JPH0141625B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規16―メトキシ―16―メチルプロ
スタグランジンE₁誘導体、その製法および胃保
護剤（gastroprotective agent）としてのその使
用に関する。前記用語「使用」とは、本発明の別
の特定局面である、前記の新規化合物を薬剤組成
物中に含ませることを包含する、すべての工業的
に適用できる局面およびその使用の行為を意図す
るものである。 本発明の第１の目的である新規化合物は、一般
式 〔式中、Ｒは（C_1-4）アルキル基、または
Na⁺，K⁺，アンモニウム カチオンおよびその
有機誘導体のような無毒性の、製薬上許容される
カチオンである〕で表わされる16―メトキシ―16
―メチル プロスタグランジンE₁誘導体である。 前式において、点線は図示された分子の面
（plane）の下に特定置換基がある（α―配置）こ
とを示すのに使われており、一方広幅実線は置換
基が図示された分子の面の上にある（β―配置）
ことを示すのに使われている。 前記の式で表わされるプロスタグランジン様化
合物は下側に示す側鎖に、すなわちＣ―15位とＣ
―16位に２つのキラル中心（光学異性中心）を有
する。従つて、式で表わされる４種の異性体を
Ｃ―15位およびＣ―16位の配置指定の次の組合せ
（15―Ｒ，16―Ｓ）、（15―Ｓ，16―Ｒ）、（15―Ｒ，
16―Ｒ）および（15―Ｓ，16―Ｓ）によつて製造
することができる。 本発明の目的である化合物は、特に経口投与の
場合に顕著な抗分泌活性（anti―secretory
activity）を示し、非常に少量の経口投与でさえ
も顕著な細胞保護効果（cytoprotective effect）
を示す。 プロスタグランジンは、種々の薬理作用（堕胎
作用、抗分泌活性、低血圧性、気管支拡張作用）
を有するので、また多くの生物学的過程に含まれ
ているので、深く研究されている天然物質の一群
をなすものである〔W.Losert等Arzeim.Forsch.
Drug Res.，25，No.２，135（1975）参照〕。従つ
て、この分野には広範な文献が存在し、またシク
ロペンタン環および（または）１個または両方の
側鎖の構造が天然産のものと異つた「合成」プロ
スタグランジンの群を特許請求した多数の特許お
よび特許出願がある（例えば、米国特許第
1409841，1506816および1345934号、ベルギー国
特許第827529号および米国特許第4029698号各明
細書参照）。 本発明の目的である前記式で表わされるプロ
スタグランジンはそれ自体全く新規であるが、ベ
ルギー国特許第837865号明細書および英国特許第
1495152号明細書に記載の一般式に包含される。
しかしながら、該ベルギー国特許明細書にはＣ―
５位に飽和結合を有する16―メチル―16―メトキ
シ プロスタグランジンE₁誘導体は全く記載さ
れていないし、他方英国特許第1495152号明細書
においては２つの16，16―ジメチル プロスタグ
ランジンＥが製造されているのみであり、しかも
17―位のメチレン基は酸素原子により置き換えら
れており、その酸素原子はプロピル基またはペン
チル基を有しており、かつシス―５―二重結合が
常に存在するのである。 本発明の化合物は、この分野で一般に使われる
公知の方法によつて、特にベルギー国特許第
837865号明細書によく記載されている方法によつ
て製造される。その出発化合物は式 （式中、Ｒは前記の意味であり、R₁およびR₂
はそれぞれ独立に水素またはヒドロキシ官能基の
保護基である）で表わされるシクロペンタンアル
デヒドである。本発明において、好ましくはR₁
は（C_2-4）脂肪族アシル基であり、R₂は水素ま
たはテトラヒドロ―1H―ピラン―２―イル基で
ある。 出発シクロペンタンアルデヒドは文献に記載の
方法によつて製造することができる（例えば、ベ
ルギー国特許第807161および837855号各明細書参
照）。 本発明のプロスタグランジン様化合物の製法は
第１工程として前記式で表わされるアルデヒド
と式 （式中、R₃は１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル基である）で表わされるホスホネート反応
剤との間の縮合を含み、式 〔式中、Ｒは前記の意味であり、R₁およびR₂
はそれぞれ独立に水素またはヒドロキシ官能基の
保護基であつて、好ましくはR₁は（C_2-4）脂肪
族アシル基であり、R₂は水素またはテトラヒド
ロ―1H―ピラン―２―イル基である〕で表わさ
れる中間体化合物を得る。 前記の縮合は、シクロペンタンアルデヒド前駆
物質とリン反応剤とからのプロスタグランジンの
合成に関する化学文献に記載されている条件と実
質的に同じ条件で行うことができる。実際には、
例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、
ベンゼン、ジオキサン等のような不活性有機溶媒
の存在下、０〜80℃の間の温度で行われる。 前記縮合を行うためには、ホスホネート反応剤
を相当するアニオンに変えねばならない。この目
的のために約１等モル割合（式で表わされるホ
スホネート基準を計算して）のアルカリ金属ハイ
ドライドを用いる。式のホスホネートはキラル
中心（前記の式において＊印で示されている）
を有し、光学活性形で用いても、または２つの可
能な異性体の混合物として使つてもよい。従つ
て、式で表わされるアルデヒドと式で表わさ
れるホスホネートの２つの異性体の混合物との間
の縮は反対の絶対配置（１つはＲそして他はＳ）
を有する式で表わされる２つの可能な異性体の
混合物を与え、一方式のホスホネートの光学活
性形を使う場合は、Ｃ―16位において所定の配置
（ＲまたはＳ）を有する式で表わされる化合物
を得る。もし、Ｃ―16位における２つの可能な異
性体の混合物を得た場合は、公知の方法、例えば
クロマトグラフ法によつて２つの異性体の形に分
離することができる。ある場合には、絶対的に必
要ではないが、式で表わされる中間体をさらに
処理する前に単一異性体に分離するのが有利であ
る。かくして、この反応方法の第２工程は、ナト
リウム ボロハイドライド、亜鉛ボロハイドライ
ド、ジフエニル錫ハイドライドまたはリチウムト
