DE3012306A1

DE3012306A1 - Neue 16-methoxy-16-methyl-prostaglandin e tief 1 -derivate

Info

Publication number: DE3012306A1
Application number: DE19803012306
Authority: DE
Inventors: Romeo Ciabatti; Umberto Guzzi
Original assignee: Lepetit SpA
Current assignee: Gruppo Lepetit SpA
Priority date: 1979-04-10
Filing date: 1980-03-29
Publication date: 1980-10-23
Also published as: NZ193370A; JPS55149246A; HK66283A; GB2046750A; DE3012306C2; SE465126B; NL8002073A; FR2510567A1; BE882734A; DK155937B; IT7921707A0; IE49675B1; SE8002689L; FR2453850B1; FR2453850A1; NO151363B; SG44483G; AU5656080A; US4547521A; GB2046750B

Description

. 5·

Die Erfindung betrifft neue lo-Methoxy-lö-methyl-prostaglandin-E,-derivate, ein Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Magenschutzmittel, wobei unter "Verwendung" sämtliche industriell anwendbaren Formen der Verwendung zu verstehen sind, einschliesslich die Einverleibung der neuen Verbindungen in pharmazeutische Zubereitungen, die damit ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind.

Die neuen Verbindungen gemäss der Erfindung sind l6-Methoxyl6-methyl-prostaglandin E,-derivate der allgemeinen Formel

^ S^ ^C00R

worin R einen C₁- bis C^-Alkylrest oder ein nicht-toxisches,

pharmazeutisch zulässiges Kation wie Na , K , das Arnmoniumkation und dessen organische Derivate darstellt.

In obiger Formel bezeichnen gestrichelte Linien, dass der betreffende Substituent unter der Molekülebene liegt ( ς(,-Konfiguration), während eine dick ausgezeichnete Linie für einen Substituenten verwendet wird, der oberhalb der Molekülebene liegt (ß-Konfiguration).

Die Prostaglandin-artigen Verbindungen obiger Formel besitzen zwei chirale Zentren in der unteren Seitenkette, das heisst am C-15 und C-l6. Daher können 4 verschiedene Isomere der Formel I auftreten, die gekennzeichnet sind durch folgende

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Konfigurationskorabinationen am C-15 und C-l6: (15-R, l6-S), (15-S, 16-R), (15-Ri 16-R) und (15-S, 16-S).

Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen bemerkenswerte antisekretorische Wirkung, insbesondere nach oraler Verabreichung, und sie zeigen auch bei sehr geringen oralen Dosen aussergewöhnliche Zellschutzwirkung.

Die Prostaglandine stellen eine Gruppe von Naturstoffen dar, die intensiv untersucht wurden, da sie verschiedene pharmakologische Eigenschaften zeigen (Abort hervorrufend, antisekretorische, hypotensive, bronchienerweiternde Wirkung) und da sie an zahlreichen biologischen Vorgängen beteiligt sind (W.Losert et al., Arzneim. Forsch. Drug Res. 25, Nr 2, S- 135) 1975)· Es gibt daher eine umfangreiche Literatur und zahlreiche Patente und Patentanmeldungen, die "synthetische" Prostaglandine betreffen, welche sich von den natürlich vorkommenden Prostaglandinen im Cyclopentanring und/oder einer der beiden Seitenketten unterscheiden (siehe zum Beispiel die GB-PSS 1 409 841, 1 506 816 und 1 345 934, BE-PS 827 529 und US-PS 4 029 698;.

Die Prostaglandine der Formel I gernäss der Erfindung sind selbst neu, fallen jedoch unter die allgemeinen Formeln gemäss BE-PS 837 865 und GB-PS 1 495 I52. In der genannten belgischen Patentschrift werden jedoch l6-Methyl-l6-methoxy-prostaglandin~ E,-derivate mit gesättigter Bindung am C-5 nirgends beschrieben, und gemäss der GB-PS 1 495 152 werden nur zwei .16,16-Dirnethylprostaglandine E hergestellt, in denen darüber hinaus die Methylengruppe in 17-Steilung durch ein Sauerstoffatom ersetzt ist, das seinerseits einen Propyl- oder Pentylrest trägt, wobei ferner stets eine eis-5-Doppe!bindung vorliegt.

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Die erfindungsgemässen Verbindungen werden nach bekannten Methoden der Prostaglandinsynthese hergestellt, die in der BE-PS 837 865 ausführlich dargestellt werden- Die Ausgangsverbindung ist ein Cyclopentanaldehyd der Formel

CH₂ CH₅ · -ⁿ2L -s COOR

"CH„

\ or; 11

: 2

worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, während R, und Rp, unabhängig voneinander, Wasserstoff oder eine Schutzgruppe der Hydroxylfunktion darstellen. Vorzugsweise bedeutet R₁ für die Zwecke der Erfindung einen (Cp ^)aliphatischen Acylrest und Rp Wasserstoff oder den TetrahydrolH-pyran-2-ylrest.

Der AusgangsaIdehyd kann nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (siehe zum Beispiel die BE-PSS 807 I6I und 837 855).

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Prostaglandin-artigen Verbindungen umfasst als erste Stufe die Kondensation zwischem dem Aldehyd der obigen Formel II und einem Phosphonat der folgenden Formel

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worin R- einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, unter Bildung eines Zwischenprodukts der Formel

OR

worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und R, und Rp, unabhängig voneinander, Wasserstoff oder Schutzgruppen der Hydroxylfunktion darstellen, wobei R. vorzugsweise ein (Co_2, )aliphatischer Rest und R₂ Wasserstoff oder der Tetrahydro-lH-pyran-2-ylrest ist.

Die Kondensation erfolgt im wesentlichen unter den aus der Literatur öer Prostaglandinsynthese aus Cyclopentanaldehyd und Phosphorverbindungen bekannten Bedingungen. In der Praxis erfolgt sie in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Benzol, Dioxan oder dergleichen bei einer Temperatur zwischen 0 und 80 ⁰C.

