LU82829A1

LU82829A1 - Nouveaux derives de 16-methoxy-16-methyl-prostaglandine e1,leur procede de preparation et leur utilisation comme agents gastroprotecteurs

Info

Publication number: LU82829A1
Application number: LU82829A
Authority: LU
Inventors: U Guzzi; R Ciabatti
Original assignee: Lepetit Spa
Priority date: 1980-10-08
Filing date: 1980-10-08
Publication date: 1981-06-04

Description

JL

\

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 16-méthoxy—16—méthyl—prostaglandine , leur procédé de prépara tion et leur utilisation comme agents gastroprotecteurs ou gastroprophylactiques,étant entendu que l'expression "utilisation" englobe tous les aspects et les actes industriellement applicables de cette utilisation, y compris l'élaboration des nouveaux composés en compositions pharmaceutiques qui, par conséquent, représentent un autre aspec spécifique de la présente invention.

Les nouveaux composés constituant le premier objet de la présente invention sont des dérivés de 16-méthoxy-l6-méthyl-prostaglandine E^ répondant à la formule générale :

1 .¾. ‘ CH CH COOR

Λ---S'“' \?H^32\2 / 8 CH2 ch2 <10 ?CH3 18 2 20 Hö' I CH 2 2 I J i

OH

dans laquelle R représente un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un cation non toxique et pharmaceutiquement acceptable tel que Na+, K+, le cation ammonium et ses dérivés organiques.

Dans la formule ci-dessus, on utilise des lignes en pointillés pour indiquer qu'un substituant particulier se situe en dessous du plan de la molécule tel qu'il est tracé (configuration a), tandis que l'on utilise une ligne en trait plein . pour indiquer un substituant se situant au-dessus de ce plan de la molécule (configuration ß). Les composés analogues à la prostaglandine et répondant à la formule ci-dessus possèdent deux centres de chiralité sur la chaîne latérale inférieure, c'est-à-dire sur les atomes de carbone occupant les positions 15 et 16. En conséquence, on peut préparer quatre isomères différents de formule I caractérisés par les combinaisons ci- - 3 - (15—S, 16-S) .

Les composés faisant l'objet de la présente invention sont dotés d'une activité antisécrétoire remarquable, en parti- culier, lorsqu'ils sont administrés par voie orale et, même à dt très faibles doses par voie orale, ils exercent des effets cyto- «♦ phylactiques remarquables. :

Les prostaglandines font partie d'une classe de substances naturelles faisant l'objet d'études approfondies, étant donné qu'elles exercent des activités pharmacologiques différen ' tes (activités abortives, antisécrétoires, hypotensives, bronchi dilatatrices) et étant donné qu'elles interviennent dans de nom breux processus biologiques (W. Losert et al., "Arzneim. Forsch Drug Res.", 2j[, N° 2, page I35, 1975)· En conséquence, il exisl r> une abondante littérature dans ce domaine, de même qu'un certaii nombre de brevets et de demandes de brevets revendiquant des classes de prostaglandines "synthétiques" se différenciant des prostaglandines naturelles par la structure du noyau cyclopentai et/ou d'une ou des deux chaînes latérales (voir, par exemple, brevets britanniques I.409.84I, 1.506.816 et 1.345.934* brevet belge 827.529 et brevet des Etats-Unis d'Amérique 4.029.698).

Bien que, en elles-mêmes, elles soient totalement nou velles, les mêmes prostaglandines de formule I ci-dessus faisan· l'objet de la présente invention rentrent dans le cadre des formules générales données dans le brevet belge 837.865 et dans le brevet britannique 1.495.152. Toutefois, dans le brevet belge précité, on n'a jamais décrit des dérivés de l6-méthyl-16 méthoxy-prostaglandine comportant une liaison saturée sur l'atome de carbone en position 5 tandis que, dans le brevet britannique 1.495.152, on prépare uniquement deux 16,16-dimét.hj prostaglandines E dans lesquelles, en outre, le groupe méthylèn occupant la position 17 est remplacé par un atome d'oxygène qui - 4 - ι qu'une double liaison cis-5 est toujours présente.

On prépare les composés de la présente invention par des procédés connus que l'on adopte habituellement dans ce domaine et qui sont décrits de manière exhaustive dans le brevet belge 837.865. Le composé de départ est un cyclopentane- ·* aldéhyde de formule : ?R1 s.

0R2 CH0 II

• dans laquelle R a la signification définie ci-dessus, tandis que et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction hydroxy. De préférence, pour le cadre de la présente invention, R^ représente un groupe acyle aliphatique contenant 2 à 4 atomes de carbone, tandis que R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe tétrahydro-lH-pyran-2-yle. On peut préparer le cyclopentane-aldéhyde de départ par des procédés décrits dans la littérature (voir, par exemple, les'brevets belges 807.I6I et 837*855).

Le procédé de préparation des composés analogues à la prostaglandine suivant la présente invention comprend, en guise de première étape, la condensation entre l'aldéhyde de formule II ci-dessus et un réactif phosphonate répondant à la formule générale suivante :

R-0 O

\n °uch3

^ P-CH2-CO-(j:-CH2-CH2-CH2-CH3 3 CH3 III

dans laquelle R représente un groupe âlkyle contenant 1 à -4 - 5 - 0R_

. 1 CH, n„ CH COOR

i kŒ/N ./2Na/ /----- 2 CH 2 *2 y . > dans laquelle R a la signification définie ci-dessus, tandis que Rj et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autr« un atome d'hydrogène ou des groupes protecteurs des fonctions hydroxy et, de préférence, R^ représente un groupe acyle aliph« tique contenant 2 à 4 atomes de carbone, tandis que R9 repré- *· sente un atome d'hydrogène ou le groupe tétrahydro-lH-pyran-2-yle.

On effectue la condensation pratiquement dans les mêmes conditions que celles décrites dans la littérature chimique concernant la synthèse des prostaglandines à partir de réactifs phosphoreux et de précurseurs du cyclopentane-aldéhyd Dans la pratique, on effectue cette condensation en présence d'un solvant organique inerte tel que, par exemple, le tétra-hydrofuranne, le diméthoxyéthane, le benzène, le dioxanne et analogues, à une température comprise entre 0 et 80°C.

