参考例６と同様の操作により、以下の化合物を合成し
た。表１に収率およびスペクトルデータを示す。
実施例 １ α，β−不飽和ケトン７（82.0mg,0.16mmol）をメタノ
ール（2ml）に溶解し、−25℃で過剰の水素化ホウ素ナ
トリウムを加え、１時間撹拌した。アセトンを加え、反
応を停止させた後、飽和NH4Cl水溶液を加えた。メタノ
ールを留去後残留水層をエチルエーテルで抽出し、減圧
濃縮後、粗製アルコール９を得た。この粗製アルコール
を65％酢酸水溶液に溶解し、50℃で２時間加熱撹拌し
た。反応液を冷却後、NaHCO3水溶液にあけ、酢酸エチル
で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製し、高極性成分として15α−ジオー
ル体10（31.2mg,45％）を得た。
ール（2ml）に溶解し、−25℃で過剰の水素化ホウ素ナ
トリウムを加え、１時間撹拌した。アセトンを加え、反
応を停止させた後、飽和NH4Cl水溶液を加えた。メタノ
ールを留去後残留水層をエチルエーテルで抽出し、減圧
濃縮後、粗製アルコール９を得た。この粗製アルコール
を65％酢酸水溶液に溶解し、50℃で２時間加熱撹拌し
た。反応液を冷却後、NaHCO3水溶液にあけ、酢酸エチル
で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製し、高極性成分として15α−ジオー
ル体10（31.2mg,45％）を得た。
IR（neat）:3400,2940,1745,1130cm-1 Mass m/z:419〔M+−18＋１〕,401,374,318,187,57 実施例 ２ 実施例１と同様の操作により、以下の化合物を合成し
た。表２に収率およびスペクトルデータを示す。
た。表２に収率およびスペクトルデータを示す。
実施例 ３ 15α−ジオール体10（30.0mg,0.069mmol）を７％KOHメ
タノール溶液（0.5ml）に溶解した。室温で４時間撹拌
した後、5N塩酸で注意深く中和し、最終的にpH3〜４と
し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を留去し得られる粗生成物を中性シリカゲル
キャピラリ−カラムにて精製し、カルボン酸体12（16.5
mg,63％）を得た。
タノール溶液（0.5ml）に溶解した。室温で４時間撹拌
した後、5N塩酸で注意深く中和し、最終的にpH3〜４と
し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を留去し得られる粗生成物を中性シリカゲル
キャピラリ−カラムにて精製し、カルボン酸体12（16.5
mg,63％）を得た。
NMRδ（CDCl3）:5.53（m,2H）,5.42（bs,1H）,4.07（d,
J＝5.9Hz,2H）,3.60−4.20（m,5H）,0.89（m,6H） Mass m/z:362〔M+−18〕,344,318,187 実施例 ４ 実施例３と同様の操作により、以下の化合物を合成し
た。表３に収率およびスペクトルデータを示す。
J＝5.9Hz,2H）,3.60−4.20（m,5H）,0.89（m,6H） Mass m/z:362〔M+−18〕,344,318,187 実施例 ４ 実施例３と同様の操作により、以下の化合物を合成し
た。表３に収率およびスペクトルデータを示す。
薬剤製造 実施例 ５ エタノール5mlに溶解した18,18,19,19−テトラヒドロ−
16,20−ジメチル−３−オキサ−９（Ｏ）−メタノ−△
６ （９α）プロスタグランジンI1,5mg、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム0.2g、二酸化ケイ素20mg、ステ
アリン酸マグネシウム0.2g、マンニット5gを常法により
混合乾燥後、マンニットを加え10gとし、均一になるま
でよく混合したのち常法により臼杵を用いて直接打錠し
て１錠中に50μｇの活性物質を含む錠剤100錠を得た。
16,20−ジメチル−３−オキサ−９（Ｏ）−メタノ−△
６ （９α）プロスタグランジンI1,5mg、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム0.2g、二酸化ケイ素20mg、ステ