リアルキル ボロハイドライドのような一般に用
いる還元剤によつて、15―ケト化合物を還元して
相当する15―ヒドロキシ誘導体とすることからな
る。 Ｃ―15位のオキソ基の還元がさらに光学異性中
心の導入を引きおこすこと、および前記のよう
に、その還元を式で表わされる２つの可能の異
性体について別々に行うことがより有利であるこ
とを考慮して、Ｃ―16位異性体のそれぞれから、
式 で表わされる２つの生成物、すなわちＣ―16位で
同一配置（ＲまたはＳ）およびＣ―15位で反対配
置（ＲおよびＳ）を有する２つの生成物の混合物
を得る。 かくして得られた式で表わされた２つの異性
体の混合物をそのまま次の反応工程に使つてもよ
く、または２つの単一異性体に分離して、別々に
同一反応を行つてもよい。すなわち、前者の場合
は式で表わされる最終生成物の混合物が得ら
れ、その混合物は所望によりその成分に分離する
ことができる。一方後者の場合はＣ―15位および
Ｃ―16位における絶対配置の単一異性体を用いる
ので、式で表わされる可能な異性体のうちの１
つのみを与える。 前記の還元を、R₂が水素であり、かつ好まし
くは16―位の炭素原子が２つの可能な絶対配置の
１つである式で表わされる化合物について行う
場合には、２つのＣ―15異性体が全く異なる量で
得られることに留意すべきである。 ある場合にはＣ―15異性体の一方が、そして一
般には最も極性の大きい方が非常に少量得られ
る。 驚くべきことに、もし前記還元をR₂がヒドロ
キシ官能基の保護基、好ましくはテトラヒドロ―
1H―ピラン―２―イル基である式で表わされ
る化合物について行う場合には、２つの異性体が
ほぼ同割合で得られることを見出した。この場合
に、例えばシリカゲル カラム クロマトグラフ
イーまたはシリカゲル板を用いる調製用薄層クロ
マトグラフイー（preparative thin layer
chromatography）のような公知方法による引き
続く分離によつて11―位のヒドロキシ基が保護さ
れており、好ましくはテトラヒドロ―1H―ピラ
ン―２―イル エーテルの形である、式で表わ
される２つの単一生成物が得られる。しかしなが
ら、Ｃ―16位の配置に依存して、前記の混合物を
クロマトグラフ分離にかける前に、11―位のヒド
ロキシ官能基を遊離のヒドロキシ基にもどしてお
くことを要するかもしれない。 本発明の好ましい態様によれば、R₁がヒドロ
キシ官能基の保護基、好ましくは（C_2-4）脂肪族
アシル基であり、R₂が水素であつて、Ｃ―16位
が所定の絶対配置をもつものである、式で表わ
される化合物１モル割合を、２，３―ジヒドロフ
ラン約２〜３等モル割合と、ベンゼンのような無
水の不活性有機溶媒の存在および触媒量のｐ―ト
ルエンスルホン酸の存在で反応させる。この反応
は室温で進行し約５分ないし約20分かかる。かく
して、Ｒが前記の意味であり、R₁がヒドロキシ
官能基の保護基、好ましくは（C_2-4）脂肪族アシ
ル基であり、R₂がテトラヒドロ―1H―ピラン―
２―イル基である、式で表わされる化合物が得
られる。 Ｃ―15位のオキソ基の引き続く還元によつて、
R₂がテトラヒドロ―1H―ピラン―２―イル基で
ある式で表わされる相当する化合物（Ｃ―15位
における２つの可能な異性体の混合物として）が
得られる。所望により、得られた化合物を前記し
た方法により単一のＣ―15位異性体に分離するこ
とができる。その混合物または単一の異性体をさ
らに処理して、式で表わされる最終生成物を得
る。式で表わされる化合物から出発して式で
表わされる最終化合物とするこの反応工程は、式
で表わされる化合物の11―位および15―位のヒ
ドロキシ基を適当な保護剤、好ましくは３，４―
ジヒドロ―2H―ピランとの反応によつて保護し、
得られた式で表わされる11，15―保護化合物を
温和な条件で、例えばR₁が（C_2-4）脂肪族アシ
ル基である場合は炭酸ナトリウムまたはカリウム
で加水分解して９―位を遊離のヒドロキシ基にも
どし、次いでそのヒドロキシ基を普通の酸化操作
（例えばCollins剤、すなわちピリジン／酸化クロ
ム錯体で）によつて酸化してオキソ基とし、そし
て最後に11―位および15―位の保護基を除去する
ことを含む。11―位および15―位のヒドロキシ官
能基の保護基がテトラヒドロ―1H―ピラン―２
―イル基である場合には、その除去は好ましくは
40〜45℃の温度で酢酸：水：テトラヒドロフラン
＝19：11：３（Ｖ／Ｖ／Ｖ）混合物を用いる酸性
加水分解によつて行われる。もしこれらの反応を
Ｃ―16位が同一絶対配置であり、Ｃ―15位が反対
配置である式で表わされる化合物について行う
場合には、Ｃ―15位における異性体である式で
表わされる２つの化合物の混合物が得られる。所
望により、その混合物を前記の普通のクロマトグ
ラフ技法によつて単一異性体に分離することがで
きる。 式で表わされる出発リン反応剤は式 （式中、R₃は（C_1-4）アルキル基である）で
表わされるメチルホスホン酸低級アルキルエステ
ルを式 （式中、Ｘは―OR₃または―Clである）で表わ
されるα―メチル―α―メトキシ―ヘキサン酸低
級アルキルエステル（または相当するアシルクロ
ライド）と縮合させて製造される。 この方法は、まず式で表わされるメチル ホ
スホネートをテトラヒドロフラン中−78℃でブチ
ル リチウムの添加によつて相当するアニオンに
変え、次いでそれを式で表わされる化合物と同
一温度で約１時間接触させることを含む。式で
表わされるホスホネートの光学活性の形のものが
所望の時は、α―メチル―α―メトキシ―ヘキサ
ン酸のラセミ体を、エフエドリン、アトロピンま
たはアンフエタミンのような光学活性塩基を用い
て相当する塩をつくり、その塩の分別結晶法で分
離するような常法によつて２つの対掌体にまず分
割する。次いで分離された対掌体を式で表わさ
れる相当する光学活性エステルまたは酸クロライ
ドに変え、それを式で表わされるメチル ホス
ホネートと縮合させる。 本発明の化合物は、実験動物に経口的に投与す
る時でも胃分泌の強力抑制剤の作用がある。この
生物学的活性の範囲は、ベルギー国特許第837865
号明細書に記載の５―位に二重結合を有する対応
する化合物が経口的に投与する時は遥かに活性が
劣ることを考慮すれば、当業者にとつて全く予測
できなかつたものである。言い換えれば、これら