Afin d'effectuer la condensation, il convient de transformer le partenaire réactionnel phosphonate en anion correspondant et à cet effet, on utilise environ une proportio équimoléculaire (calculée sur le phosphonate de formule IXI) d'un hydrure d'un métal alcalin. Le phosphonate de formule II possède un centre de chiralité (qui est indiqué par un astéris que dans la formule III ci-dessus) et on peut l'utiliser sous une forme optiquement active ou sous forme d'un mélange des deux isomères possibles. En conséquence, la condensation entr - 6 - possibles de formule IV ayant la configuration opposée absolue (l’un, R et l'autre, S) sur l'atome de carbone occupant la pos: tion 16 tandis que, en utilisant une forme optiquement active du phosphonate III, on obtient un composé de formule IV ayant une configuration donnée sur l'atome de carbone occupant la position 16 (R ou S). Si l'on obtient un mélange des deux isomères possibles sur l'atome de carbone occupant la position 16, on peut le séparer sous les deux formes isomères en recourant à des techniques connues, par exemple, à des procédés chromatographiques. En tout cas, même si cela ne s'avère pas absolument indispensable, il est recommandé d'effectuer la séparation en isomères individuels avant de soumettre les pro-duits intermédiaires IV à un traitement complémentaire. Dès lors, la deuxième étape du déroulement de la réaction comprend la réduction du composé 15-céto en dérivé 15-hydroxy correspon dant au moyen des agents réducteurs habituellement utilisés tels que le borohydrure de sodium, le borohydrure de zinc, l'hydrure de diphényl-étain ou les borohydrures de lithium-trialkyle.

Considérant que la réduction du groupe oxo sur l'ato de carbone en position 15 provoque l'introduction d'un autre centre de chiralité et que, comme on l'a indiqué ci-dessus, la réduction est plus avantageusement effectuée séparément sur les deux isomères possibles de formule IV, à partir de chacun des isomères de l'atome de carbone occupant la position 16, or obtient un mélange de deux produits de formule V ayant la même configuration sur l'atome de carbone occupant la position 16 (R ou S) et une configuration opposée (R et S) sur l'atome de carbone occupant la position 15« e- -/- . °Ri

ί CH. CH CH. COOR

/V . 2\ / 2\ / \ / CH2 2 CH2

\_/ CH OCH- -CH 2 CH

<*R Vb^ Xx?H-fcH2 ^CH2 v 2 ÔH CH3

Le mélange ainsi obtenu des deux isomères de formule 1 peut être utilisé tel quel lors des étapes réactionnelles ulté· - rieures ou il peut être séparé en deux isomères individuels qui subiront alors séparément les mêmes réactions. C’est ainsi que dans le premier cas, on obtient un mélange de produits finals d formule I que l’on peut éventuellement séparer en ses composant; tandis que, dans le second cas, l’utilisation d'un seul isomère ayant des configurations absolues données sur les atomes de car bone occupant les positions 15 et 16, conduit à un seul des iso mères possibles de formule I. Il est à noter que, lorsqu'on effectue la réduction sur un composé de formule IV dans laquell R2 est un atome d’hydrogène et, de préférence, lorsque l’atome de carbone occupant la position 16 présente une des deux configurations absolues possibles, on obtient les deux isomères de l'atome de carbone occupant la position 15 en quantités totalement différentes.

On obtient parfois un des isomères de l'atome de carbone occupant la position 15 et, généralement, l'isomère le plu polaire en très faibles quantités. De façon étonnante, on a trouvé qu'en effectuant la réduction sur un composé de formule dans laquelle représente un groupe protecteur de la fonction hydroxy et, de préférence, le groupe tétrahydro-lH-pyran-2-yle, on obtenait les deux isomères pratiquement dans le même rapport . Dans ce cas, en procédant à la séparation ultérieure conformé- - 8 - préparation sur couche mince en utilisant des plaques de gel de silice, on obtient les deux produits individuels de formule V dans laquelle le groupe hydroxy occupant la position 11 est protégé, de préférence, sous forme d’éther tétrahydro-lH-pyran-2-yli que. Toutefois, suivant la configuration existant sur l’atome de carbone occupant la position l6, avant de soumettre le mélange à une séparation chromatographique, il peut être nécessaire de ramener la fonction hydroxy libre en position 11.

Suivant une forme de réalisation préférée de la présente invention, on fait réagir une proportion molaire du composé de formule IV dans laquelle R^ représente un groupe protecteur de la fonction hydroxy et, de préférence, un groupe acyle alipha-tique contenant 2 à 4 atomes de carbone, tandis que est un atome d’hydrogène, en une configuration absolue donnée sur l’atome de carbone en position 16, avec environ 2-3 proportions équimoléculaires de 2,3-dihydrofuranne en présence d’un solvant organique inerte anhydre tel que le benzène, ainsi qu’en présence d’une quantité catalytique d’acide p-toluène-sulfonique.

La réaction se déroule à la température ambiante et elle nécessit une période d’environ 5 à environ 20 minutes. De la sorte, on obtient un composé de*, formule IV dans laquelle R a la signification définie ci-dessus, R^ représenta un groupe protecteur de la fonction hydroxy et, de préférence, un groupe acyle aliphatique contenant 2 à 4 atomes de carbone, tandis que R£ représente le radical tétrahydro-lH-pyran-2-yle.

En effectuant ensuite la réduction du groupe oxo sur l’atome de carbone en position 15* on obtient le composé correspondant de formule V (sous forme d’un mélange des deux isomères possibles sur l’atome de carbone en position 15) dans laquelle R^ représente le groupe tétrahydro-lH-pyran-2-yle. On peut éventu eil emmt sénarer le mélange ainsi obtenu en i snmè-ρρκ inrli _ - 9 - procédés décrits ci-dessus. On soumet ensuite le mélange ou les isomères individuels à un traitement complémentaire pour obtenir les produits finals de formule I. Les étapes réactionnelles qui, au départ d’un composé de formule V, donnent un composé final I, consistent à protéger les groupes hydroxy occupant les positions 11 et 15 dans les composés de la formule V ci-dessus par réaction avec un agent protecteur approprié, de préférence, le 3j4“dihydro-2H-pyranne, hydrolyser le composé ainsi obtenu protégé dans les positions 11, 15 et répondant à la formule V dans des conditions modérées, par exemple, avec du carbonate de sodium ou du carbonate de potassium si est un.groupe acyle aliphatique contenant 2 à 4 atomes de carbone, afin de ramener le groupe hydroxy libre en

A

position 9f puis oxyder ce groupe hydroxy en un groupe oxo par des procédés habituels d’oxydation (par exemple, avec le réactif de Collins, c’est-à-dire le complexe pyridine/oxyde de chrome) et enfin, éliminer les groupes protecteurs occupant les positions 11 et 15.

Lorsque les groupes protecteurs des fonctions hydroxy occupant les positions 11 et 15 sont des groupes tétrahydro-lH-pyran-2-yle, il est préférable de les éliminer par hydrolyse acide avec un mélange d’acide acétique, d'eau et de tétrahydro-furanne (19:11:3 (volume/volume/volume)) à une température de 40 à 45°C.

