JPH0232054A - ５，５−ジフルオロ−６−オキソ−ｐｇｅ誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上皇■且立国 本発明は新規なプロスタグランジンＥｆｆｌ導体に関す
る。

さらに詳しく言えば、 ■）　抗潰瘍作用を有する一般式 ０Ｈ 〔すべての記号は、後記と同じ意味を表わす、〕で示さ
れる新規な５．５−ジフルオロ−６−オキソ−ＰＧＥ誘
導体、 ２）　それらの製造方法および ３）　それらを有効成分として含有する抗潰瘍剤に関す
る。

又王立背景 プロスタグランジン（以下、ＰＧと略記する。）は次の
構造を有するブロスタン酸の誘導体であり、種々のタイ
プのものが知られている。

ＰＧは一般に多くの薬理的性質を有する。例えば、血圧
降下作用、利尿作用、血小板凝集抑制作用、胃酸分泌抑
制作用および胃腸の潰瘍を抑制する作用、気管支拡張作
用、脂肪分解阻害作用、卵着床阻害作用などを有してい
る。そのため、種々の薬剤として用いることが可能であ
る。

ところが、ＰＧをある薬効を持つ薬剤として用いようと
する際、その作用以外の作用はほとんどの場合、副作用
として発現することとなり、ＰＧの研究は目的とする作
用とそれ以外の作用との分離に終始しているといっても
過言ではない。

抗潰瘍作用の場合も例外ではなく、この作用のみが強く
、その他の作用かないかまたは弱く、抗潰瘍剤として実
用化できる化合物は知られていない。

日　（”シ゛と　る舌 本発明の課題は、他の作用に比べて抗潰瘍作用のみが選
択的に強いＰＧＥ誘導体を提供することにある。

発ｙ廊Ｊ１丞 今回、本発明者らは、６−オキソ−ＰＧＥ誘導体に対し
、５位にフッ素原子を２個導入することにより必要な抗
潰瘍作用は保持しながらも、他の作用が弱い化合物が得
られることを発見し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は １）　−数式 Ｃ式中、Ｒ１は水素原子または炭素数１〜８のアルキル
基を表わし、 Ｒ２は単結合または炭素数１〜４のフルキレン基を表わ
し、 Ｒ３は（ｉ）炭素数１〜８のアルキル基、（１１）炭素
数１〜８のアルキル基で置換されているかまたは無置換
の炭素数４〜７ のシクロアルキル基、または （ｉｉｉ　）塩素原子、トリフルオロメチル基または炭
素数１〜４のアルキル基１個で置 換されているかまたは無置換のフェニ ルまたはフェノキシ基 を表わし、 Ｂはエチレン基またはｔｒａｎｓ−ビニレン基を表わす
。

ただしＲｔが単結合である場合はＲ２は（置換）フェノ
キシ基を表わさない。〕 で示される５、５−ジフルオロ−６−オキソ−ｐｃＥ３
３導体、そのシクロデキストリン包接化合物、およびＲ
１が水素原子である場合のその非毒性塩、２）　それら
の製造方法および ３）　それらを有効成分として含有する抗潰瘍剤に関す
る。

−ｉ式（Ｉ）におけるＲ１は、いずれの場合も好ましい
が特に好ましいのはメチル基である。

−ａ式（１）におけるＢは、いずれの場合も好ましいが
、特に好ましくはｔｒａｎｓ−ビニレン基である。

−ｉ式（１）におけるｌ？ｔ　　Ｈｆｆの組合せとして
は、ペンチル基、１−メチルヘキシル基、３−ブチルシ
クロペンチル基、３−クロロフェノキシメチル基が好ま
しいが、特に好ましくは３−ブチルシクロペンチル基で
ある。

本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれを
すべて包含する。例えば、アルキル基は直鎖および分枝
鎖のアルキル基を含む。また各式で示される化合物は通
常用いられるようにその各式で表示される対掌体をも金
色している。

各式において、通常用いられるように、破線（−−−−
−）はα−配置、先細太線（−）はβ−配置を表わし、
波線（−一ν）は、α−またはβ−配置またはこれらの
混合物を表わす。