Zur Ausführung der Kondensation muss das Phosphonat in das entsprechende Anion überführt werden, und zu diesem Zweck verwendet man etwa 1 MoI-Kq. (berechnet für das Phosphonat der Formel III) eines Alkalimetallhydrids. Das Phosphonat der Formel III besitzt ein chirales Zentrum (in'Formel III durch ein Sternchen gekennzeichnet) und kann in optisch aktiver Form oder als Gemisch der beiden möglichen Isomeren eingesetzt werden. Die Kondensation zwischen dem Aldehyd der Formel II und einem Gemisch der beiden Isomeren des

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Phosphonats der Formel III liefert daher ein Gemisch der beiden möglichen Isomeren der Formel IV mit entgegengesetzter absoluter Konfiguration (R oder S) am C-l6, während bei Verwendung einer optisch aktiven Form des Phosphonats III man eine Verbindung der Formel IV mit bestimmter Konfiguration am C-l6 (R oder S) erhält. Entsteht ein Gemisch der beiden möglichen Isomeren am C~l6, so kann dieses nach bekannten Methoden in die beiden isomeren Formen zerlegt werden, beispielsweise chromatographisch. Jedenfalls, auch wenn nicht absolut notwendig, empfiehlt es sich, die Trennung in die einzelnen Isomeren vor der Weiterverarbeitung der Zwischenprodukte IV auszuführen. Die zweite Stufe der Reaktionsfolge besteht in der Reduktion der 15-Ketoverbindung zum entsprechenden 15-Hydroxyderivat mit üblicherweise verwendeten Reduktionsmitteln v?ie Natriumborhydrid, Zinkborhydrid, Diphenylzinnhydrid oder Lithiumtrialkylborhydrid.

Unter Berücksichtigung der Tatsache, dass die Reduktion der Oxogruppe am C-I5 die Einführung eines weiteren chiralen Zentrums bedeutet, und dass, wie erwähnt, die Reduktion zweckmässigerweise gesondert mit den beiden möglichen Isomeren der Formel IV ausgeführt wird, so erhält man aus jedem der C-l6~Isomeren ein Gemisch aus zwei Produkten .der Formel V mit gleicher Konfiguration am C-I6 (R oder S) und entgegengesetzte» Konfiguration¹²¹ (R und S) am C-15:

I OR. ■

'I COOR

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_ \γ~ —

•ΛΟ-

Das so erhaltene Gemisch der beiden Isomeren der Formel V kann in den folgenden Stufen als solches verwendet werden, oder man es in die beiden Isomeren zerlegen, die dann getrennt den gleichen Reaktionen unterworfen werden. Im ersteren Fall erhält man ein Gemisch aus Endprodukten der Formel I, das, falls erwünscht, in die Einzelkomponenten zerlegt werden ι kann, während im letzteren Fall die Verwendung eines einzelnen Isomeren bestimmter absoluter Konfiguration am C-15 und C-l6 zu nur einem der möglichen Isomeren der Formel I führt.

Es wurde beobachtet, dass man bei Durchführung der Reduktion an einer Verbindung der Formel IV, worin R₂ Wasserstoff bedeutet und vorzugsweise das Kohlenstoffatom in 16-Stellung eine der zwei möglichen absoluten Konfigurationen hat, die beiden C-15-Isomeren in erheblich verschiedenen Mengen erhalten werden.

Gelegentlich wird eines der C-15-Isomeren und im allgemeinen das stärker polare in sehr geringen Mengen gebildet. Überraschend wurde gefunden, dass bei Ausführung der Reduktion mit einer Verbindung der Formel IV, worin R₂ eine Schutzgruppe der HydroxyIfunktion darstellt und vorzugsweise den >- Tetrahydro-lH-pyran-2-ylrest, die beiden Isomeren in etwa gleichen Mengen gebildet werden. In diesem Fall führt die anschliessende Trennung nach bekannten Methoden, zum Beispiel durch Silicagel-Säulenchromatographie oder präparative Dünnsehichtenchromatographie unter Verwendung von Silicagelplatten zu zwei einzelnen Produkten der Formel V, worin die Hydroxylgruppe, in 11-Stellung geschützt ist, vorzugsweise als Tetrahydro-lH-pyran-2-yl-äther. Je nach der Konfiguration am C-l6 kann es jedoch erforderlich sein, vor der Ausführung der chromatographischen Trennung die freie Hydroxylfunktion

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in 11-Stellung wiederherzustellen.

Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird eine molare Menge der Verbindung der Formel IV, worin R, eine Schutzgruppe der Hydroxylfunktion bedeutet, vorzugsweise einen (Cg_-2, )aliphatischen Acylrest und R₂ Wasserstoff darstellt und die eine bestimmte absolute Konfiguration am C-l6 besitzt, mit etwa 2 bis 3 Mol 2,3-Dihydrofuran in Gegenwart eines wasserfreien inerten organischen Lösungsmittels wie Benzol und einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure umgesetzt. Die Reaktion läuft bei Raumtemperatur ab und dauert etwa 5 bis etwa 20 Minuten. Man erhält eine Verbindung der Formel IV, worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, R, eine Schutzgruppe der Hydroxylfunktion und vorzugsweise ein (C₂ h)aliphatischer Acylrest und R_ der Tetrahydrofuran-lH-pyran-2-ylrest ist.

Die ans chi ie s sende Reduktion der Oxogruppe am C-15 führt zur entsprechenden Verbindung der Formel V (als Gemisch der beiden möglichen Isomeren am C-15), worin R₂ den Tetrahydro-lH-pyran-2-ylrest bedeutet. Falls erwünscht, kann man das so erhaltene Gemisch nach den vorstehend beschriebenen Methoden in die einzelnen C-15-Isomeren zerlegen. Das Gemisch oder die einzelnen Isomeren werden dann weiter umgesetzt zu den Endprodukten der Formel I. Die Stufen, die,ausgehend von einer Verbindung der Formel V,zum Endprodukt I führen, bestehen im Schutz der Hydroxylgruppe in 11- und 15-Stellung durch Umsetzung mit einem geeigneten Reagens, vorzugsweise 3,4—Dihydro-2H-pyran, Hydrolyse der so erhaltenen, in 11- und 15-Stellung geschützten Verbindung der Formel V unter milden Bedingungen, zum Beispiel mit Natrium- oder Kaliumcarbonat, falls R₁ ein (C₂_^)aliphatischer Acylrest ist,

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unter Wiederherstellung der freien Hydroxylgruppe in 9-Stellung, der anschliessenden Oxydation der Hydroxylgruppe zur Oxogruppe nach üblichen Oxydationsverfahren (zum Beispiel mit Collins-Reagens oder dem Pyridin/Chromoxid-Komplex) und schliesslich der Entfernung der Schutzgruppen in 11- und 15-Stellung.

