CH647503A5 - Derives de la 16-methoxy-16-methyl-prostaglandine e(1), procede pour leur synthese et medicaments gastro-protecteurs contenant lesdits derives. - Google Patents
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Description
Cette invention se réfère à des dérivés de la 16-méthoxy-l 6-méthylprostaglandine E1; à leur synthèse et à leur utilisation pour la préparation de médicaments gastroprotecteurs. Le composé original qui représente le premier but de cette invention est un dérivé de 16-méthoxy-16-méthylprostaglandine E! de formule générale I:
7__
ï —2
18 20
17^H2\19^CH3
2 CH2
dans laquelle R représente un groupe alkyle (CM) ou un cation non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique, Na+, K+, NH4+ et leurs dérivés organiques.
3
647 503
Dans la formule ci-dessus, la ligne pointillêe indique qu'un substituant particulier se place en dessous du plan de la molécule telle qu'elle est dessinée (a configuration); une ligne pleine indique que le substituant se placé en dessus du plan de la molécule (ß configuration).
Les dérivés de la Prostaglandine de formule générale I possèdent deux centres doués d'un pouvoir rotatoire, sur la chaîne latérale inférieure, c'est-à-dire sur C-15 et C-16. On peut donc préparer 4 isomères différents de formule générale I, qui se caractérisent par les combinaisons de positions de configuration suivantes sur C-15 et C-16: (15-R, 16-S), (15-S, 16-R), (15-S, 16-S), (15-R, 16-R).
Les composés de cette invention sont dotés d'une activité antisé-crétrice remarquable, particulièrement lorsque le produit est administré par voie orale, et présentent, à des doses infinitésimales, des effets cytoprotecteurs.
De nombreuses recherches sont actuellement en cours sur les Prostaglandines; en effet cette classe de substance naturelle présente des effets pharmaceutiques très variés et intéressants: abortif, antisécréteur, hypotenseur, bronchodilatateur; les Prostaglandines interviennent également dans de nombreux processus biologiques (W. Losert et al., «Arzneim. Forsch. Drug Res.», 25, N° 2, p. 135, 1975). On peut donc trouver de nombreuses publications ainsi que des brevets se rapportant à des'classes de Prostaglandines synthétiques; ces dernières diffèrent des Prostaglandines naturelles par la structure du noyau de cyclopentane et/ou d'une ou des deux chaînes latérales (cf. par exemple GB-N°S 1409841, 1506815 et 1345934, BE-N° 827529 et US-N° 4029698).
Tout en présentant un caractère tout à fait original, les Prostaglandines de formule I, objet de cette invention, font partie de la classe de Prostaglandines de formule générale décrite dans les brevets BE-N° 837865 et GB-N° 1495152.
Cependant on ne trouve pas dans le brevet BE-N° 837865 la description des dérivés de 16-méthoxy-16-méthylprostaglandine Et avec une liaison saturée en C-5; dans le brevet GB-N" 1495152 on trouve la description de deux 16,16-diméthylprostaglandines E, dans lesquelles on a remplacé le groupe méthylène en 17 par un atome d'oxygène, qui porte un groupe pentyle ou propyle; il y a toujours une double liaison eis sur le carbone 5.
Les composés de cette invention sont préparés par les méthodes usuelles, décrites en détail dans le brevet BE-N° 837865. On utilise comme matériel de départ un cyclopentane aldéhydique de formule II:
?R1
: .c V / V /
r \rH ^ ^
coor
OR",
. coor sa- vch2' ch2
(il)
cho dans laquelle r est décrit ci-dessus, r! et r2 représentent chacun un hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction hydroxy. Il est préférable pour cette invention que R! soit un acyle aliphatique (C24) et r2 un hydrogène ou un radical tétrahydro-lH-pyran-2-yle. La méthode de préparation du cyclopentane aldéhydique de départ est décrite dans la littérature (cf. par exemple brevets BE-N0S 807161 et 837855).
Le procédé de synthèse des dérivés de la Prostaglandine de cette invention se caractérise en ce que la première étape est une condensation entre l'aldéhyde de formule II et un réactif phosphonate de formule générale III :
r30 o r3o
\ /
OCH,
p—ch2—co—c*—ch2—ch2—ch2—ch3 (iii)
CH,
dans laquelle R3 est un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone; on obtient un produit intermédiaire de formule IV :
dans laquelle r est défini ci-dessus, ri et r2 représentent chacun un io hydrogène ou un groupe protecteur des fonctions hydroxy; de préférence, rt est un groupe acyle aliphatique (Cm) et r2 un hydrogène ou un radical tétrahydro-lH-pyran-2-yle.
La condensation se déroule dans les conditions décrites dans les revues de chimie se rapportant à la synthèse des Prostaglandines à 15 partir de cyclopentane aldéhydique et de réactifs phosphoriques. Concrètement, elle se déroule en présence d'un solvant organique inerte, tétrahydrofuranne, diméthoxyéthane, benzène, dioxanne, etc., à une température variant entre 0 et 80° C. Pour cette réaction, il faut transformer le réactif phosphonate dans son anion correspon-20 dant; on utilise pour cela un hydrure de métal alcalin en proportion équimolaire (calculée à partir du phosphonate de formule III). Le phosphonate de formule III possède un centre à pouvoir rotatoire (indiqué par un astérisque dans la formule III); on peut utiliser un mélange des deux isomères possibles, ou une des formes optique-25 ment actives. La condensation entre l'aldéhyde de formule II et un mélange des deux isomères du phosphonate de formule III produit un mélange des deux isomères possibles de formule IV, présentant une configuration absolue opposée sur le carbone 16 (une r et l'autre S); si on utilise une des seules formes optiquement actives du 30 phosphonate III on obtient un composé de formule IV ayant une configuration donnée en C-16 (r ou S).
