DE2346664A1 - Prostaglandin-verbindungen - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0016—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing only hydroxy, etherified or esterified hydroxy groups
-
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Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
PATENTANWÄLTE
BANKKONTO:
BANKHAUS H. AUFHÄUSER
8 MÜNCHEN 2,
Case PGQP-13
Pro staglandin-Verbindungen
Die Erfindung"betrifft neue Prostaglandin-Verbindungen, Verfahren
zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die neue therapeutisch wertvolle Prostaglandin-Verbindungen
enthalten. . »
Prostaglandine sind Derivate der Prostan-Carbonsäure, die die.
folgende Formel besitzt:
7 5 3
20
13 15 17 · 19
Es sind verschiedene Typen von Prostaglandinen bekannt, die von der Struktur und den Substituenten am alicyclisehen Ring
abhängen. Beispielsweise besitzen die alicyclischen Ringe
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der Prostaglandine E(PGE), P(PGi1) und A(PGA) die Strukturen;
und
II
III
IV
Prostaglandine besitzen bekanntermaßen pharmakologische Eigenschaften,
beispielsweise stimulieren sie den glatten Muskel, besitzen hypotensive und antilipolytische Wirkungen und inhibieren
die Blutplattchenaggregation. Sie sind daher bei der Behandlung von Hypertonie, Thrombosis, Asthma und Magen-Darm-Geschwüren,
bei der Einleitung von Wehen und Frühgeburten schwangerer, weiblicher Sauger und bei der Verhinderung von
Arteriosclerose verwendbar. Sie sind fettlösliche Substanzen, die in geringen Mengen von verschiedenen Geweben der Tiere,
die Prostaglandine im lebenden Körper erzeugen, erhältlich sind.
Es wurde nun gefunden, daß durch Einführung einer Methylgruppe
an das Kohlenstoffatom in der 3- und 16-Stellung der Prostaglandine
E, F und A die pharmakologisehen Eigenschaften der
grundlegenden Prostaglandine hinsichtlich ihrer Wirkung verbessert
werden, indem beispielsweise die Wirkungsstärke gesteigert oder die Wirkungsdauer verlängert wird.
Die Erfindung betrifft neue Prostaglandin-Verbindungen der
allgemeinen Formel:
409815/1113
4 2
in der A eine Gruppe der vorstehend angegebenen Formeln I, II oder III "bedeutet, X -CH2CH2- oder eis -CH=CH- darstellt,
Y trans -CH=CH- bedeutet oder wenn X -CH2CH2- bedeutet zusätzlich
-CH2CH2- bedeuten kann und eine Verknüpfung des Methylrestes
an das Kohlenstoffatom in α- oder ß-Konfiguration bezeichnet, deren Ester, vorzugsweise Alkylester mit 1 bis
12 Kohlenstoffatomen in einer unverzweigten oder verzweigten Kette in dem Alkylrest, die Cyclodextrin-Clathrate dieser
Säuren und Ester und nichttoxische Salze, beispielsweise Natriumsalze, der Säuren der Formel V.
Die Erfindung betrifft sämtliche Verbindungen der allgemeinen
Formel V, in der "natürlichen" Form oder ihrer enantioneren
Form oder deren Mischungen, insbesondere die racemische Form, die aus äquimolekularen Mischungen der natürlichen und ihrer
enantiomeren Form besteht.
Wie dem Fachmann ersichtlich ist, besitzen die in der allgemeinen Formel V dargestellten Verbindungen zumindest 5 Chiralitätszentren,
wobei diese 5 ChiraIitatszentren bei den alicyclischen
Ringkohlenstoffatomen an den mit 8 und 12 angegebenen Stellungen, an dem C-I5 Kohlenstoffatom^ das einen oc-Hydroxyrest gebunden
enthältjUnd an den C-3 "und C-16 Kohlenstoffatomen, an die
Methylreste gebunden sind, liegen. Weitere Chiralitätszentren
treten auf, wenn die alicyclische Gruppe A einen Hydroxyrest
an dem Kohlenstoffatom in Stellung 11 (das ist der Fall, wenn der Eing derjenige der Formel II ist) oder Hydroxygruppen in
den Stellungen 9 und 11 (dies ist der Fall, wem der Hing
derjenige der Formel III ist) besitzt. Das Vorliegen einer
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Chiralität führt bekanntermaßen zu dem Auftreten der Isomerie.
Jedoch besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel V alle eine derartige Konfiguration, daß die
Seitenketten, die an die Eingkohlenstoffatome in den mit 8 und 12 angegebenen Stellungen gebunden sind, in Bezug zueinander
in trans-Stellung vorliegen. Demgemäß liegen alle Isomeren der
allgemeinen Formel V und deren Mischungen, die derartige an die Ringkohlenstoffatome
in den Stellungen 8 und 12 gebundene Seitenketten in trans-Konfiguration und einen oc-Hydroxyrest
in der 15-Stellung besitzen, im Bereich der Erfindung. Der
Hydroxyrest (die Hydroxyreste) in dem alicyclischen Ring besitzen,
soweit sie vorliegen, ebenfalls α-Konfiguration.
Die 3,16-Dimethyl-prostaglandin-Verbindungen der allgemeinen
Formel V, deren Esterf Cyclodextrin-Clathrate und deren nichttoxische Salze besitzen in selektiver V/eise bemerkenswerte,
für Prostaglandine typische pharmakologische Eigenschaften.
Insbesondere besitzen sie eine hypotensive Wirkung, eine inhibierende
Wirkung auf die Blutplättchenaggregation, eine inhibierende Wirkung auf die MagensäureSekretion und Magengeschwürbildung,
eine luteolytische Wirkung, eine inhibierende Wirkung auf die Ovulation, eine stimulierende Wirkung auf die Uteruskontraktion,
eine bronchodilatorische Wirkung und eine stimulierende Wirkung auf die Darmkontraktion und sind bei der Verhinderung
und Behandlung von Hypertonie, bei der Behandlung von Störungen der peripheren Zirkulation, bei der
Behandlung bei cerebraler Thrombosis und myocardialer Infarktion, bei der Behandlung einer Magengsschwurbildimg,
bei der Kontrolle des Oestrus bei weiblichen Säugern, bei der Verhinderung einer Schwangerschaft bei weiblichen
Säugern, bei der Einleitung von Wehen bei schwangeren weiblichen Säugern, bei der Behandlung von Asthma, bei der Behandlung von
Darm-Dyskinesie und postoperativer Darmparalyse und bei der
Behandlung von Verstopfung, verwendbar.
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Insbesondere sind 3,16(R)-Dimethyl-PGE/j (das ist PGE^ mit
Methylgruppen in den 3- und 16-Stellungen), 3,16(R)-Dimethyl-PGE2,
3>16(S)-Dimethyl-PGE2, und 3,16(S)-Dimethyl-PGA2 bei
der Behandlung von Hypertonie, 3,16(R)-Dimethyl-PGE/1, 3,16(R)-Dimethyl-PGE2
und 3,16(S)-Dimethyl-PGE2 bei der Behandlung
von Magengeschwürbildung und der Behandlung von Asthma; 3,16(R)-Dimethyl-PGE2 und 3,16(R)-Dimethyl-PGI1^ sind bei
der Kontrolle des Oestrus bei weiblichen Säugern von Wert; 3,16(R)-Dimethyl-PGF2a, 3,16(R)-Diemthyl-PGE1 und 3,16(R)-Dimethyl-PGEp
sind bei der Verhinderung einer Schwangerschaft
und beim Einleiten von Wehen bei weiblichen Säugern von Wert. Zusätzlich besitzen 3,16(R)-Dimethyl-PGF2a und 3,16(R)-Dimethyl-PGEp
insbesondere eine relativ geringe Wirkung hinsichtlich einer Erzeugung von Diarrhöe, die eine unerwünschte Nebenwirkung
darstellt.
