BE897884A - Derives 15-cycloaliphatiques de 13-14-didehydrocarboprostacyclines et procede de preparation - Google Patents

Derives 15-cycloaliphatiques de 13-14-didehydrocarboprostacyclines et procede de preparation Download PDF

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BE897884A
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N Mongelli
C Gandolfi
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Erba Farmitalia
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Abstract

Les composés de l'invention répondant à la formule (I), où R est H ou alkyle en C1-C6 éventuellement substitué par un groupe -N=R3=R4 ou R3 et R4 sont indépendamment H ou alkyle en C1-C6 ou forment avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés un noyau hétéromonocyclique pentatomique ou hexatomique contenant éventuellement un hétéro-atome supplémentaire choisi parmi O et S,n égal 0-5, l'un de R1 et R2 égal H ou alkyle en C1-C6, cependant que l'autre est hydroxyle et B représente un groupe monocycloaliphatique C4-C7, alkylidène en C1-C6, norbornyle ou adamantyle.

Description


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  Description jointe à une demande de 
BREVET BELGE déposée par la société dite : FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A. ayant pour objet : Dérivés 15-cycloaliphatiques de 13, 14- didéhydro-carboprostacyclines et procédé de préparation Qualification proposée : BREVET D'INVENTION Priorité d'une demande de brevet déposée en GrandeBretagne le 1 octobre 1982 sous le   nô 8228143   Inventeurs : Nicola MONGELLI
Carmelo GANDOLFI 

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La présente invention concerne de nouveaux dérivés 15-cycloaliphatiques de 13,   14-didéhydro-carboprostacyclines,   un procédé de préparation de ces composés et des compositions pharmaceutiques utilisables tant en médecine humaine qu'en médecine vétérinaire, qui contiennent ces substances. 



   Les prostacyclines constituent une classe bien connue de composés qui possèdent la structure fondamentale de la 
 EMI2.1 
 prostacycline, ou PGI2 1 3 2 COOH 2 , (PGI) 20 13-1 5 17 l 19 2 0 1 4 16 OH OH OH  H 
La littérature qui se rapporte aux prostacyclines enveloppe, par exemple les ouvrages qui suivent : Nature, 263, 663, (1976) ; J. Am. Chem. Soc. 99,   4182   (1977) ; Prostaglandins 12, 915 (1976) ; et J. Am. Chem. Soc. 99, 2006 (1977). 



   Les carboprostacyclines constituent également une classe bien connue de composés qui possèdent une structure fondamentale qui diffère de la structure des prostacyclines par le fait que le groupe 6, 9-époxy de la PGI2 est remplacé par un groupe 6, 9-méthylène. Par conséquent, le composé le plus représentatif qui appartient à cette classe de substances est précisément la carborpostacycline, ou carbo-PGI2 

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 EMI3.1 
 
La littérature qui se rapporte à la carboprostacycline et aux dérivés de ce composé englobe, par exemple, les brevets britanniques NO   2012265B,     2014143B,   2019847B, 2017699B, 2013661B et le brevet européen 11591. 



   Dans les brevets britanniques NO 2012265B, 2014143B et 2019847B précités, on ne relève aucune description de carboprostacyclines portant un groupe cycloaliphatique sur la chaîne inférieure (ou   chasse)   de la structure carbo-   PGI, c'est-à-dire   sur la chaîne attachée à la position 12. 



   Le brevet britannique NO 2017699B décrit des composés du type des carboprostacyclines qui portent un groupe cycloalkyle sur ladite chaîne w, y compris certaines substances 
 EMI3.2 
 dans lesquelles le groupe cycloalkyle est lié à la position 15 de la structure carbo-PGI2 : cependant, seuls y sont dé- crits des composés qui comportent une simple liaison ou une double liaison trans entre les positions 13 et 14, mais non ceux qui comportent une triple liaison.

   Le brevet britannique NO 2013661B décrit des dérivés du type des carboprostacyclines qui portent un groupe cycloaliphatique sur la chaîne   w   et une triple liaison sur la position   13, 14,   mais l'éventualité que le groupe   w-cycloaliphatique   soit lié à la position 15 de la structure carbon-PGI2 n'y est pas envisagée pour des radicaux cycloaliphatiques avec plus de 3 atomes de carbone. 



   Le brevet européen NO 11591 décrit des composés du type des carboprostacyclines dont la formule générale implique la 

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 présence d'un radical cycloalkyle en position 15 de la chaîne w et d'une triple liaison en positions 13, 14 : aucune mention n'est cependant faite dans ce brevet euro- 
 EMI4.1 
 e péen 11591, ni à des composés portant un radical cyclo- alkyle ailleurs sur la chaîne w, ni à des composés possédant une triple liaison en positions 13, 14. 



   La présente invention a précisément pour objet des composés du type des carboprostacyclines qui se caractérisent par le fait de posséder un substituant cycloaliphatique sur la position 15 de la chaîne   w   et, simultanément, une liaison acétylénique, c'est-à-dire une triple liaison, sur les positions 13, 14 de la structure   carbo-PGIp.

   De   manière plus précise, l'invention a pour objet les isomères optiquement actifs ou les racémiques des dérivés 15-cycloaliphatiques de   13, 14-didéhydro-carboprostacyclines   qui répondent à la formule de structure générale (I) qui suit 
 EMI4.2 
 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en 
 EMI4.3 
 c e C-C, éventuellement substitué par un radical 
 EMI4.4 
 J - N3 où chacun des symboles R3 et R4 représente, indé- 4 
 EMI4.5 
 pendamment, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en   ci-c., ou   bien R3 et R4 , considérés avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, forment un noyau hétéromonocyclique pentatomique ou hexatomique portant éventuellement un hétéroatome supplémentaire choisi parmi l'oxygène 

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 et le soufre ;

   n est égal à 0 ou représente un nombre entier dont la va- leur varie de 1 à 5 ; l'un des symboles R1 et R2 représente un atome d'hydro- gène ou un radical alkyle en   C-C, cependant   que l'autre de ces symboles représente le radical hydroxyle ; et 
 EMI5.1 
 B représente : a) un radical monocycloaliphatique en C. à Cy, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle en C1-C6' alcényle en C2-C6 et alkylidène en C1-C6 ; b) un groupe norbornyle ; ou c) un radical adamantyl, ainsi que les sels des composés de la formule (I) acceptables en pharmacie humaine ou en pharmacie vétérinaire. 



   La présente invention se rapporte également aux compositions utilisables en pharmacie humaine et en pharmacie vétérinaire qui contiennent un véhicule ou excipient et/ou un diluant appropriés et, à titre de principe actif, au moins un composé de la formule (I) ou un sel d'un tel composé acceptable en pharmacie humaine ou en pharmacie vétérinaire. La portée de la présente invention   s'étend à   tous les isomères possibles des composés de la formule   (I),   que ce soient les   stéréoisomères,   par exemple les isomères cis (ou Z) et trans (ou E), les isomères optiques, c'est- à-dire les énantiomorphes, ou les diastéréoisomères et leurs mélanges, comme aussi aux métabolites et aux bioprécurseurs ou précurseurs métaboliques des composés de la formule (I). 



   Dans le présent mémoire descriptif et les revendications qui le terminent, la ligne en traits interrompus   (''*)   se   rapporte à   un substituant cyclique en configuration a,   c'est-à-dire   en-dessous du plan du noyau, à un substituant du type bicyclo-octane en configuration endo et à un substituant de la chaîne latérale en configuration a. 
 EMI5.2 
 



  D'autre part, une ligne en forme de coin (-) se rapporte à un substituant cyclique en configuration, qui se trouve 

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 au-dessus du plan du noyau, à un substituant du type bicyclo-octane en configuration exo et à un substituant de la chaîne latérale en configuration   ss.   



   Au surplus, les configurations absolues "R" ou "S" des centres chiraux sont attribuées conformément au procédé de la règle séquentielle de IUPAC pour la nomenclature des composés de la chimie organique (J. O. C. 35. 9 2849, 1970). 



   Lorsque, dans les composés conformes à la présente invention, on envisage des mélanges "R,S" non spécifiés, il existe deux isomères géométriques possibles provenant de la configuration de la double liaison exocyclique par rapport au noyau bicyclo-octane, selon que la chaîne liée à cette double liaison (chaîne a) se trouve du même côté que ou   an   côté opposé   à Ta chaîne (chaîne tp)   liée à la position 12 sur le noyau bicyclo-octane : dans le premier cas, la double liaison exocyclique est définie par la notation Z, c'est- à-dire cis ; dans le second cas, cette double liaison est représentée par le symbole E, c'est-à-dire trans.

   La notation   ou   dans la formule (I) signifie que la portée de la présente invention s'étend aux deux isomères géométriques qu'ils soient isolés ou qu'ils se présentent sous la forme de mélanges. 



   Au surplus, chaque composé Z ou E ou Z, E peut être un racémique (¯) ou un isomère optiquement actif   c'est-à-dire   un énantiomorphe (+) ou (-). 



   Les sels acceptables en pharmacie humaine ou en pharmacie vétérinaire des composés de la formule (I) comprennent tant les sels des composés de la formule (I) dans lesquels R représente un atome d'hydrogène, obtenus avec une base inorganique ou organique acceptable en pharmacie humaine ou en pharmacie vétérinaire, que les sels des 
 EMI6.1 
 composés de la formule (I) dans laquelle R représente un TO groupe alkyle substitué par un radical-Nj & 3, avec un "P, acide inorganique acceptable en pharmacie humaine ou en pharmacie vétérinaire. Comme bases inorganiques 

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 acceptables, on peut citer, en exemples, les hydroxydes de métaux alcalins, par exemple de sodium ou de potassium, ou de métaux alcalino-terreux, par exemple de calcium ou de magnésium, ou de métaux, par exemple zinc et aluminium. 



  A titre de bases organiques acceptables, on peut citer en exemples, des amines, telles que la méthylamine, la di- éthylamine, la triméthylamine, l'éthylamine, la dibutylamine, la   triisopropylamine,   la N-méthylhexylamine, la décylamine, la dodécylamine, l'allylamine, la crotylamine, la cyclopentylamine, la dicyclohexylamine, la benzylamine, la dibenzylamine,   l'a-phényléthylamine,   la   ss-phényléthyl-   amine, l'éthylènediamine, la diéthylènetriamine et d'autres amines aliphatiques, aromatiques et hétérocycliques similaires, comme la pipéridine, la morpholine, la pyrrolidin, la pipérazine, comme aussi leurs dérivés substitués, tels que 1-méthylpipéridine, 4-éthylmorpholine, 1-isopropylpyrrolidin,   2-méthylpyrrolidine,     1, 4-diméthylpipérazine,

     2-méthylpipéridine, leurs dérivés hydrophiles, tels que mono-,   di-et triéthanolamine, 2-amino-2-butanol,   2-amino-   1-butanol,     2-amino-2-éthyl-1, 3-propanediol,   2-amino-2méthyl-1-propanol,   tris- (hydroxyméthyl)-aminométhane,     N-phényléthanolamine, N- (p-tert-amylphényl)-diéthanolamine,   éphédrine, procalne et des   a-et ss-aminoacides,   tels que lysine et arginine. Comme acides inorganiques et organiques acceptables en pharmacie humaine ou en pharmacie vétérinaire, on peut citer, à titre d'exemples, les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, tandis que les acides organiques englobent, par exemple, les acides citrique, fumarique, tartrique, malique, maléique, méthanesulfonique et éthanesulfonique. 



   Les radicaux alkyle, alcényle et alkylidène peuvent être des groupes à chaîne ramifiée ou à chaîne droite. 



   Un radical alkyle en C1-C6 est, de préférence, un groupe alkyle en   C-C,, plus   particulièrement un radical méthyle, éthyle ou tert.-butyle. 

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   Un groupe alcényle en C2-C6 est, de   préférence,   un radical en   Cp-C,, plus   particulièrement un groupe vinyle ou allyle. 
 EMI8.1 
 



  Un radical alkylidène en C1-C6 est, de préférence, un groupe alkylidène en C-c e groupe alkylidène en C-C,, plus particulièrement un radical 
 EMI8.2 
 CH méthylène (c. à. d. =CH2) ou isopropylidène (c. à. d. =cl 3) CH3 R,, Un radical-N*'où R et R4 représentent, indépenR4 
 EMI8.3 
 damment, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 est, de préférence, un radical amino, méthylamino, diméthylamino, ou diéthylamino. 
 EMI8.4 
 



  R Un radical"Np'où R et R4 forment un noyau hétéro- 
 EMI8.5 
 monocyclique tel que défini plus haut lorsqu'ils sont consi- dérés communément avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, est, de préférence, un noyau hétéromonocyclique hexatomique ou pentatomique, contenant éventuellement un atome d'oxygène ou de soufre, de préférence d'oxygène, à titre d'hétéroatome supplémentaire. 



   A titre d'exemples de noyaux hexatomiques, on peut citer les radicaux pipéridino, morpholino et thiomorpholino ; un exemple de noyau pentatomique est le radical pyrrolidino. 



   Les noyaux préférés sont les noyaux hexatomiques, plus particulièrement pipéridino et morpholino. 



   Lorsque R représente un groupe alkyle en C1-C6 non substitué dans les composés de la formule susmentionnée (1), il désigne, de préférence, le rédical méthyle ou éthyle, plus avantageusement le groupe méthyle. 
 EMI8.6 
 



  Lorsque R représente un radical alkyle en CI-Ce sub- 
 EMI8.7 
 R stitué par un groupe-N (3 il est, de préférence, un R4 radical alkyle en C-C, pluSpparticuliërement éthyle, substitué par un radical-NoR3 qui est, de préférence, 4 

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 choisi parmi les radicaux amino, méthylamino, diméthylamino, diéthylamino, pipéridino, morpholino ou thiomorpholino. 



   Les symboles R représentent, de préférence, des atomes d'hydrogène ou des radicaux méthyle,   ss-diéthylaminoéthyle,   ss-pipéridinoéthyle et   p-morpholinoéthyle.   



   Lorsque B représente un radical monocycloaliphatique en   C.-Cy, ce   peut être un radical monocycloaliphatique saturé ou insaturé, éventuellement substitué de la façon décrite plus haut. 