Le mélange des deux isomères de formule IV peut être séparé dans ses deux formes optiquement actives par les méthodes usuelles, par exemple la Chromatographie. Bien que ce ne soit pas indispensa-35 ble, il est préférable de séparer les deux isomères avant de continuer la synthèse.
La deuxième étape de la réaction se caractérise en ce qu'on réduit le composé 15-céto dans son dérivé 15-hydroxy correspondant, en utilisant des agents réducteurs habituels: borohydrure de sodium, 40 borohydrure de zinc, tinhydrure diphénylique, borohydrure trialky-lique de lithium.
La réduction du groupe oxo en C-15 introduit un nouveau centre rotatoire; il est donc préférable que la réduction se fasse après avoir séparé les deux isomères de formule IV ; on obtient, à partir de 45 chacun de ces isomères en C-16, un mélange de deux produits de formule V ayant une configuration identique en C-16 (r ou S) et une configuration opposée en C-15 (r et S).
<?R1
coor
50
Le mélange des deux isomères de formule V peut être utilisé tel quel pour la suite des opérations, ou être séparé dans ses deux formes optiquement actives.
Dans le premier des cas, on obtient un mélange du produit 60 final I, qu'on peut ensuite séparer, tandis que dans le deuxième cas, on obtient une seule forme isomérique du composé de formule I.
On remarque qu'on obtient les deux isomères du C-15 en quantité très inégale, lorsque la réduction se déroule sur un composé de formule IV dans laquelle R2 est un hydrogène et C-16 a une seule 65 des configurations possibles. Parfois, on obtient un des isomères C-15, généralement le plus polaire, en très petite quantité. Lorsque la réduction se déroule sur un composé de formule IV où R2 est un groupe protecteur de la fonction hydroxy, par exemple un radical
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tétrahydro-lH-pyran-2-yle, on obtient les deux isomères en proportion égale. Dans ce cas, on obtient, après séparation, deux produits de formule V, dont le groupe hydroxy en 11 est protégé, sous la forme par exemple de l'éther tétrahydro-lH-pyran-2-ylique. Les deux produits sont séparés selon des techniques communes: Chromatographie sur colonne de Silicagel, chromagraphie préparatrice sur couche mince sur plaques de Silicagel. Il est parfois nécessaire, selon la configuration en C-16, de restaurer la fonction hydroxy libre en C-l 1, avant de procéder à la séparation par Chromatographie.
On fait réagir une proportion molaire du composé de formule IV, où R! est un groupe protecteur de la fonction hydroxy, par exemple un acyle aliphatique (C2.4), et R2 un hydrogène, avec une configuration absolue en C-16, avec du 2,3-dihydrofuranne en proportion 2 à 3 équimolaire, dans un solvant organique inerte (benzène) en présence d'un catalyseur comme l'acide p-toluènesulfo-nique. La réaction se déroule à température ambiante et prend environ 5 à 20 min.
On obtient un produit de formule IV où R est défini ci-dessus, Rx est un groupe protecteur de la fonction hydroxy, de préférence un groupe acyle aliphatique (Cm), R2 est un radical tétrahydro-lH-pyran-2-yle. Après réduction du groupe oxo en C-15, on obtient le composé correspondant de formule V (un mélange des deux isomères de C-15) où R2 est un radical tétrahydro-lH-pyran-2-yle. On peut séparer les deux isomères obtenus par les méthodes décrites ci-dessus. On obtient à partir du mélange, ou de chacun de ses isomères, les produits finaux de formule I. La réaction de synthèse du composé de formule I à partir du composé de formule V se déroule en plusieurs étapes:
— protection des groupes hydroxy en positions 11 et 15 du composé de formule V, par un agent protecteur adéquat, par exemple du 3,4-dihydro-2-H-pyranne,
— hydrolyse du composé de formule V protégé en 11 et 15, dans des conditions douces, par exemple en utilisant du carbonate de sodium ou de potassium, cela dans le cas où Rt est un acyle aliphatique (Cm),
— restauration de la fonction hydroxy libre sur C-9,
— oxydation du groupe hydroxy en C-9 pour obtenir un groupe oxo, en utilisant des méthodes courantes (par exemple avec du réactif de Collins, c'est-à-dire un complexe pyridine/oxyde de chrome),
— déplacement des groupes protecteurs sur C-l 1 et C-15.
Si les groupes protecteurs en 11 et 15 sont des radicaux tétrahy-dro-lH-pyran-2-yle, ils sont déplacés par hydrolyse acide avec un mélange d'acide acétique : eau : tétrahydrofuranne 19:11:3 (v/v/v) à une température entre 40 et 45° C.
Lorsque ces réactions se déroulent sur un mélange de composés de formule V, ayant la même configuration absolue sur C-16, et une configuration opposée sur C-15, on obtient un mélange de composés de formule I, isomères en C-15. Ce mélange peut être séparé par différentes techniques chromatographiques.
On prépare les réactifs de phosphore de formule III, par condensation d'un ester alkyle inférieur d'acide méthylphosphonique de formule VI:
(R30) O
V
yP-CH3 (VI)
(R30)
dans laquelle R3 est un groupe alkyle (CM), avec un ester alkyle inférieur d'acide a-méthyl-a-méthoxyhéxanoïque (ou son chlorure d'acyle correspondant) de formule VII:
OCH3
I
XOC-C*-CH2-CH2-CH2-CH3 (VII)
ch3
où X représente — OR3 ou —Cl.