Si l’on effectue ces réactions sur un mélange de composés de formule V ayant la même configuration absolue sur l’atome de carbone en position 16 et des configurations opposées sur l’atome de carbone en position 15, on obtient un mélange de deux composés de formule X (isomères sur l'atome de carbone en position 15), On peut éventuellement séparer ce mélange en isomères individuels en recourant aux techniques chromatographi- nnpc liaViifiipIliic ί 11 iist.rfies ci-dessus.

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On prépare les réactifs phosphoreux de départ répondant à la formule XII en condensant un ester alkylique inférieur d'acide méthylphosphonique de formule VI : (R30)\ Il x PtCh vi / 3 (R30) dans laquelle représente un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, avec un ester alkylique inférieur de l'acide α-méthyl-a-méthoxy-hexanoïque (ou le chlorure d'acyle correspondant) de formule VII : Γ3 .

XOC-C-CH2-CH2~CH2-CH3 VII

Ca3 dans laquelle X peut représenter -0R^ ou “Cl.

Ce procédé consiste tout d'abord à transformer le phosphonate de méthyle de formule VI en anion correspondant par addition de butyl-lithium à une température de -78° C dans du tétrahydrofuranne, pour le mettre ensuite en contact avec le composé de formule VII pendant environ 1 heure, toujours à la même température. Lorsqu'on désire obtenir une forme optiquement active du phosphonate de formule III, on dédouble tout d'abord le racémate de l'acide a-méthyl-a-méthoxy-hexanoïque en ses deux antipodes par des procédés classiques, par exemple, en utilisant une base optiquement active telle que l'éphédrine, l'atropine ou l'amphétamine, pour former les sels correspondants que l'on sépare par cristallisation fractionnée. Ensuite, on transforme les antipodes séparés en chlorures d'acides ou en esters optiquement actifs correspondants de formule VII que l'on mnrip.nsft. à 1 pur -hmir* avp.r. le nhnsnhnnate de mét.hvl e de fnrmiil e -11-

Les composés de la présente invention sont de puissants inhibiteurs de la sécrétion gastrique, même lorsqu'ils sont administrés à des animaux de laboratoire par voie orale. L'homme de métier spécialisé dans ce domaine ne pouvait absolument pas prévoir le degré de cette activité biologique si l'on considère que, lors d'une administration par voie orale, les composés correspondants comportant une double liaison en positioi V (qui sont décrits dans le brevet belge 837*865) sont de loin moins actifs. En d'autres mots, on a trouvé qu'une légère modification de la structure de ces composés donnait lieu à des changements remarquables et favorables dans l'activité biologique, Les propriétés antisécrétoires gastriques de ces composés » administrés par voie orale ont été évaluées sut la base de leur efficacité pour inhiber l'hyperacidité provoquée par l'histamine chez les chiens. L'histamine, qui est un puissant stimulateur de la sécrétion gastrique acide (voir Bertaccini et al., "Eur. Journ, Pharmacol.", 2j5, 360, 1974) a été administrée par voie intraveineuse en procédant à une infusion continue· au cours des expériences.

Au cours des expériences, on a utilisé un groupe de cinq chiens métis. On à pratiqué une opération chirurgicale dans les estomacs des chiens conformément au procédé décrit par Bertaccini et al. (voir ci-dessus) afin que chaque animal ait une fistule gastrique ou un estomac principal innervé et une poche de Haidenhain ou un estomac énervé. L'estomac principal et la poche de Haidenhain comportaient chacun une canule afin que les sucs gastriques puissent être évacués à l'extérieur par gravité.

On a ensuite titré séparément ces sucs gastriques avec du NaOH 0,1N au moyen d'un appareil de titrage automatique ("Radiometer", Copenhague). Après une période de rétablissement - IZ - les doses d'histamine toutes les trente minutes d'une valeur minimale de 40 ^ig à une valeur maximale de 3^0 ^ig/kg/h, ) afin de stimuler la sécrétion gastrique acide à la fois dans la fistule gastrique et dans la poche de Haidenhain. Toutes les trente minutes, on a recueilli le flux acide sortant à la fois de la fistule gastrique et de la poche de Haidenhain et on l'a titré comme décrit ci-dessus· Les valeurs ainsi obtenues (chacune comme moyenne de cinq chiens) ont été considérées comme "valeurs témoins" ou "témoins". Afin d'évaluer l'activité antisécrétoire gastrique des composés de l'invention par voie orale, on les a administrés par gavage dans l'estomac principal à une dose donnée (exprimée en yag/kg/h) dissoute dans un ml d'une solution physiologique, 60 minutes avant le ségrétagogue. On a administré l'agent stimulant l'hypersécrétion gastrique par voie intraveineuse en procédant à une infusion continue aux dosages indiqués ci-dessus et, toutes les trente minutes, on a recueilli et titré les sucs gastriques provenant à la fois de la fistule gastrique et de la poche de Haidenhain. En procédant de la sorte, moyennant des calculs simples, on a pu établir le pourcentage d'inhibition de la sécrétion gastrique acide à des dosages donnés d'histamine et du composé actif.

Les résultats obtenus avec le composé de l'exemple 1 ayant une valeur [a]^ = -44j7°j démontrent que de très faibles dosages (de 25 à 100^ig/kg/h) inhibent l'hyperacidité gastrique provoquée par des doses d'histamine variant de 40 à l60^ig/kg/h à des valeurs d'environ 95 à environ 35$ (calculés vis-à-vis des témoins) dans la fistule gastrique et d'environ 60 à environ 30$ dans la poche de Haidenhain.

Dans les mêmes conditions expérimentales, les composés correspondants comportant une double liaison sur l'atome de carbone occupant la position 5 sont presque inactifs. Dans" une - 13 - décrites ci-dessus, mais en administrant l’histamine à une dose fixe de l60^ig/kg/h au lieu de l'administrer à des doses croissantes, on a constaté que le composé de l’exemple 1 ayant une valeur [ct]D = -44*7° bloquait la sécrétion d’acide gastrique à raison d'environ 60$, tandis que les composés correspondants comportant une double liaison sur 1’atome de carbone occupant la position 5 sont inactifs. Les composés de la présente invention sont de puissants inhibiteurs de l'hypersécrétion gastriqm même lorsqu'ils sont administrés par voie intraveineuse. Cette caractéristique a été confirmée en évaluant les effets exercés sur l'hypersécrétion gastrique provoquée par l'histamine, en procédant à des administrations intraveineuses uniques des com- Λ posés de la présente invention chez des rats anesthésiés. On a effectué les expériences essentiellement conformément à la méthode décrite par ”Ghosh et Schild” dans "Brit. J. Pharm.” (1958) 3 JL3.J 54-61. Suivant cette technique, on anesthésie le rat avec de l'uréthane et, dans son estomac, on pratique une perfusion avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium (NaOH N/4OOO à raison d'environ 1 ml/minute) via l'oesophage, tandis que l'on enregistre continuellement le pH du fluide sortant d'ui canule introduite dans le pylore, au moyen d'une électrode en verre raccordée à un pH-mètre à lecture directe et de là, à un enregistreur. En passant à travers l'estomac, le produit de perfusion recueille une quantité suffisante de tampon pour fair office de système tampon à peu près linéaire dans l'intervalle en cause, si bien que le changement survenant dans le pH constitue une mesure de la sécrétion acide.