Bestehen die Schutzgruppen der Hydroxylfunktion in 11- und

15-Stellung aus Tetrahydro-lH-pyran-2-y!resten, so erfolgt ihre Entfernung vorzugsweise durch saure Hydrolyse mit einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (Volumen- *~" verhältnis 19:11:^) bei einer Temperatur von U-O bis 45 ⁰C. Werden diese Reaktionen mit einem Gemisch von Verbindungen der Formel V mit gleicher absoluter Konfiguration am C-I6 und entgegengesetzten Konfigurationen am C-15 ausgeführt, so erhält man ein Gemisch der beiden Verbindungen der Formel I, das heisst von Isomeren am C-15· Falls erwünscht, kann dieses Gemisch in die einzelnen Isomeren zerlegt werden unter Anwendung üblicher chromatographischer Verfahren der oben beschriebenen Art. .

Die Phosphorverbindungen der Formel III werden hergestellt, indem man einen niederen Alkylester der Methylphosphonsäure ' der Formel VI

(R-O) O

: ³ Xl!

worin R^ einen C,_ bis C^-Alkylrest bedeutet, mit einem niederen Alkylester der ^-Methyl-^methoxyhexansäure (oder dem entsprechenden Säurechlorid) der Formel VII

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-Ψ- _Λ '""-' '' 3Q1230B

; och

I* ^J

; XOC-C-CH₂-CH₂-CH₂-CH₃ /.. νΐΐ

^{; CH}3 ■ " ■ ■ worin X -OR., oder -Cl bedeutet, kondensiert.

Dieses Verfahren besteht darin, dass man zunächst das Methylphosphonat der Formel VI mit Butyllithium bei -78 °C in Tetrahydrofuran in das entsprechende Anion überführt und dieses dann mit der Verbindung der Formel VII etwa 1 Std. bei der gleichen Temperatur in Berührung bringt. Strebt man eine optisch aktive Form des Phosphonats der Formel III an, so wird das Racemat der oC-Methyl-o(rmethoxyhexansäure zunächst nach konventionellen Verfahren in die beiden Antipoden zerlegt, zum Beispiel unter Verwendung einer optisch aktiven Base wie Ephedrin, Atropin oder Amphetamin, wobei man die entsprechenden Salze erhält, die durch fraktionierte Kristallisation voneinander getrennt werden.

Die getrennten Antipoden werden dann in die entsprechenden optisch aktiven Ester oder Säurechloride der Formel VH überführt, die ihrerseits mit dem Methylphosphonat der Formel VI kondensiert werden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind wirksame Inhibitoren der Magensekretion, auch bei oraler Verabreichung an Laboratoriumstiere. Das Ausmass dieser biologischen Wirkung war auch vom Fachmann nicht vorhersehbar, wenn man bedenkt, dass die entsprechenden Verbindungen mit einer 5-Doppelbindung, die in der BE-PS 837 865 beschrieben werden, bei oraler Verabreichung erheblich weniger wirksam sind. Es wurde also gefunden, dass eine geringfügige Abwandlung in der Struktur dieser

Verbindungen zu bemerkenswerten und günstigen Veränderungen der biologischen Wirksamkeit führt. Die antisekretorischen Eigenschaften dieser Verbindungen bei oraler Verabreichung wurden bewertet auf der Basis ihrer Wirksamkeit bei der Inhibierung der durch Histamin bei Hunden verursachten Hyperacidität. Histamin, ein wirkungsvoller Anreger der Magense- > kretion (vergleiche Bertaccini et al., Eur.. Journ. Pharmacol., 28, 36O, 197*0 wird während der Versuche durch kontinuierliche Infusion intravenös verabreicht.

Beim Versuch wird eine Gruppe von 5 Bastardhunden verwendet. Mit den Hunden wird eine Magenoperation nach der Vorschrift von Bertaccini et al., loc.cit. ausgeführt, wobei jedes Tier eine an Nerven angeschlossene Hauptmagen-Fistel (G.F.) und eine denervierte Magen- oder Haidenhain-Tasche (H.P.) erhielt. Hauptmagen und Haidenhain-Tasche wurden mit einer Kanüle ausgestattet, durch die Magensaft aufgrund der Schwerkraft nach aussen gelangen kann.

Die Magensäfte wurden dann gesondert mit 0,1 n-Natrlumhydroxidlösung automatisch titriert (Radiometer Copenhagen), Die 5 Hunde wurden nach einer Genesungszeit von 4 bis 5 Wochen zunächst mit dem Sekretionsfordernden Mittel allein (die Histamindosen wurder y~ alle 30 ^miⁿ zunehmend gesteigert von einem Minimum von 40 bis zu einem Maximum von 320 ug/kg/h) behandelt, um die Magensäuresekretion sowohl in der G-F. als auch der H.P. anzuregen. Alle 30 min wurde die Säureabgabe aus G.F. und H.P. gesammelt und wie beschrieben titriert. Die dabei erzielten Werte (ein Wert als Mittel der 5 Hunde) wurden als Vergleichswerte betrachtet. Um die orale antisekretorische Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen zu ermitteln, wurden diese durch Magensonde in bestimmter Menge, ausgedrückt in ,ng/kg/h gelöst in 1 ml physiologischer Kochsalzlösung, 60 min vor dem Sekretionsanregenden

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Mittel in den Hauptmagen befördert. Das die Magen-Hypersekretion verursachende Mittel wurde intravenös durch kontinuierliche Infusion in den angegebenen Dosen zugeführt, und alle 30 min wurden die Magensäfte sowohl aus G.P. als auch S.P. gesammelt und titriert. Auf diese Weise kann man durch einfache Berechnungen die prozentuale Inhibierung der Magensäure-Sekretion bei bestimmten Dosen von Histamin und Wirkstoff ermitteln.