   A titre d'exemples de groupes monocycloaliphatiques saturés, on peut citer des radicaux cycloalkyle, tels que les groupes cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle ; à titre d'exemples de radicaux cycloaliphatiques insaturés, on peut citer des groupes cycloalcényle, tels que cyclohexényle et cyclopentényle. 



   Lorsque B représente un groupe norbornyle, c'est, de préférence, le radical 7-norbornyle. 



   De préférence, B resprésente un groupe monocycloalkyle en   C4-C7   et, plus avantageusement encore, un groupe cyclopentyle ou cyclohexyle, que ce soit un radical non substitué ou substitué par un substituant choisi parmi les radicaux 
 EMI9.1 
 alkyle en C C e alkyle en C-C., plus particulièrement méthyle, éthyle ou tert.-butyle, alcényle en   C 2-C 41 plus   particulièrement vinyle ou allyle et alkylidène en   C < .-C., plus   particulièrement méthylène ou   1sopropylidène.   



   Le groupe B le plus avantageux est le radical cyclopentyle, qu'il ne soit pas substitué ou qu'il soit substitué de la manière précédemment définie. 



   De préférence, l'un des symboles R1   et R2 représente   un atome d'hydrogène, cependant que l'autre représente le radical hydroxyle. 



   De préférence, n est égal à 3 ou à 4. 



   Les sels préférés sont les sels des composés de la formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène avec une base acceptable en pharmacie humaine ou. en pharmacie 

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 vétérinaire, par exemple l'une des bases énumérées plus haut. 



   Une classe   préfère   de composés suivant la présente invention est celle formée par les substances qui répondent à la formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en 
 EMI10.1 
 69 un radical P-pipéridino-alkyle en C1-C3 ou un c i-c e radical P-morpholino-alkyle en C1-C3'n est égal à 3 ou à 4, l'un des symboles R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, cependant que l'autre représente le radical hydroxyle et B représente un radical cyclopentyle ou cyclohexyle, qu'il ne soit pas substitué ou qu'il soit substitué par un substituant choisi parmi les radicaux alkyle en C1-C4, alcényle en   C2-C4   et alkylidène en   Ci-C4.   ainsi que les sels de ces composés acceptables en pharmacie humaine et en pharmacie vétérinaire. 



   Dans la classe de substances qui répondent à la formule (I) préférée susmentionnée, B représente des plus avantageusement un radical cyclopentyle non substitué ou substitué de la manière décrite plus haut. 



   Lorsque parmi les substances qui appartiennent à la classe des composés préférés conformes à la présente invention, R représente un radical alkyle en   C-C, celui-ci   désigne, de préférence, le groupe méthyle ou éthyle ; lorsqu'il représente un radical P-pipéridino-alkyle en C1-C3, il désigne, de préférence, le radical   ss-pipéridinoéthyle   ; lorsque R représente un radical P-morpholino-alkyle en C1-C3, il désigne, de préférence, le radical ss-morpholino- éthyle. 



   Lorsque B représente un groupe cyclopentyle ou cyclohexyle substitué par un radical alkyle en   C-C., le   groupe alkyle est, de préférence, le radical méthyle ou éthyle ; lorsque B représente un groupe cyclopentyle ou cyclohexyle substitué par un radical alcényle en   Cp-C., le   groupe alcényle 

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 est, de préférence, le radical vinyle ; lorsque B représente un groupe cyclopentyle ou cyclohexyle substitué par un radical alkylidène en   C..-C,, le   radical alkylidène est, de préférence, le groupe   isopropylidène.   



   La nomenclature utilisée pour identifier les composés spécifiques auxquels la portée de la présente invention s'étend, est la même que celle illustrée dans le brevet britannique NO 2 013 661B susmentionné. 



   Selon ce type de nomenclature, se rapportant à la structure de l'acide   prostacyclanolque,   les composés conformes mes à la présente invention seront appelés dérivés de 
 EMI11.1 
 l'acide 9a-déoxy-9a-méthylène-prostacycl-5-èn-13-ynolque, avec le recours supplémentaire au préfixe''5Z*'ou''5E'' ., utilise' pour identifier la configuration de la ou-5 (Z, E) e double liaison exocyclique par rapport au système du type bicyclo, octane. 



   Lorsqu'on ne le spécifie pas, on se réfère au racémique du composé. 



   A titre d'exemple de cette nomenclature, le composé de la formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, n est égal à 3, R1 représente le radical hydroxyle,   R ? représente   un atome d'hydrogène, B représente le radical cyclohexyle et la configuration de la double 
 EMI11.2 
 liaison exocyclique portant la chaîne a est "E", s'intitule acide 5E-11a, 15S-dihydroxY-9a-déoxy-9a-méthylène-w-pentanor- 15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-13-ynolque. 



   A titre d'exemples spécifiques des composés conformes à la présente invention que l'on préfère, on peut citer les acides qui suivent, qu'ils se présentent sous la forme de leurs racémiques ou sous la forme de leurs énanthiomorphes (+) : 
 EMI11.3 
 5E-11a, 15S-dihydroxY-9a-déoxY-9a-méthylène-w-pentanor-15cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-ynolque ; 5E-11a, 15S-dihydroXY-9a-déoxy-9a-méthylène-w-pentanor-15L\3'-méthyl) -cyclopenty ! 7-prostacycl-5-én-13-ynoique ; 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
 EMI12.1 
 5E-11a, 15S-dihydroxy-9a-déoxy-9a-méthylène-w-pentanor-15- /3'-éthyl)-cyclopenty7-prostacycl-5-én-13-ynolque ; 5E-11a, 15S-dihydroxy-9a-déoxY-9a-méthylène-w-pentanor-15e e ene-w-pen 3'-isopropylidène)-cyclopenty7-prostacycl-5-en-13-ynoique ; SE, c (15S-d ! hydroxy-9a-deoxy-9a-methy ! ene- (-pentanor- -15-cyclohexyl-prostacycl-5-én-13-ynoique ;

   SE-Il 15S-d) hydroxy-9a-deoxy-9a-r"ethyt ene-C-'-pentanor- - 15* (4'-methyl)-cyclohex/-prostacycl-5-én-13-ynoique ; 5E-llc15S-di 15S-dihydroxy-9a-déoxy-9a-méthylene-J-pentanor- - 15-/. (4'ethyl)-cyclohexyj/-prostacycl-5-en-l3-ynoi'que ; 5E-11 0 (. 15S-d ! hydroxy-9a-deoxy-9a-methy) ene--pentanor- - 15- (4" ! sopropyt) dene)-cyct ohexyj/-prostacyc t-5-en-l3- - y no !'que ; 5Z-11C 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-J-pentanor- - 15-cyclopentyl-prostacycl-5-én-13-ynoique ; SZ-11, lSS-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methy ene-LV-pentanor- -15"/.(3''"6thyt)-cyc!opentyjj/-prostacyc)-5-en-13-yno!que; 5Z-11 L, 15S-d i hydroxy-9a-déoxy-9a-méthyt ene-tJ-pentanor- - 15-/.

   (3 -ethyt)-cyc ! opentyj/-prostacyc !-5-en-l3-yno) que ; 5Z-llc (, 15S-di hydroxy-9a-déoxy-9a-methy ! ene-cJ-pentanor- - 15- (3 'sopropy ! ! dene)-cyc) opentyjj/-prostacyc !-5"en-13" - yno j'que ; 5Z-llt 15S-di hydroxy-9a-deoxy-9a-methyl ene--pentanor- - 15-cyclohexyl-prostacyc t-5-én-13-ynoique ; y 5Z-11 o (, 15S-di hydroxy-9a-deoxy-9a-methyl ene-CJ-pentanor- - 15-'/ (4"'"6thy !)-cyct ohexyj/-prostacyct-5"en-l3'-ynoique ; 

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 EMI13.1 
 5Z-1115S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-'nethy) ene--pentanor- - 15-/.

   (4-ethyt)-cyct ohexy)/-prostacyc !-5-en-13-yi0) que ; 5Z-ll < ,l5S-dihydroxy-9a-déoxy-9a-mthylene-)-pentanor- - 15- (4-'sopropytidene)-cyc ! ohexyj/-prostacyct-5-en-13e - ynolque ; 5 (Z, E)-ll., 15S-d ! hydroxy-9a-deoxy-9a-methy) ene--pentanor- - l5-cyclopentyl-prostacycl-5-en-l3-ynoique ; 5 (Z, E)-llo (/ 15S-di hydroxy-9a-deoxy-9a-methyt ene-CJ-pentanor- - 15-/ (3 -methy !)-cyct opentyjy-prostacyc)-5-en-l3-ynoi'que ; e ¯j-prostacycl-5- 5 (Z, E)-llo ( 15S-dihydroxy-9a-déoxy-9a-methylène- ('-pentanor- - 15-/. (3 -ethy))-cyc) opentyj !/-prostacyc)-5-en-l3-yno !'que ; e e L 5 (Z, E)-ll \, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-)-pentanor- - 15-/.

   (3 '-'sopropyi ! dene)-cyc) opentyjy-prostacyc !-5-en-l3- - yno'que ; 5 (Z, E)-11C , 15S-dihydroxy-9a-déoxy-9a-methylène--pentanor- -15-:yclohexyl-prostacycl-5-én-l3-ynoique ; 5 (Z, E)-ll 15S-d ! hydroxy-9a-deoxy-9a-methyi ene-'-pentanor- - 15-L (4'-mthyl) -cyclohexy !/-prostacycl-5-n-13-ynoïque ; 5 (ZE)-llc, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methy) ene-/-pentanor- -15-/. (4-ethyl)-cyclohexyjy-prostacycl-5-én-13-ynoique ; 5 (Z, E)-llû (, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-tnethy ! ene-cJ-pentanor- -15-L (4'-isopropyt idene)-cyclohexy/-prostacycl-5-én-13- - yno r que ; - -" ? --- - - 

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 comme aussi les sels de ces composés acceptables tant en pharmacie humaine qu'en pharmacie vétérinaire et les esters 
 EMI14.1 
 alkyliques en C-C, les esters ss-pipéridino éthyliques et les esters p-morpholinoéthyliquesde ces substances. 



   Parmi les composés spécifiques préférés, on préfère tout particulièrement les énanthiomorphes (+). 



   On prépare les composés conformes à la présente invention par la mise en oeuvre d'un procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de la formule (II) 
 EMI14.2 
 dans laquelle B possède les significations qui lui ont été attribuées plus haut, R5 représente un atome d'hydrogène ou un-groupe protégeant la fonction hydroxyle, ou bien l'un des symboles R'1 et R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en   C-C, cependant   que l'autre de ces symboles représente un   radical-ORe oùRe   possède les significations qui lui ont été attribuées plus haut et Y représente un   radical -C#C- ou -CH=CZ- où   Z désigne un atome de chlore, de brome ou d'iode, sur un réactif de Wittig de la formule (III)

   
 EMI14.3 
 dans laquelle n et R possèdent les significations qui leur ont été attribuées plus haut et R6 représente un groupe aryle ou un groupe alkyle et on enlève les groupes protecteurs éventuellement présents et, si on le souhaite, on estérifie un composé obtenu de la formule (I) dans laquelle 

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 R désigne un atome d'hydrogène, pour recueillir un composé de la formule (I) dans laquelle R représente un radical alkyle en   C1-C6 éventuellement   substitué de la manière décrite plus haut, ou bien on saponifie un composé obtenu de la formule (I) dans laquelle R représente un radical alkyle en   C1-C6   éventuellement substitué de la manière décrite plus haut, pour engendrer un composé de la formule (I) dans laquelle R désigne un atome d'hydrogène,

   ou un sel d'un tel composé et/ou si on le souhaite, on procède à la salification d'un composé de la formule (I) ou à lobtention d'un composé libre à partir d'un sel et/ou, si on le souhaite, on sépare un mélange d'isomères de la formule (I) en les isomères singuliers. 



   Lorsque Y représente un groupe-CH=CZ-dans le composé de   la formule (II), l'atome d'halogène Z   est, de préférence, un atome de brome. 



   Lorsque R5 représente un radical protégeant la fonction hydroxyle dans le composé de la formule (II), il est, par exemple, un reste éther ou ester qui peut être aisément séparé dans des conditions modérées, par exemple, par hydrolyse acide. Les radicaux préférés englobent les restes du type éther silylique, par exemple les radicaux trialkylsilyle, 
 EMI15.1 
 tels que triméthyl-, diméthyl-tert. butyl-, diméthyl-isopropylou diméthyl-éthyl-silyle et également des restes du type acétal et énoléther, par exemple, des radicaux tétrahydropyranyle, tétrahydrofuranyle, dioxanyle, oxathianyle ou des 
 EMI15.2 
 grcupes tels que/\-, \. (/\ : W L-ô-Alk -\)-Alk 
 EMI15.3 
 . où Alk représente un radical alkyle en C1-C6. 



  Lorsque R6 représente un radical aryle dans le composé de la formule (III), il désigne, de préférence, le radical phényle ; lorsque R6 représente un groupe alkyle en   C-C,   il désigne de préférence le radical éthyle. 



   La réaction entre un composé de la formule (II) et un composé de la formule (III) se réalise de préférence en 

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 présence d'un solvant et, avantageusement en utilisant un excès du réactif de Wittig de la formule   (III),   par exemple, en utilisant environ 1, 5 à environ 5 moles de réactif de Wittig par mole du composé de la formule (II). Le solvant peut être n'importe quel solvant que l'on peut utiliser de manière générale pour les réactions de Wittig.

   De préférence, ce solvant est un solvant organique choisi parmi les éthers, qu'ils soient linéaires ou cycliques, par exemple l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou le diméthoxyéthane, des hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques, par exemple le n-hexane, le n-heptane, le benzène, le toluène ou le xylène, des sulfoxydes de dialkyl, par exemple le sulfoxyde de diméthyle, des dialkylamides d'acides aliphatiques, par exemple le diméthylformamide ou le diméthylacétamide, des hydrocarbures halogénés, par exemple le dichlorométhane ou le chloroforme et des triamides de l'acide phosphorique, par exemple   l'hexaméthylphosphoramide.   Le sulfoxyde de diméthyle constitue le solvant préféré.