非亘１塩 一般式（１）においてＲ１が水素原子を表わす本発明化
合物は、公知の方法で塩に変換される。塩は非毒性でか
つ水溶性であるものが好ましい。適当な塩としては、ア
ルカリ金属（ナトリウム、カリウム等）の塩、アルカリ
土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモ
ニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチ
ルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジ
メチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン
、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミ
ン、ジェタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）
アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−
グルカミン等）の塩等が挙げられる。

シクロ−′キス　１ン　　　人 一般式（［）で示されるＰＧＥ誘導体はα−β−あるい
はＴ−シクロデキストリンあるいはこれらの混合物を用
い２日本特許７９０９７９号または特開昭４７−３９０
５７号明細書記載の方法を用いることにより、シクロデ
キストリン包接化合物に交換することができる。

シクロデキストリン包接化合物に変換することにより、
安定性が増大し、また水溶性が大きくなるため、薬剤と
して使用する際好都合である。

Ｈ人の「Ｉ＠゛ −ａ式（＋）で示される本発明化合物は一数式ＯＲ’ 〔式中、Ｒ４はテトラヒドロピラン−２−イル基、テト
ラヒドロフラン−２−イル基または１−エトキシエチル
基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。

〕 で示される化合物を加水分解反応に付すことにより製造
することができる。

加水分解反応は公知であり、例えば水と混和しうる不活
性有機溶媒（ＴＨＦ　、ジオキサン、アセトン等）中、
酸（酢酸、ｐ−１−シル酸、シュウ酸、塩酸、臭化水素
酸またはこれらの混合物等）の水溶液を用いて、０°Ｃ
〜９０゛Ｃの温度で行なわれる。

主附生立製造方抜 一般式（ｎ）で示される本発明化合物の中間体は次頁に
示される反応工程式に従う一連の公知の反応により製造
することができる。

次頁の反応工程式中の各記号は下記の意味を表わすか、
または前記と同じ意味を表わす。

Ｒ４−・−２−テトラヒドロピラニルオキシ、２−テト
ラヒドロフラニルオキシ、または１−エトキシエチル基
、 Ｒ５・−アシル基。

比重ｆｆｉ 本発明の化合物を製造するための出発物質および各試薬
は、それ自体　公知であるかまたは公知本発明化合物は
、前述したように抗潰瘍作用を有し、その他の作用が比
較的弱いＰＧＥ誘導体である。

例えば、実験室の実験で、ｉ）胃酸分泌抑制作用、１１
）ストレス潰瘍抑制作用、ｉｉ）下痢、ｉｖ）降圧作用
を測定したところおのおの以下の様な値を示した。

表Ｉ　薬理活性 各実験は以下の様にして行なった。

ｉ）胃酸分泌抑制作用 １２時時間量させたＳＯ系誰性ラットをウレタン麻酔下
、食道を結さくし、十二指腸内より胃内にカニユーレ（
２本）をそう人し、１本より生理食塩水を　持続注入し
、他方より排出する液のｐＨを測定した。ペンタガスト
リンを尾静脈から注入することで上昇する分泌を、大腿
静脈より持続注入した本発明化合物が抑制するのを排出
液のｐＨにより算出した。

ｉｉ）ストレス潰瘍抑制作用 ２４時時間量させたＷｉｓｔａｒ系雄性ラットに本発明
化合物を経口投与し、その直後より、水浸拘束負荷（水
温２２°Ｃ）を６時間行なった。終了後、胃を摘出し、
ホルマリンで固定し、切開、内部に発生した潰瘍の長さ
より算出した。

１ｊ）下痢 雄性ピーグル犬を一夜絶食したのち、本発明化合物を経
口投与し、嘔吐、下痢の症状を８時間観察した。

ｉｖ）降圧作用 バルビタール麻酔した成人の頚動脈および大腿動脈に血
圧測定／薬物投与用カテーテルをそう人した。ＰＧＥ　
、および本発明化合物をおのおの静脈内投与し、ＰＧＥ
Ｉの降圧作用を１として相対活性を算出した。