Ce procédé se caractérise en ce qu'on commence par transformer le méthylphosphonate de formule VI dans son anion correspondant par addition de butyllithium à — 78° C dans une solution de tétrahydrofuranne; cet anion est ensuite mis en présence du composé de 5 formule VII pendant 1 h, à la même température. Si on désire une seule forme active optique du phosphonate de formule III, il faut séparer les deux isomères du mélange racémique d'acide a-méthyl-a-méthoxyhéxanoïque; pour cela on forme le sel correspondant en utilisant des bases optiquement actives telles que l'éphédrine, l'atropine •0 ou l'amphétamine; ces sels sont ensuite séparés par cristallisation fractionnée.
Les énantiomères, une fois séparés, sont transformés dans les esters correspondant optiquement actifs ou dans les chlorures acides de formule VII, qui sont à leur tour condensés avec le méthylphos-15 phonate de formule VI.
Les composés de cette invention sont des inhibiteurs puissants de la sécrétion gastrique, même lorsqu'ils sont administrés par voie orale sur des animaux de laboratoire. Toutes les implications de cette activité biologique n'ont pas pu être étudiées en détail par une 20 personne formée, car les composés correspondants possédant une double liaison en C-5, décrits dans le brevet belge N° 837865, sont beaucoup moins actifs lorsqu'ils sont administrés per os. Autrement dit, une très petite modification de la structure de la molécule a provoqué des transformations favorables dans l'activité biologique de 25 ces composés. Les propriétés antisécrétrices gastriques de ces composés, administrés per os, ont été évaluées en mesurant leur capacité d'inhiber l'hyperacidité induite par de l'histamine chez des chiens. On a administré l'histamine, puissant stimulant de l'activité sécré-trice de l'estomac (cf. Bertaccini et al., «Eur. Journ. Pharmacol.», 3° 28, 360, 1974) par voie intraveineuse, par infusion continue tout le long de l'expérience.
Pour cette expérience, on a utilisé un groupe de cinq chiens bâtards. On a pratiqué une intervention chirurgicale sur l'estomac de ces chiens, selon la méthode décrite par Bertaccini et al. (voir ci-35 dessus); chaque animal est muni d'un estomac principal innervé, ou fistule gastrique (F.G.) et d'un estomac désinnervé ou poche d'Hai-denhain (P.H.). On pose une canule sur chacune de ces parties d'estomac, afin que les sucs gastriques puissent s'écouler vers l'extérieur. Ces sucs gastriques sont ensuite séparés, titrés sur un appareil volu-40 métrique avec du NaOH 0,1N (Radiomètre Copenhague). Après avoir laissé les cinq chiens se reposer pendant cinq semaines, on les traite avec la substance sécrétagogue (on augmente les doses d'his-tamine progressivement toutes les 30 min, en partant d'un minimum de 40 jusqu'à un maximum de 320 |ig/kg/h); la sécrétion acide gas-45 trique est ainsi stimulée dans la F.G. comme dans la P.H. Toutes les 30 min, on recueille les sécrétions acides produites par la F.G. et la P.H., puis on les titre. Les valeurs ainsi obtenues (chaque valeur est une moyenne des cinq chiens), seront les valeurs de contrôle ou contrôles. Afin d'évaluer la capacité antisécrétrice gastrique des compose sés de cette invention, on les administre directement dans l'estomac principal à des dosages donnés, exprimés en ng/kg/h, dissout dans 1 ml de solution physiologique, 60 min avant le sécrétagogue. On administre l'agent stimulant l'hypersécrétion gastrique par voie intraveineuse, par infusion continue aux dosages indiqués ci-dessus; 55 chaque 30 min, on recueille les sucs gastriques produits par la F.G. et la P.H., et on les titre. On peut ainsi calculer la capacité d'inhibition de la sécrétion gastrique acide en pourcentage, pour des dosages d'histamine et de composé actif donnés.
Les résultats obtenus avec le composé de l'exemple 1, dont le 60 Md°: —44,7°, indiquent que même à des dosages très faibles, de 25 à 100 ng/kg/h, il inhibe l'hyperacidité gastrique induite par des doses d'histamine variant entre 40 et 160 |ig/kg/h, de 90 à 35% (calculé par rapport aux contrôles) dans la F.G., et de 60 à 30% dans la P.H. Dans des conditions expérimentales identiques, le composé corres-65 pondant avec une double liaison C-5 est presque totalement inactif.
Si on administre l'histamine en une seule dose de 160 |ig/kg/h, et cela dans les mêmes conditions expérimentales que ci-dessus, on voit que le composé de l'exemple 1 inhibe de 60% la sécrétion gastrique
5
647503
acide, tandis que le composé correspondant avec une double liaison en C-5 est inactif.
Les composés de cette invention sont des inhibiteurs puissants de l'hypersécrétion gastrique, administrés également par voie intraveineuse. On a évalué les effets d'une seule dose de composé de cette invention, administrée par voie intraveineuse sur des rats anesthésiés avec une hypersécrétion gastrique induite par histamine. Ces expériences se sont déroulées selon la méthode décrite par Ghosh et Shild dans «Brit. J. Pharm.», 13, 54-61 (1958). Le rat est anesthésié avec de l'uréthanne; une solution d'hydroxyde de sodium dilué (N/4000 de NaOH à la vitesse de 1 ml/min) est perfusée dans l'estomac à travers l'œsophage; on mesure continuellement le pH du liquide coulant par une canule dans le pylore, avec une électrode en verre reliée à un pH-mètre et à un enregistreur. Lorsque le perfusat passe à travers l'estomac, il recueille suffisamment de tampon pour réagir lui-même comme un système-tampon linéaire; de cette façon, tout changement de pH peut être lu comme une mesure de la sécrétion acide. La solution de NaOH N/4000, recueillie après passage à travers l'estomac non stimulé, a un pH variant entre 6-6,5 (pHeslomacllon stimuie)- On administre un stimulant de la sécrétion acide, de l'histamine, par infusion continue intraveineuse à une dose de 1,5 mg/kg/h. Après quelques minutes, le pH commence à s'abaisser; l'effet sécréteur atteint son maximum après 10 à 20 min; le pH est alors au plus bas (pH^»^.^.^^^^); cette valeur reste constante car l'infusion d'histamine est continue. On administre alors le composé à tester par voie intraveineuse tout en enregistrant le pH. La valeur la plus haute de pH indique l'effet antisécréteur maximal du composé à tester (pHMAE). On peut calculer le pour-cent d'inhibition de la sécrétion gastrique acide grâce à l'équation suivante:
pHus. — pHnss.