   La température de la réaction peut varier   d'environ -100C   à la température de reflux du solvant mis en oeuvre, bien que la température ambiante soit tout particulièrement avantageuse. La réaction se met normalement en oeuvre en présence d'une base qui peut être, par exemple le   tert.-butylate   de potassium ou l'hydrure de sodium et, de préférence, on travaille sous une atmosphère d'azote. 



   De préférence, on utilise un composé de la formule (II) dans laquelle Y représente un groupe-CH=CZ-où Z possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées, de préférence un atome de brome ou d'iode, plus particulièrement de brome, étant donné que, dans cette circonstance, tant la formation de la triple liaison que l'alkylation avec le réactif de Wittig se produisent simultanément en une seule étape opératoire. Dans ce cas, il est préférable de n'utiliser pas moins d'environ 2 moles du composé (III) par mole du composé (II). Un grand excès du réactif de 

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 Wittig, allant jusqu'à 5 moles par mole du composé (II) peut cependant être utilisé et, de cette manière, les durées réactionnelles peuvent être considérablement réduites.

   La 
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 durée nécessaire au déroulement de la réaction peut varier, e en fonction des conditions réactionnelles mises en oeuvre, dans la gamme de 0, 5 à 24 heures. L'élimination des groupes protégeant la fonction hydroxyle éventuellement présente dans le produit de la réaction de Wittig peut s'effectuer par mise en oeuvre de procédés classiques bien connus, des spécialistes.

   Par exemple, on peut enlever les radicaux qui protègent le reste éther par mise en oeuvre d'une hydrolyse acide modérée, par exemple en se servant d'acides mono-et poly-carboxyliques, tels que, par exemple, l'acide acétique, formique, citrique, oxalique ou tartrique, dans un solvant tel que, par exemple l'eau, l'acétone, le tétrahydrofuranne, le diméthoxyéthane ou un alcool de faible poids moléculaire, ou en utilisant un acide sulfonique, tel que, par exemple, l'acide   p-toluënesulfonique,   dans un alcool de faible poids moléculaire, tel que, par exemple, le méthanol ou l'éthanol anhydre, ou en ayant recours à une résine du type polystyrène sulfonique.

   Par exemple, on utilise un acide polycarboxylique 0, 1-0, 25 N (comme l'acide oxalique ou citrique) avec un solvant à faible point d'ébullition approprié, miscible à l'eau et que l'on peut aisément éliminer sous vide à la fin de la réaction. On peut sélectivement enlever les restes du type éther silylique en présence d'autres groupes protecteurs avec des ions   F- dans   des solvants, tels que, par exemple le tétrahydrofuranne et le diméthylformamide. 



   Les groupes protégeant la fonction ester peuvent être éliminés en suivant des procédés de saponification typiques. 



   L'estérification facultative d'un composé de la formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène pour donner un composé de la formule (I) dans laquelle R représente un groupe alkyle en   C-C éventuellement   substitué par 

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 EMI18.1 
 R un radical -N (3 où R3 et R4 possèdent les significations R4 
 EMI18.2 
 qui leur ont été précédemment attribuées, peut se réaliser en suivant les procédés d'estérification usuels et bien connus des spécialistes de la chimie organique. 



   Ainsi, par exemple, pour obtenir un composé dans lequel R1 représente un groupe alkyle en C1-C6 non substitué, on peut entreprendre l'estérification en utilisant le diazoalcane approprié dans un solvant organique inerte, par exemple l'éther diéthylique, l'acétate d'éthyle, le chlorure de méthylène, l'acétone, ou leurs mélanges, à des températures qui fluctuent   d'environ -100C   à environ   20oC,   de préférence à environ   OOC,   ou en utilisant l'halogénure d'alkyle approprié, par exemple dans de l'acétone ou le N, N-diméthylformamide, en présence d'une base qui peut être, par exemple, 
 EMI18.3 
 le bicarbonate ou le carbonate de sodium ou de potassium. 
 EMI18.4 
 



  Pour obtenir un composé dans lequel R représente un 0 groupe alkyle en C1-C6 substitué par un radical-N3 R4 
 EMI18.5 
 où R3 et R4 possèdent les significations qui leur ont été attribuées précédemment, on peut entreprendre l'estérification en faisant réagir l'acide libre sur l'alcool approprié (c'est-à-dire   l'aminoalcool),   en présence de dicyclohexylcarbodiimide, ou sur le produit de condensation entre l'alcool et le dicyclohexylcarbodiimide, dans un solvant organique inerte, tel que, par exemple le tétrahydrofuranne, le chloroforme, le chlorure de méthylène, de préférence en présence d'une base, par exemple le bicarbonate de sodium ou la pyridine. 



   De même, on peut procéder à la saponification facultative d'un composé de la formule (III) dans laquelle R représente un radical alkyle en   C-C. e   éventuellement substitué de la manière décrite plus haut, par mise en oeuvre de procédés classiques, par exemple, par réaction sur une solution aqueuse d'un carbonate ou hydroxyde d'un métal alcalin, par 

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 exemple le sodium ou le potassium, en présence d'un solvant miscible à l'eau, par exemple le dioxane, le tétrahydrofurane, le méthanol ou l'éthanol, de préférence à la température ambiante. On peut récupérer le produit de saponification, sous la forme d'un sel, par exemple le sel de métal alcalin, ou sous la forme d'un acide libre après acidification préalable éventuelle. 



   La salification facultative d'un composé de la formule (I) et la préparation optionnelle d'un composé libre à partir de son sel, comme aussi l'éventuelle séparation d'un 
 EMI19.1 
 élange d'isomères en se e mélange d'isomères en ses isomères singuliers, peuvent se réaliser par mise en oeuvre de procédés usuels bien connus en soi. Plus particulièrement, par exemple, on peut obtenir les isomèes singuliers à partir de leurs mélanges par mise en oeuvre, par exemple, d'une cristallisation fractionnée dans un solvant approprié, ou par chromatographie, que ce soit en couche mince, sur colonne ou en phase liquideliquide, à pression basse, moyenne ou élevée.

   Pour la chromatographie sur colonne et en couche mince, par exemple, on peut se servir de gel de silice ou de silicate de magnésium à titre de support en ayant recours à un solvant, tel que, par exemple, le cyclohexane, le n-hexane, le benzène, le chlorure de méthylène, l'éther diéthylique, l'éther isopropylique, l'acétate d'éthyle ou l'acétate de méthyle, à titre de phase mobile. 



   Ainsi, par exemple, la réaction illustrée ci-dessus entre un composé de la formule (II) et un composé de la formule (III) engendre un mélange d'isomères géométriques, en ce sens que la nouvelle double liaison exocyclique formée au cours de la réaction peut être Z ou E : si on le souhaite, on peut séparer les isomères géométriques individuels par mise en oeuvre de l'une des techniques décrites plus haut. 



   On peut préparer les composés de la formule (II) par mise en oeuvre des procédés connus qui suivent, par exemple ceux décrits pour la préparation des composés analogues dans 

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 les brevets britanniques susmentionnés 2012265B, 2017699B et le brevet européen 11591. 



   Plus particulièrement, par exemple, on peut obtenir un composé de la formule (II) par mise en oeuvre des étapes opératoires qui suivent :
1) réaction d'un composé de la formule (IV) 
 EMI20.1 
 dans laquelle R5 possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées et G représente un groupe carbonyle protégé, sur un réactif de Wittig de la formule (V) 
 EMI20.2 
 ou sur un réactif de Wittig modifié de la formule (Va) 
 EMI20.3 
 dans laquelle B et R6 possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées et M représente un cation, de façon à obtenir un composé de la formule (VI) 

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 EMI21.1 
 dans laquelle   G, Rc   et B possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées ;

  
2) halogénation d'un composé obtenu de la formule (VI) de façon à recueillir un composé de la formule (VII) 
 EMI21.2 
 dans laquelle G,   Re, Z   et B possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées ; 
3) réduction ou addition nucléophile sur le groupe oxo du composé (VII), suivie de la séparation du mélange obtenu des alcools S et R et de la protection facultative du radical hydroxyle fraîchement formé, de façon à obtenir un composé de la formule (VIII) 
 EMI21.3 
 dans laquelle G,   Re, Z, B, R'   et   R'2   possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées ;

  
4) déshydrohalogénation éventuelle d'un composé de la formule (VIII) de façon à obtenir un composé de la formule (Villa) 

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 EMI22.1 
 dans laquelle G,   Re,B,R'etR'possèdent   les significations qui leur ont été précédemment attribuées ; et
5) élimination du groupe protégeant la fonction carbonyle de G et élimination facultative des radicaux protégeant la fonction hydroxyle éventuellement présents, soit dans un composé de la formule (VIII), soit dans un composé de la formule (VIIIa). 



   Dans le composé de la formule (IV) le groupe carbonyle protégé G représente un radical carbonyle protégé, de préférence, sous forme d'acétal ou de thioacétal, par exemple sous forme d'un diméthoxyacétal, d'un diéthoxyacétal, d'un diméthylthioacétal, d'un diéthylthioacétal, de préférence d'un diméthoxyacétal, ou d'un cétal ou d'un thiocétal, par   . CHp-0-   
 EMI22.2 
 exempled'un éthylènedioxycétal .iT o-'Propylènedithiocétal èH2-¯.. propyl'nedithiocétal CH -S- CH -0- ¯S al 1 2 p yl'nedithio- (bH2) -5-) propylènedioxyacétal, 2, éthylènedithioCH-s-   CH2-Sacétal , de préférence d'un éthylènedioxycétal. 



  CH-S-  
R6 représente, de préférence, le radical phényle dans un composé de la formule (V). 



   R6 représente, de préférence, le radical méthyle et le cation M représente, de préférence, un cation d'un métal alcalin, plus particulièrement un cation sodium ou potassium dans un composé de la formule   (Va).   

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   La réaction entre un composé de la formule (IV) et un composé de la formule (V) ou (Va) peut se mettre en oeuvre en ayant recours approximativement aux mêmes conditions réactionnelles que celles dépeintes plus haut à propos de la réaction entre un composé de la formule (II) et un composé de la formule (III). 



   L'halogénation d'un composé de la formule (VI) pour obtenir un composé de la formule (VII) peut s'effectuer par mise en oeuvre de techniques standard bien connues, par exemple par traitement par du perbromure de bromure de pyridinium. 



   La réduction du groupe oxo libre présent dans le composé de la formule   (VII),   conduisant à un mélange d'alcools secondaires S et R peut se réaliser par mise en oeuvre d'un procédé classique, par exemple par traitement avec un hydrure mixte, tel que, par exemple,   NABS 4   ou   LiAlHr, de   préférence   NaBH., en   utilisant les conditions réactionnelles usuelles bien connues des spécialistes de la chimie organi- - que pour ce type de réduction.

   L'addition nucléophile sur le groupe oxo libre du composé de la formule (VII), conduisant à un mélange des alcools tertiaires S et R, peut se mettre en oeuvre d'une manière classique également, par exemple par réaction sur un réactif de Grignard de la formule RX MgZ dans laquelle RX représente un radical alkyle en C1-C6 et Z représente un atome d'halogène tel que précédemment défini, suivant des conditions réactionnelles classiques. 



   La séparation du mélange obtenu des alcools S et R, secondaires ou tertiaires, peut se réaliser par la mise en oeuvre des techniques chromatographiques ou de cristallisation fractionnée déjà indiquées. 



   La protection facultative du groupe hydroxyle nouvellement formé peut se réaliser par mise en oeuvre de n'importe quel procédé d'estérification ou d'éthérification classique 

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 bien connu. 



   La déshydrogénation facultative d'un composé de la formule (VIII) pour obtenir un composé de la formule (VIlla) peut se réaliser par traitement avec une base appropriée, suivant des procédés également classiques et on peut également avoir recours à des procédés standard pour enlever le groupe protégeant la fonction carbonyle et, si on le souhaite, les groupes protégeant la fonction hydroxyle, dans un composé de la formule (VIII) ou   (VIlla).   



   Plus particulièrement, on préfère l'hydrolyse acide modérée pour enlever les radicaux acétal ou thioacétal protégeant la fonction carbonyle. 



   Les composés des formules (III) et (IV) sont des substances connues et peuvent se préparer par mise en oeuvre de procédés connus, par exemple ceux décrits dans le brevet britannique   NO 2013661B.   



   Les composés des formules (V) et (Va) peuvent se mettre en oeuvre par le même procédé que celui utilisé pour lobtention d'un composé de la formule (III), par exemple le procédé décrit dans le brevet britannique NO 2013661B pour la préparation de composés analogues. 



   Plus particulièrement, par exemple, on peut préparer un composé de la formule (V) en faisant réagir un composé de la formule (IX) 
 EMI24.1 
 dans laquelle B possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées et Hal représente un atome d'halogène sur une quantité excédentaire d'un composé de la formule 
 EMI24.2 
 (R) 3P dans laquelle R6 possède les significations qui lui 6 posse ont été précédemment attribuées, la triphénylphosphine par exemple, dans un solvant organique, tel que, par exemple, le benzène, l'acétonitrile ou l'éther diéthylique et en traitant ensuite le sel de phosphonium ainsi obtenu par une 

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 quantité équivalente d'une base inorganique, par exemple NaOH ou KOH. 



   De manière analogue, on peut préparer un composé de la formule (Va) à partir d'un composé de la formule (X) 
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 dans laquelle R6 et B possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées, à l'aide d'une base appropriée portant le cation M, laquelle base peut être, par exemple, un hydrure de métal alcalin, tel que, par exemple l'hydrure de sodium ou de potassium, un alcoolate de métal alcalin, tel que, par exemple, le   tert.-butylate   de sodium ou de potassium, un sel de métal alcalin d'un carboxamide, tel que, par exemple, le N-sodioacétamide et N-sodiosuccinimide. 



   On prépare à leur tour les composés des formules (IX) et (X) en ayant recours à des procédés standard, par exemple ceux décrits par Corey et coll. dans J. Amer. Chem. Soc. 90   3247   (1968) et 88, 5654 (1966). 