Lorsqu'on recueille la solution de NaOH N/4000 après l'avoir fait passer à travers l'estomac non stimulé, elle donne une valeur initiale d'environ 6-6,5 (pH . ,.,*)· 3 estomac non stxmule

Un stimulant sécrétoire (dans le cas présent î l'histamine) est - 14 - t le pH commence à baisser et, après environ 10-20 minutes, l’effet sécrétoire atteint son maximum et le pH, sa valeur minimum (pHeStomac stimulé à l>histamine) qui» par suifce de l'infusion continue d'histamine, reste constante. Les composés devant être soumis à l’essai sont ensuite administrés par voie intraveineuse et l’on enregistre continuellement le pH. En considérant le pH le plus élevé enregistré, qui est la preuve de l'effet antisécrétoire maximum atteint avec le composé d'essai (pH^^^ an^i_ > ,, . ' . ) et en adoptant l’équation suivante : secretoire maximum ^^effet antisécrétoire ^^estomac stimulé à l'histamine) maximum) -x 10< ^^estomac non stimulé) . ~ ^^estomac stimulé à l'histamine) on peut calculer aisément le pourcentage d'inhibition de la sécrétion d'acide gastrique. Un effet à 100$ signifie que le composé soumis à l'essai et à la dose prévue pour ce dernier porte le pH de l'estomac stimulé à l'histamine, à la valeur initiale de l'estomac non stimulé, tandis qu'un effet à 0% signifie que l'administration n'influence nullement la sécrétion gastrique provoquée par l'histamine.

Dans des expériences représentatives effectuées avec le composé de l'exemple 1 ayant une valeur [a]^ = —44#7°> on a obtenu les résultats suivants :

Dose (ug/kg) Pourcentage d'inhibition de la sécrétion ' d'acide gastrique 2,5 15 10 63 20 90 50 100

On a effectué d'autres expériences qui ont démontré que les composés de la présente invention exerçaient également une activité cytoprophylactique remarquable se manifestant .à - - présente invention sur la base de leur efficacité pour inhiber la formation et réduire la gravité des ulcères gastriques chez les rats suite à 1 * administration d'une forte dose d'acide l_(p_chlorobenzoyl)-5“-méthoxy-2-méthyl-3-indolylacétique (indométhacine) à des doses orales de loin inférieures à celles provoquant l'inhibition de la sécrétion d'acide gastrique· Au cours de ces expériences, les rats ont été privés de nourriture la veille du début des expériences, cependant qu'on leur a donné de l'eau ad libitum· Les composés devant être soumis aux essais ont été administrés par voie orale sous forme d'une suspension dans une solution aqueuse>à 0,5$ de méthocel (cinq animaux/dose). tandis que 1 * indométhacine a été administrée par voie intrapéri— tonéale à raison de 10.000 mg/kg dans le même véhicule. A un autre groupe de rats (témoins), on a administré uniquement l'agei ulcérogène. Les propriétés cytoprophylactiques des composés de la présente invention ont ensuite été exprimées par le "pourcentage d'inhibition des ulcères vis-à-vis des témoins", ce pourcentage pouvant être aisément calculé par le rapport suivant :

Degré d'ulcération moyen/, , . % - Degré d'ulcération moyen (témoins) i .

(Animaux traites) -X 11

Degré d'ulcération moyen/, , .

(témoins) où degré d'ulcération m°yen(témoins) ^®s:*-Sne -*-e d.egré d'ulcération moyen des estomacs des témoins, tandis que l'expression degré d'ulcération moyen/ . . , \ désigne le degré

( άΠΧΙΠάΙΙΧ vrâluCS J

d'ulcération moyen des estomacs des animaux ayant reçu à la fois 1'indométhacine et le composé soumis à l'essai.

On calcule les degrés d'ulcération moyens suivant le procédé décrit par Thuillier et al·, "Chim. Ther.", J£, 53* 1968, en examinant les estomacs des animaux de laboratoire afin d'y déceler les ulcères éventuels, puis en attribuant un chiffre de 0 à 4, lequel dépend du nombre et de la gravité des ulcères - 1Ö - * ulcères perforants. Ensuite, on calcule un degré d'ulcération individuel pour chaque estomac. La somme des degrés d'ulcérati individuels, divisée par le nombre d'animaux, donne le degré d'ulcération moyen des estomacs de chaque groupe d'animaux.

Au cours de ces expériences, le composé de l'exemple ayant une valeur [a]jj = -44j7° s'est avéré très actif même à des doses très faibles. En fait, à une dose de 3 yjg/kg (dose minimale soumise à l'essai au cours de ces expériences), le pourcentage d'inhibition des ulcères vis-à-vis des témoins étai d'environ 43j tandis que la valeur DE^q (c'est-à-dire la dose provoquant une inhibition à 50% des ulcères vis-à-vis des témoins), calculée par extrapolation, était de 6 jigfkg.

En conséquence, il est clair que l'action prophylactique principale exercée par ces composés sur la muqueuse gastrique est la résultante d'un ou de plusieurs mécanismes qui sont indépendants de l'inhibition de la sécrétion d'acide car, comme on le constate d'après les résultats de cette dernière expérience, ce composé assure une protection à des doses beaucoup trop faibles pour inhiber fortement la sécrétion d'acide.

D'après les résultats ci-dessus, on peut conclure que les dérivés de prostaglandine de la présente invention son· utiles chez les mammifères afin de réduire et de contrôler une sécrétion excessive d'acide gastrique, tout en exerçant également, même à des doses très faibles, une action prophylactique sur la muqueuse gastrique, réduisant et évitant ainsi la forma tion d'ulcères gastro-intestinaux. Dès lors, suivant une autr caractéristique de la présente invention, on prévoit des compo sitions pharmaceutiques ou vétérinaires comprenant, comme ingrédient actif, un dérivé de formule I analogue à la prostagla dine.

f - 17 -

Lors de la mise en oeuvre de 1*invention, le mode d* administration préféré des nouveaux composés est le mode d'administration par voie orale sous forme de capsules, de comprimés enrobés ou de sirops. On peut également préparer éventuellement des formes de dosage pouvant être administrées par voie parentérale sous forme d'ampoules pour injection. Ces dosages pharmaceutiques sont formulés de façon connue dans la technique r(voir, par exemple, ,,Remington's Pharmaceutical Sciences 13ième édition, "Mack Publishing Co.", Easton, Pennsylvanie, E.U.Â.) et on les prépare par des procédés classiques. Ces dosages pharmaceutiques peuvent contenir environ 5 à environ 100 ^ig, de préférence, environ 10 à environ 60 jig d'ingrédient actif.