Die mit der Verbindung von Beispiel 1 {ßy-Q = -44,7 ) erzielten Ergebnisse zeigen, dass sehr niedrige Mengen von 25 bis 100 ug/kg/h die Hyperacitität, verursacht durch Histaminmengeh von 40 bis 160 ug/kg/h um etwa 95 bis etwa 35 % (berechnet gegen Vergleichsversuch) in der G.F. und um etwa 60 bis etwa 30 % in der H.P. senken. Unter den gleichen Versuchsfred-ingungen sind die Verbindungen mit einer Doppelbindung am C-5 nahezu inaktiv. Ein weiterer, unter gleichen Bedingungen durchgeführter Versuch, jedoch mit Histaminverabreichung in festgelegter Dosis von l60 ug/kg/h anstelle von steigenden Dosen, zeigte, dass die Verbindung von Beispiel 3/"die Magensekretion um etwa 60 % blockiert, während entsprechende Verbindungen mit einer Doppelbindung am C-5 inaktiv sind. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind wirkungsvolle Inhibitoren der Magenhypersekretion auch bei intravenöser Verabreichung. Dies wurde bestätigt durch Auswertung der Effekte auf die durch Histamin verursachte Magenhypersekretion, die bei einmaliger intravenöser Verabreichung erfindungsgemässer Verbindungen an anästhetisierte Ratten er- , zielt werden. Die Versuche erfolgten im wesentliche nach der· j Methode von Ghosh und Schild, Brit.J.Pharm. (1958), 13, 54-61. j

Nach dieser Methode wird die Ratte mit Urethan anästhefcisiert, der Magen wird mit verdünnter Natriumhydroxidlösung (N/4000 NaOH in einer Menge von etwa 1 ml/min) mit Hilfe der Magensonde / mit

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perfundiert und der pH-Wert der aus einer Kanüle im Pylorus austretenden Flüssigkeit wird kontinuierlich aufgezeichnet durch eine Glaselektrode, die mit einem direkt anzeigenden pH-Meter und einem Schreiber verbunden ist. Beim Passieren des Magens sammelt das Perfundat genügend Puffer, um als nahezu lineares Puffersystem über den relevanten Bereich zu wirken, so dass die pH-Änderung ein Mass der Säuresekretion wird.

Wird die N/4000 NaOH-Lösung nach Passieren des unstimulierten Magens gesammelt, so liefert sie einen An£angswert von etwa 6 bis 6,5 (PH_{unsfcimulierfcer Magen}). Ein Sekretionsstimulanz, in vorliegendem Fall Histamin, wird dann intravenös durch kontinuierliche Infusion in einer Menge von 1,5 mg/kg/'h verabreicht. Wenige Minuten danach beginnt der pH-Wert abzufallen, und nach etwa 10 bis 20 min erreicht der sekretorische Effekt sein Maximum und der pH-Wert sein Minimum (ρΗττ-^^· stimulierter Magen⁵' ^{der auf}grund der kontinuierlichen Histamininfusion konstant bleibt. Die zu testenden Verbindungen werden dann intravenös verabreicht und der pH-Wert wird kontinuierlich aufgezeichnet. Berücksichtigt man den höchsten aufgezeichneten pH-Wert, der die maximale, durch die Testverbindung erzielte antisekrefcrische Wirkung markiert (pH_M » „ ) und unter Anwendung folgender Gleichung

^PHH.S.S. __ΛΛ χ 100

^PHÜ.S. ~ ^PHH.S.S.

kann die prozentuale Inhibierurig der Magensekretion leicht berechnet werden. Ein Effekt von 100 % bedeutet, dass die getestet Verbindung bei der getesteten Dosis den pH-Wert des Histamin-

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stimulierten Magens auf den Anfangswert des unstimulierten Magens zurückbringt, während ein Effekt von O % bedeutet, dass die Verabreichung die durch Histamin verursachte Magensekretion nicht verringert.

Bei repräsentativen Versuchen mit der Verbindung von_Beispiel 1/ wurden folgende Ergebnisse erzielt: / ^mit ^ ⁰^D= ⁴⁴^

Dosis (Mg/kg) % Inhibierung der Magensäuresekretion

2,5 15

10 63

20 90

50 100

Weitere Versuche zeigten, dass die erfindungsgemässen Verbindungen auch bemerkenswerte Zellschutzwirkung ausüben, die bei sehr niedrigen oralen Dosen auftritt. Die Zellschutzwirkung der erfindungsgemässen Verbindungen wurde bewertet aufgrund ihrer Wirkung bei der Inhibierung der Bildung oder Verminderung von Magengeschwüren bei Ratten, die durch Verabreichung einer hohen oralen Dosis l-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indo-IyI-essigsaure (Indomethacin) hervorgerufen wurden, welche weit unter den Dosen liegt, die die Inhibierung der Magensäure-Sekretion verursacht. Bei diesen Versuchen wurden die Ratten einen Tag vor Versuchsbeginn ohne Putter gelassen, jedoch erhielten sie Wasser ad libitum. Die zu testenden Verbindungen wurden oral in Form einer Suspension in 0,5 ^iger wässriger Methocel-Lösung (5 Tiere/Dosis) verabreicht, während Indomethacin intraperitoneal in einer Menge von 10 000 "mg/kg im gleichen Träger gegeben wurde. Eine weitere Gruppe von Ratten

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(Vergleichstiere) erhielt nur das ulcerogene Mittel. Die Zellschutzwirkung der erfindungsgemässen Verbindungen wurde dann ausgedrückt als "prozentuale Inhibierung der Geschwüre, bezogen auf die Vergleichstierei¹ die sich leicht wie folgt berechnen lässt:

^A-^ü-^D·(Vergleichstiere) " ^A'^U*^D'(behandelte Tiere) . _x 100

A.U.D.(vergleichstiere)

wobei A.U.D.(Vergleichstiere) ^{den mittleren} Geschwürbildungsgrad in den Mägen der Vergleichstiere und A.ü D._{(behandelte Tiere)} den mittleren Geschviurbildungsgrad in den Mägen der Tiere bedeutet, die sovjohl Indomethacin als auch die Te st verbindung erhielten.

Die A.U.D.-Werte ivurden nach der Methode von Thuillier et al., Chim. Ther., ~5, 53* 1968, berechnet, wobei die Mägen der Laboratoriumstiere auf mögliche Geschwurbildung untersucht und nach einer Skala von 0 bis 4 bewertet wurden, je nach Anzahl und Schwere der gefundenen Geschwüre: 0 bedeutet jegliche Abwesenheit von Geschwüren auf der Magenwand und 4 bedeutet durchbrechende Geschwüre. Ein einziger Geschwürbildungsgrad (S.U.D.) wird dann für jeden Magen berechnet. Die Summe der S.U.D.-Werte, dividiert durch die Anzahl der Tiere, ergibt den A.U.D. der Mägen jeder Gruppe von Tieren.

In diesen Versuchen erwies sichdie Verbindung von Beispiel 1 mit /j&ts = -^)I als sehr aktiv, auch in sehr niedrigen Do~sen Tatsächlich war bei einer Dosis von 3 Jig/kg (niedrigste getestete Dosis) die prozentuale Inhibierung der- Geschwüre gegenüber den Vergleichstieren etwa 43, während die ED^₀ (das heisst die Dodis, die eine Inhibierung gegenüber den Vergleichstieren

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•Λ.

um 50 % erzeugt) durch Extrapolation berechnet 6 ug/kg betrug.