   Les composés de la formule (I) manifestent sensiblement les mêmes activités pharmacologiques connues à propos des carboprostacyclines et illustrées, par exemple, dans les brevets britanniques susmentionnés   NO 2012265B,   2014143B, 2019847B, 2017699B, 2013661B et le brevet européen précité 11591. 



   Plus particulièrement, les composés de la formule (I) manifestent une puissante activité anti-thromboagglutination et thrombodésagglutination, en ce sens qu'ils inhibent fortement, empêchent et inversent l'agglutination des plaquettes sanguines ou thromboagglutination. 



   Le tableau qui suit relate, par exemple, les données relatives à l'activité antithromboagglutination obtenues pour le composé de l'invention qu'est l'acide (+)   5E-11a,     15S-dihydroxy-9a-déoxY-9a-méthylène-w-pentanor-15-cyclo-   pentyl-prostacycl-5-én-13-ynolque, en comparaison des 

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 données obtenues avec le composé du type acide (+)   5E, 13E-      11 a, 15S-dihydroxy-9a-déoxy-9a-méthylène-prostacycl-5, 13-     diénoique,   c'est-à-dire la (+) 5E-carboprostacycline. 



   TABLEAU 
 EMI26.1 
 
<tb> 
<tb> Composés <SEP> IC100
<tb> ng/ml
<tb> (+) <SEP> 5E-carboprostacycline <SEP> 30
<tb> Acide <SEP> (+) <SEP> 5E-11a, <SEP> 15S-dihydroxY-9a-déoxy-
<tb> 9a-méthylène-w-pentanor-15-cyclopentyl- <SEP> 2, <SEP> 7
<tb> prostacycl-5-én-13-ynoïque
<tb> 
 
Les valeurs de la IC100 indiquées, représentent la dose de composé qui produisait, ainsi qu'on l'a constaté, l'inhibition de 100 % de la thromboagglutination induite in vitro par 0, 4   g/ml   d'ADP dans du plasma riche en plaquettes de cobaye.

   De manière plus précise, les données qui apparaissent dans le tableau ci-dessus ont été obtenues par mise en oeuvre de la technique suivante : on a prélevé du sang à partir de l'aorte abdominale de cobayes albinos mâles ayant jeûné pendant 16 heures et d'un poids moyen de 450 g, après légère anesthésie à l'éther, en utilisant, à titre d'anticoagulant, une solution à 3, 8 % de citrate de sodium dans de l'eau distillée (une partie de citrate de sodium et 9 parties de sang). 



   On a recueilli le plasma riche en plaquettes (PRP) de chaque animal individuel par centrifugation du sang à 1000 tpm pendant 10 minutes ; après vérification de l'agglutination spontanée, on a réuni les PRP qui étaient appropriés en une seule récolte et on a procédé au comptage des plaquettes ou thrombocytes. Au besoin, on a corrigé le nombre de plaquettes avec du plasma pauvre en plaquettes (PPP) 

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 afin d'obtenir une récolte FRP contenant 750. 000 plaquettes/   nun.   



   On a examiné la thromboagglutination avec un agglutinomètre   d'Elvi   Mod. 840 raccordé à un enregistreur Servogor 2S Type RE à deux canaux. On a placé les réactifs dans l'agglutinomètre dans l'ordre suivant : 0, 4 ml de PRP, 0, 08 ml de solution saline physiologique et 0, 01 ml de 
 EMI27.1 
 solution du composé testé ou de solvant. Après incubation à 370C pendant 5 minutes, on a ajouté l'agent agglutinant (ADP 0, 4   g/ml).   On a suivi le tracé de l'agglutination pendant 10 minutes après l'addition de l'agent agglutinant (vitesse d'agitation du PRP : 800 tpm). Toutes les dilutions du composé soumis à l'essai furent testées sur la même récolte de PRP recueillie à partir de 5-6 cobayes. 



  Les données qui figurent dans le tableau susmentionné démontrent manifestement que l'activité anti-agglutination du composé suivant l'invention était de loin supérieure à celle du composé servant de référence. 



   La puissante activité anti-thromboagglutination et de   thrombodésagglutination manifestée   par les composés de la formule (I) suggère leur utilisation pour inhiber la thromboagglutination, pour diminuer les adhérences, pour empêcher la formation de caillots et pour dissoudre les caillots récemment formés. L'activité anti-thromboagglutination est également associée à un relâchement des artères coronaires. 



  Par conséquent, les composés de la formule (I) peuvent être intéressants, par exemple pour prévenir et traiter les infarctus du myocarde et, de manière plus générale, pour traiter et prévenir les thromboses, pour traiter des états tels que l'athérosclérose, l'artériosclérose et, plus généralement encore, les hyperlipidémies. 



   Les composés conformes à la présente invention manifestent également un certain effet vasodilatateur, c'est-à- 

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 dire   antL-hypertension   et peuvent être, de ce fait, intéressants pour traiter les syndromes provoqués par l'hypertension artérielle. 



   Bien que les composés conformes à la formule (I) possèdent une utilité toute particulière à titre d'agents anti-thromboagglutination et/ou de thrombodésagglutination sélectifs et, au surplus, à titre d'agents vasodilatateurs, c'est-à-dire anti-hypertension, on peut également les utiliser pour le traitement de maladies pulmonaires obstructives, telles que, par exemple l'asthme bronchique, ou pour tirer avantage de leurs activités anti-ulcérogène et anti-sécrétrice, telles qu'elles sont démontrées, par exemple par le fait que l'on a constaté qu'ils étaient actifs dans le test de bronchodilatation mis en oeuvre sur le cobaye en état de veille ou anesthésié   Prostaglandinsand Medicine   vol.

   2, 459-466   (197927   pour prévenir les ulcères gastriques induits à l'éthanol, induits par le stress ou induits par l'ASA et les ulcères intestinaux induits à l'indométhacine 
 EMI28.1 
 /Sastroenterology 77, 761-767 (1979) et Prostaglandins and L--Y 761 Medicine vol. 5, 131-139,   198027   et pour inhiber la sécrétion gastrique suivant le procédé de Shay et coll. 



    Castroenterology   26, 906 (195427. 



   Lorsque l'on administre les composés conformes à la présente invention à titre d'agents anti-agglutination ou de désagglutination, on peut avoir recours aux modes d'administration classiques et usuels, à savoir que l'on peut administrer les composés suivant l'invention par les voies   orale, intraveineuse, souscutanée,   intramusculaire. Dans des situations d'urgence, on préfère le mode d'administration intraveineux, avec des doses qui peuvent varier, pour des êtres humains adultes, de 0, 005 à 10 mg/kg/jour. La dose exacte dépend bien évidemment de l'état du patient, de son poids, de son âge et du mode d'administration.

   Les doses et les méthodes d'administration des composés, lorsqu'on les utilise à titre d'agents anti-hypertension et 

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 vasodilatateurs, sont environ les mêmes que celles utilisées pour l'application anti-agglutinante. 



   Pour le traitement de troubles pulmonaires par obstruction, par exemple l'asthme bronchique, on peut administrer les composés conformes à l'invention par des voies différentes : par la voie orale, sous la forme de comprimés, de gélules, de comprimés enrobés ou sous la forme de liquides comme des gouttes ou des sirops, mais aussi par inhalation, sous la forme d'aérosols ou de solutions destinées à être pulvérisées à l'aide de nébuliseurs comme aussi par insufflation, sous la forme de poudres. 



   On peut administrer des doses de 0, 01 à 4 mg/kg de 1 à 4 fois par jour à des êtres humains adultes, la dose exacte dépendant bien sûr de l'âge, du poids et de l'état du patient comme aussi du mode d'administration choisi. 



  Pour l'utilisation en tant qu'anti-asthmatiques, on peut combiner les composés conformes à l'invention à d'autres agents anti-asthmatiques connus, comme des médicaments sympathicomimétiques, tels que   l'isoprotérénol,   l'éphédrine, des dérivés de la xanthine, comme la théophyline et l'aminophylline, ou des   corticostéroïdes.   



   Pour des applications anti-ulcérogènes et anti-sécrétrices, on peut administrer les composés conformes à la présente invention, par exemple par perfusion intraveineuse ou par injection intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire ; les doses qui conviennent à la perfusion intra- 
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 veineuse varient de 0, 1 ug à 500 ug/kilo/minute. La dose quotidienne totale tant pour les injections que pour les perfusions varient d'environ 0, 1-20 mg/kg, en fonction de l'âge, du poids et de l'état du patient et du mode d'administration. L'administration par la voie orale et par la voie rectale conviennent également pour ces types d'application. 



   La toxicité des composés suivant la présente invention, par exemple le composé spécifiquement décrit plus haut, est 

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 pratiquement négligeable, si bien qu'on peut les utiliser en toute sécurité dans le domaine thérapeutique. 



   Comme on l'a précédemment mentionné, on peut administrer les composés conformes à la présente invention, que ce soit à des êtres humains ou à des animaux, sous diverses formes, par exemple par la voie orale sous la forme de comprimés, de gélules ou de liquides, par la voie rectale sous la forme de suppositoires, par la voie parentérale, sous-cutanée ou intramusculaire, l'administration intraveineuse étant préférée dans des situations d'urgence, par inhalation sous la forme d'aérosols ou de solutions pour nébuliseurs ou pulvérisateurs, sous la forme d'implants stériles à action prolongée de la substance médicamenteuse, ou par la voie vaginale sous la forme, par exemple de bougies. 



   Comme on l'a déjà mentionné, la portée de l'invention s'étend également aux compositions utilisables en pharmacie humaine et vétérinaire, qui contiennent au moins un composé conforme à la présente invention, ainsi qu'un diluant et/ou véhicule ou excipient pharmaceutique convenant en pharmacie humaine ou vétérinaire. Le diluant ou véhicule ou excipient et la forme des compositions concernées sont également classiques. Par exemple, pour la perfusion ou l'injection intraveineuse, on préfère des solutions isotoniques aqueuses stériles.

   Pour l'injection par la voie sous-cutanée ou intramusculaire, on préfère avoir recours à des solutions ou des suspensions dans des milieux aqueux ou non aqueux ; pour des implants dans les tissus, on utilise avec avantage une gélule en caoutchouc de silicone ou un comprimé stérile contenant le composé en question ou imprégné de celui-ci. 



   Les diluants, véhicules ou excipients classiques sont, par exemple, l'eau, la gélatine, le lactose, le dextrose, le saccharose, le mannitol, le sorbitol, la cellulose, le talc, l'acide stéarique, le calcium ou le stéarate de magnésium, le glycol, l'amidon, la gomme arabique, la gomme 

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 adraguante, l'acide alginique ou des alginates, la lécithine, le polysorbate, des huiles végétales. 



   Pour l'administration sous forme de suppositoires, les véhicules ou excipients convenables peuvent être, par exemple, le beurre de cacao, le polyéthylène-glycol, la lécithine ou un surfactif du type ester d'acide gras de polyoxyéthylènesorbitan. 



   Pour l'administration par l'intermédiaire d'un pulvérisateur ou nébuliseur, on peut utiliser une suspension ou une solution du composé conforme à la présente invention, de préférence sous la forme d'un sel, tel que le sel de sodium, dans de   l'eau.   On peut aussi utiliser la préparation pharmaceutique sous la forme d'une suspension ou d'une solution du composé suivant l'invention dans l'un quelconque des propulseurs liquéfiés usuels, comme le dichloro-difluorométhane ou le dichlorotétrafluoréthane, que l'on administre au départ d'un récipient qui contient cette suspension ou cette solution sous pression, comme une bombe distributrice d'aérosols. 



   Lorsque le composé n'est pas soluble dans le propulseur, il peut être nécessaire d'ajouter un co-solvant, tel que l'éthanol, le   dipropylène-glycol   et/ou un surfactif, à la composition pharmaceutique. 



   Les abréviations THF, DMSO et DMF utilisées dans les exemples qui suivent désignent respectivement le tétrahydrofuranne, le sulfoxyde de diméthyle et le diméthylformamide. 



  L'abréviation NMR désigne la résonance magnétique nucléaire. 



   Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans pour autant limiter cette dernière. 



  EXEMPLE 1
A une solution de phosphonate de diméthoxyméthyle (62 g) dans du tétrahydrofuranne (500 ml), refroidie jus-   qu'à -70oC,   on a ajouté du BuLi   (0,   8 mole) dans du n-hexane (460 ml) et on y a ensuite ajouté une solution 0, 25 M de 

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 méthoxycarbonylcyclohexane   (35, 5   g) dans du THF (150 ml). 



  On a refroidi le mélange réactionnel et on l'a maintenu à   - 70oC   pendant 1 heure, puis on l'a agité à la température ambiante pendant 3 heures. 



   On a refroidi la solution   à -100C   et on l'a ensuite traitée par une solution d'acide acétique (50 ml) dans le THF (50 ml), on l'a filtrée et évaporée jusqu'à siccité. 



  On a réparti le résidu entre de l'eau et du chlorure de méthylène, on a lavé la phase organique, on l'a séchée et distillée sous vide. 



   Après distillation, on a récupéré le phosphonate de   diméthyl- (2-cyclohexyl-2-oxo-éthyle)   (36, 5 g ; P. E. 0, 8 mmHg : 132-1340C). 



   De manière similaire, mais en partant des carboxylates cycloaliphatiques de méthyle appropriés, on a obtenu les   phosphonates de   : 
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 diméthyl- (2-cyclobutyl-2-oxo-éthyle) diméthyl- (2-cyclopentyl-2-oxo-éthyle) ; diméthyl-2- (3'-méthyl-cyclopentyl) 2-oxo-éthyle7 ; diméthyl-Z2- (3'-éthyl-cyclopentyl)-2-oxo-éthyle7 ; diméthyl-2- (3'-isopropylidène-cyclopentyle-2-oxo-éthyle7 ; diméthyl-2- (4'-méthyl-cyclohexyl)-2-oxo-éthyle7 ; diméthyl-2- (4'-vinyl-cyclohexyl)-2-oxo-éthyle7 ;

   diméthyl-2- (4'-isopropylidène-cyclohexyl)-2-oxo-éthyle EXEMPLE 2 A une suspension agitée d'iodure de triphénylméthylphosphonium (118, 3 g) et de tert.-butylate de potassium (68 g) dans du toluène sec (350 ml), on a ajouté du 4- éthoxycyclohexanecarboxylate de phénoxyle (78, 9 g) en maintenant la température à environ   40oc.   Ensuite, on a porté le mélange au reflux pendant 5 heures, on l'a refroidi jusqu'à la température ambiante et on l'a traité par de l'eau (120 ml) sous vigoureuse agitation. On a lavé la phase organique avec de l'eau, puis on l'a traitée par de 

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 l'acide acétique (80 ml) et ensuite par une solution d'iodure de potassium (80 g) dans de l'eau (70 ml).