Un effet de 100% signifie que le composé, à la dose testée, ramène le pH de l'estomac stimulé par l'histamine à la valeur du pH de l'estomac non stimulé; un effet de 0% signifie que le composé administré n'a eu aucun effet sur la sécrétion gastrique induite par l'histamine.
Nous avons obtenu les résultats suivants avec le composé de l'exemple 1 dont le [a]™: —44,7°, dans une série d'expériences représentatives:
% d'inhibition
Dose ((ig/kg)
de la sécrétion
gastrique acide
2,5
15
10
63
20
90
50
100
D'autres expériences ont mis en évidence une activité cytoprotec-trice du composé de cette invention, administré par voie orale à des petites doses. L'activité cytoprotectrice des composés de cette invention a été évaluée en fonction de leur capacité d'inhiber ou de réduire la formation et la gravité d'ulcères gastriques chez des rats; les ulcères sont provoqués par administration de doses élevées d'acide l-(p-chlorobenzoyl)-5-méthoxy-2-méthyl-3-indolylacétique (indométacine). Le composé est administré oralement à des doses beaucoup plus petites que celles qui causent l'inhibition des sécrétions gastriques acides. Pour ces expériences, on fait jeûner les rats le jour avant le début de l'expérience, tout en les laissant boire ad libitum. Les composés à tester sont mis en suspension dans une solution de 0,5% de Méthocel dans de l'eau (5 animaux/dose) et administrés par voie orale; l'indométacine est administrée par voie intra-péritonêale: 10000 mg/kg en suspension dans le même support. Un deuxième groupe de rats (contrôle) est uniquement soumis à l'agent ulcérogénique. Les propriétés cytoprotectrices des composés de cette invention sont exprimées en pour-cent d'inhibition d'ulcères par rapport aux contrôles facilement calculé par l'équation suivante:
A.U.D. (contrôles)
A.U.D. (contrôles) représente le degré d'ulcération moyenne des estomacs des animaux de contrôle; A.U.D. (animaux traités), représente le degré d'ulcération moyenne des estomacs des animaux qui ont reçu le composé à tester et l'indométacine.
Les degrés d'ulcération moyenne sont calculés par la méthode décrite par Thuiller et al. «Chim. Ther.», 3, 1968: on examine l'estomac d'animaux de laboratoire; une note de 0 à 4 est donnée en fonc-. tion du nombre et de la gravité d'ulcères observés; 0 signifie absence d'ulcère, tandis que 4 signifie ulcères perforant la paroi de l'estomac. On calcule un degré d'ulcération individuel (S.U.D.) pour chaque estomac individuellement; la somme des S.U.D. est divisée par le nombre d'animaux observés; on obtient ainsi une moyenne (A.U.D.) des estomacs de chaque groupe d'animaux.
Ces expériences ont montré que le composé de l'exemple 1, dont le [a]!0 : —44,7°, est très actif, même à des doses très faibles. Ainsi, une dose de 3 ng/kg (dose la plus faible testée) provoque une inhibition de l'ulcère de 43% par rapport au contrôle; le ED50 (c'est-à-dire la dose nécessaire pour inhiber l'ulcère de 50% par rapport au contrôle), calculé par extrapolation, est de 6 (ig/kg.
Il semble clair que ces composés qui exercent une action protectrice de la muqueuse gastrique agissent par un ou plusieurs mécanismes, indépendants de l'inhibition de la sécrétion acide; en effet, comme on l'a mis en évidence dans les expériences ci-dessus, les composés ont une action protectrice à des doses beaucoup trop petites pour inhiber la sécrétion acide.
Les résultats ci-dessus montrent que les dérivés de la Prostaglandine de cette invention sont utiles chez les mammifères, pour réduire et contrôler l'hypersécrétion gastrique acide, et exercer une action protectrice de la muqueuse gastrique, même à des doses très faibles; les composés de cette invention peuvent ainsi réduire ou éviter la formation d'ulcère gastro-intestinal. Un autre but de cette invention est la production d'une composition pharmaceutique ou vétérinaire adéquate, dont le principe actif est un dérivé de la Prostaglandine de formule 1.
Pour l'exploitation de cette invention, il est préférable que les nouveaux composés soient administrés oralement sous forme de capsules, pilules, sirops. Si on désire administrer le composé par voie péritonéale, on peut le préparer sous forme d'ampoule injectable. On utilise pour cela des techniques connues (cf. par exemple «Reming-ton's Pharmaceutical Sciences», 13th Ed., Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania). Ces préparations contiennent de 5 à 100 [ig d'ingrédient actif; les doses optimales varient entre 10 et 60 |ig. Les capsules et les pilules contiennent en plus les excipients pharmaceuti-quement acceptables usuels: diluants inertes, agents lubrifiants et désintégrants; les sirops contiennent les agents usuels pour la mise en suspension, agents mouillants, tamponnants et de sapidité, ainsi que des conservants. Le dosage à prescrire pour le traitement gastroprotecteur va dépendre du type, de l'âge et du poids de l'animal.