Es ist daher klar, dass die hauptsächliche Schutzwirkung auf die Magenschleimhaut, die diese Verbindungen ausüben, nach ein oder mehreren Mechanismen verläuft, die von der Inhibierung der Säure Sekretion unabhängig sind, da - d-ie Ergebmisse: dieses letzten Versuchs aass diese Verbindung in Dosen Schutzwirkung ausübt, die zu einer erheblichen Inhibierung der Säuresekretion viel zu niedrig sind.

also,

Aus diesen Ergebnissen resultiert^ dass die erfindungsgemässen Prostaglandine brauchbar sind bei Säugetieren zur Verminderung und Steuerung übermässiger Magensäuresekretion, ferner, auch bei sehr niedrigen Dosen, zur Ausübung einer Schutzwirkung auf die Magenschleimhaut, wodurch Magen- und Darmgeschwüre vermindert und vermieden werden. Ein weiterer Gegenstand vorliegender Erfindung sind daher pharmazeutische oder tiermedizinische Zubereitungen, die ein Prostaglandin-artiges Derivat der Formel I als Wirkstoff enthalten.

Bei der Anwendung der erfindungsgemässen Verbindungen ist der bevorzugte Weg der Verabreichung die orale Gabe in Form von Kapseln, beschichteten Tabletten oder Sirups. Falls gewünscht, können parenteral verabreichbare Dosierungsformen in Ampullen für Injektionszwecke hergestellt werden. Die pharmazeutischen Dosierungsformen werden in bekannter Weise formuliert, siehe zum Beispiel Remington's Pharmaceutical Sciences, 135.Auflage, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, und nach bekannten Verfahren hergestellt. Sie können etwa 5 bis etwa 100 ug und vorzugsweise etwa 10 bis etwa 60 ug Wirkstoff enthalten. Ausser dem therapeutischen Wirkstoff können die Kapseln und beschichteten Tabletten übliche pharmazeutisch zulässige Streckmittel

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"30

wie "Verdünnungsmittel, Gleitmittel und Sprengmittel enthalten. Sirups können konventionelle Suspendiermittel, Netzmittel, Puffer, Aromen und Konservierungsmittel enthalten. Das Dosierungsschema hängt bei der Vervrendung der erfindungsgemässen Prostaglandin-artigen Verbindungen zur Magenschutzwirkung von verschiedenen Faktoren ab, wie Typ, Alter und Gewicht des Säugetiers. Gute Ergebnisse werden jedoch erzielt, wenn man die erf indungsgemässen Prostaglandinverbindungen in Tagesdosen zwischen etwa 10 und etwa 300 yig gibt, vorzugsweise in mehreren Einzeldosen. Selbstverständlich kann auch eine _x . über dem angegebenen Bereich liegende Tagesdosis bei entsprechenden Bedingungen gegeben werden.

Beispiel 1

ll^i, 15 -Dihydr oxy-l6 -me thoxy-l6 -me thy 1 -9-0x0 -pros ta - IJ (E) -en-1-säure-methylester

(I5-R, 16-R) und (15-S, 16-R) oder (15-R, I6-S) und (I5-S, 16-i

A. Zu einem Gemisch aus 770 mg einer 8l, 8 $>igen Suspension vmn Natriumhydrid in Mineralöl (0,026 Mol) und 30 ml wasserfreiem Dime th oxy ethan wird eine Lösung von 8 g (0,030 Mol) optisch aktivem 3-Methoxy-3-methyl-2-oxo-heptylpho£ säure-dimethylester mit /y£7^°= + 41,2° (C= 1 % in CHCl₃) in 4o ml Dimethoxyethan zugetropft. Das resultierende Gemisch wird 15 min bei Raumtemperatur stehengelassen, dann wird eine Lösung von 4,08 g (0,013 Mol) 7-(5^,-Acetoxy-2ß-formyl-^- hydroxy-cyclopent-l;&-yl)heptansäure-methylester in 50 ml wasserfreiem Dirnethoxyethan allmählich zugegeben. Nach 6stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in eine gesättigte wässrige NaHpPO^-Lösung gegossen,■dann wird mit Ethyläther extrahiert. Der organische Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der

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copy ■

BAD ORIGINAL

30

012306 .34.

Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt unter Eluieren mit Ethyläther/Petroläther im Volumenverhältnis 1:1. Die Ausbeute an 9cC-Acetoxy-llo6-hydroxy-l6-methoxy-l6-methyl-15-oxo-prosta-13(E)-en-l-säure-methylester, worin am C-16 die absolute Konfiguration R oder S vorliegt, beträgt 3,9 g; ßd^= + 53,8° (C=O,81 % . in CHCl₃); NMR-Absorptionspeaks in CDCl, (6)1 0,89; 1,1-2,1; 1,29; 2,08; 2,30; 2,4-2,6; 3,21; 3,68; 4,11; 5,23;; 6,87.

B. Sin Gemisch aus 5 g (0,0113 Mol) 9_?C-Acetoxy-ll5'0-hydroxy~ l6-methox3^r-l6-methyl-15-oxo-prosta-13 (E)-en-1-säuremetbtf-lester (Herstellung siehe Absatz A), in I50 ml wasserfreiem Benzol gelöst, 2,6 ml (0,0285 Mol) 2,3-Dihydropyran und 70 mg p-Toluolsulfonsäure in 50 ml wasserfreiem Benzol wird bei einer Temperatur zwischen 5 und 10 C hergestellt und dann etwa 10 min bei Raumtemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wird zuerst mit wässriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Nach dem Abdunsten des Lösungsmittels erhält man einen Rückstand, der durch Silicagel-Säulenchrornatographie gereinigt vjird unter Eluieren mit Petroläther/Ethyläther im Volumenverhältnis 7:3. Die Ausbeute beträgt 5 g 9&-Acetoxy-l6-methoxy-l6-methyl-15-oxo-llt^-/~(tetrahydro-lH-pyran-2-yl)oxy_7-prosta-13(E)-en-lsäure-methylester, worin das Kohlenstoffatom in l6-Stellung R- oder S-Konfiguration besitzt; NMR-Absorptionspeaks in CDCl- (6): 0,88; 1,1-3,0; 1,25; 2,06; 3,23; 3,3^,8; 3,72; 5,20; 6,8-7,1.