   On a ajouté du n-hexane (70 ml) sous vigoureuse agitation et on a séparé le précipité par filtration de façon à recueillir de l'iodure de   triméthyl-2-oxo-2- (4'-éthylcyclohexyl) -éthyl-   phosphonium (108 g). A une solution de ce composé dans de l'eau (130 ml), on a ajouté quelques gouttes de phénolphtaléine et on a traité le mélange par du chlorure de méthylène (130 ml) sous vigoureuse agitation et par du NaOH 1N jusqu'à un pH faiblement alcalin. On a séparé la couche au chlorure de méthylène, on l'a lavée à   l'eau,   séchée et évaporée jusqu'à siccité. On a repris le résidu dans de léther diéthylique et du n-hexane (10 : 90) et on a séparé le précipité formé par filtration de façon à obtenir le 4-éthylcyclohexylcarbonylméthylidènetriphénylphosphorane. 



   De cette manière, on a également pu préparer le cyclopentylcarbonylméthylidènetriphénylphosphorane. 



  EXEMPLE 3
On a ajouté une solution de 3-oxo-3, 3-éthylènedioxy- 6-exo-formyl-7-endohydroxy-7è   (2'-tétrahydropyranyloxy)-     bicycle, 3.   3. 0/octane (6 g) dans du benzène (20 ml) à une suspension agitée du sel de sodium du phosphonate de   diméthyl- (2-cyclohexyl-2-oxo-éthyle)-dans   du benzène, lequel sel de sodium avait été préalablement préparé en ajoutant une solution du phosphonate (6, 08 g) dans du benzène (10 ml) à une suspension de NaH à 80 %   (0, 78   g) dans du benzène   (100 mil).   



   Le couplage de l'aldéhyde au phosphonate fut achevé en 15 minutes ; on a ensuite lavé le mélange réactionnel à l'eau, on l'a séché et évaporé jusqu'à siccité. 



   On a purifié le résidu par chromatographie sur colonne 
 EMI33.1 
 de façon à obtenir 6 g de 3-oxo-3, 3-éthylènedioxy-6-exo- (1'-trans-3'-oxo-3'-cyclohexyl-prop-1-ényl) -7-endo-hydroxy- 7- (2'tétrahydropyranyloxy)-bicyclo/3. 3. 07octane. 

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  EXEMPLE 4
A une solution de   3, 3-éthylènedioxy-3-oxo-6-exo-formyl-     7-endo-hydroxy-7- (2'-tétrahydropyranyloxy)-bicyclo3.   3.   Q7   octane (3 g) dans du benzène (30 ml), on a ajouté 1, 01 équivalent molaire d'ylure de 4-éthylcyclohexylcarbonylméthylidènetriphénylphophorane. Après 2 heures, on a absorbé le mélange sur une colonne de gel de silice et on l'a élué à l'aide d'un mélange de n-hexane et d'acétate d'éthyle de 
 EMI34.1 
 façon à obtenir le 3-oxo-6-exo-L1'-trans-3'-oxo-3'- (4'- éthylcyclohexyl)-propo-1-ény7"7-endo-hydroxy-7- (2'-tétrahydroPYranyloxy) -bicycloL3. 3. 07octane (2, 86 g). 



  EXEMPLE 5
En répétant le mode opératoire décrit à l'exemple 4, d u 3, 3-éthylènedioxy-3-oxo-6-formyl-7-endo-   hydroxy-7-acétate-bicycloL3.   3.   Q7octane   et du cyclopentylcarbonylméthylidènetriphénylphosphorane, on a obtenu du 
 EMI34.2 
 3-oxo-6-exo- (1'-trans-3'-oxo-3'-cyclopentyl-prop-1-ényl)- 7-endo-hydroxy-7-acétate-bicycloL3. 3. Q70ctane. 



  EXEMPLE 6
Eh répétant le mode opératoire décrit à l'exemple 3 et les phosphonates convenables préparés par mise en oeuvre du procédé décrit à l'exemple 1, on a obtenu les composés qui suivent : 
 EMI34.3 
 , - 3-oxo-3, 3-ethylanedioxy-6-exo- (l'-trans-3'-oxo-3'-cyclobutyl-prop-l-enyl -7-endo-hydroxY-7- (Z'-tetrahydropyranyloxy)-b ! cycto3. 30/octane ; 3-oxo-3, 3-éthylànedioxy-6-exo- (l'-trans-3'-oxo-3'-cyclo- 1-t. e pentyl-prop-l-ényl)-7-endo-hydroxy-7- (2'-tetrahydropyranyloxy-bicycloL3. 3. 9/octante ; 

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 EMI35.1 
 3-oxo-3, 3-ëthylèned i oxy-6-exo- {1"-tr an s-3'-oxo-3 yl) -cyclopentyll-prop-l-enyl) -7-endo-hydroxy-7- (2'-tetrahydropyrany)oxy)-bicyc)o3. 3. 0/octane ; 3-oxo-3, 3-ethyTènedioxy-6-exo- (l'-trans-3'-oxo-3'-/ (3"-éthyl- -cyclopentyi7-prop-1-enyl)-7-endo-hydroxy-7- (2'-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo3. 3. 0/octane ;

   3-oxo-3, 3, éthylÈMdioxy-6-exo- (l'-trans-3'-oxo-3'-/. (3"-isopropy) ! dene)-cyc) opentyj/-prop-l-eny)}-7-endo-hydroxy-7- - (2'-tétrahydropyranyloxy)-bcycloL3. 3. 9/octane ; 3-oxo-3\ 3-ethyis'Tedioxy-6-exo-l'-trans-3'-oxo-3'-f (4"-methyl)cyclohexy/prop-1-enyl-7-endo-hydroxy-7- (2'-tetrahydropyranyloxy) -bicyclof3. 3. 0Joctane ; 3-oxo-3, 3-ethy ! aTedioxy-6-exo- j'1'-trans-3'-oxo-3'-/' (4"-tert. butyl) -cyclohexyLlprop-l-enyl} -7-endo-hydroxy-7- (2'-tétra- . hydropyranyloxy) -bicyclof3. 3. 0/octane ; 3-oxo-3, 3-thy1ènedioxY-6-exo- {l'-trans-3'-oxo-3'-11 4"-vinyl) - 'cyclohexyprop-1-enyl$-7-endo-hydroxy-7- (2'-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo/'3. 3. Q/octane ; 3-oxo-3, 3-éthylènedioxy-6-exo-ll'-trans-3'-oxo-3'-L (4"-isopropy ! ! dene)-cyc ! ohexyj/prop-l-enytj-7-endo-hydroxy-7- - (2'-tétrahydropyranyloxy)-bicyclo3. 3. C/octane. 



  EXEMPLE 7 On a traité une solution de 3-oxo-3, 3-éthylènedioxy-6exo- (1'-trans-3'-oxo-3'-cyclohexyl-prop-1'-ényl)-7-hydroxy-7- (2-tétrahydropyranyloxy)-bicyclo3. 3. 07octane (4 g) dans de la pyridine (40 ml), sous agitation, par de l'hydrotribromure de pyridine (4, 8 g) pendant 2 heures. On a dilué le mélange par une solution aqueuse à 30 % de NaH2P04 (250 ml) et on l'a soumis à une extraction exhaustive par de l'acétate d'éthyle. On a lavé les phases organiques recueillies avec de l'eau, on les a séchées et évaporées jusqu'à siccité. 

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 EMI36.1 
 



  Après chromatographie sur colonne de Sirop (n-hexane-acétate d'éthyle 70 : 30), on a obtenu 2, 5 g de 3-oxo-3, 3-éthylènedioxy-6-exo- (1'-trans-2'-bromo-3'-oxo-3'-cyclohexyl-prop- 1'-ényl)-7-hydroxy-7- (2''-tétrahydropyranyloxy)-bicyclo L3. 3. 07octane. e En utilisant un procédé analogue, on a pu préparer les composés qui suivent : 3-oxo-3, 3-éthylènedioxy-6-exo- (1'trans-2'-bromo-3'-oxo-3'cyclopentyl-prop-l'-ényl)-7-hydroxy-7- (211-tétrahydropyranyloxy) -bicycloL3. 3. 07octane ; 3-oxo-3, 3-éthylènedioxy-6-exo- (1'-trans-2'-bromo-3'-oxo-3- 3''-méthyl)-cyclopenty7"Prop-1'-ényl-7-hydroxy-7- (2''tétrahydropyranyloxy-bicycloL3. 3. 07octane ; 3-oxo-3, 3-éthylènedioxy-6-exo- {1'trans-2'-bromo-3'-oxo-3'L\3"-éthyl-cyclopenty ! 7-prop-1'-énylJ -7-hydroxy-7- (2"tétrahydropyranyloxy) -bicycloL3. 3.

   Q70ctane ; 3-oxo-3, 3-éthylènedioxy-6-exO- (1'-trans-2'-bromo-3'-oxo-3'- /T3''-isopropylidëne)-cyclopenty7-prop-1'-énylA-7-hydroxy- 7- (211-tétrahydropyranyloxy)-bicycloZ3. 3-07octane ; 3-oxo-3, 3-éthylènedioxy-6-exo- {1'-trans-2'-bromo-3'-oxo-3'- 'C4''-méthyl)-cyclohexy7prop-1'-énylj-7-hydroxy-7- (2''tétrahydropyranyloxy)-bicyclo3. 3. 07octane ; 3-oxo-3, 3-éthylènedioxy-6-exo-J1'-trans-2'-bromo-3'-oxo-3'- 4''-tert. butyl)-cyclohexy7prop-1'-énylj-7-hydroxy-7- (211-tétrahydropyranyloxy)-bicycloZ3. 3.

   Q7octane ; 3-oxo-3, 3-éthylènedioxy-6-exo 1'-trans-2'-bromo-3'-oxo-3'- 4''-éthyl)-cyclohexy7prop-1'-ényl-7-hydroxy-7- (2''tétrahydropyranyloxy) -bicycloL3. 3. 07octane ; 3-oxo-3, 3-éthylènedioxy-6-exo- (1'-trans-2'-bromo-3'-oxo-3'cyclopentyl-prop-1'-ényl)-7-hydroxy-7-acétate-bicyclo3. 3. 07 octane ; ainsi que les dérivés du type 7-acétate des autres composés susmentionnés. 

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  EXEMPLE 8
On a traité une solution de 3-oxo-3, 3-éthylènedioxy-6- 
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 exo- {l'-trans-3'-oxo-3'-4''-vinyl)-cyclohexy7-*prop- 1'-ényl-7-hydroxy-7- (2'-tétrahydropyranyloxy)-bicyclo L3. 3. Q7octane (4 g) dans de la pyridine (40 ml) par 2, 2 0 équivalents molaires d'hydrotribromure de pyridine, pen- dant 2 heures. On a dilué le mélange réactionnel par une solution aqueuse à 30 % de   NaHpPO, on   l'a extrait par de l'acétate d'éthyle, on l'a lavé à l'eau jusqu'à neutralité et on l'a séché. On a évaporé le solvant sous vide et on a dissous le résidu dans de l'acétone et on l'a ensuite traité pendant 12 heures à la température ambiante par un excès d'iodure de sodium (10 g).

   On a traité la solution rouge par du thiosulfate de sodium aqueux 1N jusqu'à décooration, on l'a diluée à l'eau, extraite à l'acétate d'éthyle et, après le traitement usuel et chromatographie 
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 sur gel de Sinon a obtenu le 3-oxo-3, 3-éthylènedioxy- 6-exo-1'-trans-2'-bromo-3'-oxo-3'/4''-vinyl)-cyclohexyl7prop-1'-énylj-7-hydroxy-7- (2'tétrahydropyranyloxy)-bicyclo L3. 3. 07octane (1, 82 g). 



  D'une manière analogue, on a obtenu le 3-oxo-3, 3- éthylènedioxy-6-exo-l'-trans-2'-bromo-3'-oxo-3'-4''-isopropylidène)-cyclohexyl ; 7prop-1'-énylj-7-hydroxy-7- (2'-tétrahydropyranyloxy) -bicycloL3. 3. 07octane. 



  EXEMPLE 9
A une solution agitée de NaBH4 (0, 75 mg) dans du MeOH (30 ml), refroidie   jusqu'à -10oC,   on a ajouté une solution 
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 de 3-oxo-3, 3-éthylènedioxy-6-exo- (1'-trans-2'-bromo-3'-oxo-. 3'-cyclohexyl-prop-1'-ênyl)-7-hydroxy-7- (2'-tétrahydropyranyl-   oxy)-bicyclo/3. 3. 07octane (2, 5   g) dans du MeOH (15 ml). Après 1 heure, on a dilué le mélange réactionnel avec une solution aqueuse à 30 % de NaH2P04 (200 ml) et on l'a extrait par de l'acétate d'éthyle. On a recueilli des phases organiques, 

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 on les a séchées et, après évaporation sous vide du solvant, on a repris le résidu avec de l'acétone (20 ml). Après addition d'une solution aqueuse 1N d'acide oxalique (20 ml), on a porté le mélange à 400C pendant 15 heures.

   On a ensuite chassé l'acétone sous vide, on a extrait l'émulsion aqueuse par de l'acétate d'éthyle. On a recueilli les extraits organiques, on les a lavés à   l'eau,   séchés sur du   MgS04   et on en a chassé le solvant par évaporation. On a chromatographié le résidu sur du gel de silice en se servant d'acétate d'éthyle et de n-hexane (80 : 20), de façon à obtenir, dans l'ordre indiqué, le 3-oxo-6-exo   (1'-trans-2'-bromo-3'-R-     hydroxy-3'-cyclohexyl-prop-1'-ényl)-7-endo-hydroxy-bicyclo   
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 L3. 3. 07octane (0, 48 g) et le 3-oxo-6-exo (1'-trans-2'-bromo- 3'S-hydroxy-3'-cyclohexyl-prop-1'-ényl) -7-endo-hydroxybicycle5. 3. 07octane (0, 88 g). 