Die Prostaglandin-Verbindungen der allgemeinen Formel V, in
der X die eis -CH=CH- Gruppe und Y die trans -CH=CH- Gruppe
bedeuten, können hergestellt werden durch die nachfolgend dargestellte Reaktionsfolge:
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CH3
0P=CHCH2CHGH2COOh
(VII)
CCX)H
I ·
ι ι
OTHP OTHP
(VIII)
ι Ι
l '. I OTHP OTHP
(IX)
L+
COOH
(X) 3f16-Diinethyl~PGF2a
OH . OH
(XI) 3,16-Dimethyl-PGE2
(XII) 3,16-I>Lmethyl-PGA2
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Die Prostaglandin-Verbindungen der allgemeinen Formel V, in
der X die -CH2CH2- Gruppe und Y die trans -CH=CH- Gruppe bedeuten,
können durch die nachfolgend dargestellte Reaktionsfolge hergestellt werden:
(VIII)
0H ι katalytisch^ Hydrierung °H
ι CH- 1 4/
ι :
OTHP OTHP
(XIII)
(XIII)
Oxydation
OTHP OTIIP
(XV)
COOH
OH
(XIV) 3,16-Diinethyl-
la
:00H
OH OK
(XVI) 3,16-Dimethyl-
COOH
(XVII) 3 ,16-Dimethyl-PO\1
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In den vorstehenden Formeln "bedeutet (üf den Phenylrest, THP
eine unsubstituierte oder durch zumindest eine Alkylgruppe substituierte 2-Tetrahydropyranylgruppe und^w die Verknüpfung
der Methylgruppe an das Kohlenstoffatom in α- oder ß-Konfiguration.
Die vorstehend schematisch dargestellten Verfahren für die Herstellung
der Prostaglandin-Verbindungen der allgemeinen Formel
V sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Die Umsetzung zwisehen dem 2-Oxo-3-hydroxy-6-syn-(3oc-tetrahydropyranyloxy-4-methyloct-trans-1-enyl)-7-anti-tetrahydropyranyloxy-cis-bicyclo[3,3,0]-octan
der Formel VI und der Phosphoranverbindung der Formel VII (erhalten durch Umsetzung
von Natriummethyl sulf inylcarbanid *) mit 4—Barboxy-3-methyl-nbutyltriphenylphosphoniumbromid)
wird unter üblichen für die Wittig-Reaktion verwendeten Bedingungen ausgeführt, beispielsweise
in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Dimethy1sulfoxyd durchgeführt,
da die Verbindungen der Formel VII in anderen Lösungsmitteln, beispielsweise Tetrahydrofuran, unlöslich, sind und da eine
cis-Doppelbindung stereospezifisch in der Wittig-Reaktion gebildet
werden muß. Zur besseren Vervollständigung der Wittig-Reaktion sind mehr als zwei Moläquivalente an Phosphoranverbindung
für jedes Mol der Bicyclo-octan-Komponente erforderlich.
Die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formeln VI und VII ist im allgemeinen vollständig nach 1 bis 5 Stunden bei Raumtemperatur.
Das saure Produkt der Formel VIII kann aus der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren extrahiert und durch
Säulenchromatographie auf Kieselgel weiter gereinigt werden. Die Umsetzung erfolgt in der gleichen Weise unabhängig davon*,
ob die Methylgruppen in den Verbindungen der Formeln VI und VII in S- oder in R-Konfiguration vorliegen, oder ob ein Racemat
verwendet wird.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Bicyclo-octan-Verbin-
* ( im engl.: sodiomethylsulphinylcarbanide)
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düngen der Formel VI sind beispielsweise in der deutschen
Offenlegungsschrift 2 217 044 bekannt.
Die Phosphoran-Verbindungen der Formel VII können durch Umsetzung
von Natriummethylsulfinylcarbamid mit 4-Carboxy-3-methyl-nbutyltriphenylphosphoniumbromid
(erhältlich durch Umwandlung von 5-Hydroxy-3-methylpentancarbonsäure in der R-, S- oder
racemischen Form'nach an sich bekannten Methoden in die R-, S- oder racemische Form von 5-Brom-3-methylpentancarbonsäure und
Umsetzung der Broniverbindung mit Triphenylphosphin hergestellt
werden.
Die Verbindungen der Formel VIII, die als Produkte der Umsetzung von Verbindungen der Formeln VI und VII erhalten wurden, können
in Verbindungen der Formel IX nach an sich für die Umwandlung einer Hydroxygruppe in der 9-Stellung des Prostaglandins in eine
Oxogruppe bekannten Methoden, beispielsweise durch Chromsäurelösung
(beispielsweise erhältlich aus Chromtrioxyd, Mangansulfat und Wasser) übergeführt werden. Die Verbindungen
der Formel IX können dann in Verbindungen der Formel XI,
nämlich 3,16-Dimethyl-PGE2-Verbindungen, durch milde Hydrolyse
mit einer wäßrigen Lösung einer organischen Säure, beispielsweise Essigsäure oder mit einer verdünnten anorganischen
Säure, beispielsweise Salzsäure, übergeführt v/erden. Die Hydrolyse sollte vorzugsweise bei niedriger Temperatur, vorzugsweise
unter 45°C, stattfinden.
Aus den Verbindungen der Formel XI können die 3i16-Dimethyl-PGAp-Verbindungen
der Formel XII nach an sich für die Umwandlung des alicyclisehen Ringes der -PGE-Verbindungen in PGA-Verbindungen
bekannten Methoden, beispielsweise durch Dehydrierung der Verbindungen der Formel XI unter Verwendung einer
wäßrigen Lösung einer organischen oder anorganischen Säure mit einer höheren Konzentration, als sie für die Hydrolyse
von Verbindungen der Formel IX in diejenigen der Formel XI
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verwendet werden, beispielsweise 1N-Salzsäure, erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel VIII können auch durch milde Hydrolyse
nit einer sauren wäßrigen Lösung wie vorstehend für die
Herstellung der Verbindungen der Formel XI aus denjenigen der Formel IX beschrieben wurde, in 3,16-Dimethyl-PGF"2 -Verbindungen
übergeführt werden.
Durch selektive katalytische Hydrierung von lediglich der cis-Doppelbindung
in C^-C^-Stellung der Verbindungen der Formel
VIII, beispielsweise unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart von Palladium-Katalysatoren, können Verbindungen der Formel
XIII erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel XIII können in Verbindungen der
Formel XV y 3,16-Dimethyl-PGE^-Verbindungen der Formel XVI und
3,16-Dimethyl-PGA-] -Verbindungen der Formel XVII durch die für
die Umwandlung von Verbindungen der Formel VIII in diejenigen der Formel IX, XI bzw. XII beschriebenen Verfahren übergeführt
werden.
Die 3,16-Dimethyl-PGF,, -Verbindungen der Formel XIV können aus
den Verbindungen der Formel XIII durch milde Hydrolyse mit einer sauren wäßrigen Lösung, wie sie vorstehend für die Herstellung
der Verbindungen der Formel XI aus denjenigen der Formel IX beschrieben wurde, erhalten werden.
Die Dihydro-Prostaglandine der allgemeinen Formel V, in der Ύ
-CH2CHp- bedeutet, können erfindungsgemäß durch katalytische
Hydrierung der beiden Doppelbindungen in der 5- und 13-Stellung
oder, wenn X -CH2CH2- bedeutet, der Doppelbindung in der 13-Stellung
der entsprechenden Prostaglandin-Verbindungen der
Formel V, in der Y trans -CH=CH- bedeutet, d.h. der Verbindungen der Formeln X, XI, XII, XIV, XVI und XVII hergestellt werden.
Die katalytische Hydrierung kann wie folgt durchgeführt werden:
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Der Hydrierungskatalysator, d.h. ein üblicherweise für die
Hydrierung von Doppelbindungen verwendeter Katalysatorv wie
die verschiedenen Formen von Platin, Palladium oder Nickel, wird in einer geeigneten Menge eines als Reaktionsmedium wirkenden
Lösungsmittels suspendiert und die Suspension wird in eine für das katalytische Reduktionsverfahren geeignete Apparatur
gebracht. Die Luft innerhalb der Apparatur wird durch Wasserstoff ersetzt und es wird eine Losung der Prostaglandin-"Verbindung
in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, Äthanol, Wasser, Dioxan oder Essigsäure oder
einer Mischung von zwei oder mehreren derselben, zu der Suspension des Katalysators hinzugefügt. Die Reaktion findet bei
ungefähr 00C bis 5O°C statt,bis die molare oder zweifach
molare Menge an Wasserstoff in bezug auf die Anzahl der in dem Ausgangsmaterial vorhandenen Doppelbindungen, beispielsweise
während einer Zeit von einer halben bis 8 Stunden, verbraucht wurde. Die Vervollständigung der Umsetzung kann nicht nur durch
die Menge an verbrauchtem Wasserstoff, sondern auch durch Dünnschichtchromatographie auf mit Silbernitrat imprägnierten
Kieselgelplatten bestimmt werden.
Vorteilhafterweise wird bei Reduktion von 5,16-Dimethyl-PGEL
und -PGF^ -Verbindungen au den entsprechenden Dihydro-Prostaglandinen
ein Platinkatalysator in einer Mischung von Äthanol und Essigsäure, wie es in der britischen Patentschrift
1 04-0 544- beschrieben ist, verwendet.