の化合物の構造における小変更が生物学的活性に
おいて顕著かつ有利な変化が起ることを発見した
のである。これらの化合物の径口投与された時の
胃分泌防止性は、犬におけるヒスタミンによつて
引きおこされた胃酸過多症を抑制する有効性に基
いて評価された。胃酸分泌（acidic gastric
secretion）の強力な刺激剤であるヒスタミン
〔Bertaccini等Eur.Journ.Pharmacol.，28，360
（1974）参照〕を実験中静脈内に継続的に注入す
ることによつて投与した。 この試験には５匹１群のモングレル犬を使用し
た。犬は前記のBertaccini等の記載の方法によつ
て胃内を外科的手術をして各試験動物に神経支配
主胃（innervated main stmach）または胃瘻
（G.F.）および神経支配除去胃またはHaidenhain
嚢（H.P.）を与えるようにした。その主胃およ
びHaidenhain嚢は、胃液を重力によつて外部に
流出させるためにカニユーレをそれぞれ備えさせ
た。 その胃液は次いで自動滴定機（Radiometer，
Copenhagan）によつて0.1N NaOHで別々に滴
定した。５匹の犬は、４〜５週間の回復期間後、
前記のG.F.中およびH.P.中の両方の酸性の胃分
泌を刺激するためにまずセグレタゴグ
（segretagogue）のみで処理した（ヒタミンの投
与は最小40から最大320μｇ／Kg／ｈまで30分毎
に累加的に増加させた。） 30分毎に酸性流出物をG.F.およびH.P.の両方
から集め、前記のように滴定した。得られた値
（それぞれ５匹の犬の平均値として）を「対照値」
または「対照標準」とした。本発明の化合物の胃
分泌抑制経口活性を評価するために、前記セグレ
タゴグの60分前に、μｇ／Kg／ｈとして表わされ
る所定投与量を生理溶液１mlに溶解して摂食によ
つて主胃に投与した。胃分泌過多の刺激剤を前記
の投与量で静脈内に連続的に注入して投与し、30
分毎にG.F.およびH.P.の両方からの胃液を集め
て滴定した。このようにして、ヒスタミンおよび
活性化合物の所定投与量における酸性の胃分泌の
抑制百分率を単純計算によつて得ることができ
る。 例1Fの化合物で得られた結果は25〜100μｇ／
Kg／ｈの極めて低投与量が、40から160μｇ／
Kg／ｈまで変る投与量のヒスタミンによつて引き
おこされた胃酸過多症をG.F.では約95から約35％
（対照標準に対して計算して）、H.P.では約60か
ら約30％抑制することを示す。 同一試験条件で、Ｃ―５位に二重結合を有する
対応する化合物は殆んど不活性であつた。ヒスタ
ミンの投与量を増加させないで、160μｇ／Kg／
ｈの固定投与量で投与したほかは前記と同じ条件
で行つた別の試験では、例1Fの化合物が約60％
の胃酸分泌をブロツクするが、一方Ｃ―５位に二
重結合を有する対応する化合物は不活性であるこ
とを示した。 本発明の化合物は静脈内に投与した時にも胃分
泌過多の強力抑制剤の作用がある。このことは、
ヒスタミンによつて引き起された胃分泌過多につ
いて、麻酔されたラツトへの本発明の化合物の１
回の静脈内投与による効果を評価するこによつて
確認された。その試験は本質的にBrit.J.Pharm.
13，54―61（1958）にGhoshおよびSchildによつ
て記載された方法に従つて行つた。この方法によ
れば、ラツトをウレタンで麻酔し、その胃を希水
酸化ナトリウム溶液（Ｎ／4000NaOHを約１
ml／分の割合で）を食道から潅流させ、そして幽
門中のカニユーレから抽水される液のPHを直読式
PHメータおよびさらに記録計に接続したガラス電
極によつて連続的に記録する。胃を通過中、潅流
液は該当範囲にわたつてほぼ直線的緩衝系として
役く十分な緩衝液を集めるので、PHの変化は酸分
泌の尺度である。 Ｎ／4000NaOH溶液を未刺激の胃を通過させ
た後に集めた場にPH約６〜6.5の初期値〔PHU.S.
（未刺激胃のPH）〕を与える。分泌刺激剤、この場
合においてはヒスタミン、を1.5mg／Kg／ｈの投
与量で連続的注入によつて静脈内に投与する。数
分後にPHは低下し始め約10〜20分後に分泌効果は
最大となり、そのPHは最低値〔PH_H.S.S.（ヒスタミ
ン刺激胃のPH）〕になる。その値はヒスタミンの
連続的注入によつて一定に留まる。次いで試験化
合物を静脈内に投与して、そのPHを連続的に記録
する。試験化合物によつて最高の分泌抑制効果が
示される記録された最高PH値〔PH_M.A.E.〕を求め、
次式 PH_M.A.E.−PH_H.S.S.／PH_U.S.−PH_H.S.S×100 を使つて胃酸分泌の抑制百分率を容易に計算でき
る。100％効果とは試験化合物が試験投与量にお
いてヒスタミン刺激胃のPHを未刺激胃の初期値と
同じ値にすることを意味し、一方０％効果とはそ
の投与がヒスタミンによつて引き起された胃分泌
に影響しなかつたことを意味する。 本発明の例1Fの化合物で行つた代表的試験に
おいて、次の結果を得た。 投与量(μｇ/Kg) 胃酸分泌の抑制％ 2.5 15 10 63 20 90 50 100 本発明の化合物がまた顕著な細胞保護活性
（cytoprotective activity）を有し、その活性は
非常に少量の経口投与で現われるこを示す別の試
験を行つた。より詳細には、本発明の化合物の細
胞保護活性を、１―（ｐ―クロロベンゾイル）―
５―メトキシ―２―メチル―３―インドリル―酢
酸（インドメタシン）の高投与量の投写によつて
引き起されるラツトの胃潰瘍の形成を、胃酸分泌
を抑制させる量よりもはるかに少ない経口投与量
で、抑制することおよびその胃潰瘍の激しさを軽
減することの有効性に基いて評価した。これらの
試験において、試験開始の前日にラツトに食物を
与えなかつたが、水は任意に摂取させた。試験化
合物は0.5％メトセル（methocel）水溶液中の懸
濁液として経口的に投与し（５動物／投与）、一
方インドメタシンは同じベヒクル中10000mg／Kg
の割合で腹腔内に投与した。ラツトの別の群（対
照標準）には前記潰瘍形成剤（ulcerogenic
agent）のみを投与した。本発明の化合物の細胞
保護性は「対照標準に対する潰瘍の抑制百分率」
で表わした。これは次式で容易に計算できる。 対照標準のA.U.D.−処理動物のA.U.D.／対照標準のA.