On peut obtenir de bons résultats en administrant les Prostaglandines de cette invention, sous forme de dose quotidienne de 10 à 300 ng, divisée en plusieurs lots; mais on peut aussi employer un dosage plus faible que celui indiqué ci-dessus, selon le type et les conditions de l'animal à traiter.
Les exemples suivants sont des illustrations de cette invention.
Exemple 1 :
Ester mëthylique d'acide lla,15-dihydroxy-16-méthoxy-9-oxo-
prosta-13 (E) -ène-1 -oïque
(15-R, 16-R) et (15-S, 16-R) ou (15-R, 16-S) et (15-S, 16-S)
A) On ajoute une solution de 8 g (0,030 mol) d'ester diméthy-lique d'acide 3-méthoxy-3-méthyl-2-oxo-heptylphosphonique optiquement actif [aE?: +41,2° (C: 1% dans CHC13)] dans 40 ml de di-
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méthoxyéthane, à un mélange de 770 mg d'hydrure de sodium à 81,8% en suspension dans une huile minérale (0,026 mol) et 30 ml de diméthoxyéthane anhydre. On laisse reposer ce mélange pendant
15 min à température ambiante; on y ajoute ensuite, goutte à goutte, une solution de 4,08 g (0,013 mol) d'ester méthylique d'acide 7-(5a-acétoxy-2p-formyl-3a-hydroxycyclopent-la-yl)heptanoïque dans
50 ml de diméthoxyéthane anhydre. Après avoir reposé pendant 6 h à température ambiante, le mélange est versé dans une solution aqueuse saturée de NaH2P04, puis extrait avec de l'éther éthylique. On sèche l'extrait organique sur du MgS04, puis on le concentre à sec. On purifie le résidu obtenu par Chromatographie sur colonne de Silicagel; on l'élue avec de l'éther éthylique-.éther de pétrole 1:1 (v/ v). On obtient 3,9 g d'ester méthylique d'acide 9a-acétOxy-l la-hydroxy-16-méthoxy-16-méthyl-15-oxoprosta-13(E)-ène-1 -oïque ; C-
16 a une configuration absolue R ou S. [a]™: +53,8° (C: 0,81% dans CHCy; pics d'absorbtion RMN dans du CDC13 (5): 0,89; 1,1-2,1; 1,29; 2,30; 2,4-2,6; 3,21, 3,68; 4,11; 5,23; 6,87.
B) On prépare un mélange de 5 g (0,0113 mol) de l'ester méthylique ci-dessus dissous dans 150 ml de benzène anhydre, 2,6 ml (0,0285 mol) de 2,3-dihydropyranne et 70 mg d'acide p-toluènesulfo-nique dans 50 ml de benzène anhydre; on maintient la température entre 5 et 10°C, puis on laisse le mélange 10 min à température ambiante. Le mélange réactionnel est lavé avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau. Après évapora-tion du solvant, on obtient un résidu; il est purifié par Chromatographie sur colonne de Silicagel puis élué avec de l'éther de pétrole :é-ther éthylique 7:3 (v/v). On obtient 5 g d'ester méthylique d'acide 9cc-acétoxy-16-méthoxy-16-méthyl- 15-oxo-ll a-[(tétrahydro-1H-pyran-2-yl)oxy]prosta-13(E)-ène-l-oïque. Le carbone en position 16 a une configuration absolue R ou S; pics d'absorption RMN dans CDCI3 (8): 0,88; 1,1-3,0; 1,25; 2,06; 3,23; 3,3-4,8; 3,72; 5,20; 6,8-7,1.
C) On ajoute goutte à goutte une solution de 5 g (0,0093 mol) de l'ester méthylique préparé en B à une solution de 13,5 g borohydrure de sodium dans 400 ml de méthanol, refroidie à — 20° C. On maintient le mélange à — 20°C pendant 2 h; on le verse dans une solution aqueuse saturée de NaH2P04, puis on l'extrait avec de l'éther éthylique. L'extrait organique est séché sur Na2S04 puis évaporé à sec; on obtient un résidu, mélange des deux isomères de C-15 possible: ester méthylique de l'acide 9a-acétoxy-15-hydroxy-16-méthoxy-16-méthyl-11 a-[(tétrahydro-1 H-pyran-2-yl)oxy]prosta-13 (E)-ène-1 -oïque. Les deux isomères sont séparés par élution avec de l'éther de pétrole:éther éthylique 8:2 (v/v) pour purifier le mélange brut, puis avec de l'éther de pétrole:éther éthylique 6:4 (v/v). Le premier produit d'élution (2,05 g de produit pur, moins d'isomère polaire) a le spectre NMR suivant: pics d'absorption principaux aux fréquences suivantes (5): 0,90; 1,13; 1,1-2,9; 2,07; 3,28; 2,5-4,3; 3,73; 4,67; 5,20; 5,7-5,9.
Le deuxième produit d'élution (2,1 g de produit pur, plus d'isomère polaire) a le spectre d'absorption RMN dans CDC13 suivant (S): 0,93; 1,07; 1,1-2,9; 2,07; 3,28; 3,2-4,2; 3,72; 4,67; 5,20; 5,7-5,9.
Les deux produits obtenus ont la même configuration absolue sur C-16 (R ou S) et une configuration opposée en C-15 (R et S). C'est donc un couple d'isomères ayant la configuration absolue sur C-15 et C-16: (15-R, 16-R), (15-S, 16R) ou (15-R, 16-S), (15-S,
16-S).
Les réactions chimiques suivantes, qui conduisent au produit final de formule I, ne modifient pas la stérêochimie sur C-15 et C-16.