Die Derivate der Prostaglandin-Verbindungen der allgemeinen
Formel V, in der der Carboxyrest durch eine Hydroxymethylengruppe
(-CH-OH -Gruppe)ersetzt ist, der allgemeinen Formel
XVIII
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in der A, X und Y die vorstehend angegebene Bedeutung "besitzen
und^v^v- die Verknüpfung der Methyl gruppe mit dem Kohlenstoffatom
in α- oder ß-Konfiguration darstellt, "bei denen es sich
um neue Verbindungen handelt, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung
sind, können aus den Säuren der allgemeinen Formel V
durch Anwendung der von Pike, Lincoln und Schneider in J.Org. Chem. 34, 3552-3557 (1969) beschriebenen Methode, beispielsweise
durch Überführung der Säuren der allgemeinen Formel V in ihre Methylester und der Ester in die Oxime und Reduktion der Oxime
mit Lithiumaluminiumhydrid unter Bildung von Oximalkoholen und Hydrolyse derselben mit beispielsweise Essigsäure, hergestellt
werden. Die Alkoholderivate der Prostaglandine der allgemeinen Formel XVIII besitzen pharmakologische Eigenschaften, die denjenigen
der Säuren der allgemeinen Formel V, aus denen sie abgeleitet werden, ähnlich sind.
Die Ester der Prostaglandin-Verbindungen der allgemeinen Formel V können beispielsweise durch Umsetzung der Säuren mit (i)
Diazoalkanverbindungen, z.B. Diazomethan, (ii) Alkoholen oder Thiolen in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid als Kondensationsmittel
oder (iii) Alkoholen im Anschluß an die Bildung eines gemischten Säureanhydrids durch Zugabe eines tertiären
Amins und anschließend eines Pivaloylhalogenids oder eines Arylsulfonyl- oder Alkylsulfonylhalogenids (Belgische Patentschriften
7 751 06 und 7 762 94) hergestellt werden.
Die Prostaglandin-Verbindungen der allgemeinen Formel V und deren Ester und entsprechenden Alkohole der allgemeinen Formel
XVIII können gewünschtenfalIs in die Cyclodextrin-Clathrate
übergeführt v/erden. Die Clathrate können durch Lösen des Cyclodextrins in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, das
mit Wasser mischbar ist, und Zugabe der Prostaglandin-Verbindung
in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel zu der Lösung hergestellt werden. Die Mischung wird dann erhitzt und
das gewünschte Cyclodextrin-Clathrat durch Konzentrieren der Mischung unter vermindertem Druck oder durch Kühlen und Ab-
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trennen des Produktes durch Filtration oder Dekantation isoliert. Das Verhältnis von organischem Lösungsmittel zu Wasser kann
gemäß den Löslichkeiten der Ausgangsmaterialien und der Produkte variiert v/erden. Vorzugsweise läßt man die Temperatur während
der Herstellung der Cyclodextrin-Clathrate 700C nicht überschreiten.
Bei der Herstellung der Cyclodextrin-Clathrate können
orter
α-, ß- / ^-Cyclodextrine oder deren Mischungen verwendet werden.
Die Umwandlung in ihre Cyclodextrin-Clathrate dient der Steigerung der Stabilität der Prostaglandin-Verbindungen.
Die Prostaglandin-Verbindungen der allgemeinen Formel V können
gewünschtenfalls in ihre nichttoxischen Salze übergeführt
werden. Unter dem Ausdruck "nichttoxische Salze", wie er vorliegend verwendet wird, »sind die Salze zu verstehen, deren
Kationen bei der Verwendung in therapeutischen Dosen für den tierischen Organismus relativ unschädlich sind, so daß die
vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften der Prostaglandine der allgemeinen Formel V durch Nebenwirkungen, die derartigen
Kationen zuzuschreiben sind, nicht beeinträchtigt werden. Vorzugsweise sind die Salze wasserlöslich. Geeignete.Salze schließen
Alkalimetallsalze, wie Natrium-und Kalium- und Ammoniumsalze
und pharmazeutisch zuträgliche, d.h. nichttoxische Aminsalze ein. Für die Bildung derartiger Salze mit Carboxylsäuren geeignete
Amine sind bekannt und umfassen beispielsweise Amine, die theoretisch durch Ersatz eines oder mehrerer der Wasserstoffatome
des Ammoniaks durch Gruppen, die bei Ersatz von mehr als einem Wasserstoffatom gleich oder verschieden sein können, wie beispielsweise
Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, herleitbar sind.
Die nichttoxischen Salze können aUs den Verbindungen der allgemeinen
Formel V durch an sich bekannte Methoden, beispielsweise durch Umsetzung stöchiometrischer Mengen an Verbindungen der
allgemeinen Formel V und der geeigneten Base, beispielsweise
eines Alkalimetallhydroxyds oder -carbonats, Ammoniumhydroxyd,
Ammoniak oder eines Amins in einem geeigneten Lösungsmittel
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hergestellt werden. Die Salze können durch Lyophilisie'rung der
Lösung oder, wenn sie in dem Reaktionsmedium ausreichend unlöslich
sind, durch Filtration, wenn nötig, nach Entfernung eines Teiles des Lösungsmittels isoliert werden.
Unter der vorliegend verwendeten Bezeichnung Tetrahydropyranylgruppe
ist die 2-Tetrahydropyranylgruppe zu verstehen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen
Prostaglandin-Verbindungen.
(A) Synthese von 9g-Hydroxy-11a,15a-ditetrah.ydropyranyloxy-3,16(R)-dimethyl-prosta-cis-5itrans-13-dien-C3rbonsäure
(9a-hydroxy-11a,15a-ditetrahydropyranyloxy-3,16(R)-dimethylprosta-cis-5,trans-13-dienoic
acid)
2,69 g Natriumhydrid (Gehalt von 63%) werden zu 30 ml Dirnethylsulfoxyd
gegeben und die Mischung unter Erwärmen bei 65-700C
während ungefähr einer Stunde unter Erzielung von Natriummethylsulf onylcarbanid gerührt. Die Reaktionsmischung läßt man auf
Raumtemperatur abkühlen und fügt sie dann tropfenweise zu einer Lösung von 10 g 4-Carboxy-3-methyl-n-butyl-triphenylphosphoniumbromid
in 35 ml Dimethylsulfoxyd, wobei die Eeaktionstem—
peratur im Bereich von 20-250C gehalten wird. Die Lösung wird
nach Zugabe der Hälfte dunkelrot. '
Es wird eine Lösung von 4,0g 2-0xa-3-hydroxy-6-syn-(3a-tetrahydropyranyloxy-4(R)-methyloct-trans-1-enyl)-7-anti-tetrahydropyranyloxy-cis-bicyclo-[3,3iO]-octan
.in 20 ml Dimethylsulfoxyd
zugegeben und die Mischung wird bei Raumtemperatur während 2 Stunden kräftig gerührt. Die Reaktionsmischung wird in 400 ml
Eiswasser gegossen und die neutrale Substanz wird durch Extraktion mit einer Mischung von Äthylacetat und Diäthyläther
(1:1) entfernt. Die wäßrige Schicht wird auf einen pH-Wert von 2,0 mit gesättigter wäßriger Oxalsäure angesäuert. Die Extraktion
wird mit einer Mischung von Diäthyläther und n-Pentan (1:1) durchgeführt. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck kon-
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zentriert. Der Rückstand wird einer Säule.jachromatographie
mit 90 g Kieselgel unter Verwendung von Cyclohexan-Äthylacetat
(7:5) als Eluierungsmittel unter Erzielung von 2,52 g reiner 9a-Hydroxy-11a,15oc-ditetrahydropyranyloxy-3,16(R)-dimethylprosta-cis-5itrans-13-dien-car"bonsäure
als farbloses Öl unterworfen. Ausbeute 52 %.
IR-Spektrum . . (Flüssigkeitsfilm): 3WO, 2930, 2850,
2400, 1705, 1465 - 1440, 1120, 980, 680 cm"1;
EfMR-Spektrum (Deuterochlorofcrmlösung)δ: 6,20 - 5,70 (2H, -OH),
5,62 - 5,20 (4H, C=CH), 4,85 - 4,63 (2H, 0-CH-O), 4,26 - 3,36
(7H, O-CH , 0-CH2) ;
Dünnscli ichtchromatographie (Methylenchlorid: Methanol): Rx>=0,38;
Elementaranalyse
| 69 | C | H | 82 | % | |
| ber.: | 69 | ,82 | 9, | 97 | % |
| gef.: | ,64 | 9, | |||
(B) Synthese von. 3,16(R)-Dimethyl-PG;F2a
200 mg 9a-Hydroxy-11a,15a-ditetrahydropyranyloxy-3,16(R)-dimetliyl-prosta-cis-5,trans-13-dien-carbonsäure
( hergestellt wie vorstehend unter A beschrieben) werden in einer gemischten Lösung von 1,6 ml Tetrahydrofuran, 1,4 ml Wasser und 0,18 ml
12N-SaIζsäure gelöst und die resultierende Lösung bei Raumtemperatur
während einer Stunde gerührt. Nach Vervollständigung der Umsetzung wird die Reaktionsmischung in 100 ml Eiswasser
gegossen und mit Ithylacetat extrahiert. Der Extrakt wird
mit Wasser gewaschen und "über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert
und der Rückstand durch Säulenchromatographie mit 10 g Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan-lthylacetat (1:5) als
Eluierungsmittel unter Erzielung von 90 mg an reinem 3,16(R)-Dimethyl-PGF2a
als farbloses öl gereinigt. Ausbeute 65%.