医ｊｊトΣ二通月〜 一般式（１）で示される本発明化合物、その非毒性塩ま
たはそれらのシクロデキストリン包接化合物を前記した
目的で用いるには、通常全身的あるいは局所的に、経口
又は非経口で投与される。

投与量は年令、体重、症状、治療効果、投与方法、処理
時間等により異なるが、通常成人ひとり当たり、１回に
つき０．１１ｒｇ〜５００ｔ１ｇの範囲で１日１回から
数回経口投与されるかまたは成人ひとり当り、１回につ
き０．０１１！ｇ〜５０ｕｇの範囲で１日１回から数回
非経口投与される。もちろん前記したように、投与量は
種々の条件で変動するので、上記投与量範囲より少ない
量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合
もある。

本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠
剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物
においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少な
くともひとつの不活性な稀釈剤、例えば乳糖、マンニト
ール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結
晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタ
ケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は
、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えば
ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グル
コン酸カルシウムのような崩壊剤を含有していてもよい
。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースフタレートなどの胃溶性あるいはＩｌｉ溶性物
質のフィルムで被膜してもよいし、また２以上の層で被
膜してもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物
質のカプセルとしてもよい。

経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を
含み、−船釣に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製
水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以
外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、
芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。

経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまた
はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法によ
り処方されるスプレー剤が含まれる。

本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含す
る。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留
水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁
剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレ
ングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノール
のようなアルコール類、ポリソルベート８０（登録商標
）等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤
剤、乳化剤、分散剤のような補助剤を含んでもよい。こ
れらは、例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、
殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。これら
はまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水また
は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。

非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法に
より処方される外用液剤、軟コウのような塗布剤、平削
及びペッサリー等が含まれる。

゛よび 以下、参考例および実施例により、本発明を詳述するが
、本発明はこれらに限定されるものではない。

クロマトグラフィーによる分離の箇所に示されているカ
ッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または、展開溶媒を
示し、割合は体積比を表わす。

特別な記載がない場合は、ＩＲは、液膜法で測定してい
る。

署ＩＬＬ （９α、１１α、１５α）−（１３Ｅ）−９−（ｔ−プ
チルジメチルシリルオキシ）−１１，１５−ビス（テト
ラヒドロビラン−２−イルオキシ）　−１，２，３，４
，５，６−ヘキサツルブロストー１３−エン酸メチルエ
ステルの合成 Ｏ５ｉ＋ ０ＴＨＰ　　　　　　０Ｔ）ＩＰ ２−オキサ−３−オキソ−６−５ｙｎ　−（（ＩＥ）−
３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）オクテニル）
　−７−ａｎｔｉ　−（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−ｃｉｓ−ビシクロ（３，３，０）オクタン（５ｇ
Ｌ水酸化カリウム水溶液（５％、３０−）およびメタノ
ール（５０ｍ）の混合物を５０°Ｃで１時間半かくはん
した。反応混合物に水−エーテル（６０ｍ−１５０ｒｔ
ｄｌ”）の混合液を５辷ｏ　’ｃで０．５Ｎ塩酸（６０
ｙｄ）を加えたのち分液した。ＢｔＯＡｃ抽出液を合わ
せた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮した。

残留物をエーテルに溶かし、水冷下、ジアゾメタンのエ
ーテル溶液を溶液が黄色を呈するまで滴下したのち減圧
濃縮した。

残留物（５，５ｇ）、Ｌ−ブチルジメチルシリルフロラ
イド（２，７ｍ）　、イミダゾール（１，８７ｇ）およ
びｏＭＦ（１７ｍ）の混合物を室温で一夜かくはんした
。

反応液に水を加え、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１：１）の
混合液で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。