  EXEMPLE 10 Par mise en oeuvre démode opératoire décrit à l'exemple 9, ainsi que des cétones a-bromo-a, p-insaturées obtenues aux exemples 7 et 8, on a recueilli les alcools bromallyliques qui suivent : 
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 3-oxo-6-exo- (1'-trans-2'-bromo-3'S-hydroxy-3'-cyclopentyl- -prop-l'-enyl)-7-endo-hydroxy-bicycloL3. 3.. 0/octane ; 3-oxo-6-exo-il'-trans-2'-bromo-3'S-hydroxy-3'-, C (3"-méthyl - cyci openty/-prop-l'-eny) !-7-endo-hydroxy-b ! cyc ! o3. 3.. 0/ octane ; 3-oxo-6-exo-l'-trans-2'-bromo-3'S-hydroxy-3'-/(3"-ethy))- - cyclopenty ! l-prop-l'-enylj-7-endo-hydroxy-bicycloL3. 3. octane ; 3-oxo-6-exo-l'-trans-2'-bromo-3'S-hydroxy-3'-/. (3"-isopropy ! ! dene)-cyclopentyjj/-prop-l'-ényi -7-endo-hydroxy-bicyclo L3. 3.

   C/octane ; 

 <Desc/Clms Page number 39> 

 
 EMI39.1 
 3-oxo-6-exo- (1'-trans-2'-bromo-3'S-hydroxy-3'-cyclobutylprop-1'-enyl) -7-endo-hydroxy-bicyclof3. 3. 07octane ; 3-oxo-S-exo- 1'-trans-2'-bromo-3'S-hydroxy-3'-/' (4"-methyl)cyclohexyl/-prop-l'-enyï}-7-endo-hydroxy-bicyclo*3. 3. Q/octane ; 3-oxo-6-exo-l'-trans-2'-bromo-3'S-hydroxy-3'-/' (4"-ethyl)cyclohexylJ-prqp-1'-enyl} -7-endo-hydroxy-bicyclof3. 3. 0Joctane ; . 3-oxo-6-exo-f l'-trans-2'-bromo-3'S-hydroxy-3'-f (4"-t-butyl) cyclohexy/-prop-l'-ényl-7-endo-hydroxy-bicyclo/. 3. 07octane ; 3-oxo-6-exo- {l'-trans-2'-bromo-3'S-hydroxy-3'-f (4"-vinyl)cylohexYIJ-prop-1'-énYll-7-endo-hydroxY-bicyclof3. 3. 0/octane ; 3-oxo-6-exo-1'-trans-2'-bromo-3'S-hydroxy-3'-/' (4"-isopropyl--idene)-cyclohexyl/-prop-l'-ényl-7-endo-hydroxy-bicyclo3. 3. 0J octane ;

   3-oxo-6-exo- (1'-trans-2'-bromo-3'S-hydroxy-3'-cyclopetyl prop-l'-enyl) -7-endo-hydroxy-7-acetate-bicyclo. 3. QJoctane ; 3-oxo-6-exo-l'-trans-2'-bromo-3'S-hydroxy-3'-3"-methyt)- -cyclopentyl/-prop-l'-ény) -7-endo-hydroxy-7-acetate-bicyclo Z3. 3. octane ; 3-oxo-6-exo- 1'-trans-2'-bromo-3'S-hydroxy-3'-/(3"-ethyt)- - cyclopentyJL/-prop-l'-enyl-7-endo-hydroxy-7-acétate-bicyclo3. 3.. S/octane ; 3-oxo-6-exo- {1'-trans-2'-bromo-3'S-hydroxy-3'-L (3"-isopropylidene)-cyclopentyj/-prop-l'-eny-7-endo-h ydroxy-7- - acétate-bicyclo/3. 3. /octane ; 3-oxo-6-exo- (1'-trans-2'-bromo-3'S-hydroxy-3'-cyclobutylprop-1'-enyl} -7-endo-hydroxy-7-acetate-bicyclof3. 3. 0/octane ; 3-oxo-6-exo- 1'-trans-2'-bromo-3'S-hydroxy-3'- (4"-methyl)cyclohexyL ! -prop-l'-enyl} -7-endo-hydroxy-7-acetate-bicycIo L3. 3.

   Q/octane 

 <Desc/Clms Page number 40> 

 
 EMI40.1 
 3-oxo-6-exo- 1'-trans-2'-bromo-3'S-hydroxy-3'-/' (4"-ethyl)cyclohexyl-prop-1'-enyl !-7-endo-hydroxy-7-acetate-bicyc-lo L3. 3. 0octane ; 3-oxo-6-exo-ïl'-trans-2'-bromo-3'S-hydroxy-3'-/' (4"-t-butyl)cyc1ohexyLl-prop-1'-eny1} -7-endo-hydroxy-7-acetate-bicycIo f3. 3. 02octane ; 3-oxo-6-exo-\1'-trans-2'-bromo-3'S-hydroxy-3'-f (411-viny1) - cyclohexyl-prop-1'-enyl-7-endo-hydroxy-7-acetate-bicyclo Z'3. 3. 0. 1 octane ; 3-oxo-6-exo- (1'-trans-2'-bromo-3'S-hydroxy-3'-/* (4"-isopropyl idene)-cyclohexy/-prop-l-eny ! -7-endo-hydro3 < y-7-aotate-bicyclo3-3. joctane ; 3-oxo-6-exo- (1'-trans-2'-bromo-3'R-hydroxy-3'-cyclopentylprop-1'-enyï)-7-endo-hydroxy-bicyclo/'3. 3. 0/octane ; 3-oxo-6-exo- {1'-trans-2'-bromo-3'R-hydroxy-3'-/.

   (3"-methyt)- - cyclopentyl ! -prop-l'-enyl} -7-endo-hydroxy-bicycloL3. 3. octane ; 3-oxo-6-exo- {1'-trans-2'-bromo-3'R-hydroxy-3'-[ (3"- : thyl) - - cyclopentyjy-prop-1'-enyl -7-endo-hydroxy-bicyclo/3. 3.. 0/ octane ; 3-oxo-6-exo- {1'-trans-2'-bromo-3'R-hydroxy-3'-L (3"-isopropylidene) -cyclopentyl ! -prop-l'- : nyl} -7-endo-hydroxy-bic) o3. 3. 0/octane ; 3-oxo-6-exo-'-trans-2'-bromo-3'R-hydroxy-3'-cyclob\itylprop-1'-enyï)-7-endo-hydroxy-bicyclo/'3. 3. 0/octane ; 3-oxo-6-exo-} 1'-trans-2'-bromo-3'R-hydroxy-3'-/* (4"-methyl)cyc1 ? hexy-prop-1'-enyl} -7-endo-hydroxy-qicyclOL3. 3. 0/octane ; 3-oxo-6-exo- 1'-trans-2'-bromo-3'R-hydroxy-3'-/* (4"-ethyl)cyclohexyy-prop-1'-enyl-7-endo-hydroxy-bicyclo/. 3.

   Q/octane ; 

 <Desc/Clms Page number 41> 

 
 EMI41.1 
 3-oxo-6-exo-l'-trans-2'-bromo-3'R-hydroxy-3'-/' (4"--butylcyclohexy-prop-1'-enylJ-7-endo-hydroxy-bicyclof3. 3. 0/octane ; 3-oxo-6-exo-1'-trans-2'-bromo-3'R-hydroxy-3'-/' (4"-vinyl)zut cycIohexyV-prop-1'-enyl -7-endo-hydroxy-bicycloC3. 3. 0Joctane ; 3-oxo-6-exo-l'-trans-2'-bromo-3'R-hydroxy-3'-/' (4"-isoprOpyl- ! c ! ene)-cyclohexyl/-prop-l'-enyl-7-endo-hydroxy-bicyclo/3. 3. Q/ octane ; 3-oxo-6-exo- (1'-trans-2'-bromo-3'R-hydroxy-3'-cyclopentyl- - prop-l-eny)).-7-endo-hydroxy-7-acetate-b ! cyc ! o/3. 3. 0/octane ; 3-oxo-6-exo-l'-trans-2-bromo-3"R-hydroxy-3'-, C (3 methyl)- - cyclopenty/-prop-l'-enyl)-7-endo-hydroxy-7-acetate-bi- - cyclo3. 3. 0/octane ; 3-oxo-6-exo- {1'-trans-2'-bromo-3'R-hydroxy-3'-L (3"-ethyl) - - cyclopenty/-prop-l'-eny) -7-endo-hydroxy-7-acetate-bi- - cycloL3. 3..

   Q/octane ; 3-oxo-6-exo-fl'-trans-2'-bromo-3'R-hydroxy-3'-L (3"-isopropyl idene) -cyclopenty !/-prop-l'-enyl -7-endo-hydroxy-7- /-- - acetate-bicycloL3. 3. octane ; 3-oxo-6-exo- (1'-trans-2'-bromo-3'R-hydroxy-3'-cyclobutylprop-1'-enyl) -7-endo-hydroxy-7-acetate-bicyclof3. 3. 0octane ; 3-oxo-6-exo- l'-trans-2'-bromo-3'R-hydroxy-3'-l (4"-methyl) cyclohexyl, 7-prop-l'-enyll-7-endo-hydroxy-7-acétate-bicyclo /3. 3. 02octane ; 00 3-oxo-6-exo- {l' -trans-2'-bromo-3'R-hydroxy-. 3'-l (4"- : thyl) cyclohexy/-prop-l'-enyl)-7-endo-hydroxy-7-acetate-bicyclo 3. 3. 02octante ; 3-oxo-6-exo-fl'-trans-2'-bromo-3'R-hydroxy-3'-/\4"-t-butyl)cyclohexy/-prop-l'-enyl}-7-endo-hydroxy-7-acetate-bicyclo /3. 3.

   Q/octane ; 

 <Desc/Clms Page number 42> 

 
 EMI42.1 
 3-oxo-6-exo- ! 1'-trans-2'-bromo-3'R-hydroxy-3'-f (4"-vinyl) - 0,  ' cyclohexyL ! -prop-1'-enyl} -7-endo-hydroxy-7-acetate-bicyclo 9. 3. 0octane : 3-oxo-6-exo-ll'-trans-2'-bromo-3'R-hydroxy-3'-L (4"-isopropyl idne) -cyclohexy !/-prop-l'-nyl} -7-endo-hydroxY-7- -i-prop-l'-enyll-7 - acetate-b ! cyc) o3. 3. 0/octane. 



  - ------- -- --- - - - - EXEMPLE 11
Sous atmosphère d'azote, on a ajouté du bromure de 4-carboxy-butyl-triphénylphosphonium   (6, 5   g) à un mélange de tert. butylate de potassium (3, 2 g) et de DMSO (32 ml) ; on a ensuite traité ce mélange par une solution de 3-oxo-6exo-(1'-trans-2'-bromo-3'-cyclohexyl-3'S-hydroxy-prop-1'-   ényl-7-hydroxy-bicycloL3.   3.   o7octane     (0, 88   g) dans du DMSO (3 ml). Après 3 heures, on a dilué le mélange réactionnel 
 EMI42.2 
 avec de l'eau, on l'a acidifié avec du H2SD4 2N et on l'a 2 4 extrait par de l'éther diéthylique.

   On a extrait la phase éthérée avec une solution aqueuse de NaOH 1N ; on a recueilli les extraits alcalins aqueux ; on les a acidifiés jusqu'à un pH de 5 et on les a extraits par un mélange de n-pentane et d'éther diéthylique (20 : 80). On a recueilli les extraits organiques finals, on les a lavés à l'eau, on les a séchés et évaporés jusqu'à siccité. 



   On a chromatographié le résidu sur du gel de silice   'gluant   : éther diéthylique (100   ml)-acide   acétique 
 EMI42.3 
 (0, 4 mll7, de façon à obtenir les acides qui suivent dans l'ordre indiqué 5Z-11 ai 5S-dihydroxy-9a-déoxy-9a-méthylène-w-pentanor-15cyclohexyl-prostacycl-5-én-13-ynoIque (0, 12 g), NMR (CDC13) 6 p. p. m. : 5, 27 (1H, t) H5 ; 4, 17 (1H, d) H15 ; 4, 00 (1H, m) H11 ; et 

 <Desc/Clms Page number 43> 

 
 EMI43.1 
 5E-11., l5S-dihydroxy-9a-deoxy-, 9 a-méthylène-C-pentanor- 15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-13-ynoique (018 g), NMR (CD1) dp. p. m. : 526 (1H, t) H ; 17 (li, d) H 3 5 15 401(1H,m)H. 



  En procédant de manière analogue, on a obtenu les acides qui suivent : 5E-11 15S-díhydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-uv-pentanor- - 15-cyclobutyl-prostacycl-5-n-13-ynoique ; 5E-11415S-dihydroxy-9a-déoxy-9a-m'é-thylène-Cd-pentanor- - 15-L (4'-mthyl) -cyclohexyll-prostacycl-5-én-13-ynoique ; NMR (CDCI ) p. p. m. : 0, 98 (3H, d) ; 3, 99 (lH, m) ; 4, 19 (1H, lae d) ; 5, 25 (1H, m) ; 5E-llo 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-'L'-pentanor-15- - -, - L (4'-thyl) -cyclohexyl/-prostacycl-5-en-ynoÎque ; NMR (CDCt J) p. p. m. : 0, 91 (3H, d) ; 1, 31 (2H, m) ; 3, 95 (lH, m) ; 4, 21 (1H. lare d) ; 5, 27 (lH, m) ; ,/'. 



  5E-11C (, l5S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene- (-pentanor-15- - L (4'-tert. butyl) -cyc (ohexyll-prostacycl-5- ; n-13-ynoïque ; 5E-llc15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-Z-À)-pentanor-15- -/ (4-v ! ny))-cyc) ohexyj/-prostacyct-5-en-13-y"o ! *que ; 5E-11 15S-d i hydroxy-9a-deoxy-9a-methyl ene-w-pentanor-15- - L (4'- i sopropyl i dene) -cycl ohexyll-prostacycl- 5-en-13-ynoi que ;. 