D) On dissout 2,1 g de l'isomère le plus polaire de l'ester méthylique de l'acide 9-acétoxy-15-hydroxy-16-méthoxy-16 méthyl-11 [(tétrahydro-lH-pyran-2-yl)oxy]prosta-13(E)-ène-l-oïque, dans 150 ml de benzène anhydre. Après avoir refroidi, on rajoute 1,3 ml (0,0142 mol) de 2,3-dihydropyranne et une solution de 75 mg d'acide p-toluènesulfonique dans 40 ml de benzène anhydre; après 15 min, le mélange est versé dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. La couche organique est séparée, sêchée sur Na2S04, évaporée à sec. Le résidu est purifié par Chromatographie sur colonne de Silicagel, élué avec de l'éther de pétrole:éther éthylique 7:3 (v/v);
on obtient 2,1 g d'ester méthylique d'acide 9a-acétoxy-16-méthoxy-16-méthyl-l 1 a, 15-bis[(tétrahydro-l H-pyran-2-yl)oxy]prosta-l 3(E)-ène-1-oïque; la combinaison des configurations absolues sur C-16 et C-15 est une des quatre possibles. Spectre RMN dans CDC13 (5): 0,92; 1,12; 1,15; 1,1-3,0; 2,07; 3,25; 3,32; 3,2-4,2; 3,70; 4,5-5,2; 5,3-5,6.
Le composé est dissous dans 200 ml de méthanol anhydre; on ajoute 2,1 g de carbonate de potassium anhydre. Après agitation à température ambiante, pendant 24 h, on verse le mélange dans une solution aqueuse saturée de NaH2P04, puis on l'extrait avec de l'éther éthylique. La phase organique est séparée, séchêe sur Na2S04, concentrée à sec. On obtient 1,95 g d'ester méthylique d'acide 9a-hydroxy-l 6-méthoxy-16-méthyl-11 a-15-bis[(tétrahydro-lH-pyran-2-yl)oxy]prosta-13(E)-ène-l-oïque (produit pur). Spectre RMN dans CDC13:0,92; 1,0-2,9; 1,10; 1,13; 3,25; 3,32; 3,2-4,4; 4,6-5,0; 5,4-5,9.
E) Un mélange de 6,38 g de célite, 7,25 g de réactif de Collins (Py2 • Cr03) et de 1,95 g de l'ester méthylique du paragraphe D dans 180 ml de chlorure de méthylène est agité à température ambiante pendant 1 h. On verse le mélange dans 1200 ml d'éther d'éthyle puis on le filtre à travers la célite. Le filtrat est décoloré par du charbon actif puis concentré à sec. On obtient 1,77 g d'ester méthylique d'acide 16-méthoxy-l 6-méthyl-9-oxo-1 la, 15-bis[(tétrahydro-lH-pyran-2-yl)oxy]prosta-13(E)-ène-l-oïque. Spectre RMN dans CDC13 (5): 0,93; 1,0-2,9; 1,12; 1,15; 3,1-4,9; 3,25; 3,32; 3,70; 5,4-5,8.
F) On met en suspension le produit ainsi obtenu (1,77 g) dans 100 ml d'une solution d'acide acétique: eau:tétrahydrofuranne 19:11:3 (v/v/v) ; on agite le mélange pendant 2 h à 45° C ; on le dilue avec de l'eau; le pH est ajusté à 7,2 avec du bicarbonate de sodium. Le mélange est extrait avec de l'éther éthylique, puis évaporé; on obtient 1,19 g de produit brut qui est purifié par Chromatographie sur colonne de Silicagel et élué avec de l'éther éthylique. On obtient 780 mg d'ester méthylique d'acide lla,15-dihydroxy-16-méthoxy-16-méthyl-9-oxoprosta-13(E)-ène-l-oïque pur. Les atomes de carbone en positions 15 et 16 ont la configuration absolue (15-R, 16-R). Le composé possède les caractéristiques suivantes: [a]™: —44,7° (C: 0,98% dans CHC13). Spectre RMN dans CDC13 (8): 0,92; 1,1-1,7; 1,11; 1,9-2,8; 2,29; 3,1-3,3; 3,24; 3,63; 4,07; 4,12; 5,69.
Le composé est un produit unique, comme l'indiquent les résultats des analyses calorimétriques différentielles; p.f. 40-48°C.
G) On prend comme matériel de départ l'isomère le moins polaire de l'ester méthylique de l'acide 9a-acétoxy-15-hydroxy-16-méthoxy-16-méthyl-lla-[(tétrahydro-lH-pyran-2-yl)oxy]prosta-13(E)-ène-l-oïque qu'on fait réagir selon les procédés décrits dans les paragraphes D, E et F; on obtient 380 mg d'ester méthylique d'acide lla,15-dihydroxy-16-méthoxy-16-méthyl-9-oxo-prosta-13(E)-ène-l-oïque avec une configuration absolue identique en C-16 comme pour le produit du paragraphe F, et une configuration absolue opposée en C-15. Le composé possède les caractéristiques suivantes: [a]™: —79,6° (C: 1% dans CHC13). Spectre RMN dans CDCI3 (8): 0,92; 1,1-1,7; 1,17; 1,9-2,8; 2,29; 3,36; 4,10; 4,17; 5,75.
Exemple 2:
Ester méthylique de l'acide lia,15- dihydroxy-16-mèthoxy-l6-
mêthyl-9-oxoprosta-13 (E) -ène-1 -oïque
(15-S, 16-S) et (15-S, 16-R) ou (15-R, 16-R) et (15-R, 16-S)
On procède de la façon décrite dans l'exemple 1, mais en prenant comme matériel de départ l'antipode optique du réactif phosphonate utilisé dans le paragraphe A de l'exemple 1 [[a]™: —41,3° (C: 1 % dans CHCI3)]; on obtient les deux autres isomères possibles de l'ester méthylique d'acide 11 a, 15-dihydroxy-l 6-méthoxy-16-méthyl-9-oxoprosta-13(E)-ène-l-oïque de formule I. Ces deux isomères ont la même configuration absolue sur C-16, qui est le contraire de la configuration sur C-16 des deux isomères de l'exemple 1, et une configuration opposée sur C-15.