En plus du principe thérapeutique, les capsules et les comprimés enrobés peuvent contenir les exçipients habituels et pharmaceu-tiquement acceptables tels que des diluants inertes, des agents lubrifiants et des agents désintégrants. Les sirops peuvent contenir des agents classiques de mise en suspension, des agents mouillants, des agents tampons, des agents aromatisants et des agents de conservation. Lorsqu'il s'agit d'un traitement gastroprophylactique, le régime de dosage des composés analogues à la prostaglandine suivant la présente invention dépendra de divers facteurs, notamment, du type, de l'âge et du poids du mammifère. Toutefois, on peut obtenir de bons résultats en administrant les composés de prostaglandine de la présente invention à un dosage quotidien se situant entre environ 10 et environ 300 yig, de préférence, en doses divisées. Il est toutefois évident qu'un dosage quotidien se situant au-delà de l'intervalle indiqué ci-dessus peut également être utilisé suivant les conditions individuelles du sujet à traiter.

La présente invention sera illustrée plus en détail par les exemples suivants : - 1 ö -

Exemple 1 : Ester méthylique d’acide lla,15-dihydroxy-l6- méthoxy-16-méthyl-9-oxo-prosta-l 3 (E)-én-l-oïque. (15-R, 16-R) et (15-S, 16-R) ou (15-R, 16-S) et (15-S, 16-S).

A) A un mélange de 770 mg d'une suspension à 81,8$ d'hydrure de sodium dans de l’huile minérale (0,026 mole) et de 30 ml de diméthoxyêthane anhydre, on ajoute goutte à goutte une solution de 8 g (0,030 mole) d'ester diméthylique d'acide 3-méthoxy-3-méthyl-2-oxo-heptylphosphonique optiquement actif ayant une valeur [α]^ = +41,2° (C = 1% dans CHCl^) dans 40 inl de diméthoxyêthane· On laisse reposer le mélange obtenu à la température ambiante pendant 15 minutes, puis on y ajoute pro-gressivement une solution de 4,08 g (0,013 mole) d'ester méthylique d'acide 7“(5a-acétoxy-2p-formyl-3a-hydroxy-cyclopent-la-yl)-heptanoïque dans 50 ml de diméthoxyêthane anhydre·

Après avoir laissé reposer à la température ambiante pendant 6 heures, on verse ensuite le mélange réactionnel dans une solution aqueuse saturée de Nal^PO^ que l'on extrait ensuite avec de l'éther éthylique. On sèche l'extrait organique sur du MgSO^ et on le concentre jusqu'à siccité. On purifie le résidu obtenu par chromatographie dans une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 1:1 (volume/volume) d'éther éthylique et d'éther de pétrole. Rendement : 3,9 g d'ester méthylique d'acide 9a-acétoxy-lla-hydroxy-l6-méthoxy-l6-méthyl-15-oxo-prosta~l3(E)- en-l-oïque dans lequel l'isomère de lhtome de carbone occupant 20 la position 16 a une configuration absolue R ou S. [a ]D = +53,8« (C = 0,81$ dans CHCl^)· Pics d'absorption au spectre de résonance -magnétique nucléaire dans CDCl^ (<f ) : 0,89 ; 1,1-2,1 ; 1,29 ; 2,08 ; 2,30 ; 2,4-2,6 } 3,21 j 3,68 5 4,H i 5,23 5 6,87.

f' ^ - 19 - B) On prépare un mélange constitué de 5 g (0,0113 mole) d’ester méthylique d’acide 9tt—acétoxy—1 Ια-hydroxy—16— méthoxy—l6-méthyl-15-oxo-prosta—l3(E)-én—1— oîque (préparé comme décrit sub (A)) dissous dans 150 ml de benzène anhydre, de 2,6 ml (0,0285 mole) de 2,3-dihydropyranne et de 70 mg d’acide p-toluène-sulforrique dans 50 ml de benzène anhydre à une température comprise entre 5 et 10°C, puis on maintient ce mélange à la température ambiante pendant environ 10 minutes. On lave le mélange réactionnel tout d’abord avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis avec de l’eau. L’évaporation du solvant donne un résidu que l’on purifie par chromatographie dans une colonne de gel de silice en éluant avec un * mélange 7·3 (volume/volume) d’éther de pétrole et d’éther éthylique, Rendement : 5 g d’ester méthylique d'acide 9oc-acétoxy-16-méthoxy-l6-méthyl-l5-oxo-lla-[(tétrahydro-lH-pyran-2-yl)oxy]-prosta-13(E)-én-l-oïque dans lequel l’atome de carbone occupant la position 16 a une configuration absolue R ou S. Pics d’ab- Λ sorption au spectre de résonance magnétique nucléaire dans CDC13 (i ) : 0,88 ; 1,1-3,0 ; 1,25 3 2,06 3 3,23 5 3,3-4,8 3 3,72 3 5,20 5 6,8-7,1.

C) A une solution de 13,5 g de borohydrure de sodium dans 400 ml de méthanol, refroidie à -20°C, on ajoute goutte à goutte une solution de 5 g (0,0093 mole) d’ester méthylique d' acide 9a-acétoxy—16—méthoxy-16-méthyl-l5-oxo-lla-[(tétrahydro-lH-pyran-2-yl)oxy]-prosta-13(E)-én-l-oïque (préparé comme décrit sub (B)) .

On maintient la solution obtenue à —20° C pendant environ 2 heures, puis on la verse dans une solution aqueuse saturée de NaH„P0 que l'on extrait ensuite avec de l’éther L 4 éthylique. On sèche l'extrait organique sur du Na2S0^ et on l'évapore jusqu’à siccité pour obtenir un résidu qui est un - 20 - mélange des deux isomères possibles sur 1*atome de carbone occupant la position 15 de 1*ester inéthylique d’acide 9a-acétoxy-15-hydroxy-l 6-méthoxy-l 6-méthyl-l la-[ (tétrahydro-lH-pyran-2-yl) oxy]-prosta—13(E)-én-l—oïque. On sépare ces isomères en éluant tout d’abord avec un mélange 8:2 (volume/volume) d'éther de pétrole et d'éther éthylique pour purifier le mélange brut, pui avec un mélange 6:4 (volume/volume) d'éther de pétrole et d'éth éthylique. Le produit élué en premier lieu (2,05 g du produit pur, isomère moins polaire) possède le spectre de résonance magnétique nucléaire suivant : pics d'absorption principale dar CDCl^ aux fréquences suivantes exprimées en unités ê : 0,90 ; 1,13 ; 1,1-2,9 ; 2,07 3 3,28 j 2,5-4,3 3 3,73 3 4,67 ; 5,20 ; m 5,7-5,9.