  NMR (CDCt3) Sp. p. m. : 1, 70 (6H, s) ; 4. 01 (lH, m) ; 4, 22 (1H, \rjed) ; 5, 27 (lH, m) i. 



  5Z-llc 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-CJ-pentanor-15- - cyclobutyl-prostacyc !-5-én-13-ynoque ; 5Z-llc 15S-dihydroxy-9a-déoxy-9a-methylene-cJ-pentanor-15- -Z. (4'-'ï'ethyl)-cyclohexyjy-prostacycl-5-e'n-13-ynoi'que ;.. 



  NMR (CDCl-) J'p. p. m. : 0, 98 (3H, d) ; 3, 99 (1, m) 74, 19 (lH,. e d) ; 5, 26 (1H, m) ; 

 <Desc/Clms Page number 44> 

 
 EMI44.1 
 5Z-1lc, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene--pentanor-15- -/. (4-ethy))-cyc) ohexy/-prostacyc !-µ-en-13-yno !'que ; NMR (CDCl) J'p. p. m. : 0, 91 (3H, d) ; 1, 31 (2H, m) ; 3, 95 (1H, m) ; 4, 21 (1H, lar < e d) ; 5, 28 (1H, m) ; 5Z-llq, 15S-dihydroxy-9a-déoxy-9a-méthylène-J-pentanor-15k-prostacycl-5-' - Z (4-tert. butyt)-cyctohex/-prostacyc)-5-en-13-yno) que ; 5Z-lld15S-dihydroxy-9a-déoxy-9a-methy ! ene-LJ-pentanor-15- - - - L (4'-vinyl) -cyclohexyll-prostacycl-5-en-13-ynoi'que ; 5l-11, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-LJ-pentanor-15- -/.

   (4-'sopropyt) dene)-cyc ! ohexyj/-prostacyc)-5- < n-13-yno ! *que ; NMR (CDCl) Jp. p. m. : 1\70 (6H, s) ; 4, 01 (lH, m) ; 2J22 (1H, Jé) re d) ; 5, 28 (1H, m) ; 5 (Z, E) -II, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-ùV-pentanor- - 15-cyclobutyl-prostacycl-5-én-13-ynoi'que ; 5 (Z, E)-I1 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-méthylene-W-pentanor- -15-É (4 I-Mëthyl)-cyclohexy e - l5-/.

   (4-methy))-cyctohexy/-prostacycl-5-en-13-yno)'que ; 5 (Z, E)-ll, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-L-pentanor- -15- (4'-éthyl)-cyclohexyj/-prostacycl-5-én-13-ynoique ; 5 (Z, E) -11, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-U/-pentanor- - lS-LT4'-tert. butyl) -cyclohexyll-prosibycl-5-n-13-ynoique ; 5 (Z, E)-llc (, 15S-d ! hydroxy-9a-deoxy-9a-methy ! ene- < J-pentanor- - 15- (4'-v ! ny))-cyctohexy/-prostacyct-5-en-13-yno ! que ; 5- (Z, E)-llC15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-Od'-pentanor- -, -'" -15-1- (-4' ?-IsoPropyl idëne)-cyclohexyi7-prostacycl-5-én-13- -ynoiquet et ¯ 5 ynoB et 5 (Z, E)-llcl5S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methy) ene-L'-pentanor- -15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-13-ynoi'que. 

 <Desc/Clms Page number 45> 

 



  EXEMPLE 12
Sous atmosphère d'azote, on a ajouté du bromure de 4-carboxy-butyl-triphényl-phosphonium   (6,   5 g) à un mélange de   tert.-butylate   de potassium   (3, 2   g) et de DMSO (32 ml) ; on a ensuite traité ce mélange par une solution de 3-oxo- 
 EMI45.1 
 6-exo- (1'-trans-2'-bromo-3'-cyclopentyl-3'S-hydroxy-prop- 1'-ényl) -7-hydroxy-bicycloL3. 3. 07octane (0, 84 g) dans du DMSO (3 ml). 



   Après 3 heures, on a dilué le mélange réactionnel par de l'eau, on l'a acidifié à l'aide de   H2S04   2N et on l'a extrait par de l'éther diéthylique. On a extrait la phase éthérée par une solution aqueuse de NaOH 1N ; on a recueilli les extraits alcalins aqueux ; on les a acidifiés jusqu'à un pH de 5 et on les a extraits avec un mélange de n-pentane et d'éther diéthylique (20 : 80). On a recueilli les extraits organiques finals, on les a lavés à l'eau, séchés et évaporés jusqu'à siccité. 



   On a chromatographié le résidu contenant l'acide 5   (Z, E)-   
 EMI45.2 
 11 a, 15S-dihydroxy-9a-déoxy-9a-méthylène-w-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-én-13-Ynolque sur du gel de silice   Léluant   : éther diéthylique (100   ml)-acide acétique     (0, 4 ml7   de façon à obtenir les acides qui suivent dans l'ordre indiqué :   5Z-11&alpha;,15S-dihydroxy-9a-déoxy-9a-méthylène-#-pentanor-15-     cyclopentyl-prostacycl-5-én-13-Ynoique   (0, 10 g), NMR (CDC13)    &    p. p. m. : 3, 93 (1H, large m) ; 4, 22 (1H, large d) ;   4, 55   (3H, large m) ; 5, 24 (1H, m) ;

   et   5E-11&alpha;,15S-dihydroxy-9a-déoxy-9a-méthylène-#-pentanor-15-   cyclopentyl-prostacycl-5-én-13-ynoïque (0, 17 g), NMR (CDC13)   #   p. p. m. : 3, 93 (1H, large m) ; 4, 22 (1H, large d) ; 4, 55 (3H, large m) ; 5, 22 (1H, m). 



   Par mise en oeuvre d'un procédé analogue, on a obtenu les acides qui suivent : 

 <Desc/Clms Page number 46> 

 
 EMI46.1 
 5 (Z, E) -110 (, lSS-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-vu-pentanor- - f-/1. 1 -15-/.(3-methy))-cyc)opentyj/-prostacyc!-5-en-13-yno !'que ; . 



  ¯ ! 7-prostacycl 5 {Z, E)-ll (, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyt ene-C-pentanor- - 15-/. (3'-ethyt)-cyc) opentyj/-prostacycl-5-en-13-ynoi'que ;-. 



  D C (3 ethyl)-cyclopenty 5 (Z, E) -11c {, 1SS-dihydroxY-9a-déoxY-9a-méthylne-úJ-pentanoren - lS-L (3'-tert. butyl) -cyclopentYl/-prostacycl-S- ; n-13-ynoï'que ; ,, 15S-dihydroxy-9a-d"' 5 (Z, E)-11Q (, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methy) ene--pentanor*- -15-/(3"yny))-cyc)opentyj/-prostacyc!-5-en-l3-ynoique ; 5 (Z, E)-ll ry, l5S-di hydroxy-9a-deoxy-9a-methy) ene-/-pentanorC - 15-/.

   (3 -isopropy) idene)-cyct opentyj/-prostacyc t-5-en-13- - yno ! que ; 5E-110 (, lSS-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-vu-pentanor- &num;-me é "15- (3'-methyl)-cyclopentyjy-prostacycl-5-en-13-ynoique ; NMR (CDC13) J'p. p. m : 0, 97 (3H, d) ; 3, 97 (1H, m) ; 4.. 20 (1H, larged) ; 5, 24 (1H, m) ;, '., 5E-11, l5S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methy ! ene-CJ-pentanor- - 15-Z (3'-ethy))-cyct opentyj/-prostacyct-5-en-13-yno !'q ue ; NMR (CDC13) cfp. p. m : 0, 93 (3H, d) ; 1, 33 (2H, m) ; 3. 94 (1H, m) ; 4., 17 (lH, large d) ; 5, 25 (lH, m) ; 5E-Hc, l5S-di hydroxy-9a-deoxy-9a-methy) ene--pentanor- - lS-L (3'-tert. butyl) -cyclopentYl/-prostacycl-S-n-13-ynoique ; 5E-110 5E-11Q ( l5S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene--pentanor- - l5-/.

   (3 -v ! nyt)-cyc) openty/-prostacyci-5-en-13-yno !' que ; 

 <Desc/Clms Page number 47> 

 
 EMI47.1 
 ./". 1 5E-ll (, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-UJ-pentanor- - 15-L (3'-isopropylidene) -cyclopentyl ! -prostacycl-5-en-l3- -ynoi'que ;- NMR (CDCl3) JTp. p. , 170 (6H, s) ; 4, 03 (1H, m) 4, 22 (1H, large d) ; 5, 27 (1H, m) ; '" "". 



  5Z-110 (, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-ix-pentanor- -i-prostacyci-5-' - 15*/.(3'-méthyl)-cyclopenty/-prostacyct-5''en-13-yno! que ; NMR (CDCI) dlp. p. m : 0, 97 (3H, d) ; 3, 97. (1, m) ; 4, 20 (1H, large d) ; 5 25 île m) ; 52-115S-d) 15S-dìhydroxY-9a-deoxy-9a-methylene--pentanor- -15-± (3'-'éthyl)-cycl openty e -15-/.(3-ethy))-cyc!openty/-prostacyct-5-en-l3-yno! que ;NMR (CDC13) J'p. p. m : 0., 93 (3H, d) ; 1, 33 (2R, m) ; 3, 94 (1R, m) ; 4, 17 (1R, larged) ; 5, 26 (1H, m) ; 5Z-llc/, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-n'ethylene- < -pentanor- - lS-L (3'-tert. butyl) -cyclopentYl/-prostacycl-S-n-13-ynoi'que ; 5Z-11Q (15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-J'-pentanor- -15-/.(3-!r'y!)-cyctopentyjy-prostacyc!-5-en-13-yno! que ; - 3Z-11 (V, l5S-dihydroxy-9a-déoxy-9a-methyt ene-ôt/-pentanor- 15-L (3'-isopropyl idene) -cyclopentyl ! -prostacycl-S-en-13- - ynoique ;-N. M. R.

   (CDC1 Jp. p. m : 170 (6H, s) : 4, 03 (1H, m) ; 4, 22 (1H, large d) ; 5, 28 (1H, m). 

 <Desc/Clms Page number 48> 

 



  EXEMPLE 13
Sous atmosphère d'azote, on a ajouté du bromure de 
 EMI48.1 
 4-carboxy-butyl-triphényl-phosphonium (6, 5 g) à un mélange de tert.-butylate de potassium (3, 2 g) et de DMSO (32 ml) ; ensuite, on a traité ce mélange par une solution dB (+) 3-oxo- 6-exo- (1'-trans-2'-bromo-3'-cyclopentyl-3'S-hydroxy-prop- 1'-ényl) -7-hydroxy-bicycloL3. 3. 0-7octante (0, 84 g) dans du DMSO (3 ml). 



   Après 3 heures, on a dilué le mélange réactionnel avec de l'eau, on l'a acidifié avec du   H2S04   2N et on l'a extrait par de l'éther diéthylique. On a extrait la phase éthérée par une solution aqueuse de NaOH   1N   ; on a recueilli les extraits alcalins aqueux ; on a acidifié ces extraits jusqu'à un pH de 5 et on les a extraits par un mélange de n-pentane et d'éther diéthylique (20 : 80). On a recueilli les extraits organiques finals, on les a lavés à l'eau, on les a séchés et évaporés jusqu'à siccité. 



   On a chromatographié le résidu contenant de l'acide 
 EMI48.2 
 (+) 5 (Z, E)-11a, 15S-dihydroxy-9a-déoxy-9a-méthylène-w-pentanor- 15-cyclopentyl-prostacycl-5-én-13-ynoIque sur du gel de silice gluant : éther diéthylique (100   ml)-acide   acétique   (0,   4 ml17 de façon à obtenir les acides qui suivent dans l'ordre indiqué :

   (+)   5Z-11a, 15S-dihydroxy-9a-déoxy-9a-     méthylène-#-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-én-13-   ynolque (0, 11 g), NMR (CDC13) 6 p. p. m. : 3, 93 (1H, large m) ; 4, 22 (1H, large d) ; 4, 55 (3H, large m) ; 5, 23 (1H, m) ; et 
 EMI48.3 
 (+) 5E-11 a, 15S-dihydroxy-9a-déoxy-9a-méthylène-w-pentanor-15cyclopentyl-prostacycl-5-én-13-ynoIque (0, 17 g), NMR (CDC13) 6 p. p. m. : 3, 93 (1H, large m) ; 4, 22 (1H, large d) ;   4, 55 -   (3H, large m)   ;   5, 22 (1H, m). 



   La répétition d'un mode opératoire analogue a permis d'obtenir les acides qui suivent : 

 <Desc/Clms Page number 49> 

 
 EMI49.1 
 (+) 5 (Z, E)-110 (15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-Ct/-pentanor- 01 - 15- 3'-methyl -cyclopenty !/-prostacycl-S-en-13-ynoique ; - 1 (+) 5 {Z, E)-110 (, 15S-d ! hydroxy-9s-deoxy-9a-methytene- (jJ-pentanor- ,, 15S-dibydroxy-9a-deoxy-9 e e - l5-/. (3'-ethyl)-cyclopenty/-prostacycl-5-én-13-ynoi'que ; (+) 5 (Z, E)-llc, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene--pentanor- - (3'-tert. butyl)-cyclopentyi/-prostacycl-5-"n-13-ynoi*que ; (+) 5 (Z, E)-ll (, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-J-pentanor- - 15-/.