アリン酸マグネシウム0.2g、マンニット5gを常法により
混合乾燥後、マンニットを加え10gとし、均一になるま
でよく混合したのち常法により臼杵を用いて直接打錠し
て１錠中に50μｇの活性物質を含む錠剤100錠を得た。
実施例 ６ 18,18,19,19−テトラデヒドロ−17,20−ジメチル−３−
オキサ−９（Ｏ）−メタノ−△６ （９α）−プロスタグ
ランジンI1および16,17,18,19,20−ペンタノル−15−シ
クロヘキシル−３−オキサ−９（Ｏ）−メタノ−△６
（９α）−プロスタグランジンI1について、実施例５と
同様の操作により１錠中に50μｇの活性物質を含む錠剤
100錠を得た。
オキサ−９（Ｏ）−メタノ−△６ （９α）−プロスタグ
ランジンI1および16,17,18,19,20−ペンタノル−15−シ
クロヘキシル−３−オキサ−９（Ｏ）−メタノ−△６
（９α）−プロスタグランジンI1について、実施例５と
同様の操作により１錠中に50μｇの活性物質を含む錠剤
100錠を得た。
実施例 ７ 18,18,19,19−テトラデヒドロ−16,20−ジメチル−３−
オキサ−９（Ｏ）−メタノ−△６ （９α）−プロスタグ
ランジンI1エチルエステルのα−シクロデキストリン包
接化合物70mg,カルボキシメチルセルロースカルシウム
0.2g、二酸化ケイ素20mg、ステアリン酸マグネシウム0.
2gおよび乾燥マンニットを加え10gとし均一になるまで
よく混合した後、常法により直接打錠して１錠中に50μ
ｇの活性物質を含む錠剤100錠を得た。
オキサ−９（Ｏ）−メタノ−△６ （９α）−プロスタグ
ランジンI1エチルエステルのα−シクロデキストリン包
接化合物70mg,カルボキシメチルセルロースカルシウム
0.2g、二酸化ケイ素20mg、ステアリン酸マグネシウム0.
2gおよび乾燥マンニットを加え10gとし均一になるまで
よく混合した後、常法により直接打錠して１錠中に50μ
ｇの活性物質を含む錠剤100錠を得た。
実施例 ８ 18,18,19,19−テトラデヒドロ−16,20−ジメチル−３−
オキサ−９（Ｏ）−メタノ−△６ （９α）−プロスタグ
ランジンI1のα−シクロデキストリン包接化合物70mg、
ステアリン酸マグネシウム0.23gおよびラクトースを加
え、2.3gとし、均一になるまでよく混合したのち、常法
により、３号ゼラチンカプセル中に充填して１カプセル
中に50μｇの活性物質を含むカプセル100個を得た。
オキサ−９（Ｏ）−メタノ−△６ （９α）−プロスタグ
ランジンI1のα−シクロデキストリン包接化合物70mg、
ステアリン酸マグネシウム0.23gおよびラクトースを加
え、2.3gとし、均一になるまでよく混合したのち、常法
により、３号ゼラチンカプセル中に充填して１カプセル
中に50μｇの活性物質を含むカプセル100個を得た。
実施例 ９ 18,18,19,19−テトラデヒドロ−16,20−ジメチル−３−
オキサ−９（Ｏ）−メタノ−△６ （９α）−プロスタグ
ランジンI1のα−シクロデキストリン包接化合物14mgを
蒸留水100mlに溶解し、溶液を常法により殺菌消毒し、5
ml容量のアンプルに1ml注入して、１アンプル中に10μ
ｇの活性物質を含む注射剤100個を得た。
オキサ−９（Ｏ）−メタノ−△６ （９α）−プロスタグ
ランジンI1のα−シクロデキストリン包接化合物14mgを
蒸留水100mlに溶解し、溶液を常法により殺菌消毒し、5
ml容量のアンプルに1ml注入して、１アンプル中に10μ
ｇの活性物質を含む注射剤100個を得た。
生理活性 実験例１ 血小板凝集抑制作用 実験方法 ２週間以上薬物歴のない健康成年男子（22〜34歳から早
朝空腹時に採血した。3.8％クエン酸ナトリウム水溶液
を入れた注射筒を用いて50ml採血し、直ちに転倒撹拌し
たのち、200Gで15分間遠心分離した。上清をPRP（血小
板多血しよう）として分離し、残渣を更に2000Gで、15
分間遠心分離し、上清をPPP（乏血小板血しよう）とし
て分取し、実験に用いた。PRP250uをキュベットに入
れ、本発明化合物の１％エタノール水溶液又は１％エタ
ノール水溶液５μを添加し、37℃１分間インキュベー