Le deuxième produit élué (2,1 g du produit pur, isomère plus polaire) possède le spectre de résonance magnétique nucléaire suivant dans CDCl^ (unités i ) : 0,93 3 1,07 J 1,1-2; 2,07 3 3,28 j 3,2-4,2 3 3,72 3 4,67 5 5,20 ; 5,7-5,9.

Les deux produits ainsi obtenus ont la même configurj tion absolue sur l'atome de carbone en position 16 (R ou S) et des configurations opposées sur l'atome de carbone occupant la position 15. En conséquence, ils représentent le couple d'isomères ayant les configurations absolues ci-après sur les atomef de carbone occupant les positions 15 et 16 : (15-R, I6-R) et (15-S, I6-R) ou (15-R, 16-S) et (15-S, 16-S).

Les modifications chimiques ultérieures conduisant aux produits finals de formule I ne modifient pas la stéréochimie sur les atomes de carbone occupant les positions 15 et D) On dissout 2,1 g de l'isomère le plus polaire de l'ester méthylique d’acide 9oc-acétoxy-15-hydroxy-l6-méthoxy-l6 méthyl-lla-[(tétrahydro-lH-pyran-2-yl)-oxy]-prosta-13(E)-én-l- I - - 21 - i ) j | (0,0142 mole) de 2,3-dihydropyranne et une solution de 75 mg d'acide p—toluène-suifonique dans 40 ml de benzène anhydre puis, après 15 minutes, on verse la solution dans du bicarbonate de sodium aqueux. On sépare la couche organique, on la sèche sur du Na2S0^ et on la reprend jusqu'à siccité. On purifie le résidu par chromatographie dans une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 7:3 (volume/volume) d'éther de pétrole et d'éthe éthylique pour obtenir 2,1 g d'ester méthylique d'acide 9a-acétoxy—16-méthoxy-l 6-méthyl-lla, 15-bis- [ (tétrahydro-lH-pyran- 2-yl)oxy]-prosta-13(E)-én-l-oïque dans lequel la combinaison des configurations absolues sur les atomes de carbone occupant les positions 15 et 16 est une des quatre configurations possi- m blés. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC10) î 3 0,92 j 1,12 ; 1,15 ; 1,1-3,0 ; 2,07 i 3,25 ; 3,32 ; 3,2-4,2 ; 3,70 ; 4,5-5,2 ; 5,3-5,6 (unités <£). On dissout le composé ainsi obtenu dans 200 ml de méthanol anhydre et, à la solution ainsi Λ obtenue, on ajoute 2,1 g de carbonate de potassium anhydre.

Après agitation à la température ambiante pendant 24 heures, on ! j verse le mélange dans une solution aqueuse saturée de NaHoP0. que 1 *· 4 f l'on extrait ensuite avec de l'éther éthylique. On sépare la phase organique, on la sèche sur du Na2$0^ et on la concentre i jusqu'à siccité. On obtient 1,95 g d'ester méthylique d'acide 9a-hydroxy-l6-méthoxy-l6-méthyl-lία-l5-bis-[(tétrahydro-lH- pyran-2-yl)oxy]-prosta—13(E)-én-l-oïque (produit pur).

Spectre de résonance magnétique nucléaire dans CDCl« (é) : 0 0,92 ; 1,0-2,9 5 1,10 ; 1,13 ; 3,25 j 3,32 } 3,2-4,4 j 4,6-5,0 ; ! 5,4-5,9.

i E) Pendant environ 1 heure, à la température ambiante, j on agite un mélange constitué de 6,38 g de célite, de 7,25 g ! du réactif de Collins (Py^.CrO^) et de 1,95 g d'ester méthylique i - 22 - rure de méthylène. On verse le mélange réactionnel dans 1.200 ml d'éther éthylique et on le filtre à travers de la célite.

On décolore le filtrat avec du charbon actif et on le. concentre jusqu'à siccité. Rendement : 1,77 g d'ester méthylique d'acide l6-méthoxy-l6-méthyl-9-oxo-lla,15-bis-[ (tétrahydro-lH-pyran-2-yl )oxy] -prosta-13 (E )-én-l-oïque.

Spectre de résonance magnétique nucléaire dans CDCl^ (unités é) : 0,93 i 1,0-2,9 ; 1,12 ; 1,15 ; 3,1-4,9 5 3,25 i 3,32 ; 3,70 j 5,4-5,8.

F) On met 1,77 g du produit ainsi obtenu en suspensioi r dans 100 ml d'une solution 19:H:3 (volume/volume/volume) d’acid< acétique, d'eau et de tétrahydrofuranne. Après agitation à 45°C pendant 2 heures, on dilue le mélange avec de l'eau et on porte

A

le pH à 7,2 par addition de bicarbonate de sodium.

On extrait le mélange avec de l'éther éthylique que l'on sépare ensuite par ébullition pour obtenir 1,19 g d'un produit brut que l'on purifie par chromatographie en colonne de gel de silice en éluant avec de l'éther éthylique.

On obtient 780 mg d'ester méthylique d'acide lia,15-dihydroxy-16-méthoxy-l6-méthyl-9-oxo-prosta-l3 (E)-én-l-oïque pur dans lequel les atomes'de carbone occupant les positions 15 et 16 comportent une des quatre combinaisons possibles de configura tions absolues, à savoir : (15-R, l6-R) ou (15-R, 16-S) ou (15-s, 16—R) ou (15-S, 16-S). Le composé possède les caractéristiques suivantes : 2Π [oc]D = -44,7° (C = 0,98# dans CHCl^.

Spectre de résonance magnétique nucléaire dans CDCl^ (<f) : 0,92 ; 1,1-1,7 ; 1,11 ; 1,9-2,8 ; 2,29 ; 3,1-3,3 î 3,24 î 3,63 ; 4,07 ; 4,12 s 5,69.