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IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm): 5330, 2950, 2850, 2300, 1705»
1450, 1400, 1240, 1020, 960 cm"1;
NMR-Spektrum (Deuterochloroform-Lösung):8: 5,68 - 5,36 (411,
=C-H), 4,90 - 4,50 (4H, 0-H), 4,26 - 3,83 (3H, O-CH), 1,08 0,78"(9H,
-CH7);
Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Äthylacetat: Ameisensäure = 400:1)'; Rf = 0,26.
Synthese von 3,16(R)-Dimethyl-PGE2
1,0 g 9a-Hydroxy-11a,15<*-aitetrahydropyranyloxy-3,16(R)-dimethylprosta-cis-5,trans-13-dien-car"bonsäure
,(hergestellt wie unter Beispiel IA "beschrieben) wird in 40 ml Diäthyläther gelöst.
Die Lösung wird auf 0 bis 5°C abgekühlt und es werden dann 40 ml
Chromsäurelösung (erhalten durch Lösen von 3,2 g Chromtrioxyd, 10,8 g Mangansulfat und 3,56 ml Schwefelsäure in Wasser unter
Erzielung eines Gesamtvolumens von 80 ml) zugefügt und die
Reaktionsmischung kräftig während 2 Stunden unter Kühlung in einem Eisbad gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit I50 ml
Diäthyläther verdünnt, um eine Trennung in Schichten herbeizuführen. Die wäßrige Schicht wird mit Diäthyläther
extrahiert. Die Ätherschicht wird mit ausreichend Wasser gewaschen,
bis das Waschwasser nicht mehr gelb gefärbt ist, und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Konzentrieren unter reduziertem
Druck wird der Rückstand in 36 ml einer Mischung von Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (65:35:10) gelöst und
die Lösung bei 38 - 40 0C während drei Stunden gerührt. Die
Reaktionsmischung wird in 100 ml Eiswasser gegossen, mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie mit 30 g Kiselgel
unter Verwendung von Cyclohexan-Athylacetat (1:2) als Eluierungsmittel
gereinigt. Es werden 358 mg 3,16(R)-Dimethyl-PGEp
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als farbloses Öl erhalten. Ausbeute 52 %.
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm): 3350, 2950, 2850, "2300, 1740,
1710, 1450, 1400, 1240, 1160, 1080, 975 cm"1;
NMR-Spektrum (Deuterochloroform-Lösung):S: 5,72 - 5,35
(4H, =C-H), 5,00 - 4,55 (3H, OH), 4,20 - 3£4 (211, 0-CH),
2,74 (1H, C1Oß-H), 1,05 - 0,75 (9H, CH3);
Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Äthylacetat: Ameisensäure = 400:1): Rf = 0,46.
Synthese von 3,16(R)-Diaethyl-PGA2
199 mg 3,16(R)-Dimethy1-PGE2 (hergestellt wie in Beispiel 2
beschrieben) werden in 40 ml einer Mischung von Tetrahydrofuran und N-Salzsäure (1:1) gelöst und die Lösung wird bei
600C während^drei Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird
dann mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert.
Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie mit 10 g .Kieselgel gereinigt, wobei die Eluierung des Produktes
mit Cyclohexan-Äthylacetat (3:1) durchgeführt wird. Es werden 123 mg 3,16(R)-Dimethyl-PGA2 als farbloses Öl erhalten.
Ausbeute 65 %.
IR-Spektrum (Plüssigkeitsfilm): 3500, 2950, 2850, -2300,· I7IO,
1590, 1450, 1405, 1240, 1200, 1040, 970 cm"1;
NMR-Spektrum (Deuterochloroform-Lösung): S: 7,50 (1H, C11-H),
6,18 (1H, C10-H), 5,70 - 5,05 (6H, =C-H, OH), 4,20 - 3,88
(111, 0-CH), 3,^-2 - 3,10 (1H, C12-H);
Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Äthylacetat: Ameisensäure = 400:1): Rf = 0,63.
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(A) Synthese von 9^-Hydroxy-31 <^ ,15c*-ditetrahydropyranyloxy-
^,l6(R)-dimethyl-prost-trans--13-en-carbonsäure
2l6 mg von 5 % Palladium auf Aktivkohle werden in 10 ml Methanol
suspendiert. Es wird die Luft in dem Gefäß durch Wasserstoff ersetzt land eine Lösung von 647 mg 9°^ -Hydroxy-11 α, l^u -ditetrnhydropyranyloxy-3,l6(R)-dimethyl-prosta-cis-5,trans-l4-diencarbonsäure
(hergestellt wie in Beispiel IA beschrieben) in 5 ml Methanol zugegeben. Die katalytische Reduktion der Verbindung
wird bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck während 1 .Stunde durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wird der
Katalysator durch Filtration abgetrennt und das FiI trat unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Die Ausbeute an
Titelverbindung beträgt 6θ9 mg (94 %).
Bei der Dünnschichtchromatographie (Kieselgel) verhalten sich das Produkt und das Ausgangsmaterial ähnlich. Jedoch ist nach
Hydrolyse des Produktes mit 0, IN Salzsäure bei 75 0C während
5 Minuten und anschließender· Extraktion mit A'thylacetat das
Ergebnis der Dünnschichtchromatographie mit einer mit Silbernitrat
behandelten Platte unter Verwendung einer oberen Schicht von Ä'thylacetat-Isooctan-Essigsäure-Wasser (110:30:20:100) als
Entwicklungsmittel ein R~-Wert von 0,35· Andererseits beträgt der R|.-Wert, wenn die gleiche Behandlung unter Verwendung des
Ausgangsmaterials wiederholt wird, 0,27.
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm): 3450, 2950 - 2850,^2300, 1710,
1450, I38O, 1120, 1080', 1020, 975 cm"3.
(B-) Synthese von 3,16(R)-Dimethyl-PGF1
1«.
315 mg 9^-Hydroxy-11 ex, ^oc-ditetrahydropyranyloxy^, 16(R)-dimethyl-prost-trans-13-en-carbonsäure
(hergestellt wie vorstehend unter (A) beschrieben) werden in einer Mischung von
2,5 ml Tetrahydrofuran, 2,2 ml Wasser und 0,40 ml 12N Salzsäure
gelöst und die Lösung bei Raumtemperatur während 1 Stunde gerührt.
409815/1113 BAD ORIGINAL
Die Art der Nachbehandlung des Reaktionsproduktes und die Reinigung
des Produktes sind die gleiche wie in Beispiel 1. Die Ausbeute an 3,l6(R)-Dimethyl-PGFlö£ beträgt 138 mg (63 $>).
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm): 3350, 2950 - 2850, <-o2300, 1705,
l460, l400, 1240, II60, 1020 cm"1;
NMR-Spektrum (Deuterochloroformlösung): &:. 5,74 - 5,53 (2H, =C-H), 5,30 - 4,75 (4H, 0-H), 4,24 - 3,-76
(311, 0-CH), l,08 - 0,78 (9H, -CH5): Dünnschichtchromatographie
(Kieselgel, Äthylacetat : Ameisensäure = 400:1): Rf = 0,28.
Synthese von 3,l6(R)-Dimethyl-PGE1
609 mg 9c-c-Hydroxy-11 oc , 15<x -ditetrahydropyranyloxy-3, l6(R)-dimethyl-prost-trans-13-en-carbonsäure
werden in 4o ml Diäthyläther gelöst, und die Lösung wird kräftig zusammen mit 30 ml
Chrowsäurelösung (mit der gleichen Zusammensetzung wie in Beispiel
2) bei 0 - 5 0C während 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wirdvder gleichen Nachbehandlung unterworfen,wie in
Beispiel 2 für die Herstellung des Oxyds beschrieben ist. Das Oxyd wird in 11 ml einer Mischung von Essigsäure, Wasser und
Tetrahydrofuran (65:35:10) gelöst, und die Lösung wird bei 38 ^C
während 2 Stunden gerührt. Das Hydrolysat wird einer Nachbehandlung und Reinigung durch Säulenchromatographie, die ähnlich der
in Beispiel 2 beschriebenen ist,unter Erzielung von 229 rng
an reinem 3»l6(R)-Din}ethyl-PGE- als farbloses öl unterworfen;
Ausbeute 54 %.