ション後、凝集誘発剤（ADP）を添加し、凝集の過程を
アグリゴメーター（Sienco社）により記録した。ADPの
濃度として各々の血小板に対し、最大凝集を与えるADP
の最少濃度（２〜10μＭ）を用いた。血小板凝集抑制率
は次式によって算出した。
朝空腹時に採血した。3.8％クエン酸ナトリウム水溶液
を入れた注射筒を用いて50ml採血し、直ちに転倒撹拌し
たのち、200Gで15分間遠心分離した。上清をPRP（血小
板多血しよう）として分離し、残渣を更に2000Gで、15
分間遠心分離し、上清をPPP（乏血小板血しよう）とし
て分取し、実験に用いた。PRP250uをキュベットに入
れ、本発明化合物の１％エタノール水溶液又は１％エタ
ノール水溶液５μを添加し、37℃１分間インキュベー
ション後、凝集誘発剤（ADP）を添加し、凝集の過程を
アグリゴメーター（Sienco社）により記録した。ADPの
濃度として各々の血小板に対し、最大凝集を与えるADP
の最少濃度（２〜10μＭ）を用いた。血小板凝集抑制率
は次式によって算出した。
抑制率＝Ａ−B/A×100 A:溶媒添加時の最大凝集率（５％エタノール水溶液） B:本発明化合物添加時の最大凝集率 本発明化合物の血小板凝集抑制作用は、IC50値によって
表４に示す通りである。
表４に示す通りである。
実験例２ 抗かいよう作用 実験方法 Wistar系雄性ラット（体重250〜280g）を18時間絶食
後、エーテル麻酔下で開腹して幽門部を結さつし絶食絶
水下で４時間後に胃液を採取した。この胃液を3000rpm
で10分間遠心分離後、胃液量、pHおよび酸度を測定し
た。酸度は自動滴定装置（東亜電波工業）により0.1N N
aOHでpH7.0まで滴定し次式により算出した。
後、エーテル麻酔下で開腹して幽門部を結さつし絶食絶
水下で４時間後に胃液を採取した。この胃液を3000rpm
で10分間遠心分離後、胃液量、pHおよび酸度を測定し
た。酸度は自動滴定装置（東亜電波工業）により0.1N N
aOHでpH7.0まで滴定し次式により算出した。
また胃酸分泌抑制率は次式によって算出した。
A:コントロール群の胃酸分泌量 B:薬物群の胃酸分泌量 なお被検薬物は幽門結さつ直後に皮下に投与した。結果
を表５に示す。
を表５に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 69/708 (72)発明者 林 良夫 茨城県稲敷郡阿見町大字若栗字降木500番 地 三菱油化薬品株式会社研究所内 (72)発明者 金山 敏司 茨城県稲敷郡阿見町大字若栗字降木500番 地 三菱油化薬品株式会社研究所内 (72)発明者 西 廣吉 茨城県稲敷郡阿見町大字若栗字降木500番 地 三菱油化薬品株式会社研究所内
Claims (3)
- 【請求項１】一般式〔Ｉ〕 〔式中、R1は−CO2R5基（基中、R5は水素原子、又は炭
素数１〜12の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を表わす）
を表わし、Ａは−CH2CH2−Ｏ−CH2−であり、Ｂはトラ
ンス−CH＝CH−を表わし、R2は１−メチルヘキシル、２
−メチルペンチル、1,1−ジメチルペンチル、2,6−ジメ
チル−５−ヘプテニル、１−メチル−３−ヘキシニル、
２−メチル−３−ヘキシニル、２−エトキシ−１−メチ
ルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−シク
ロヘキシルエチル又は２−フェネチル基を表わし、R3は
水素原子を表わし、R4は水素原子又はテトラヒドロピラ
ニル基を表わし、R2で表わされる置換基中の不斉中心は
Ｒ−配置又はＳ−配置又はそれらの混合物である。〕で
表わされるプロスタサイクリン類。 - 【請求項２】一般式〔Ｉ〕 〔式中、R1は−CO2R5基（基中、R5は水素原子、又は炭
素数１〜12の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を表わす）
を表わし、Ａは−CH2CH2−Ｏ−CH2−であり、Ｂはトラ
ンス−CH＝CH−を表わし、R2は１−メチルヘキシル、２
−メチルペンチル、1,1−ジメチルペンチル、2,6−ジメ