Le composé obtenu est un produit unitaire (comme dé- - 23 - G) En partant de 1*isomère le moins polaire de l'ester méthylique d'acide 9a-acétoxy-15-hydroxy-l6-méthoxy-l6-méthyl-lla-[(tétrahydro-lH-pyran-2-yl)oxy]-prosta~l3(E)-én-l-oïque, préparé comme décrit dans le paragraphe(C) et, en procédant exactement comme décrit dans les paragraphes (D), (E) et (F), on obtient 380 mg d'ester méthylique d'acide lla,15-dihydroxy-l6-méthoxy-l6-méthyl-9-oxo-prosta-13(E)-én-l-o£que ayant, sur l’atome de carbone en position 16, la même configuration absolue 4 que le composé obtenu dans le paragraphe (F), mais une configuration absolue opposée sur l’atome de carbone occupant la position 15· Le composé obtenu possède les caractéristiques suivantes : [a]£° = -79*6° (C = 1% CHC13).

Spectre de résonance magnétique nucléaire dans CDCl, (/) :

O

0,92 j 1,1-1,7 s 1*17 5 1 *9-2,8 j 2,29 3 3,26 3 3,69 j 4*10 j 4,17 i 5,75.

Exemple 2 : Ester méthylique d’acide lla,15-dihydroxy-l6- méthoxy-l6-méthyl-9-oxo-prosta-l3(E)-én-l-oïque (15-R, 16-S) et (15-S, 16-S) ou (15-R, 16-R) et (15-S, 16-R).

En procédant pratiquèment comme décrit à l’exemple 1, mais en partant de l’antipode optique du réactif phosphonate utilisé dans le paragraphe A de l’exemple 1 ([α]^ = “41,3° (C = 1% dans CHCl^)), on prépare les deux autres isomères possibles de l’ester méthylique d'acide 1la,15-dihydroxy-l6-méthoxy-l6-méthyl-9-oxo-prosta-13(E)-én-l-oïque de formule I.

Ces deux isomères ont la même configuration absolue sur l’atome de carbone occupant la position 16, soit la configuration opposé à la configuration des deux isomères de l’exemple 1 sur l'atome de carbone occupant la position 16, de même que des configura- - 24 - A) En condensant 5 g (0,0188 mole) d'ester diméthy- lique d'acide 3-méthoxy-3-méthyl-2-oxo-heptylphosphonique ayant une valeur [a]^ = -41,3° (C = 1% dans CHCl^) avec 2,5 g (0,0080 mole) d'ester méthylique d'acide 7~(5(X-acétoxy-2p- formyl-3a-hydroxy-cyclopent-la-yl)-heptanoique comme décrit dans le paragraphe (A) de l'exemple 1, puis en procédant comme décrit dans les paragraphes (B) et (C) du même exemple, on obtient un mélange (2,65 g de produit brut) des deux isomères de l'ester méthylique d'acide 9oc-acétoxy-15-hydroxy-l6-méthoxy- 16-méthyl-l la-[ (tétrahydro-lH-pyran-2-yl )oxy] -prosta-13 (E)— én-l-oïque sur l'atome de.carbone occupant la position 15·

Spectre de résonance magnétique nucléaire dans CDC1„ (tf) : • ό 0,91 ; 1,0-2,6 ; 1,06 ; 1,07 ; 1,13 1 1,14 i 2,06 ; 2,29 ; 3,22 ; 3,24 ; 3,3-4,2 s 3,68 ; 4,5-4,6 ; 5,13 5 5,5-5,7.

B) On hydrolyse le mélange de deux isomères obtenus comme décrit ci-dessus (2,65 g) sur l'atome de carbone en position 15 par traitement avec 78 ml d'une solution 19:11:3 (volume/volume/volume) d'acide acétique, d'eau et de tétrahydro-furanne à 45°C pendant 90 minutes. On neutralise le mélange réactionnel avec du bicarbonate de sodium et on l'extrait avec de l'éther. En évaporant l'extrait organique jusqu'à siccité, on obtient 2,55 g d'un produit brut qui est un mélange des deux isomères de l'ester méthylique d'acide 9^-acétoxy—lla,15—dihy— droxy-l6-méthoxy-l6-méthyl-prosta-l 3 (E)-én-l—oxque sur l'atome de carbone en position 15, On sépare les isomères purs par chromatographie dans une colonne de gel de silice en éluant avec de l'éther éthylique. Le premier produit élué est l'isomère le moins polaire (860 mg) présentant les caractéristiques suivantes : 20 [a]D = +17,3° (C = 0,95$ CHCl^).

- 25 -

Spectre de résonance magnétique nucléaire dans CDC1« U) .

O

0,92 3 1,05 3 1,1-2,6 j 2,07 3 2,29 3 3,23 5 3,68 ; 3,93 3 4,15 5 5,19 3 5,63.

Le deuxième produit élué est l’^isomère le plus polaire (rendement : 870 mg) ayant les caractéristiques suivantes : 20 [a]D = + 45,3° (C = 0,76$ dans CHCl^.

Spectre de résonance magnétique nucléaire dans CDCl^ U) : 0,91 3 1,0-1,7 3 1,13 3 2,07 3 2,2-3,0 3 2,29 3 3,25 3 3,68 3 3,89 3 4,15 3 5,17 3 5,53 3 5,71.

C) Pendant 15 minutes, on maintient, à 15°C, un mélange de 870 mg (0,00191 mole) de 1* isomère le plus polaire préparé comme décrit dans le paragraphe (B), dans I30 ml de * benzène anhydre, de 30 mg d1acide p-toluène-sulfonique dans 30 ml de benzène anhydre et de 2,5 ml (0,0273 mole) de 2,3-dihydropyranne» Ensuite, on verse ce mélange dans une solution aqueuse saturée de NaHCO^ et l’on sépare la phase organique. Après lavage avec de l’eau, on sèche la phase organique sur du Na2S0^ et on l’évapore jusqu’à siccité.

On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie en utilisant une colonne de gel de silice et en éluant avec un mélange 7^3 d’éther dé pétrole et d’éther éthylique. Rendement 1,09 g d'ester méthylique d'acide 9oc-acétoxy-l6-méthoxy-l 6-méthyl-1 Ια, 15-bis-[ (tétrahydro-lH-pyran-2-yl)oxy]-prosta-13 (E )-én-l-oïque ayant, sur l'atome de carbone en position 16, une configuration absolue opposée à celle du produit préparé dans le paragraphe (E) de l’exemple 1 et une des deux configurations possibles sur l'atome de carbone en position 15.

Spectre de résonance magnétique nucléaire dans CDCl^ U) : 0,92 3 1,0-2,7 ; 1,11 ; 1,15 3 2,05 3 2,29 3 3,22 ; 3,29 3 3,3-4,2 3 3,6¾ ; 4,6-4,9 3 5,13 3 5,4-5,8.