U.D×100 なお、対照標準のA.U.D.とは対照標準の胃の
平均潰瘍形成度（A.U.D）であり、処理動物のA.
U.D.とはインドメタシンと試験化合物との両方
を投与された動物の胃の平均潰瘍形成度である。 A.U.D.はThuillier等Chim.Ther.，３53（1968）
に記載の方法によつて計算される。すなわち、潰
瘍形成について試験動物の胃を調べ、観測された
潰瘍形成の数およびひどさによつて０〜４の評点
をつける。評点０は胃壁に潰瘍形成の全くないこ
とを意味し、評点４は潰瘍形成が貫通して
（perforate）いることを意味する。次いでそれぞ
れの単独の胃について単独潰瘍形成度（S.U.D）
を計算する。そのS.U.D.の合計を試験動物数で割
つて各試験動物群の胃のA.U.D.とする。 これらの試験において、例1Fの化合物は非常
に低投与量でさえも極めて活性であることが証明
された。事実、3μｇ／Kgの投与量（これらの試
験で試験された最低投与量）で対照標準に対する
潰瘍の抑制百分率は約43であり、一方ED₅₀（すな
わち、対照標準の50％に対し潰瘍抑制を起す投与
量）は補外法で計算して6μｇ／Kgであつた。 従つて、これらの化合物によつて示される胃粘
膜上の主保護作用は、酸分泌の抑制と関係のない
１種またはそれ以上の機構によることは、この最
後の試験結果からわかるように、その化合物が酸
分泌を相当程度抑制する投与量よりもはるかに少
量の投与量で保護することから明らかである。 本発明の化合物の毒性致死量は極めて低い。た
とえば、例1Fの化合物はCD Sprangue Dawley
種ラツト（雄10匹および雌10匹よりなる４群）に
おける１ケ月間の試験において、最大試験投与量
（500マイクログラム／Kg・日）の経口投与で、如
何なる死亡例も見られなかつた。 前記の結果から、本発明のプロスタグランジン
誘導体は哺乳動物の過多の胃酸分泌の減少および
制御に有用であり、かつ極めて低投与量でさえ
も、胃粘膜の保護作用を示し、それによつて胃腸
潰瘍形成を軽減および回避する。すなわち、本発
明の別の特徴によれば、活性成分として式で表
わされるプロスタグランジン様誘導体を含む薬剤
または獣医薬組成物が提供される。 本発明の利用において、その新規化合物の好ま
しい投与経路はカプセル、被覆錠剤またはシロツ
プの形での経口投与である。所望により、非経口
的投与適量を注射用アンプルの形で製造すること
もできる。これらの製剤適量は当業界で知られて
いるように処方され〔例えばMacK Publishing
Co.（Easton，Pennsylvania）発行、Remington
著Pharmaceutical Sciences第13版参照）、普通
の操作によつて製造される。それらは活性成分約
5μｇないし約100μｇ、好ましくは約10μｇないし
約60μｇを含むことができる。治療成分の外に普
通の製薬上許容される賦形剤、例えば不活性希釈
剤、潤滑剤および崩解剤を含んでいてもよい。シ
ロツプは常用の懸濁剤、湿潤剤、緩衝剤、香味剤
および防腐剤を含んでいてもよい。胃保護処理用
の本発明のプロスタグランジン様化合物の適量適
用法は哺乳動物のタイプ、年令および重量を含む
種々のフアクターによつて変わる。しかし、良好
な結果は約10μｇないし約300μｇの１日当りの投
与範囲、好ましくは分割投与で、本発明のプロス
タグランジン化合物を投与することによつて得る
ことができる。しかしながら、処理される被検物
の個々の条件に依存して、上記範囲を超える１日
投与量を用いてもよいことは明らかである。 以下、例によつて本発明をさらに詳細に説明す
る。 例 １ 11α，15―ジヒドロキシ―16―メトキシ―16―
メチル―９―オキソ―プロスタ―13(E)―エン―
１―オイツク酸メチルエステル（15―Ｒ―，16
―Ｒ）および（15―Ｓ，16―Ｒ）または（15―
Ｒ，16―Ｓ）および（15―Ｓ，16―Ｓ） Ａ 鉱油中ナトリウム ハイドライドの81.8％懸
濁液770mg（0.026モル）および無水ジメトキシ
エタン30mlの混合物に、ジメトキシエタン40ml
中の〔α〕²⁰ _D＝＋41.2゜（Ｃ＝１％，CHCl₃中）を
有する光学活性３―メトキシ―３―メチル―２
―オキソ―ヘプチル ホスホン酸ジメチル エ
ステル８ｇ（0.030モル）溶液を滴加した。得
られた混合物を15分間室温で放置し、次いでそ
の混合物に無水ジメトキシエタン50ml中７―
（5α―アセトキシ―2β―ホルミル―3α―ヒドロ
キシ―シクロペント―1α―イル）ヘプタン酸
メチルエステル4.08ｇ（0.013モル）溶液を
徐々に加えた。室温で６時間放置した後、その
反応混合物をNaH₂PO₄で飽和した水溶液中に
注ぎ、次いでエチルエーテルで抽出した。その
有機抽出物をMgSO₄上で乾燥し、そして濃縮
乾固した。得られた残留物をシリカゲル カラ
ム クロマトグラフイーによつて、エチルエー
テル：石油エーテル１：１（ｖ／ｖ）で溶離す
ることによつて精製した。Ｃ―16位にＲまたは
Ｓの絶対配置を有する。9α―アセトキシ―11α
―ヒドロキシ―16―メトキシ―16―メチル―15
―オキソ―プロスタ―13(E)―エン―１―オイツ
ク酸（―１―oic acid）メチルエステル3.9ｇ