チル−５−ヘプテニル、１−メチル−３−ヘキシニル、
２−メチル−３−ヘキシニル、２−エトキシ−１−メチ
ルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−シク
ロヘキシルエチル又は２−フェネチル基を表わし、R3は
水素原子を表わし、R4は水素原子又はテトラヒドロピラ
ニル基を表わし、R2で表わされる置換基中の不斉中心は
Ｒ−配置又はＳ−配置又はそれらの混合物である。〕で
表わされるプロスタサイクリン類又はその酸の非毒性
塩、あるいはこれらのシクロデキストリン包接化合物を
有効成分とする血小板凝集抑制剤。 - 【請求項３】一般式〔Ｉ〕 〔式中、R1は−CO2R5基（基中、R5は水素原子、又は炭
素数１〜12の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を表わす）
を表わし、Ａは−CH2CH2−Ｏ−CH2−であり、Ｂはトラ
ンス−CH＝CH−を表わし、R2は１−メチルヘキシル、２
−メチルペンチル、1,1−ジメチルペンチル、2,6−ジメ
チル−５−ヘプテニル、１−メチル−３−ヘキシニル、
２−メチル−３−ヘキシニル、２−エトキシ−１−メチ
ルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−シク
ロヘキシルエチル又は２−フェネチル基を表わし、R3は
水素原子を表わし、R4は水素原子又はテトラヒドロピラ
ニル基を表わし、R2で表わされる置換基中の不斉中心は
Ｒ−配置又はＳ−配置又はそれらの混合物である。〕で
表わされるプロスタサイクリン類又はその酸の非毒性
塩、あるいはこれらのシクロデキストリン包接化合物を
有効成分とする抗潰瘍剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60204537A JPH0680026B2 (ja) | 1985-09-18 | 1985-09-18 | プロスタサイクリン類及びこれらを含有する薬剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60204537A JPH0680026B2 (ja) | 1985-09-18 | 1985-09-18 | プロスタサイクリン類及びこれらを含有する薬剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6267044A JPS6267044A (ja) | 1987-03-26 |
| JPH0680026B2 true JPH0680026B2 (ja) | 1994-10-12 |
Family
ID=16492173
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60204537A Expired - Lifetime JPH0680026B2 (ja) | 1985-09-18 | 1985-09-18 | プロスタサイクリン類及びこれらを含有する薬剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0680026B2 (ja) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60181041A (ja) * | 1984-02-29 | 1985-09-14 | Sankyo Co Ltd | カルバサイクリン誘導体 |
-
1985
- 1985-09-18 JP JP60204537A patent/JPH0680026B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60181041A (ja) * | 1984-02-29 | 1985-09-14 | Sankyo Co Ltd | カルバサイクリン誘導体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6267044A (ja) | 1987-03-26 |
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