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm): 3350, 2950· - 2850,^2300, 1740,
1705, 1460, 1240, II60, IO8O, 1030, 975 cm"1;
NMR-Spektrum (Deuterochloroformlösung): b: 5,72 - 5,50 (2H, =C-H), 5,1K) - 5,05 (3H, 0-H), 4,20 - 3,86
(2H, O-C-H), 2,74 (IH, C1013-H), 1,03 - 0,76 (9H, CH3):
Dünnschichtchromatographie (Silicagel, Äthylacetat: Ameisensäure = 400:1); Rf= 0,44.
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Synthese von 3, l6(R)-Dimethyl-PGA1
65 mg 3,l6(R)-Dimethyl-PGE1 (hergestellt wie in Beispiel 5 beschrieben)
werden in 7 ml 90 $-iger Essigsäure gelöst, und die Lösung wird bei 55 - 60 0C während 17 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung
wird dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst, mit Wasser gewaschen,
mit Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird einer Säulenchromatographie mit
15 g Kieselgel unterworfen, wobei die ElutLon des Produktes mit
Cyclohexan-A'thylacetat (8:2) durchgeführt wird. Es werden 42 mg 3,l6(R)-Dimethyl-PGA, als farbloses öl erhalten; Ausbeute 69 $.
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm): 5500, 2950, 2850, 2300, 1710,
I58O, 1450, l4O5, 1240, 1200, 1040, 970 cm"1;
NMR-Spektrum (Deuterochloroformlösung): έ>: 7,58 - 7,46 (IH, Cn-H), 6,35 - 5,84 (3H, C10-H1OH).
5,72 - 5,52 (2H, =C-H), 1,06 - 0,78 (9H, CH ):
DünnschichtChromatographie (Kieselgel, Äthylacetat: Ameisensäure
= 400:l); Rf = 0,64.
(A) Synthese von 9c<-Hydroxy-Π <V, 15g<-ditetrahydropyran2rloxy-3,16(S)-dimethyl-prosta-cis-5,trans-13-dicn-carbonsäure
Es werden 2,13 g Natr'umhydrid (Gehalt von 63,9 %) zu 25 ml
Dimethylsulfoxyd hinzugegeben und die Mischung unter Erwärmen
bei 65 bis 70 0C während etwa 1 Stunde unter Erzielung von
Natriummethylsulfinylcarbanid gerührt. Man läßt die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abkühlen und fügt dann tropfenweise
8,0 g 4-Carboxy-3-methyl-n-butyl-triphenylphosphoniumbromid in 30 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd unter Stickstoff bei
20 bis 25 0C hinzu. Es wird dann eine Lösung von 3,17 g 2-0xa-3-hydroxy-6-syn~(3<x-tetrahydropyranyloxy-4(S)-methyloct-transl-enyl)-7-anti-tetrahydropyranyloxy-cis-bicycloi/3.!5,o7octan
in 20 ml Dimethylsulfoxyd hinzugegeben und die Reaktionsmischung während 2 Stunden bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Sie wird
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BAD ORIGINAL
dann in 300 ml Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat-Diäthyläther
(1:1) unter Entfernung neutraler Bestandteile extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit gesättigter Oxalsäurelösung auf
einen pH-Wert von 2,0 angesäuert und mit Diäthyläther-n-Pentan
(1:1) extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck konzentriert. Der Rückstand wird einer Säulenchromatographie auf 100 g Kieselgel unter Verwendung von Benzol-Äthanol
(20:1) als Eluierungsmittel unter Erzielung von 2,15 g an reiner
9a-Hydroxy-11a,15a-ditetrahydropyranyloxy-3,16(S)-dimethylprosta-cis-5>trans~13~dien-carbonsäure
als farbloses Öl unterworfen. Ausbeute 56 %·
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm): 3400, 2940, 2860, - 2400, 1705,
1470 - 1440, 1120, 980 und 680 cm"1;
NMR-Spektrum (Deuterochloroform-Lösung):S : 5,80 - 5,13 (4H, =CH)
4,94 - 4,15 (4H, 0-CH-O, OH), 4,15 - 3,10 (7H, O-CH, 0-CH2);
Dünnschichtchromatographie (Dichlormethan-Methanol (20:1)):
Rf = 0,37. -
(B) Synthese von 3,16(S)-Dimethyl-PGF2a
Es werden 321 mg 9a-Hydroxy-11a,15«.-ditetrahydropyranylo:xy-3,16(S)-dimethyl-prosta-cis-5,trans-13-dien-carbonsäure
(hergestellt wie vorstehend unter(A)beschrieben ) in einer Mischung
von 2,6 ml Tetrahydrofuran, 2,3 ml Wasser und 0,3 ml 12N-SaIzsäure
gelöst und die Reaktionsmischung während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in 20 ml Eiswasser gegossen und mit
Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck
konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie auf 10 g Kieselgel unter Verwendung von Cyclohexan-Äthylacetat
(4:1 bis 3·'2) als Eluierungsmittel unter Erzielung von 138 mg 3,16(S)-Dimethyl-PGFp in Form eines farblosen Öles gereinigt.
Ausbeute: 62%.
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ΙΕ-Spektrum (Flüssigkeitsfilm): 3350, 2950, 2850, -2300, 1705,
1460, 1440, 1245, 1020 und 965 cm"1;
NMR-Spektrum (Deuterochloroform-Lösung): δ : 5,70 - 5,34- (4H, =CH) ,
5,20 - 4,75 (4H1 OH), 4,23 - 3,80 (5H1 0-CH), 1,08 - 0,65
(9H,~ -CH5);
Dünnschichtchromatographie (Äthylacetat-Ameisensäure (400:1)):
Rf = 0,26.
Beispiel 8
Synthese von 3,16(S)-Dimethyl-PGE2
Es werden 915 nig 9oc-Hydroxy-11α,15oc-ditetrahydropyranyloxy-3,16(S)-dimethyl-prosta-cis-5,trans-13-<üen-cart)onsäure
(hergestellt wie unter Beispiel 1Jk "beschrieben) in 30 ml Diäthyläther
gelöst und auf 0° "bis 5°C abgekühlt. Zu dieser Lösung wird Chromsäurelösung (hergestellt aus 5*64- S Mangansulfat,
1,18 g Chromtrioxyd, 1,32 ml Schwefelsäure und 27,9 ml Wasser)
zugefügt und die Reaktionsmischung während 2 Stunden bei 0° bis 5°C gerührt. Es wird dann mit 450 ml Diäthyläther verdünnt
und die resultierende wäßrige Schicht nach Abtrennung der ätherischen Schicht mit Diäthyläther extrahiert. Die ätherische
Schicht wird mit ausreichend Wasser gewaschen, bis die Wasch-· wasser nicht mehr gefärbt sind und über Natx*iumsulfat getrocknet
Nach Konzentrieren unter vermindertem Druck wird der Rückstand durch Säulenchromatographie auf 15 S Kieselgel unter Verwendung
von Benzol-Äthanol (20:1) als Eluierungsmittel gereinigt. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Eluate werden gesammelt
und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in 12 ml einer Mischung von Essigsäure, Wasser und
Tetrahydrofuran (65:35=10) gelöst und während 5 Stunden bei 35°
bis 37°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird in 50 ml Eiswasser
gegossen, mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck
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konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie auf 10 g Kieselgel unter Verwendung von Cyclohexan-Äthylacetat
(1:1) als Eluierungsmittel unter Erzielung von 303 mg 3,16(S)-Dimethyl-PGEp
in Form eines farblosen Öles gereinigt. Ausbeute 48 %.
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm): 3400, 2960 - 2840, -2300, 1735,
1710, 1460, 1405, 1240, 1155, 1080 und 975 cm"'1;
NMR-Spektrum (Deuterochlorofcrm-Lösung):8 : 5,72 - 5,34 (4H,
= CH), 5,15 - 4,80 (3H, OH), 4,20 - 3,82 (2H, 0-CH), 2,74 (1H, C1Oß-H) und 1,05 - 0,70 (9H, CH5);
Dünnschichtchromatographie (Äthylacetat-Ameisensäure (400:1)):
Rf = 0,44.