C. Zu einer Lösung von 13,5 g Natriumborhydrid in 400 ml

Methanol, .die auf -20 ⁰C abgekühlt ist, wird eine Lösung von 5 g (0,0093 Mol) 9o(,-Acetoxy-l6-methoxy-l6-iiiethyl-15-oxo-llci-^/tetrahydro-lH-p3'"ran-2-yl)oxy7-prosta-13 (E)-en-1-säuremethylester (Herstellung siehe Absatz B) zugetropft.

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COPY BAD ORIGINAL

Die resultierende Lösung wird etwa 2 Std. bei -20 C gehalten

und dann in eine wässrige gesättigte NaHpPOi,-Lösung gegossen, die anschliessend mit Ethyläther extrahiert wird. Der organische Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt, wobei man einen Rückstand gewinnt, der ein Gemisch der beiden möglichen Isomeren am C-15 des 9-i,-Acetoxy-15-' hydroxy-l6-methoxy-l6-methyl-ll^-/(tetrahydro-lH-pyran-2-yl)-oxy_7-prosta-13(E)-en-l-säure-methylesters ist. Diese Isomeren werden getrennt, indem man zunächst mit Petroläther/Ethyläther im Volumenverhältnxs 8:2 eluiert, um das rohe Gemisch zu y~ reinigen, dann erfolgt Eluieren mit Petroläther/Ethyläther im Volumenverhältnis 6 -A.

Das zunächst eluierte Produkt (2,05 g reines Produkt, weniger polares Isomer) besitzt folgendes NMR-Spektrum: Haupt-Absorptionspeaks in CDCl₅: 0,90; 1,13; 1,1^2,9; 2,07; 3,28; 2,5-4,3; 3,73; 4,67; 5,20; 5,7-5,9 6.

Das an zweiter Stelle eluierte Produkt (2,1 g reines Produkt, stärker polares Isomer) besitzt folgendes NMR-Spektrum in CDCl₃: 0,93; 1,07; 1,1-2,9; 2,07? 3,28; 3,2-4,2; 3,72; 4,67; 5,20; 5,7-5,9 rf-.

' Die so erhaltenen beiden Produkte haben gleiche absolute Konfiguration am C-I6 (R oder S) und entgegengesetzte Konfiguration am C-15· Sie stellen daher ein Isomerenpaar mit folgenden absoluten Konfigurationen an C-15 und C-I6 dar: (15-R, 16-R) und (15-S, 16-R) oder (I5-R, I6-S) und (15-S, -I6-S). · . -

Die folgenden chemischen Umwandlungen, die zu den Endprodukten der Formel I führen, verändern die Stereochemie an C-15 und C-16 nicht.

03ÖÖ43/071S

D. 2,1 g des stärker polaren Isomeren 8^(rAcetoxy-15-hydroxyl6-methoxy-l6-methyl-llo^/~(tetrahydro-lH-pyran-2-yl)oxy7-prosta-13(E)-en-l-säure-methylesters (Herstellung sifehe Absatz C) werden in 150 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Nach dem Abkühlen werden 1,3 ml (0,0142 Mol) 2,3-Dihydropyran und eine Lösung von 75 mg p-Toluolsulfonsäure in 40 ml wasserfreiem Benzol zugegeben, nach 15 min wird die Lösung in wässrige Natriumbicarbonätlösung gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird durch SiIicageI-SäulenChromatographie gereinigt unter Eluieren mit Petroläther/Ethyläther im Volumenverhältnis 7:3· Dabei werden 2,1 g 9^-Acetoxy-l6-methoxy-lo-methyl-llg!» , 15-bis-/^tetrahydro-lH-pyran-2-3ri)oxyyprosta-13(E)-en-l-säure-methylester erhalten, worin die Kombination der absoluten Konfigurationen an C-15 und C-l6 eine von vier Möglichkeiten bildet. NMR-Spektrum (CDCl,): 0,92; 1,12; 1,15; 1,1-3,0; 2,07; 3,25; 3,32; 3,2-4,2; 3,70; 4,5-5,2; 5,3-5,6;tf.

Die so erhaltene Verbindung wird in 200 ml wasserfreiem Methanol gelöst und zur resultierenden Lösung werden 2,1 g wasserfreies Kaliumcarbonat zugegeben. Nach 24stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch in gesättigte wässrige NaH₂PO₂^-Lösung gegossen, die anschliessend mit Ethyläther extrahiert wird. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Dabei erhält man 1,95 g 9g6-Hydroxy-l6-methoxy-l6-methyl-lL^Jl5-bis-/Γtetrahydro-lH-pyran-2-yl)oxy7-prosta-13(E)-en-l-säure-methylester (reines Produkt);

NMR-§pektrum in. CDCl, (c$): 0,92; 1,0-2,9; 1,10; 1,13; 3,25; 3,32; 3,2-4,4; 4,6-5,0; 5,-4-5,9-

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E. Ein Gemisch aus 6,38 g CeIite, 7,25 g Collins-Reagens (Py₂-CrO₃) und 1,95 g 9^-Hydroxy-l6-methoxy-l6-methyl-llo(,_>· 15-bis/~(tetrahydro-lH-pyran-2-yl)oxy7-prosta-13(E)-en-l-

säure-methylester in I80 rnl Methylenchlorid wird etwa 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 1200 ml Ethyläther gegossen und durch Celite filtriert. Das FiItat wird mit Aktivkohle entfärbt und zur Trockene eingeengt, Ausbeute 1,77 g lö-Methoxy-lö-methyl-9-0x0-11^, 15-bis/Jtetrahydro-lH-pyran-2-yl) oxy7-pros ta-13 (E) -en-1-säure -me thyles ter. NMR-Spektrum in CDCl,: 0,93; 1,0-2,9; 1,3.2· 1,15; 3,1-4,9; 3,25; 3,32; 3,70; 5,4-5,8 6.

F. Das so erhaltene Produkt (1,77 g) wird in 100 ml einer Lösung aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran im Volumenverhältnis 19:11:3 suspendiert. Nach 2stündigem

Rühren bei 45 °C wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und der pH-Wert wird durch Zusatz von Natriumbicarbonat auf 7,2 eingestellt.

Das Gemisch wird mit Ethyläther extrahiert und dann abgedunstet, wobei man 1,19 g Rohprodukt erhält, das durch Silicagel Säulenchromatographie unter Eluieren mit Ethyläther gereinigt wird.