A) On condense 5 g (0,0188 mol) d'ester diméthylique d'acide 3-méthoxy-3-méthyl-2-oxoheptylphosphonique [[ajo0: — 41,3° (C: 1%
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dans CHCI3)] avec 2,5 g (0,0080 mol) d'ester méthylique d'acide 7-(5a-ac6toxy-2ß-formyl-3a-hydroxycyclopent-1 a-yl)heptanoïque, comme on l'a décrit dans le paragraphe A de l'exemple 1 ; on procède ensuite comme décrit dans les paragraphes B et C de l'exemple 1 ; on obtient un mélange (2,65 g de produit brut) des deux isomères sur C-15 de l'ester méthylique d'acide 9a-acétoxy-15-hydroxy-16-méthoxy-16-méthyl-l 1 a-[(tétrahydro-l H-pyran-2-yl)oxy]prosta-13(E)-ène-l-oïque. Spectre RMN dans CDC13 (S): 0,91; 1,0-2,6; 1,06; 1,07; 1,13; 1,14; 2,06; 2,29; 3,22; 3,24; 3,3-4,2; 3,68; 4,5-4,6; 5,13; 5,5-5,7.
B) On hydrolyse le mélange des deux isomères obtenus dans le paragraphe ci-dessus (2,65 g) avec une solution de 78 ml d'acide acétique: eau: tétrahydrofuranne 19:11:3 (v/v/v), pendant 90 min à
45° C. On neutralise le mélange réactif avec du bicarbonate de sodium, puis on l'extrait avec de l'éther. Après évaporation de l'extrait organique à sec, on obtient 2,55 g de produit brut: mélange des deux isomères de C-15 de l'ester méthylique d'acide 9a-acétoxy-11 a, 15-dihydroxy-16-méthoxy-16-méthylprosta- 13(E)-ène-1 -oïque. On sépare les deux isomères par Chromatographie sur colonne de Silicagel et élution avec de l'éther éthylique. La première fraction éluée représente l'isomère le moins polaire (860 mg) avec les caractéristiques suivantes: [a]™: 17,3° (C: 0,76% dans CHC13). Spectre RMN (8): 0,92; 1,05; 1,1-2,6; 2,07; 2,29; 3,23; 3,68; 3,93; 4,15; 5,19; 5,63.
La deuxième fraction éluée représente l'isomère le plus polaire (870 mg) avec les caractéristiques suivantes: [a]™: +45,3° (C: 0,76% dans CHC13). Spectre RMN dans CDC13 (8): 0,91; 1,0-1,7; 1,13; 2,07; 2,2-3,0; 2,29; 3,25; 3,68; 3,89; 4,15; 5,17; 5,53; 5,71.
C) On mélange 870 mg (0,00191 mol) de l'isomère le plus polaire (préparé ci-dessus) dans 130 ml de benzène anhydre, 30 mg d'acide p-toluènesulfonique dans 30 mg de benzène anhydre, et 2,5 ml (0,0273 mol) de 2,3-dihydropyranne; on maintient le mélange à 15°C pendant 15 min, puis on le verse dans une solution aqueuse saturée de NaHC03 ; la phase organique est séparée, lavée avec de l'eau, séchée sur Na2S04, évaporée à sec. On purifie le résidu par Chromatographie sur colonne de Silicagel élué avec de l'éther de pé-trole:éther éthylique 7:3. On obtient 1,09 g d'ester méthylique d'acide 9a-acétoxy-16-méthoxy-16-méthyl-11 a, 15-bis[(tétra-hydro-lH-pyran-2-yl)oxy]prosta-13(E)-ène-l-oïque, avec une configuration absolue sur C-16 opposée de celle du produit préparé dans le paragraphe E de l'exemple 1, et une des configurations possibles
647 503
sur C-15. Spectre RMN dans CDC13 (8): 0,92; 1,0-2,7; 1,11 ; 1,15; 2,05; 2,29; 3,22; 3,29; 3,3-4,2; 3,68; 4,6-4,9; 5,13; 5,4-5,8.
D) On procède selon les techniques décrites dans les paragraphes D (dernière partie), F et G de l'exemple 1, en utilisant comme matériel de départ le composé obtenu dans le paragraphe C ci-dessus ; on obtient 250 mg d'ester méthylique d'acide 11 a, 15-dihydr-oxy-16-méthoxy-16-méthyl-9-oxoprosta-l 3(E)-ène-l -oïque avec les caractéristiques suivantes: [a]p : 51,4° (C: 0,52% dans CHC13). Spectre RMN dans CDC13 (S): 0,91; 1,1-3,2; 1,14; 2,30; 3,25; 3,68; 4,07; 4,10; 5,6-6,0.
E) On procède selon les techniques décrites dans les paragraphes C et D de cet exemple, mais on utilise l'isomère le moins polaire comme matériel de départ. On obtient 320 mg d'ester 1 la,15-dihy-droxy-16-méthoxy-l6-méthyl-9-oxoprosta-l3(E)-ène-1 -oïque. Ce composé a la même configuration absolue sur C-16 que l'isomère correspondant préparé dans le paragraphe D, et une configuration opposée sur C-15. Il possède les caractéristiques suivantes: [a]™: —82,4° (C: 0,95% dans CHC13). Spectre RMN dans CDC13 (5): 0,94; 1,1-1,8; 1,06; 2,0-2,9; 2,30; 3,24; 3,69; 4,11 ; 4,19; 5,6-5,9.