Synthese von 3,16(S)-Dimethyl-PGA2
Es werden 279 mg 3,16(S)-Dimethyl-PGE2 (hergestellt wie in
Beispiel 8 beschrieben) in 55 ml einer Mischung von Tetrahydrofuran und N-Salzsäure (1:1) gelöst und die Lösung während drei
Stunden bei 6O0C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Äthylacetat
verdünnt, mit Wa-sser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck reduziert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie auf 10 g Kieselgel gereinigt.
3,16(S)-Dimethyl-PGA2 in Form eines farblosen Öles werden mit Cyclohexan-Äthylacetat (3:1) eluiert.
Ausbeute 172 mg· (65%).
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm): 3450, 2950 - 2850, 2300, I7IO,
1585, I45O, 1405, 1240, 1200, 1040 und 970 cm"1;
NMR-Spektrum (Deuterochloroform-Lösung): & : 7,52 (1H5C11-H),
6,18 (IH, C10-H), 5,72 - 5,05 (6H, =CH, OH), 4,24 - 3,84
(IH, 0-CH), 3,42 - 3,10 (IH, C12-H);
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Dünnschichtchromatographie (Äthylacetat-Ameisensäure (400:1));
Rf = 0,64.
Beispiel 10
(A) Synthese von 9a-Hydroxy-11a,i5a-ditetrahyaropyranylo:Ay-3,16(S)-dimethyl-prosta-trans-13-en-carbonsäure
Es werden 324 mg von 5 % Palladium auf Aktivkohle in 15 ml
Methanol suspendiert. Die Luft in der Apparatur wird durch Wasserstoff ersetzt und es wird eine Lösung von 970 mg 9«--
Hydroxy-11a,15oc-ditetrahydropyranyloxy-3,16(S)-dimethyl-prostacis-5,trans-13-dien-car"bonsäure
(hergestellt wie in Beispiel 7A beschrieben) in 5 ml Methanol zugefügt. Die katalytisch^
Reduktion der Verbindung wird bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck
während 1 Stunde durchgeführt. Nach Beendigung der Umsetzung wird der Katalysator durch Filtration abgetrennt und
das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne' eingedampft.
Die Titelverbindung wird in einer Ausbeute von 902 mg (93%) erhalten.
Bei der Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel zeigen das Ausgangsmaterial und das Produkt das gleiche Verhalten. Jedoch
beträgt nach Hydrolyoe des Produktes mit 0,1N- Salzsäure bei 75°C während 5 Minuten und anschließender Extraktion mit
Äthylacetat, Dünns.chichtchromatographie unter Verwendung einer mit Silbernitrat imprägnierten Platte und einer oberen Schicht
von Äthylacetat-Isooctan-Essigsäure-Wasser (110:30:20:100) als Entwicklungsmittel der R_-Wert 0,35- Andererseits beträgt, wenn
die gleiche Behandlung bei dem Ausgangsmaterial durchgeführt wird, der Rf-Wert 0,26.
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm): 34-50, 2950, 2850, -2300, 1710,
1450, 1380, 1120, 1080, 1020 und 975 1
(B) Synthese von 3,16(S)-Dimethyl~PGF,l
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Es werden 410 mg 9a-Hydroxy-11a,15oi-(3itetrah.ydropyranyloxy-3,16(S)-dimethyl-prost-trans-13-en-carbonsäure
(hergestellt wie vorstehend unter A "beschrieben) in einer Mischung von 3 ml
Tetrahydrofuran, 2,9 ml V/asser und 0,52 ml 12N-SaIζsäure gelöst
und der Heaktionsraischurig bei Raumtemperatur während einer
Stunde gerührt. Die Nachbehandlung der Reaktionsmischung und Reinigung des Produktes werden, wie in Beispiel 7 (B) beschrieben,
durchgeführt. Die Ausbeute an 3,16(S)-Dimethyl-PGIV| beträgt
I7I mg. (60%).
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm): 3400, 2950 - 2850, 2300, I7IO,
1460, 1400, 1240, 1160 und 1020 cm"1;
NMR-Spektrum (Deuterochloroform-Lösung): δ : 5,72 - 5,53
(211, = CH), 5,20 - 4,60 (4H, OH), 4,24 - 3,76 (3H, O-CH), 1,08 0,75
(9H, CH5);
Dünnschichtchromatographie (Äthylacetat-Ameisensäure (400:1)):
Rf = 0,28.
Synthese von 3,16(S)-Dimethyl-PGE1
Es werden 550 mg 9a-Hydroxy-11a,15a-ditetrahydropyranyloxy-3,16(S)-dimethyl-prost-trans-13-en-carbonsäure
(hergestellt wie in Beispiel 10Ä beschrieben) in 35 ml Diäthyläther gelöst
und nach der Zugabe vom 26 ml Chromsäurelösung (mit der gleichen Zusammensetzung wie in Beispiel 8) die Reaktionslösung kräftig
während 2 Stunden bei 0° bis 50C gerührt. Die Reaktionsmischung
wird dann der gleichen Nachbehandlung,wie in Beispiel 8 beschrieben,
unter Erzielung des Oxydationsproduktes unterworfen. Das Oxydationsprodukt wird in 10 ml einer Mischung von Essigsäure-Wasser-Tetrahydrofuran
(65:35=10) unterworfen und die Reaktionsmischung während zwei Stunden bei 380C gerührt.
Das Hydrolyseprodukt wird der gleichen Nachbehandlung und Reinigung durch SäulenChromatographie, wie in Beispiel 8, unter
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Erzielung von 206 mg an reinem 3,16(S)-Dimethyl-PGE^ in Form
eines farblosen Öles unterworfen. Ausbeute 54 %♦
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm): 3350, 2950 - 2850, -2300, 1740,
1710.* 1460, 1240, 1160, 1080, 1030 und 975 cm"1;
NMR-Spektrum (Deuterochloroform-Lösung): O : 5,73 - 5,52
(2H, = CH), 5,20 - 4,80 (3H1 OH), 4,22 - 3,86 (211, 0-CH),
2,74 (1H, C10-H), 1,03 - 0,76 (9H, GH3);
Dünnschichtchromatographie (Äthylacetat-AmeiseDsäure (400:1)):
Rf = 0,42.
Synthese von 3,16(S)-Bimethyl-PGA1
Es werden 71 mg 3,16(S)-Dimethyl-PGE1 (hergestellt wie in
Beispiel 12 beschrieben) in 8 ml 90%iger wäßriger Essigsäurelösung
gelöst und die1 Reaktionsmischung während 17 Stunden bei
55° bis 6O0C"gerührt. Es wird dann unter vermindertem Druck
konzentriert. Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet.und unter vermindertem
Druck konzentriert. Der Rückstand wird einer Säulenchromatographie auf 15 g Kieselgel unterworfen. 3,16(S)-Dimethyl-PGAx,
in Form eines farblosen Öles wird mit Cyclohcxan-Äthylacetat
(8:2) eluiert. Ausbeute 43 mg (65%).
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm): 3450, 2950, 2850, -2300, I7IO,
1595, 1450, 1405, 1240, 1200, 1040 und 970 cm"1.
NMR-Spektrum (Deuterochloroform-Lösung): S ·. 7,52 (1H, C11-H),
6,20 (1H, C10-H), 6,15 - 5,53 (4H, OH, = CH), 1,05 - 0,75
(9H, CH3);
Dünnschichtchroniatographie (Äthylacetat-Ameisensäure (400:1)):
Rf = 0,67.
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Die vorliegende Erfindung umfaßt auch, pharmazeutische Zusammensetzungen,
die zumindest eine erfindungsgemäße Prostaglandin-Verbindung
zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Überzug enthalten. In der klinischen Praxis werden die vorliegenden
neuen Verbindungen normalerweise oral, rektal,vaginal oder
parenteral verabreicht.
Feste "Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen gepreßte Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Körnchen.
In derartigen festen Zusammensetzungen sind der oder die aktive Verbindung mit zumindest einem inerten Verdünnungsmittel, wie.
Calciumcarbonat, Kartoffelstärke, Alginsäure oder Lactose beigemischt.
Die Zusammensetzungen können auch überlicherweise zusätzliche Substanzen neben den inerten Verdünnungsmitteln
enthalten wie beispielsweise Gleitmittel, wie Magnesiumstearat. Flüssige Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen
pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, die üblicherweise verwendete inerte Verdünnungsmittel,
wie Wasser und flüssiges Paraffin, enthalten. Neben den inerten Verdünnungsmitteln können derartige Zusammensetzungen
auch Adjuvantien, wie benetzende Suspendiermittel, Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Geruchsstoffο und Konservierungsmittel
enthalten. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen auch Kapseln aus absorbierbarem
Material wie Gelatine, die ein oder mehrere der Wirkstoffe mit oder ohne Zugabe von Verdünnungsmitteln oder Exzipentien enthalten.