残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン
−エーテル）で精製し、下記物性値を有する標題化合物
（５，７９ｇ）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　　Ｏ，７０（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ　＝
１　：　１）　　；ＩＲ：　ν　２９５０．２８６０．
１７４０．１４６０．１４３５．１３８０１３２０、１
２５０．１２００．１１３０．１０８０．１０２０９８
０、８６０．８３０．７７５　　ｃＩＫ−’皇ｊ■１１ （９α、　１１α、１５α）−（１３Ｂ）−９−（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｉｆ、１５−ビス（テ
トラヒドロビラン−２−イルオキシ）　−１，２，３，
４，５−ペンタツルプロスト−１３−エン−６−オール
Ｏ５＋＋ ＯＴ！（Ｐ　　　　　　　０ＴＨＰ 水素化リチウムアルミニウム（５，４ｇ）のエーテル（
１５０成）懸濁液にＯ′Ｃで参考例１で合成した化合物
（５，７９ｇ）のエーテル（７０ｄ）溶液を滴下し、室
温で１５分間かくはんした０反応液に飽和硫酸マグネシ
ウム水溶液を加えたのち、分液した。有機層をろ過し、
ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ　（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ　）で精製し、下記物
性値を有する標題化合物（４，３１ｇ）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　　Ｏ，１９と０．２２（ヘキサン：　Ｅ
ｔＯＡｃ＝２：１）　；■Ｒ：　　ν　３４５０．２９
３０．２８６０．１４６０．１３７５．１３２０゜１２
００、１１８０．１１３０．１０２０．８６５．８３０
゜７７５Ｃ１−’ １ｍ （９α、１１α、１５α）−（１３Ｅ）−９−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）−１１，１５−ビス（テト
ラヒドロビラン−２−イルオキシ）　−１，２，３，４
，５−ペンタノイルプロスト−１３−エン−６−アール
Ｏ３ｉ＋ ０Ｔ）ＩＦ　　　　　　０ＴＨＰ オキサリル　クロライド（１，０３１１Ｉｉ）の塩化メ
チレン（４０７）溶液に０１１５０　（１，７６ｍ）お
よび塩化メチレン（５ｍｌ）の混合液を一７８°Ｃで滴
下し、同温度で２０分間かくはんした。この溶液に参考
例２で合成した化合物（４，３１ｇ　）の塩化メチレン
（２５ｍＮ）溶液を一７８°Ｃで滴下し、１５分間かく
はんした。反応液にトリエチルアミン（５，６６ｄ）を
−７８°Ｃで滴下し、同温度で１０分間かくはんし、０
°Ｃに昇温後３０分間かくはんした。

反応液に水を加えＥ　ｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃
縮した。

残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン
−ＥｔＯＡＣ）で精製し、下記の物性値を有する標題化
合物（４，２２ｇ）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　　Ｏ，５１と０．５５（ヘキサン：　Ｅ
ｔＯＡｃ＝２：１）　；■Ｒ：　　ν　２９４０．２Ｂ
６０．１７２５．１４６０．１３８０．１２６０゜１２
２０、１２００．１１８０．１１３０．１０Ｂ０．１０
２０゜８７０、８３０．８１５．７８０．７４０　ｃｔ
ｍ−’貴４目」ｔ （６αβ、９α、１１α、１５α）−（１３Ｅ）−１，
９−ビス（ｔブチルジメチルシリルオキシ）　−５，５
−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−１１，１５−ビス（テ
トラヒドロビラン−２−イルオキシ）プロスト−３−イ
ン−１３−エンの合成 ０ＴＨＰ　　　　　　　０ＴＨＰ 参考例３で合成した化合物（２，２ｇ）と亜鉛（塩酸処
理済：２．４９ｇ）の乾燥↑）ＩＦ　（３５戚）懸濁液
に、５−ブロモ−５，５−ジフルオロ−５−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）−２−ペンチン（１，７８ｇ
）の乾燥ＴＨＦ（２５ｄ）溶液を水冷下滴下した。反応
液に塩化第二水銀（０，１０ｇ）を加え、かくはんしな
がら超音波照射を７０分間行なった。反応液に塩酸−Ｔ
）ＩＦ（ＩＮ塩酸１．５　ＭｌとＴＨＦ　１３．５ｍ）
の混合液を加え、かくはんした。反応液をろ過し、Ｒｔ
ＯＡｃを加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡ
ｃ　＝８　：　１　）で精製し、下記物性値を有する標
題化合物（２，１１ｇ）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　　Ｏ，２７と０．１７と０．１２（ヘキ
サン：ｌ！ｔＯＡｃ　−４：　１　）　　；ＩＲ：　　
ν　３４２５．２９４０．２８６０．２２６０．１４６
０．１４４０゜１３８０、１３５５．１３２０．１２５
５．１２００．１１８０１１１０、１０５０．１０２０
．　９１０．・８７０　８４０養１１１足 （６αβ、９α、１１α、１５α）−（１３Ｅ）−５，
５−ジフルオロ−１，６，９−１−ジヒドロキシ−１１
，１５−ビス（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）
プロスト−３−イン−１３−エンの合成 ０ＴＨＰ　　　　　　０ＴＨＰ 参考例４で合成した化合物（７００ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ
（ＬｏｍＮ）？ｆｉ液に０°Ｃでテトラブチルアンモニ
ウムフルオライドのＴＨＦ溶液（Ｉ　Ｍ　ｉ　１．８９
ｄ）を滴下し、３０分間かくはんし、さらに５°Ｃで一
夜かくはんした。反応液に水を加え、Ｅ　ｔＯＡｃで抽
出した。

抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ　）で精製し、下記物
性値を存する標題化合物（４１９■）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　　Ｏ，１３と０．０８（ヘキサン：　Ｅ
ｔＯＡｃ＝１：３）　；ＩＲ：　　ν　３４５０〜３３
４０．２９３０．２８５０．２２５０．１４３０゜１３
７０、１３４０．１３２０．１２００．１１２０．１０
２０゜９７０　９００　８６０　８００　　ｃｍ皇」Ｉ
１影 （６αβ、９α、１１α、１５α）−（１３Ｅ）−５，
５−ジフルオ０−１１．１５−ヒス（テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ）プロスト−１３−エンーＬ６，９
−トリオールの合成 ０ＴＨＰ　　　　　　０ＴＨＰ 参考例５で合成した化合物（３０８ｍｇ）　、リンドラ
−触媒（４５０■）、ベンゼン（３ｄ）およびシクロヘ
キサン（３ｄ）の混合物を水素雰囲気下、室温で３時間
かくはんした。反応液にクロロホルムを加えたのち、ろ
過し、ろ液を減圧濃縮し、下記物性値を有する標題化合
物（３１１■）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　　Ｏ，１７（ＣＩＩｚＣＺｚ：ＥｔＯＡ
ｃ　＝３ニア　；二回展開）；ＩＲ：　　ν　３４４０
〜３３５０．２９３０．２８６０．１４４０．１３８０
゜１３４５、１３２０．１２８０．１２６０．１２００
．１１８０゜１１２０、１０７０．１０２０．９７０．
８６０．８１０　ｃｖａ−’皇ＩＬ工 （１１α、　１５α）−（１３Ｅ）−５，５−ジフルオ
ロ−６，９−ジオキソ−１１，１５−ビス（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）プロスト−１３−エン−１
−アールの合成 ０ＴＨＰ　　　　　　０ＴＨＰ オキサリル　クロライド（４８０μりの塩化メチレン（
１０ｍ）溶液に一７８℃で［）ＭＳＯ（８１８μりの塩
化メチレン（４ｒ１１）溶液を滴下し、２０分間かくは
んした。この溶液に参考例６で合成した化合物（３１１
■）の塩化メチレン（６，５ａｄ）溶液を滴下後３０分
間かくはんした。この溶液にトリエチルアミン（２，６
ｄ）を滴下し、−７８°Ｃで３０分間かくはんしたのち
Ｏ′Ｃまで昇温し、２０分間かくはんした。

反応液に水を加えＥｔＯ＾Ｃで抽出した。抽出液を飽和
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮
した。