Man erhält 780 mg reinen ll^,15-Dihydroxy-l6-methoxy-l6-methyl-9-oxo-prosta-13(E)-en-l-säure-methylester, worin die Kohlenstoff atome in 15- und l6-Stellung eine von vier möglichen Kombination absoluter Konfigurationen aufweisen, das heisst (15-R, I6-R) oder(15-R, 16-S) oder (15-S, I6-R) oder (15-S, I6-S). Die Verbindung feesitzt folgende Eigenschaften:

—20
LiLZ-Q =-44,7° (C = 0,98 % in CHCl,).

NMR ta CDCl₃: 0,92; 1,1-1,7; 1,11; 1,9-2,8; 2,29; 3,1-3,3; 3,24; 3,63; 4,07; 4,12; 5,69 <ί.

030043/0718

Die Verbindung ist ein einheitliches Produkt, wie durch Differentialcalorimetrie erwiesen, und schmilzt bei 40 bis 48 ⁰C.

G. Geht man vom weniger polaren Isomeren des °o(/~Acetoxy-15-hydroxy-lö-methoxy-lö-methyl-llc^/^tetrahydro-lH-pyran-2-yl)oxy_7-prosta-13(E)-en-l-säure-methylesters (Herstellung siäie Absatz C) aus, so erhält man beim Nacharbeiten der Vorschrift von Absatz D, E und P 3δθ mg lloi, 15-Dihydroxy-l6-methoxy-l6-methyl-9-oxo-prosta-13(E)-en-l-säure-methylester mit gleicher absoluter Konfiguration wie die in Absatz P erhaltene Verbindung am C-l6, jedoch entgegengesetzter absoluter Konfiguration am C-I5. Die Verbindung besitzt folgende Eigenschaften:

/^⁷D⁰= -79,6° (C = 1 % CHCl₅)

NMR-Spektrum in CDCl₃: 0,92; 1,1-1,7; 1,17; 1,9-2,8; 2,29; 3,26; 3,69; 4,10; 4,17; 5,75 6.

Beispiel 2

llot, ^-Dihydroxy-lö-methoxy-lö-methyl^-oxo-prosta-ri^Ej-en-lsäure-methylester (I5-R, I6-S) und (I5-S, I6-S) oder (I5-R, 16-R) und (15~S, 16-R).

Arbeitet man nach der Vorschrift von Beispiel 1, jedoch ausgehend vom optischen Antipoden des in Absatz A verwendeten Phosphonats (/ÖO?^⁰= -41,3°(C=I % in CHCl₃)), so erhält man die zwei anderen möglichen Isomeren des lld!/, lS-Dihydroxy-lö-methoxyl6-methyl-9-oxo-prosta-13.(E)-en-l-säure-methylesters der Formel I. Diese beiden Isomeren haben gleiche absolute Konfiguration am C-I6, die der C-l6-Konfiguration der beiden Isomeren von Beispiel 1 entgegengesetzt ist, und entgegengesetzte Konfiguartionen am C-15·

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A. Kondensiert man 5 g (0,0188 MoI) 3-Methoxy-3-methyl-2-oxo heptylphosphonsäure-dimethylester mit /sjo/j-j = -4l,3° (C= 1 in CHCiU) mit 2,5 g (0,0080 Mol) 7-(5ot-Acetoxy-2ß-formyl)

3c£-hydroxy-cyclppent-l^yl)-heptansäure-methylester nach der Vorschrift von Absatz A aus Beispiel 1 und arbeitet man dann nach der Vorschrift von Beispiel 1, Absatz B und C, weiter, so erhält man ein Gemisch (2,65 g Rohprodukt) der beiden Isomeren am C-15 des 9^-Acetoxy-15-hydroxy-l6-methoxy-l6-methyl-l]ai6- £^tetrahydro-lH-pyran-2-yl)oxy_7-prosta-13 (E )-en-l-säure-methyl·

NMR-Spektrum in CDCl,: 0,91; 1,0-2,6; 1,06; 1,07; 1,13; 1,1*;· >- 2,06; 2,29; 3,22; 3,24_; 3,3-4,2; 3,68; 4,5-4,6; 5,13; 5,5-5,7^

B. Das Gemisch der beiden Isomeren am C-15 (2,65 g) wird hydrolysiert, indem man es 90 min bei 45 C mit 78 ml einer Lösung aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran

im Volumenverhältnis 19:11:3 behandelt. Das Realctionsgemisch wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Äther extrahiert. Nach dem Einengen des organischen Extrakts zur Trockene erhält man 2,55 g eines Rohprodukts, das ein Gemisch aus den beiden C-15-Isomeren des p^-Acetoxy-lloCi 15-dihydroxy-l6-methoxi l6-methyl-prosta-13(E)-en-l-säure-methylesters darstellt. Die reinen Isomeren werden erhalten durch Zerlegen des.Gemische durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Eluieren mit Ethyläther. Das zuerst eluierte Produkt ist das weniger polare Isomer (860 mg) mit folgenden Eigenschaften: ßtj^= + 17,3° (C=O, 95 % CHCl₃)

NMR-Spektrum in CDCU: 0,92; 1,05; 1,1-2,6; 2,07; 2,29; 3,23; 3,68; £,93; *,15; 5,19; 5,63£.

Das an zweiter Stelle eluierte Produkt ist das stärker polare Isomer (Ausbeute 87Ο mg) mit folgenden Eigenschaften: /^67p⁰= + 45,3° (C = 0,76 % in CHCl,).

NMR-Spektrum in CDCU: 0,91; 1,0-1,7; 1,13; 2,07; 2,2-3,0; 2,29 3,25; 3,68; 3,89; 4,15; 5,17; 5,53; 5,71 ό.

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ORIGINAL INSPECTED
COPY

C. Ein Gemisch aus 87O mg (0,00191 Mol) des stärker polaren Isomeren (Herstellung siehe Absatz S) in I30 ml wasserfreiem Benzol, J>0 mg p-Toluolsulfonsäure in 30 ml wasserfreiem Benzol und 2,5 ml (0,0273 Mol) 2,3-Dihydropyran wird 15 min bei I5 °C gebä-ten, dann wird es in wässrige gesättigte Natriumbicarbonatlosung gegossen und die organische Phase wird abgetrennt. Nach dem Waschen mit Wasser wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt durch Silicagel-Säulenchromatographie und Eluieren mit Petroläther/Ethyläther 7:3· Man erhält 1,09 S ^-Acetoxy-lo-methoxy-lo-methj'-l-11^, 15-bis-^Xtetrahydro-lH-pyran-2-yl)oxy_7-prosta-13(E)-en-lsäure-methylester mit absoluter Konfiguration am C-ΐβ entgegengesetzt zum Produkt gemäss Absatz E von Beispiel 1, und mit einer der beiden möglichen Konfigurationen am C-I5. NMR-Spektrum in CDCl,: 0,92; 1,0-2,7; 1,11; 1,15; 2,05; 2,29; 3,22; 3,29; 3,4-4,2; 3,68; 4,6-4,9; 5,13; 5,4-5,8.0*.