Feste Zusammensetzungen für die vaginale Verabreichung umfassen in üblicher Weise formulierte Pessare und enthalten ein oder
mehrere der Wirkstoffe.
Feste Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung umfassen in bekannter Weise formulierte und ein oder mehrere Wirkstoffe
enthaltende Suppositorien.
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Erfindungsgemäße Präparationen für die parenterale Verabreichung
umfassen sterile wäßrige oder niclit-wäßrige Lösungen, Suspensionen
oder Emulsionen. Beispiele für nicht-wäßrige Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind Propylenglycol, Polyäthylenglycpl,
pflanzliche Öle wie Olivenöl und injizierbare organische Ester, wie Äthyloleat. Diese Zusammensetzungen können auch
Adjuvantien, vae Konservierungsmittel, Benetzungsmittel, Emulgier-
und Dispergiermittel umfassen. Sie können sterilisiert sein, beispielsweise durch Filtration durch ein Bakterien-zurückhaltendes
Filter, durch Einbringen sterilisierender Mittel in die Zusammensetzungen, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie
können auch in Form steriler fester Zusammensetzungen hergestellt
werden, die in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium unmittelbar vor der Verwendung gelöst
v/erden können.
Der prozentuale Anteil an Wirkstoff in den erfindungsgemäßen
Zusammensetzungen kann variiert v/erden, wobei er notwendigerweise soviel betragen soll, daß eine geeignete Dosierung für
die gewünschte therapeutische Wirkung erhalten wird. Es können
an
natürlich gleichzeitig mehrere Einheiten 'Dosierungsformen verabreicht
werden. Im allgemeinen sollten die Präparationen normalerweise zumindest 0,025 Ge\v.-% an Wirkstoff enthalten,
wenn eine Verabreichung durch Injektion erforderlich ist. Für die orale Verabreichung enthalten die Präparationen normalerweise
zumindest 0,1 Gew.-% an Wirkstoff. Die verwendete Dosis hängt von der gewünschten therapeutischen Wirkung,der
Verabreichungsweise und der Dauer der Behandlung ab.
Die erfindungsgemäEen Prostaglandin-Verbindungen können oral
als Bronchodilatoren nach jeder für die Verabreichung durch Inhalation von Arzneimitteln, die selbst unter normalen Verabreichung
sbedingungen nicht gasförmig sind, an sich bekannten Methode verabreicht werden. So ksnn eine Lösung der wirksamen
Komponente in einem geeigneten pharmazeutisch zuträglichen, Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, durch einen mechanischen
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Vernebelungsapparat, beispielsweise einem Wright-Nebulizer,
'unter Erzielung eines Aerosols feinverteilter flüssiger für
die Inhalation geeigneter Partikel vernebelt werden. Vorteilhafterweise ist die zu nebulisierende Lösung verdünnt, wobei
wäßrige Lösungen, die 1 bis 100 .zug , und vorzugsweise 10 bis 50 /Ug) an wirksamem Bestandteil ge ml Lösung enthalten,
besonders geeignet sind. Die Lösung kann Stabilisierungsmittel wie Natriumbisulf.it und Pufferkoniponenten zur Erzielung eines
isotonischen Charakters, beispielsweise Natriumchlorid, Natriumcitrat
und Zitronensäure enthalten.
Die Wirkstoffe können auch oral durch Inhalation in Form von Aerosolen, die von selbst-treibenden pharmazeutischen Zusammensetzungen
gebildet werden, verabreicht werden. Für diesen Zweck geeignete Zusammensetzungen können durch Lösen oder Suspendieren
des Wirkstoffes in feinverteilter Form, vorzugsweise mikronisiert zu einer Partikelgröße von weniger als 5 Mikron,
in pharmazeutisch verträglichen Lösungsmitteln, wie beispielsweise
Äthanol, die Co-Lösungsmittel darstellen, und die Auflösung
der Wirkstoffe in den nachfolgend beschriebenen flüchtigen flüssigen Treibmitteln oder pharmazeutisch verträglichen Suspendier-
oder Dispergiermitteln, beispielsweise aliphatischen Alkoholen wie Oleyl-Alkohol unterstützen und durch Eindringen
der erhaltenen Lösungen oder Suspensionen mit pharmazeutisch verträglichen flüchtigen flüssigen Treibmitteln in übliche,
unter Druck gesetzte Verpackungsformen, die aus irgendeinem »
geeigneten Material hergestellt sein können, beispielsweise aus Metall, Kunstharzen oder Glas, die in der Lage sind, den
durch den flüchtigen Treibstoff in der Verpackung erzeugten
T. , . , erhalten werden..
Drucken standzuhalten / Unter Druck gesetzte pharmazeutisch
verträgliche Gase wie Stickstoff können ebenfalls als Treibstoffe verwendet werden. Das Druckgefäß ist vorzugsweise mit
einem Meßventil versehen, das eine kontrollierte Menge an selbsttreibender Aerosol-Zusammensetzung als Einzeldosis freigibt
.
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Geeignete flüchtige flüssige Treibstoffe sind bekannt und
umfassen fluorochlorierte Alkane mit 1 bis 4- und vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Dichlordifluormethan,
Dichlortetrafluormethan, Trichlormonofluormethan, Dichlormonofluormethan
und Monochlortrifluormethan. Vorzugsweise liegt der Dampfdruck des flüchtigen flüssigen Treibstoffes zwischen
1,76 und 4,57 atü . (25 bis 65 psi gauge) und insbesondere
zwischen 2,11 und 3,87 atü . (30 bis 55 psi gauge) bei 210C.
Bekanntermaßen können flüchtige flüssige Treibstoffe unterschiedlicher Dampfdrucke in variierenden Anteilen gemischt
werden, um einen Treibstoff mit einem für die Herstellung eines zufriedenstellenden Aerosols und für das gewählte Gefäß
geeigneten Dampfdruck zu ergeben. Beispielsweise können Dichlordifluormethan
(Dampfdruck 5,98 atü (85 psi gauge) bei 210C)
und Dichlortetrafluoräthan (Dampfdruck 1,97 atü (28 psi
gauge) bei 210C) in wechselnden Anteilen unter Erzielung von
Treibstoffen mit Dampfdrucken zwischen denen der beiden Bestandteile
gemischt werden. Beispielsweise besitzt eine Mischung von Dichlordiflubrmethan und Dichlortetrafluoräthan im Gewichtsverhältnis von 38:62 einen Dampfdruck von 3,73 atü (53 psi
gauge) bei 210C.
Die selbsttreibenden pharmazeutischen Zusammensetzungen können durch Lösen der geeigneten Menge des Wirkstoffes in dem Co-Lösungsmittel
oder durch Kombinieren d'er erforderlichen Menge an Wirkstoff mit der vorbestimmten Menge an Suspendier- oder
Dispergiermittel hergestellt werden. Eine bestimmte Menge dieser Zusammensetzung wird dann in ein offenes als Druckgefäß 'zu
verwendendes Gefäß eingebracht. Das Gefäß und dessen Inhalt werden dann unter die Siedetemperatur des zu verwendenden
flüchtigen Treibstoffes abgekühlt. Die erforderliche Menge an flüssigem Treibstoff wird unter dessen Siedetemperatur gekühlt,
zugegeben und der Inhalt des Gefäßes gemischt. Das Gefäß wird dann mit dem erforderlichen Ventilteil verschlossen, ohne daß
die Temperatur über den Siedepunkt des Treibstoffes ansteigen kann. Man läßt dann die Temperatur des verschlossenen Behälters
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unter Schütteln auf Raumtemperatur kommen, um eine vollkommene Homogenität des Inhaltes zu ermöglichen. Auf diese Weise wird
ein für die Erzeugung von Aerosolen zur Inhalation geeignetes Druckgefäß erzielt. Alternativ wird die Co-Lösungsmittellösung
des Wirkstoffes oder eine Kombination des Wirkstoffes und Suspendier-
oder Dispergiermittels in den offenen Behälter eingebracht, der Behälter mit einem "Ventil verschlossen, und der
flüssige Treibstoff unter Druck eingeführt.
Vorrichtungen zur Herstellung selbsttreibender Zusammensetzungen
für die Erzeugung von Aerosolen zur Verabreichung von Medikamenten sind beispielsweise im Detail in den US-Patentschriften
2 868 691 und 3 095 355 beschrieben.