を得た。〔α〕²⁰ _D＝＋53.8゜（Ｃ＝0.81％，CHCl₃）、
CDCl₃中NMR吸収ピーク（δ）：0.89；1.1―
2.1；1.29；2.08；2.30；2.4―2.6；3.21，3.68；
4.11；5.23；6.87。 Ｂ 無水ベンゼン150mlに溶解した9α―アセトキ
シ―11α―ヒドロキシ―16―メトキシ―16―メ
チル―15―オキソ―プロスタ―13(E)―エン―１
―オイツク酸メチルエステル(A)に記載のように
製造した）５ｇ（0.0113モル）と２，３―ジヒ
ドロピラン2.6ml（0.0285モル）と無水ベンゼ
ン50ml中ｐ―トルエンスルホン酸70mgからなる
混合物を５〜10℃の温度でつくり、約10分間室
温で保つた。この反応混合物をまず重炭酸ナト
リウムで飽和した水溶液で洗浄し、次いで水で
洗浄した。溶媒を蒸発して、その残留物をシリ
カゲル カラム クロマトグラフイーによつ
て、石油エーテル：エチルエーテル７：３
（ｖ／ｖ）で溶離させて精製した。16―位の炭
素がＲまたはＳの絶対配置を有する9α―アセ
トキシ―16―メトキシ―16―メチル―15―オキ
ソ―11α―〔（テトラヒドロ―1H―ピラン―２
―イル）オキシ〕―プロスタ―13(E)―エン―１
―オイツク酸メチルエステル５ｇを得た。
CDCl₃中NMR吸収ピーク（δ）：0.88；1.1―
3.0；1.25；2.06；3.23；3.3―4.8；3.72；5.20；
6.8―7.1。 Ｃ −20℃に冷却した、メタノール400ml中ナト
リウム ボロハイドライド13.5溶液中に、9α―
アセトキシ―16―メトキシ―16―メチル―15―
オキソ―11α―〔（テトラヒドロ―1H―ピラン
―２―イル）オキシ〕―プロスタ―13(E)―エン
―１―オイツク酸メチルエステル(B)に記載のよ
うに精造した）５ｇ（0.0093モル）を滴加し
た。得られた溶液を−20℃で約２時間保ち、次
いでNaH₂PO₄で飽和した水溶液中に注ぎ、次
にエチルエーテルで抽出した。その有機抽出物
をMa₂SO₄上で乾燥し、蒸発乾固して、9α―ア
セトキシ―15―ヒドロキシ―16―メトキシ―16
―メチル―11α―〔（テトラヒドロ―1H―ピラ
ン―２―イル）オキシ〕―プロスタ―13(E)―エ
ン―１―オイツク酸メチルエステルのＣ―15位
における可能な異性体の混合物である残留物を
得た。それらの異性体は、まず石油エーテル：
エチルエーテル８：２（ｖ／ｖ）で溶離して粗
混合物を精製し、次に石油エーテル：エチルエ
ーテル６：４（ｖ／ｖ）で溶離して分離した。
その第１の溶離生成物（純生成物2.05ｇ、より
極性の小さい異性体）は次のNMRスペクトル
を示した。CDCl₃中主吸収ピーク（δユニツ
ト）：0.90；1.13；1.1―2.9；2.07；3.28；2.5―
4.3；3.73；4.67；5.20；5.7―5.9。 第２の溶離生成物（純生成物5.1ｇ、より極
性の大きい異性体）は次のNMRスペクトルを
示した。CDCl₃中主吸収ピーク（δユニツ
ト）：0.93；1.07；1.1―2.9；2.07；3.28；3.2―
4.2；3.72；4.67；5.20；5.7―5.9。 得られた２つの生成物はＣ―16位で同一の絶
対配置（ＲまたはＳ）を有し、Ｃ―15位で反対
の配置を有する。従つて、それらはＣ―15位お
よびＣ―16位に次の絶対配置：（15―Ｒ，16―
Ｒ）および（15―Ｓ，16―Ｒ）または（15―
Ｒ，16―Ｓ）および（15―Ｓ，16―Ｓ）を有す
る。 式で表わされる最終生成物に導く引き続く
化学変化によつてはＣ―15位およびＣ―16位に
おける立体化学的配置は変らない。 Ｄ 前記のＣ）で記載のように製造した、9α―
アセトキシ―15―ヒドロキシ―16―メトキシ―
16―メチル―11α〔（テトラヒドロ―1H―ピラン
―２―イル）オキシ〕―プロスタ―13(E)―エン
―１―オイツク酸メチルエステルのより極性の
大きい異性体2.1ｇを無水ベンゼン150mlに溶解
した。冷却した後、２，３―ジヒドロピラン
1.3ml（0.0142モル）および無水ベンゼン40ml
中ｐ―トルエンスルホン酸75mg溶液を加え、15
分後にその溶液を重炭酸ナトリウム水溶液中に
注いだ。その有機層を分離し、Na₂SO₄上で乾
燥し、そして乾固した。その残留物をシリカゲ
ル カラム クロマトグラフイーによつて、石
油エーテル：エチルエーテル７：３（ｖ／ｖ）
で溶離して9α―アセトキシ―16―メトキシ―
16―メチル―11α，15―ビス〔（テトラヒドロ
―1H―ピラン―２―イル）オキシ〕―プロス
タ―13(E)―エン―１―オイツク酸メチルエステ
ル2.1ｇを得た。そのＣ―15位およびＣ―16位
における絶対配置の組合せは４つの可能なもの
の１つである。NMRスペクトル（CDCl₃）：
0.92；1.12；1.15；1.1―3.0；2.07；3.25；
3.32；3.2―4.2；3.70；4.5―5.2；5.3―5.6（δユ
ニツト）。 かくして得られた化合物を無水メタノール
200mlに溶解し、その溶液に無水炭酸カリウム
2.1ｇを加えた。その混合物を室温で24時間撹
拌した後、NaH₂PO₄で飽和した水溶液中に注
ぎ、次いでエチルエーテルで抽出した。その有
機相を分離し、Na₂SO₄上で乾燥し、濃縮乾固
した。かくして、9α―ヒドロキシ―16―メト