D. Arbeitet man im wesentlichen nach der Vorschrift von Absatz D (letzter Teil), F und G gemäss Beispiel 1, jedoch ausgehend von der in vorstehendem Absatz C erhaltenen Verbindung, so vrerden 250 mg lld, 15-Dihydroxy-l6-methoxy-l6-methyl-9-oxo-prosta-13(E)-en-l-säure-methylester

gebildet. Dieses Produkt zeigt folgende Eigenschaften: r-. -BO
L(U'^ =-51,4° (C=O,52 % in CHCl₃)

NMR-Spektrum in CDCl₃: 0,91; 1,1-3,2; 1,14; 2,30; 3,25; 3,68; 4,07; 4,10; 5,6-6,0 6 .

E. Arbeitet man nach der Vorschrift von Absatz C und D dieses Beispiels, jedoch ausgehend vom weniger polaren Isomeren gemäss Absatz B (860 mg), so erhält man 320 mg

11^, 15-Dihydroxy-l6-methoxy-l6-rnethyl-9-oxo-prosta-13(E)-en-lsäure-methy!ester. Diese Verbindung, die gleiche absolute

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COPY

BAD

•oto ·

Konfiguration am C-l6 besitzt wie das gemäss Absatz D hergestellte Isomer und entgegengesetzte Konfiguration am C-15.»
zeigt folgende Eigenschaften:

&&T) =-82,4° (C = 0,95 % in CHCl₃)

NMR-Spektrum in CDCl₃: 0,94; 1,1-1,8; 1,06; 2,0-2,9; 2,30; 3,24;

3,69; 4,11; 4,19; 5,6-5,9 6.

Beispiel 3

Eine Kapsel mit folgendem Inhalt wird hergestellt:

II5O, lS-Dihydroxy-lö-methoxy-lö-methyl-9-oxo-prosta-13(E)-en-l-säure-methylester 40 ug

Talkum 3 mg

Lactose 3 mg

Natrium-carboxymethylcellulose 3 mg

Stärke auf 90 mg

Beispiel 4

Eine beschichtete Tablette wird hergestellt aus:

prosta-13(E)-en-l-säure-methylester ' 60 ug

Magnesiumstearat 4 mg

Natrium-carboxymethylcellulose 4 mg

Gelatine . 7 mg

Stärke . 7 mg

Saccarose 20 mg und Gummi arabicum, Lactose, Titandioxid, Aluminiumlactat nach konventionellen Methoden.

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Für Gruppo Lepetit S.p.A., Mailand, Italien

Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt

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Claims

BESL, WOLFF & BEIL

RECHTSANWÄLTE ADELONSTRASSE 58 6230 FRANKFURT AM MAIN 80

Patentansprüche :

30123P6

27, März 1980

1. / lo-Methoxy-lo-methyl-prostaglandin E,-derivate der allgemeinen Formel

worin R einen C-,- bis C^-Alkylrest oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch zulässiges Kation bedeutet.

HcU ^-Dihydroxy-lö-methoxy-lo-methyl^-oxo-prosta-13(E)-en-l-säure-methylester.

3- Verfahren zur Herstellung von lo-Methoxy-lo-rriethyl-prostaglandin E,-derivaten der allgemeinen Formel

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ORIGINAL INSPECTED

worin R einen C-, - bis C^-Alkylrest oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch zulässiges Kation darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) einen Cyclopentanaldehyd der Formel II

COOR

CH.

CHO

II

worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und R, und Rp, unabhängig voneinander, Wasserstoff oder eine Schutzgruppe der Hydroxylfunktion darstellen, mit einem racemischen Phosphonat der Formel

<^R3°'_V[ - f^H3

P-CH -CO-C-CH^-CH^-CH^-CH.

III

(R₃O

CH.

worin R, einen C,- bis C^-Alkylrest darstellt, oder mit einem seiner optischen Antipoden umsetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel IV

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worin R, R, und Rp die oben angegebene Bedeutung besitzen _,

b) die 15-Oxogruppe zur I5-Hydroxylgruppe reduziert durch Behandlung der Verbindung der Formel IV mit Natriumborhydrid, Zinkborhydrid, Diphenylzinnhydrid oder Lithiumtrialkylborhydrid unter Bildung einer Verbindung der Formel V

■ ^0R2 OH

c) die Hydroxylgruppe am C-15 durch Umsetzung mit einem geeigneten Schutzmittel schützt,

d) die Hydroxylgruppe am C-9 freisetzt unter Entfernung der Schutzgruppe R,,

e) die Hydroxylgruppe am C-9 zur Oxogruppe oxydiert und schliesslich

f) die Hydroxylgruppen am C-Il und C-15 durch milde Hydrolyse wiederherstellt,

wobei man bei Bildung eines Isomerengemischs dieses gegebenenfalls in die einzelnen Isomeren zerlegt.

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4. Verfahren nach Anspruch j>, dadurch gekennzeichnet, dass R, einen aliphatischen Acylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und Rg Wasserstoff oder den Tetrahydro-lH-pyran-2-ylrest darstellen.

5· Verfahren nach Anspruch ~5, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion der 15-Oxogruppe zur 15-Hydroxylgruppe an einer Verbindung der Formel V ausgeführt wird, worin Rp eine Schutzgruppe der Hydroxylfunktion ist.

6.· Verfahren nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, dass Rp den Tetrahydro-lH-pyran-2-ylrest bedeutet.

7· Pharmazeutische Zubereitung zum Schutz der Magenschleimhaut bei Säugetieren, gekennzeichnet durch 5 bis 100 ug einer Verbindung gemäss Anspruch 1 als Wirkstoff.

8. Zubereitung nach Anspruch J, gekennzeichnet durch bis 60 μg einer Verbindung gemäss Anspruch 1.

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