Exemple 3:
On prépare une capsule avec les ingrédients suivants:
— ester méthylique d'acide lla,15-dihydroxy-16-méthoxy-16-méthyl-9-oxoprosta-13 (E)-
ène-1-oïque 40 \ig
— talc 3 mg
— lactose 3 mg
— carboxyméthylcellulose de sodium 3 mg
— amidon q.s. à 90 mg
Exemple 4:
Pilule préparée avec les ingrédients suivants:
— esterméthylique d'acide 1 la, 15 dihydroxy-16-méthoxy-16-méthyl-9-oxoprosta-13(E)-
ène-1 -oïque 60 ng
— carboxyméthylcellulose de sodium 4 mg
— stéarate de magnésium 4 mg
— gélatine 7 mg
— amidon 7 mg
— gomme arabique, dioxyde de titanium, aluminium lac selon les méthodes usuelles.
7
5
10
15
20
25
30
35
40
r
Claims (5)
1
-coor
(V)
ch,
1 2 ™2
ho- (i)
dans laquelle R représente un groupe alkyle (CM) ou un cation non toxique, acceptable au point de vue pharmaceutique.
1. Dérivés de la 16-méthoxy-16-méthylprostaglandine Et de formule générale (I):
coor lu
^ ch -»15. if» " ch,
ch_
r»
1B ch.
20
.ch,
• C^
2^0h
òh ~ 3
dans laquelle R, Rt et R2 sont définis comme ci-dessus;
c) on protège le groupe hydroxy en C-15 avec un agent protecteur de la fonction hydroxy adéquat;
d) on libère la fonction hydroxy en C-9 en déplaçant le groupe protecteur Rj ;
e) on oxyde le groupe hydroxy en C-9 en groupe oxo; et f) on restaure les fonctions hydroxy en C-l 1 et C-15 par une hydrolyse douce.
6. Procédé de préparation des isomères du composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on exécute le procédé selon la revendication 5 et qu'on sépare ensuite chacun desdits isomères du mélange obtenu par Chromatographie.
7. Procédé selon la revendication 5, dans lequel Ri est de préférence un groupe acyle aliphatique (C2^) et R2 un hydrogène ou un radical tétrahydro-1 H-pyran-2-yle.
8. Procédé selon la revendication 5 qui se caractérise en ce que la réduction du groupe oxo en 15, en groupe 15-hydroxy, se déroule avec un composé de formule (V) dans laquelle R2 est un groupe protecteur de la fonction hydroxy.
9. Procédé selon la revendication 5, où R2 est un radical tétrahydro- 1 H-pyran-2-yle.
10. Procédé selon la revendication 5 pour la préparation d'un composé de formule (I) dans laquelle R est un groupe méthyle, caractérisé en ce que le composé de formule (III) est l'isomère optique présentant un [a]o de +41,2° et en ce que l'on utilise pour les étapes c) à f) l'isomère le plus polaire du composé intermédiaire de formule (V), que l'on obtient en tant que second produit élué dans une séparation chromatographique des stéréo-isomères sur gel de silice en utilisant successivement un mélange éther de pétrole:éther éthylique 8:2 puis éther de pétrole: éther éthylique 6:4, en volume.
11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'on prépare le méthylester d'acide 1 la,15-dihydroxy-16-méthoxy-16-méthyl-9-oxoprosta-13(E)-ène-l-oïque.
12. Médicament pour la protection de la muqueuse gastrique des mammifères, contenant de 5 à 100 |ig du composé selon la revendication 1, comme agent actif.
13. Médicament selon la revendication 12 contenant 10 à 60 (ig du composé selon la revendication 1.
<r30>'
ch.
dans laquelle R3 est un groupe alkyle (CM), ou avec un de ses isomères optiques; on obtient un composé de formule (IV):
2
■ch:
2 (I)
dans laquelle R représente un groupe alkyle (CM) ou un cation non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique, qui se caractérise en ce que:
a) on fait réagir un cyclopentane aldéhydique de formule (II):
30
35
or,
jch;,
^ ^CHa /
^NzB- ^ /
ch_
, coor ch ch.
40
(II)
ór„
cho dans laquelle R est défini comme ci-dessus, R, et.R2 représentent chacun un hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction hydroxy, avec un phosphonate racémique de formule (III): ) . och3
^>-ch2-co-ç-ch2-ch2-ch2-ch3 (iii)
(r30).
^H^
och, 16 i 3 17
:h—c ch.
2. Composé selon la revendication 1, qui est le méthylester d'acide 11 a, 15-dihydroxy-16-méthoxy-l 6-méthyl-9-oxoprosta-l 3(E)-ène-l-oïque.
2
REVENDICATIONS
3
ch2
3. Composé selon les revendications 1 et 2, qui est le méthylester de l'acide lla-15R-dihydroxy-16R-méthoxy-16R-méthyl-9-oxo-prosta-13(E)-ène-1-oïque.
4. L'isomère optique du composé selon la revendication 2, qui fond aux températures allant de 40 à 48° C.
5. Procédé de préparation des dérivés de la 16-méthoxy-l 6-méthylprostaglandine Ej de formule générale (I) :
Jbn a
ch
^ ht
A
:oor
25
cil 9ch,
oh ça
Skis ch2
19
30
/"s ch, 3
5 3
/xCH2\ ^CH
^ ^ ch f och-
16Î 3
î
dans laquelle R, R! et R2 sont définis comme ci-dessus;
b) on réduit le groupe oxo en position 15 dans un groupe hydroxy en 15, en traitant le composé de formule (IV) avec un hydrure métallique, sélectionné entre du borohydrure de sodium, du borohydrure de zinc, de l'hydrure de diphényltine, du trialkylboro-hydrure de lithium; on obtient un produit de formule (V):
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