キシ―16―メチル―11α，15―ビス〔（テトラ
ヒドロ―1H―ピラン―２―イル）オキシ〕―
プロスタ―13(E)―エン―１―オイツク酸メチル
エステル（純生成物）1.95ｇを得た。CDCl₃中
NMRスペクトル（δ）：0.92；1.0―2.9；
1.10；1.13；3.25；3.32；3.2―4.4；4.6―5.0；
5.4―5.9。 Ｅ セライト（calite）6.38ｇ、Collins試薬
（Py₂.CrO₃）7.25ｇおよびメチレン クロライ
ド180ml中9α―ヒドロキシ―16―メトキシ―16
―メチル―11α，15―ビス〔（テトラヒドロ―
1H―ピラン―２―イル）オキシ〕―プロスタ
―13(E)―エン―１―オイツク酸メチルエステル
1.95ｇからなる混合物をを室温で約１時間撹拌
した。その反応混合物をエチルエーテル1200ml
中に注ぎ、そしてセライトを通して過した。
その液を活性炭で脱色し、濃縮して乾固し
た。16―メトキシ―16―メチル―９―オキソ―
11α，15―ビス〔（テトラヒドロ―1H―ピラン
―２―イル）オキシ〕―プロスタ―13(E)―エン
―１―オイツク酸メチルエステル1.77ｇを得
た。CDCl₃中NMRスペクトル（δユニツト）：
0.93；1.0―2.9；1.12；1.15；3.1―4.9；3.25；
３；32；3.70；5.4―5.8。 Ｆ かくして得られた生成物（1.77ｇ）を酢酸：
水：テトラヒドロフラン19：11：３（ｖ／ｖ／
ｖ）の溶液100ml中に懸濁させた。45℃で２時
間撹拌した後、その混合物を水で希釈し、重炭
酸ナトリウムを加えたPHを7.2とした。 その混合物をエチルエーテルで抽出し、その
抽出液を蒸発して粗生成物1.19ｇを得、その粗
生成物をシリカゲル カラム クロマトグラフ
イーによつてエチルエーテルで溶離して精製し
た。 かくして純すいな11α，15―ジヒドロキシ―
16―メトキシ―16―メチル―９―オキソ―プロ
スタ―13(E)―エン―１―オイツク酸メチルエス
テル780mgを得た。その15位および16位の炭素
原子は絶対配置の４つの可能な組合せの１つ、
すなわち（15―Ｒ，16―Ｒ）または（15―Ｒ，
16―Ｓ）または（15―Ｓ，16―Ｒ）または（15
―Ｓ，16―Ｓ）を有する。この化合物は次の特
性を有した。 〔α〕²⁰ _D＝−50.3゜（Ｃ＝0.96％（ｍ／ｖ）、
CHCl₃中CDCl₃中NMR（δ）：0.92；1.1―1.7；
1.11；1.9―2.8；2.29；3.1―3.3；3.24；3.63；
4.07；4.12；5.69。 この化合物は差動走査熱量計で立証されるよ
うに単一生成物であつて、40―48℃で融解す
る。 Ｇ 前記Ｃ）に記載のように製造された9α―ア
セトキシ―15―ヒドロキシ―16―メトキシ―16
―メチル―11α―〔（テトラヒドロ―1H―ピラ
ン―２―イル）オキシ〕―プロスタ―13(E)―エ
ン―１―オイツク酸メチルエステルのより極性
の小さい異性体から出発して、全くＤ）、Ｅ）、
およびＦ）に記載のように操作して、Ｆ）で得
られた化合物とＣ―16位で同一の絶対配置を有
するがＣ―15位で反対の絶対配置を有する
11α，15―ジヒドロキシ―16―メトキシ―16―
メチル―９―オキソ―プロスタ―13(E)―エン―
１―オイツク酸メチルエステル380mgを得た。
この化合物は次の特性を有した。 〔α〕²⁰ _D＝−79.6゜（Ｃ＝１％，CHCl₃中）CDCl₃
中NMRスペクトル（δ）：0.92：1.1―1.7；
1.17；1.9―2.8；2.29；3.26；3.69；4.10；
4.17；5.75。 例 ２ 11α，15―ジヒドロキシ―16―メトキシ―16―
メチル―９―オキソ―プロスタ―13(E)―エン―
１―オイツク酸メチルエステル、（15―Ｒ，16
―Ｓ）および（15―Ｓ，16―Ｓ）または（15―
Ｒ，16―Ｒ）および（15―Ｓ，16―Ｒ） 例１のＡ）で用いたホスホネート反応剤の光学
対掌体、〔α〕²⁰ _D＝−41.3゜（Ｃ＝１％，CHCl₃中）
から出発して、式で表される11α，15―ジヒド
ロキシ―16―メトキシ―16―メチル―９―オキソ
―プロスタ―13(E)―エン―１―オイツク酸メチル
エステルの他の２つの可能な異性体を製造した。
これらの２つの異性体は、Ｃ―16位において同一
絶対配置を有し（ただし、例１の２つの異性体の
Ｃ―16位における配置とは反対の配置である）、
Ｃ―15位において反対の配置を有するものであ
る。 Ａ 〔α〕²⁰ _D＝−41.3゜（Ｃ＝１％，CHCl₃中）を有
する３―メトキシ―３―メチル―２―オキソ―
ヘプチルホスホン酸ジメチルエステル５ｇ
（0.0188モル）を、例１のＡ）に記載のように
７―（5α―アセトキシ―2β―ホルミル―3α―
ヒドロキシ―シクロペント―1α―イル）ヘプ
タン酸メチルエステル2.5ｇ（0.0080モル）と
縮合し、次いで例１のＢ）およびＣ）に記載の
ように処理して、9α―アセトキシ―15―ヒド
ロキシ―16―メトキシ―16―メチル―11α―
〔（テトラヒドロ―1H―ピラン―２―イル）〕オ
キシ〕―プロスタ―13(E)―エン―１―オイツク
酸メチルエステルのＣ―15位における２つの異
性体の混合物を得た。 CDCl₃中NMRスペクトル（δ）：0.91；1.0―