Vorzugsx»/eise enthalten die erfindungsgemäßen selbsttreibenden
pharmazeutischen Zusammensetzungen von 1 bis 100 /Ug
und vorzugsweise von 10 bis 50 /Ug an Wirkstoff je ml Lösung oder Suspension. Es ist wichtig, daß der pH-Wert der
erfindungsgemäß zur Erzielung der Aerosole verwendeten Lösungen und Suspensionen innerhalb des Bereiches von 3 bis 8 gehalten
wird. Vorzugsweise sollten sie bei oder unterhalb von 4-0C gelagert
werden, um eine pharmakologische Deaktivierung des Wirkstoffes zu vermeiden.
Bei der Durchführung der Erfindung sollten die Vorrichtungen zur Erzeugung eines Aerosols für die Inhalation unter Berücksichtigung
der physiko-chemikalisehen Eigenschaften des Wirkstoffes
ausgewählt werden.
Unter dem Ausdruck "pharmazeutisch-verträglich" wie er vorliegend im Zusammenhang mit den Lösungsmitteln,Suspendier- oder
Dispergiermitteln, Treibstoffen und Gasen verwendet wird, sind Lösungsmittel, Suspendier- oder Dispergiermittel, Treibstoffe
und Gase zu verstehen, die, wenn sie in für die Inhalationstherapie geeigneten Aerosolen verwendet werden, nicht-toxisch
sind.
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Es ist in hohem Grade ervninscht, daß die Aerosole eine Partikelgx'öße
von weniger als 10 Mikron und vorzugsweise weniger als 5.Mikron, beispielsweise zwischen 0,5 und 3 Mikron, besitzen,
um eine wirksame Zufuhr zu sehr engen Bronchiolen zu ermöglichen. Vorzugsweise erfolgt die Zufuhr mit Hilfe .von
Vorrichtungen, die eine Zufuhr kontrollierter Mengen der Wirkstoffe ermöglichen, bei spielsweise mit Hilfe der vorgenannten
Meßventile.
Die folgenden Beispiele erläutern erfindungsgemäße pharmazeutische
Zusammensetzungen:
5 00 /Ug 3,16-Dimethyl-PGF,-, v/erden in 1 ml Äthanol gelöst
und die erhaltene Lösung wird zu 12 ml einer wäßrigen 50 mg Natriumcarbonat enthaltende! Lösung zugefügt. 2 ml einer wäßrigen
Natriumchloridlösung (0,9 % Gewicht pro Volumen) werden .
unter Erzielung eines Endvolumens von 15 ml hinzugefügt. Die
Lösung wird dann durch Durchleiten durch ein Bakterienzurückhaltendes Filter sterilisiert und in 1,5 ml—Anteilen
in 5 ml-Ampullen gefüllt, um 50/Ug an 3,16~Dimfithyl-PGl?
in Form des Natriumsalzes je Ampulle zu ergeben. Der Inhalt der Ampullen wird gefriergetrocknet und die Ampullen werden
verschlossen. Der Inhalt der Ampullen ergibt in einem geeigneten Volumen, bei spiel swei se 2 ml an sterilem V/asser oder physiolo-
Kocn
gischer salzlösung, eine für die Verabreichung durch Injektion fertige Lösung.
gischer salzlösung, eine für die Verabreichung durch Injektion fertige Lösung.
20 mg .3,16-Dimethyl-PGE^ werden in 10 ml Äthanol gelöst»mit
18,5 gMannit vermischt , durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,55 mm (30 mesh) gesiebt, 90 Minuten bei 300C getrocknet
und erneut durch eine Sieb mit einer Maschenweite von 0,55 (30 mesh) gesiebt. Es werden 200 mg Aerosil (mikrofeines
409815/1 1 13
Siliciumdioxyd) zugegeben und das erhaltene Pulver wird maschinell
in 100 Gelatine-Kapseln Nr. 2 gefüllt, wobei Kapseln erhalten werden, die jeweils 200/Ug 3,1G-Dimethyl-PGE^ enthalten,
das nach der Einnahme in dem Magen freigesetzt wird.
409815/1113
Claims (1)
- Patentansprüche1. Prostaglandxn-Verbindungen der allgemeinen Formel;OOIIin der A eine Gruppe der Formeln O.bedeutet, X -CH2CH2 oder eis -CH=CH- darstellt, Y trans -CH=CH-darstellt oder wenn X -CHpCH2- bedeutet, zusätzlich -CHpCHpdarstellen kann und/wdie Verknüpfung der Methylgruppe an ein Kohlenstoffatom in α- oder ß-Konfiguration darstellt, deren Ester, Cyclodextrin-Clathrate dieser Säuren und Ester, sowie nicht-toxische Salze dieser Säuren.2. 3,16(H)-Dimethyl-PGF2a.3. 3,16(R)-Dimethyl-PGE2.4. 3,16(E)-Dimethyl-PGA2.5. 3,16(R)-Dimethyl-PGF1a.409815/11136. 5,16(R)-Dime thyl-PGE^.7. 5,16(R)-Dimetliyl-PGAV8. " 5,16(S)-Dimetliyl-PGF2a.9. J,16(S)-Dimethyl-PGE2.10. 5,16(S)-Dimethyl-PGA2.11. 5,16(S)-Dimethyl-PGF1a.12. 3,16(S)-Dimetliyl-PGE1.13. 3,16(S)-Dimethyl-PGA1.Ester einer Prostaglaiidin-Verbindung gemäß einem der Ansprüche 2 "bis 13.15. Allylester einer Prostaglandin-Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 "bis 135 in denen der Alkylrest 1 Ms 12 Kohlenstoff atome enthält.16. Cyclodextrin-Clathrate einer Prostaglandin-Verbindung gemäß einem der Ansprüche 2 "bisCyclodextrin-Clathrate eines Esters einer Prostaglandin-Verbindung gemäß Anspruch 14 oder18. Nicht-toxische Salze einer Prostaglandin-Verbindung ge mäß einem der Ansprüche 2 bis19. Prostaglandin-Verbindungen der allgemeinen Formel409815/111312CH,OHin der A, X und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und AA/ die Verknüpfung der Methylgruppe an das
Kohlenstoffatom in α- oder ß-Konfiguration bedeutet und deren Cyclodextrin-Clathrate.20. Prostaglandin-Verbindungen gemäß Anspruch 1 der allgemeinen FormelCOOKOTHPOTHPin der THP eine unsubstituierte oder durch zumindest eine
Alkylgruppe substituierte 2-Tetrahydropyranylgruppe bedeutet imdAA/ die Verknüpfung der Methylgruppe an das Kohlenstoffatom in α- oder ß-Konfiguration darstellt.21. . 9ot-Hydroxy-11a,15oc-ditetrahydropyranyloxy-3,16(R)-dimethyl-prosta-ci s-5,trans-13-dien-carbonsäure.22. 9a-rHydroxy-11a,15o:-ditetrahydropyranyloxy-3,16(S)-dimethyl-prosta-cis-5,trans-13-dien-carbonsäure.23. 9a-Hydroxy-11a,15oc-ditetrahydropyranyloxy-3,16(ß)-dimethyl-pro st-trans-13-en-carbonsäure.409815/111324-. 9a-Hydroxy-11a,15a-ditetrahydropyranyloxy-3,16(S)-dimethyl-prost-trans-13-en-carbonsäure..25. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin A ein an die Prostaglandin-E-Reihen und die Prostagla.ndin-A- Reihen geknüpftes Ringsystem darstellt, Y trans-CH=CH-sund X cis-CH=CH- darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel VIIICOOHOTHP OTHP (VIII)unter Bildung einer Verbindung der Formel IXOTHP OTHPoxydiert,die Verbindung der Formel IX unter Bildung einer Verbindung der Formel XI(XI) 3,16-Dimethyl-PGS2 409815/1113hydrolysiert und unter Bildung einer Verbindung der Formel XII P ·'(XII) 3,16-nimethyl-PGA2dehydratisiert.26. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin der Ring Λ mit den Prostaglandin-A-Reihen verknüpft ist, dadurch gekennzeichnet, daß man.eine Verbindung der Formel VIIICOOH(VIII)einer sauren Hydrolyse unterwirft.27. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als Wirkstoff zumindest eine der Prostaglandin-Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 oder einen ihrer Ester oder ein Cyclodextrin-Clathrat einer Prostaglandin-Verbindung und gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 oder einen ihrer Ester oder ein nichttoxisches Salz einer Prostaglandin-Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern, Überzügen oder Hilfsstoffen.28. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 27,' enthaltend als Wirkstoff zumindest eine Prostaglandin-Verbindung409815/1113gemäß Anspruch 19 oder 20 oder ein Cyclodextrin-Clathrat derselben zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder tfberzugsmatorial "bzw.Hilfsstoffen.409815/1 1 13
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