4 - 2Ö - D) En procédant pratiquement comme décrit dans les paragraphes (D) (dernière partie), (F) et (G) de l’exemple 1, mais en partant du composé obtenu dans le paragraphe (C) ci-dessus, on obtient 250 mg d'ester méthylique d'acide lia,15-dihydroxy-16-méthoxy-l6-méthyl-9-oxo-prosta-l3(E)-én-l-oîque.

Ce produit possède les caractéristiques suivantes : [a]^° = -51,4° (C = 0,52% dans CHC13).

Spectre de résonance magnétique nucléaire dans CDCl^ (i) : 0,91 5 1,1-3,2 ; 1,14 ; 2,30 ; 3,25 î 3,68 ; 4,07 ; 4,10 3 5,6-6,0.

E) En procédant comme décrit dans les paragraphes (C) et (D) de cet exemple, mais en partant de l'isomère le moins polaire obtenu dans le paragraphe (B) (86Ο mg), on obtient 320 mg d'ester méthylique d'acide lla,15-dihydrôxy-l6-méthoxy-l6-méthyl-9-oxo-prosta-13(E)-én-l-ofque, Ce composé qui, sur l'atome de carbone en position 16, possède la même configuration absolue que l'isomère correspondant préparé dans le paragraphe (D) et une configuration opposée sur 1'atome de carbone en position 15, a les caractéristiques suivantes : [α]*υ = -82,4° (C = 0,95$ dans CHCl^.

Spectre de résonance magnétique nucléaire dans CDC1„ (<$) : 0,94 ; 1,1-1,8 3 1,06 3 2,0-2,9 3 2,30 3 3,24 3 3,69 5 4,H 5 4,19 ; 5,6-5,9.

Exemple 3

On préparé une capsule contenant les ingrédients suivants :

Ester méthylique d'acide lia,15-dihydroxy- 16-méthoxy-l6-méthy1—9—oxo—prosta-13(E)— én-l-oïque 40 jxg

Talc 3 mg lactose 3 mg

Carboxyméthyl-cellulose de sodium 3 mg - Z7 -

Exemple 4

On prépare un comprimé enrobé avec les ingrédients suivants î

Ester inéthylique d’acide lia,15-dihydroxy- 16-méthoxy~l6-méthyl-9-oxo-prosta-l3(E) én-l-oique 60 yag

Carboxyméthyl-cellulose de sodium 4

Stéarate de magnésium 4 mg Gélatine 7

Amidon 7 aig

Saccharose 20 mg

Gomme arabique, lactosey dioxyde de titane, laque d’aluminium : suivant les procédés classiques, m

Claims

1. Dérivés de l6-méthoxy-l6-méthyl-prostaglandine E répondant à la formule générale : 0 hn e 3 1 IL ,- 2 GH, COOR X ίο OCH 18 1 â·" dans laquelle R représente un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un-cation non toxique et pharmaceutiquemt acceptable. v m

2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu’il est l’ester méthylique d’acide lla#15*-dihydroxy-l6-méthoxy-l6-méthyl-9-oxo-prosta-l3 (E)-én-l-oïque.

3. Procédé de préparation de dérivés de 16-méthoxy-16-méthyl-prostaglanddne E^ répondant à la formule générale : 1 ,-2H2\6 /COOR ch2 2Xch2/ V 14 PCH. 18 on 1 13<>CH 18p 3 CH, CH ! Γ~ί^ΐ^ 3 ÔH CH CH2 CH2 ! HO- 0 l dans laquelle R représente un groupe alkyle contenant 1 à 4 ! ' atomes de carbone ou un cation non toxique et pharmaceutiquem< acceptable* caractérisé en ce qu’il comprend les étapes qui consistent à : a) faire réagir un cyclopentane-aldéhyde de formule JL ,-CH. CH .CH COOR / «y' Nh/ X,/ / / f 2 CH, CH, -29-. · $ dans laquelle R a la signification définie ci-dessus, tandis que et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction hydroxy, avec un phosphonate racémique de formule : (R30)XÎ fH3 NP-CH2-CO-C-CH2-CH2-CH2-CH3 III (R30)/ L dans laquelle R^ est un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou avec un de ses antipodes optiques, afin d'obtenir un composé de formule IV>: " ?Ri • 7 5 3 1 A. c JC£L· JCH. _ /COOR \ 14 OCEL IR 20 °,R2 H C.3 IV O dans laquelle R, R.^ et R2 ont les significations définies ci-dessus ; b) réduire le groupe 15-oxo en un groupe 15-hydroxy par traitement du composé de formule IV avec un hydrure métallique mixte choisi parmi le borohydrure de sodium, le borohydrure de zinc, 1'hydrure de diphényl-étain et les borohydrures de lithium-trialkyle, afin d'obtenir un composé de formule V : ?R1 \u J W OCH 2 V >- 16 j. 3 ^7n *CII 0R2 OH Ca3 2 - JU - dans laquelle R, et R£ ont les significations définies ci— j dessus, ê c) protéger le groupe hydroxy se trouvant sur l’aton i de carbone occupant la position 15 au moyen d’un agent protec teur approprié des fonctions hydroxy, I , d) libérer la fonction hydroxy sur l’atome de carbon | occupant la position 9 en éliminant le groupe protecteur Rj, e) oxyder le groupe hydroxy se trouvant sur l’atome ! de carbone en position 9 en un groupe oxo et enfin f) rétablir les fonctions hydroxy sur les atomes de carbone occupant les positions 11 et 15 par hydrolyse modéréea ce procédé étant également caractérisé en ce que, lorsqu’on obtient un mélange d’isomères, on peut éventuellement le sépai en isomères individuels par des techniques classiques.

4· Procédé suivant la revendication 3a caractérisé en ce que R^ représente, de préférence, un groupe acyle aliph, tique contenant 2 à 4 atomes de carbone, tandis que R^, représente un atome d'hydrogène ou le groupe tétrahydro-lH-pyran-2-yle.

5. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu’on effectue la réduction du groupe 15-oxo en un grou] 15-hydroxy sur un composé de formule V dans laquelle R^ est ui groupe protecteur de la fonction hydroxy.

6. Procédé suivant la revendication 5* caractérisé en ce que R^, représente le groupe tétrahydro-lH-pyran-2-yle.

7. Composition pharmaceutique utile pour protéger ! muqueuse gastrique chez les mammifères, cette composition con tenant 5 à 100 jxg d'un composé suivant la revendication 1 com ingrédient actif,

8. Composition pharmaceutique suivant la revendica tion 7* caractérisée en ce qu'elle contient 10 à 60 ug d'un “ 01 - *

9. Utilisation d’un composé suivant la revendicatio I 1 comme agent gastroprophylactique. -T— H à i