2.6；1.06；1.07；1.13；1.14；2.06；2.29；
3.22；3.24；3.3―4.2；3.68；4.5―4.6；5.13；
5.5―5.7。 Ｂ 得られたＣ―15位における２つの異性体の混
合物（2.65ｇ）を、酢酸：水：テトラヒドロフ
ラン19：11：３（ｖ／ｖ／ｖ）溶液78mlで45℃
で90分間処理して加水分解した。その反応混合
物を重炭酸ナトリウムで中和し、エーテルで抽
出した。その有機抽出液を蒸発乾固して、9α
―アセトキシ―11α，15―ジヒドロキシ―16―
メトキシ―16―メチル―プロスタ―13(E)―エン
―１―オイツク酸メチルエステルの２つのＣ―
15位異性体の混合物である粗生成物2.55ｇを得
た。シリカゲル カラム クロマトグラフイー
によつて、エチルエーテルで溶離して純異性体
を分離した。第１の溶離生成物はより極性の小
さい異性体（860mg）であつて、次の特性を示
した。 〔α〕²⁰ _D＝＋17.3゜（Ｃ＝0.95％，CHCl₃中）
CDCl₃中NMRスペクトル（δ）：0.92；1.05；
1.1―2.6；2.07；2.29；3.23；3.68；3.93；
4.15；5.19；5.63。 第２の溶離生成物はより極性の大きい異性体
（収量870mg）であつて、次の特性を示した。 〔α〕²⁰ _D＝＋45.3゜（Ｃ＝0.76％，CHCl₃中）
CDCl₃中NMRスペクトル（δ）：0.91；1.0―
1.7；1.13；2.07；2.2―3.0；2.29；3.25；3.68；
3.89；4.15；5.17；5.53；5.71。 Ｃ 無水ベンゼン130ml中の前記Ｂ）に記載のよ
うに製造した、より極性の大きい異性体870mg
（0.00191モル）、無水ベンゼン30ml中ｐ―トル
エンスルホン酸30mgおよび２，３―ジヒドロピ
ラン2.5ml（0.0273モル）の混合物を15℃で15
分間保ち、次いでその混合物をNaHCO₃で飽
和した水溶液中に注ぎ、その有機相を分離し
た。その有機相を水で洗浄した後、Na₂SO₄上
で乾燥し、蒸発乾固した。 得られた残留物をシリカゲル カラム クロ
マトグラフイーによつて、石油エーテル：エチ
ルエーテル７：３で溶離して精製した。かくし
て、例１のＥ）で製造した生成物とはＣ―16位
において反対の絶対配置を有し、Ｃ―15位にお
いて２つの可能な配置の１つを有する9α―ア
セトキシ―16―メトキシ―16―メチル―11α，
15―ビス〔（テトラヒドロ―1H―ピラン―２―
イル）オキシ〕―プロスタ―13(E)―エン―１―
オイツク酸メチルエステル1.09ｇを得た。 CDCL₃中NMRスペクトル（δ）：0.92；1.0；
―2.7；1.11；1.15；2.05；2.29；3.22；3.29；
3.3―4.2；3.68；4.6―4.9；5.13；5.4―5.8。 Ｄ 上記Ｃ）で得られた化合物から出発したほか
は、実質的に例１のＤ）（最後の部分）、Ｆ）お
よびＧ）に記載のように処理して、11α，15―
ジヒドロキシ―16―メトキシ―16―メチル―９
―オキソ―プロスタ―13(E)―エン―１―オイツ
ク酸メチルエステル250mgを得た。この生成物
は次の特性を示した。 〔α〕²⁰ _D＝−51.4゜（Ｃ＝0.52％，CHCl₃中）
CDCl₃中NMRスペクトル（δ）：0.91；1.1―
3.2；1.14；2.30；3.25；3.68；4.07；4.10；5.6
―6.0。 Ｅ 本例のＢ）で得られたより極性の小さい異性
体から出発したほかは、本例のＣ）およびＤ）
に記載のように処理して、11α，15―ジヒドロ
キシ―16―メトキシ―16―メチル―９―オキソ
―プロスタ―13(E)―エン―１―オイツク酸メチ
ルエステル320mgを得た。この化合物はＤ）で
得られた相当する異性体とＣ―16位において同
一絶対配置を有し、Ｃ―15位において反対の配
置を有するものであつて、次の特性を示した。 〔α〕²⁰ _D＝−82.4゜（Ｃ＝0.95％，CHCl₃中）
CDCl₃中NMRスペクトル（δ）：0.94；1.1―
1.8；1.06；2.0―2.9；2.30；3.24；3.69；4.11；
4.19；5.6―5.9。 例 ３ 下記成分を含むカプセルを製造した。 11α，15―ジヒドロキシ―16―メトキシ―16―
メチル―９―オキソ―プロスタ―13(E)―エン―
１―オイツク酸メチルエステル 40μｇ タルク ３mg ラクトース ３mg ナトリウム―カルボキシメチルセルロース ３mg 殿 粉 q.s.90mg 例 ４ 下記成分を含む被覆錠剤を製造した。 11α，15―ジヒドロキシ―16―メトキシ―16―
メチル―９―オキソ―プロスタ―13(E)―エン―
１―オイツク酸メチルエステル 60μｇ ナトリウム―カルボキシメチルセルロース ４mg ステアリン酸マグネシウム ４mg ゼラチン ７mg 殿 粉 ７mg サツカロース 20mg アラビヤゴム、ラクトース、二酸化チタン、ア
ルミニウム ラツクは常法による。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｒは（C_1-4）アルキル基または医薬と
   して使用可能な無毒性陽イオンである）で表わさ
   れる16―メトキシ―16―メチル プロスタグラン
   ジンE₁誘導体。 ２ 11α，15―ジヒドロキシ―16―メトキシ―16