残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン
−ＥｔＯＡｃ　）で精製し、下記物性値を有する標題化
合物（１７０■）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　　０．４２　（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ　
−１：　１）　　ｉＩＲ：　ν　２９４０．２Ｂ６０．
１７４０．１４５０．１４４０．１３８５１３５５、　
１３２５．　１２６５．　１２００．　１１２０．　１
０８０゜１０２０、　９８０．　９１０．　８７０．　
８１５　　ａｍ−’皇Ｊｉ亀 （１１α、１５α）−（１３１Ｅ）−５，５−ジフルオ
ロ−６，９−ジオキソ−１１，１５−ビス（テトラヒド
ロピラン−２イルオキシ）プロスト−１３−エン酸メチ
ルエステルの合成 ０ＴＨＰ　　　　　　０ＴＨＰ 参考例７で合成した化合物（１６８ｍｇ）のアセトン（
３ｄ）溶液にジョーンズ試薬（２，６７Ｍ　；　３３７
　ｕｌ＞を−２５℃で滴下し、同温度で３０分間かくは
んした。

反応液にイソプロピルアルコールを一２０°Ｃで加えた
のち、水冷しはげしくかくはん中の水−エーテル混合液
に注いだ。［ＥｔＯＡｃを反応混合液に加え、分液した
。有機層を水、飽和食塩水で、洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧′ａ縮した。

残留物のＥｔＯＡｃ溶液にジアゾメタンのエーテル溶液
を滴下した０反応液を減圧濃縮し、残留物をシ（１３３
■）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　　Ｏ，５３（ヘキサン：　ＥｔＯＡｃＩ
Ｒ：　ν　　２９４０，２８６０，１７４０，１４４０
゜１２６０．１２００，１１２５，１０８σ。

９１０、　８７０．　８１５．　７４０−１：１）； １３５０．１３２０゜ １０２０、　９７０ ｃｍ−’ 実、１Ｌｌ （１１α、１５α）−（１３Ｅ）−５，５−ジフルオロ
−１１１５〜ジヒドロキシ−６，９−ジオキソプロスト
−１３−エン酸メチルエステルの合成 −ＥｔＯＡｃ　）で精製し、下記物性値を有する標題化
合物（５７■）を得た。

ＴＬＣ：Ｒｆ　　Ｏ，３７（ＥｔＯＡｃ）　；ＩＲ：　
　ν　３３７０．２９５０．２９３０．２８５０．１？
３０．１４３０゜１３６５、１２００．１１７０．１０
７０　　ｃｍ−’実１１旺勤ｐ乞」吐 参考例１〜５および実施例１と同様の操作により次表■
に示される物性値を有する化合物を得た。

６ｎ　　　　　　６゜ 参考例８で合成した化合物（１３０■）、酢Ｍ（２，３
＃１１り、水（ｌｄ）およびＴＩＩＦ　（０，３ｄ）の
混合物を５０℃で２時間かくはんした０反応液に水を加
えたのち、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、トルエンを加え
たのち減圧濃縮した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は水素原子または炭素数１〜８のアルキ
   ル基を表わし、 Ｒ＾２は単結合または炭素数１〜４のアルキレン基を表
   わし、 Ｒ＾３は（ｉ）炭素数１〜８のアルキル基、（ｉｉ）炭
   素数１〜８のアルキル基で置換されているかまたは無置
   換の炭素数４〜７ のシクロアルキル基、または （ｉｉｉ）塩素原子、トリフルオロメチル基または炭素
   数１〜４のアルキル基１個で置 換されているかまたは無置換のフェニ ルまたはフェノキシ基 を表わし、 Ｂはエチレン基またはｔｒａｎｓ−ビニレン基を表わす
   。 ただしＲ＾２が単結合である場合はＲ＾３は（置換）フ
   ェノキシ基を表わさないものとする。〕 で示される５，５−ジフルオロ−６−オキソ−ＰＧＥ誘
   導体、そのシクロデキストリン包接化合物、またはＲ＾
   １が水素原子である場合のその非毒性塩。 ２）（１１α）−（１５Ｓ）−（１３Ｅ）−１５−〔（
   １Ｓ，３Ｓ）−３−ブチルシクロペンチル）−５，５−
   ジフルオロ−１１，１５−ジヒドロキシ−６，９−ジオ
   キソ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノルプロ
   スト−１３−エン酸メチルエステル。