   ―メチル―９―オキソ―プロスタ―13(E)―エン―
   １―オイツク酸メチルエステルである、特許請求
   の範囲第１項の誘導体。 ３ 式 （式中、Ｒは（C_1-4）アルキル基または医薬と
   して使用可能な無毒性陽イオンを表わす）で示さ
   れ、〔α〕²⁰ _D＝＋41.2゜（Ｃ＝１％，CHCl₃）を有す
   る３―メトキシ―３―メチル―２―オキソ―ヘプ
   チルホスホン酸ジメチルエステルの立体異性体の
   C₃におけるキラリテイーに相当するC₁₆における
   キラリテイーを有し、かつ溶離剤として石油エー
   テル／エチルエーテル８：２（ｖ／ｖ）の混合物
   および石油エーテル／エチルエーテル６：４
   （ｖ／ｖ）を連続して用いた立体異性体のシリカ
   ゲルクロマトグラフイーによる分離における第二
   の溶離生成物である９―アセトキシ―15―ヒドロ
   キシ―16―メトキシ―16―メチル―11α―〔（テ
   トラヒドロ―1H―ピラン―２―イル）オキシ〕
   プロスタ―13(E)―エン―１―オイツク酸メチルエ
   ステルのより極性の大きい立体異性体のキラリテ
   イーに相当するC₁₅におけるキラリテイーを有す
   る光学活性16―メトキシ―16―メチルプロスタグ
   ランジンE₁誘導体である特許請求の範囲第１項
   の誘導体。 ４ 〔α〕²⁰ _D＝＋41.2゜（Ｃ＝１，CHCl₃）を有する
   ３―メトキシ―３―メチル―２―オキソ―ヘプチ
   ル―ホスホン酸ジメチルエステルの立体異性体の
   C₃におけるキラリテイーに相当するC₁₆における
   キラリテイーを有し、かつ石油エーテル／エチル
   エーテル８：２（ｖ／ｖ）混合物、次いで石油エ
   ーテル／エチルエーテル６：４（ｖ／ｖ）を連続
   して用いた立体異性体のシリカゲルクロマトグラ
   フイーによる分離における第二の溶離生成物であ
   る９―アセトキシ―15―ヒドロキシ―16―メトキ
   シ―16―メチル―11α―〔（テトラヒドロ―1H―
   ピラン―２―イル）オキシ〕プロスタ―13(E)―エ
   ン―１―オイツク酸メチルエステルのより極性の
   大きい立体異性体のキラリテイーに相当するC₁₅
   におけるキラリテイーを有する11α―15―ジヒド
   ロキシ―16―メトキシ―16―メチル―９―オキソ
   ―プロスタ―13(E)―エン―１―オイツク酸メチル
   エステルの立体異性体である特許請求の範囲第１
   項の誘導体。 ５ 一般式 （式中、Ｒは（C_1-4）アルキル基または医薬と
   して使用可能な無毒性陽イオンを表わす）で表わ
   される16―メトキシ―16―メチル―プロスタグラ
   ンジンE₁誘導体の製造方法であつて、 ａ 一般式 （式中、Ｒは前記のとおりであり、R₁およ
   びR₂はそれぞれ独立に水素またはヒドロキシ
   官能基の保護基である）で表わされるシクロペ
   ンタン アルデヒドを、式 （式中、R₃は（C_1-4）アルキル基である）
   で表わされるラセミ体ホスホネートまたはその
   光学対掌体の１つと反応させて、式 （式中、Ｒ，R₁およびR₂は前記のとおりで
   ある）で表わされる化合物を得、 ｂ 式で表わされる化合物を、ナトリウムボロ
   ハイドライド、亜鉛ボロハイドライド、ジフエ
   ニル錫ハイドライドおよびリチウム トリアル
   キルボロハイドライドから選ばれた混合金属ハ
   イドライドで処理して15―オキソ基を15―ヒド
   ロキシ基に還元して一般式 （式中、Ｒ，R₁およびR₂は前記のとおりで
   ある）で表わされる化合物を得、 ｃ ヒドロキシ官能基の保護に適する保護剤でＣ
   ―15位のヒドロキシ基を保護し、 ｄ 保護基R₁を除去してＣ―９位のヒドロキシ
   官能基を遊離にし、 ｅ Ｃ―９位のヒドロキシ基を酸化してオキソ基
   にし、そして最後に ｆ 温和な加水分解によつてＣ―11位およびＣ―
   15位におけるヒドロキシ官能基を元にもどすこ
   とを特徴とし、異性体混合物が得られる時に
   は、場合により常法によつて各単一異性体に分
   離することからなる、一般式の化合物の製造
   方法。 ６ R₁が好ましくは（C_2-4）脂肪族アシル基で
   あり、R₂が水素またはテトラヒドロ―1H―ピラ
   ン―２―イル基である、特許請求の範囲第５項の
   方法。 ７ 15―オキソ基の15―ヒドロキシ基への還元
   を、R₂がヒドロキシ官能基の保護基である式
   で表わされる化合物について行う、特許請求の範
   囲第５項の方法。 ８ R₂がテトラヒドロ―1H―ピラン―２―イル
   基である、特許請求の範囲第７項の方法。 ９ 活性成分として一般式 （式中、Ｒは（C_1-4）アルキル基または医薬と
   して使用可能な無毒性陽イオンである）で表わさ
   れる16―メトキシ―16―メチル プロスタグラン
   ジンE₁誘導体を含む胃保護剤。 １０ 16―メトキシ―16―メチル プロスタグラ
   ンジンE₁誘導体を５〜100μｇ含む、特許請求の
   範囲第９項の胃保護剤。 １１ 16―メトキシ―16―メチル プロスタグラ
   ンジンE₁誘導体10〜60μｇを含む、特許請求の範
   囲第９項の胃保護剤。