   (3'"y !)-cyc) opentyjy-prostacyc)-5-en-l3-yr'oi'que ; (+) 5 (Z, E)-il  , 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-td-pentanor- - ls-L (3'-isopropyl idene) -cyclopentyll-prostacycl-5-en-13- - ynolque ; (+) 5E110 (, 15S-d ! hydroxy-9a-deoxy-9a-methy ! ene-C < /-pentanor- - l5-/ (3'-methyl)-cyclopenty/-prostacycl-5-én-13-ynoique ; -NMR (CDCl3) p. p. m : 0197 (3H, d) ; 3, 97 (1H, m) ; 4., 20 (1H, large d) ; 5, 24 (1H, m) (+) 5E-ll, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene- (jJ-pentanor- - lS-L (3'-ethyl) -cyclopenty ! l-prostacycl-S- ; n-13-ynoique ; NMR (CDC1). < fp. p. m : 0, 93 (3H, d) ; 1, 33 (2H, m) ; 3., 94 (1H, m) ; 4, 17 (1H, large" d) ; 5, 25 (1H, m) ; (+) 5E-llc, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene--pentanor- - 15-/. (3-tert. buty !)-cyc) openty/-prostacyct-5-en-l3-yno) que ; ........, (+) 5E-llQ, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-/-pentanor- ¯L/-prostac'cl-5-n-13-' - 15'-/.

   (3''''Ty !.)"cyctopentyjy-prostacyc !-5-en-13-yno ! que ; . -.'. -....... 

 <Desc/Clms Page number 50> 

 
 EMI50.1 
 



  ,,, ".. J (+) 5E-11 i, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-UJ-pentanor- - 15-L (3'-isopropylidene) -cyclopentyl ! -prostacycl-5-en-l3- - tiques NMR (CDClJp. p. , 170 (6H, s) ; 4, 03 (1H, m) 4, 22 (1H, large d) : 5, 27 (lu, m) ; . "" ".). 



  (+) 5Z-11c (, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-vv-pentanor- -15-Z(3-methy))-cyc)opentyjy-prostacyc!-5-en-13-yno! que ; NMR (CDC1) Jip. p. m : 0, 97 (3H, d) ; 3, 97 (1H, m) ; 4, 20 (1H, large d) ; 5 25 \1H, m) ; (+) 5Z-1ÎO ( 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-CJ-pentanor- - 15*/. (3-ethy))-cyctopentyjy-prostacyc !-5-en-13-yno !'que ; NMR (CDC13) Jp. p. m : 0., 93 (3H, d) ; 1, 33 (2H, m) ; 3, 94 (1H, m) ; 4, 17 (1H, large-d) ; 5, 26 (1H, m) ; (+) 5Z-llo, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methy ! ene- < -Lpentanoren-13-yn o i'que - 15-/. (3'-ert. buty !)-cyc ! opentyj/-prostacyct-5-en-13-yno !'que (+) 5Z-11Q (, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-vv-pentanor- - 15-L (3'-vinyl) -cyclopntylJ-prostacycl-5-en-13-ynoj'que ; (+) 5z-ll i, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methy ! ene-Ct/-pentanor- - 15-L (3'-isopropylidene) -cyclopentyll-prostacycl-5-en-l3- - que N. M. R.

   (CDC1 Jp. p. m : 1, 70 (6H, s) ; 4, 03 (1H, m) ; 4, 22 (1H, large- d) ; 5, 28 (1H, m) j 

 <Desc/Clms Page number 51> 

 
 EMI51.1 
 (+) 5Z-llcl5S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-cJ-pentanor-15ethylene cyclohexyl-prostacycl-5-en-13-ynoi"que ; (0. 12 g), NMR (CDCIJ (jTp. P. m. : 5, 27 (1H, t) H ; 4, 17 (1H, d) H ; 4, 00 (1H, m) 5 15" H11 ; (+) 5E-ll., l5S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-CL)-pentanor- 15-cyclohexyl-prostacycl-5-én-13-ynoique ; (0, 18 g), NMR (CDC13) (/'p. p. m. : 5, 26 (1H, t) H. 4, 17 (lH d) H ; 4, 01 (lH, m) H ; (+) 5E-11, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-LL-pentanor- - 1S-cyclobutyl-prostacycl-5-en-13-ynolque ; - (+) 5E-1115S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-U/-pentanor- - 15-L (4'-methyl) -cyclohexyl ! -prostacycl-5-en-13-ynoique ;

   NMR (CDC) p. p. m. : 0, 98 (3H, d) ; 3, 99 (1H, m) ; 4, 19 (IH, large d) ; 5. 25 5 (1 H, m) ; ,'/',} (+) 5E-llc (., 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methy ! ene-L-pentanor-15e-prostacycl-5- - (4-ethyl)-cyclohexy/-prostacycl-5-en-13-ynoique, NMR (CDC) Jp. p. m. : 0') 9 l (3 H, d) ; 1, 3 1 (2 H, m) ; 3, 9 5 (1 H, m) ; 4, 21 (lH, large d) ; 5, 27 (lH, m) ; (+) 5E-llo (, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-L-pentanor-15- - L (4'-tert. butyl) -cyclohexyll-prostacycl-5-én-13-ynoique ;

   (+) 5E-llo 15S-d) hydroxy-9a-deoxy-9a-methy) ene-C-pentanor-15- -/(4*!ny!)-cyctohexyjy-prostacyc)-5-en-l3-yno) que ! (+) 5E-ll( 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methy ! ene-CC/-pentanor-15- - (4* i sopropy)) dene)-cyc) ohexyj/-prostacyct-5*en-13-ynoq ue ; en-1 3-ynoi :, q ue NMR (CDCI Jp. p. m. : 1, 70 (6H, s) ; 4, 01 (lH, m) ; 4, 22 (1H, larg'd) ; 5, 27 (lH, m) ; 

 <Desc/Clms Page number 52> 

 
 EMI52.1 
 (+) 5Z-ll' l5S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methy ! ene-CJ-pentanor-15- - cycl obutyl-prostacycl-5-én-13-yno ! que ; -"t (+) 5Z-11, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene- -pentanor-15- - L (4'-methyl) -cyclohexyl ! -prostacycl-5-en-13-ynoque ; NMR (CDC1) Jp. p. m : 0) 98 (3H, d) ; 3, 99 (1H, m) ; 4, 19 (1H, large d) ; 526 (1H, m) ; (+) 5Z-llo (, 15S-d ! hydroxy-9a-deoxy-9a-methy ! ene-LC'-pentanor-l5- - (4-ethyt)-cyciohexyj/-prostacyc)-5-en-13-yr'o ! que ;

   NMR (CDC1 cri. p. m : 0, 91 (3H, d) ; 1, 31 (2H, m) ; 3, 95 (1H, m) ; 4, 21 (1H, large d) ; 5, 28 (1H, m) ; ,,,' (+) 5Z-11 l5S-di hydroxy-9a-deoxy-9a-methy) ene-CJ-pentanor-15- - (4-tert. but y))-cyc) ohex/-prostacyc)-5-en-13-yno ! que ; (+) SZ-11d. t lSS-d i h ydroxy-9a-deoxy-9 a-meth yi ene- W-pentanor-15- -Z(4'-vinyl)-cyclohexyj/-prostacyct-5-en-13-ynoique ; ¯L/-prostacyc 1-5- (+) 5Z-llo (, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-LJ-pentanor-15- -/. (4'-isopropyl: dene)-cyclohexyj/-prostacycl-5-en-13-ynoique ; .

   NMR (CDC13) Sp. p. m : 1, 70 (6H, s) ; 401 (1H, m) ; 4, 22 (1H, large d) ; 5 28 (1H, m) ; L., (1, E)-ll 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-méthylène-C < /-pentanor- -15-cyclobutyl-prostacycl-5-én-13-ynoi   cpe ; (+) 5 (Z, E)-H l5S-d) hydroxy-9a-deoxy-9a-methyfene-0-pentanor- -15- de - lS-L (4'-methyl) -cyclohexyll-prostacycl-5- : n-13-ynoie ; (+) 5 (Z, E)-ll l5S-di hydroxy-9a-deoxy-9a-methy) ene--pentanor- - 15-L (4'-éthyl) -cyclohexyl ! -prostacycl-5-n-13-ynoique ; 

 <Desc/Clms Page number 53> 

 
 EMI53.1 
 5 (Z, E)-ll, l5S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene--pentanor- - 15-L (4'-tert. butyl) -cyclohexy !/-prostcycl-S-en-13-ynoique ;

   (+) 5 (Z E)-llc (, l5S-di hydroxy-9a-deoxy-9a-methy) ene-6 (J-pentanor- - 15- (4- ! ny))-cyct ohexyjy-prostacyc !-5-ert-13-yno ! que ; 5 (Z, E)-llc15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-C-pentanor- - 15-L (4 -isopropyl idene) -cyclohexyll-prostacycl-S-en-13- 1 ¯g-prostacyc 1-5- - ynoi'que ; et (+) 5 (Z, E)-llc l5S-di hydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-L-pentanorD - 15-cyclohexyl-prostacycl-5-n-13-ynoïque. 

 <Desc/Clms Page number 54> 

 



  EXEMPLE 14
On a ajouté du carbonate de potassium sec (0, 26 g) à 
 EMI54.1 
 une solution d'acide 5E-11a, 15S-dihydroxy-9a-déoxy-9améthylène-w-pentanor-15-L ! 4'-vinyl) -cyclohexy ! 7-prostacycl-   5-én-13-Yno ! que   (0, 5 g) et d'iodure de méthyle (0, 18 ml) dans du DMF sec (3, 2 ml). On a agité le mélange à la température ambiante pendant 4 heures. On a séparé la matière inorganique par filtration et on a dilué la solution orga- . nique par de l'eau (20 ml) et on l'a extraite de manière exhaustive par de l'éther diéthylique. On a recueilli les extraits éthérés, on les a lavés à l'eau et on les a évaporés 
 EMI54.2 
 de façon à obtenir le 5E-11a, 15S-dihydroxy-9a-déoxy-9améthylène-w-pentanor-15-r4'-vinyl)-cyclohexyl7prostacycl- 5-én-13-ynoate de méthyle. 



   De façon analogue, on a obtenu les esters méthyliques 
 EMI54.3 
 qui suivent qui suivent : 5E-11, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene--pentanor-15cyclohexyt-prostacycl-5-én-13-ynoate de méthyle ; 1/',. 



  5L-lldL, 15S-dihydröxy-9a-deoxy-9a-methylene-pentanor-15- (4'-methyl) -cyclohexyL1-prostacycl-5-en-13-ynoate de méthyle ; ,, \.' 5E-lltjL, l5S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-GJ-pentanor-15-r (4-ethyl)-cyclohexyl/-prostacycl-5-en-13-ynoate de méthyle ; 5E-ll, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene--pentanor-15- /' (4'-tert. butyl)-cyclohexyl-prostacycl-5-en-13-ynoate de méthyle ; 5E-lld, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene- -pentanor-15N (4'-isopropyl idene)-cycl ohexyj/-prostacycl-5-én-13-yno ate de méthyle ; 

 <Desc/Clms Page number 55> 

 
 EMI55.1 
 ",,'" 5E-lla, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-CJ-pentanor-15cyclobutyl-prostacycl-5-en-13-ynoate de méthyle ; ",, "' 5Z-11L, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-C < J-pentanor-15- -/ cyclohexyl-prostacycl-5-en-13-ynoate de méthyle ;

   ,/' SZ-11, 1SS-dihydroxY-9a-deoxy-9a-methylene--pentanor-1S- , (4'-methyl)-cyclohexyl7-prostacycl-5-en-13-yno ate de méthyle ; /,, \. 



  5Z-ll < , 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-GJ-pentanor-15- f (4'-ethyl)-cyclohexyly-prostacycl-5-en-13-yncate de méthyle ; 5Z-llol5S-dihydroxy-9a-dexy-9a-methylene-J-pentanor-15f (4'-tert. butyl)-cyclohexyl/-prostacycl-5-en-13-yncate de méthyle ; 5Z-ll < j- 15S-dihydroxy-9a-déoxy-9a-methylene- '-pentanor-15f (4'-vinyl)-cyclohexyl/-prostacycl-5-én-13-yncate de méthyle ; ". ; ",, 5Z-lldL-, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-6-pentanor-l5- /'(4'-isopropylidene)-cyclohexyj/-prostacycl-5-en-'13-ynoate de méthyle ; 5Z-11, lsS-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene--pentanor-1Scyclobutyl-prostacycl-5-en-l3-ynoate de méthyle ; /,,', 5 (Z, E)-llo15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-CU-pentanor - 15-cyclohexyl-prostacycl-5-én-13-ynoate de méthyle ;

   " ""', 1 5 (Z, E)-ll < -, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-CJ-pentanor - 15- (4'-methyl)-cyclohexyl/-prostacycl-5-en-l3-ynoate de méthyle ; 

 <Desc/Clms Page number 56> 

 
 EMI56.1 
 zo 5 (Z, E)-ll (15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene- < )-pentanor - 15-L (4'-ethyl} -cyclohexyLl-prostacycl-5-en-13-ynoate de méthyle ; 5 (Z, E)-llc3L, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene--pentanor / - 15-L (4'-tert. butyl} -cyclohexyL7-prostacycl-5-en-13-ynoate de méthyle ; 5 (Z, E} -1115S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene--pentanor - 15-/' (4'-vinyl)-cyclohexylJ-prostacycl-5-en-13-ynoate de méthyle ; //'-) 5 (Z, E)-llJL, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene--pentanor - 15-/' (4'-isopropyl idene)-cyc) ohexyjy-prostacycl-5-en-13ynoate de méthyle ;

   et "/\,, 5 (Z, E)-lloL, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-J'-pentanor - 15-cyclobutyl-prostacycl-5-en-13-ynoate de méthyle. 

 <Desc/Clms Page number 57> 

 



  EXEMPLE 15
On a ajouté du carbonate de potassium sec (0, 26 g) à une solution d'acide 5E-11a,   15S-dihydroxy-9a-déoxy-9a-     méthylène-w-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-én-13-     ynoique   (0, 48 g) et d'iodure de méthyle (0, 52 ml) dans du DMF sec (3, 2 ml). 



   On a agité le mélange à la température ambiante pendant 4 heures. On a séparé la matière organique par filtration et on a dilué la solution organique par de l'eau (20 ml) et on l'a extraite de manière exhaustive par de l'éther diéthylique. On a recueilli les extraits éthérés, on les a lavés à l'eau et évaporés de façon à obtenir le   5E-11a, 15S-   
 EMI57.1 
 dihydroXY-9a-déoxy-9a-méthylène-w-pentanor-15-cyclopentylprostacycl-5-én-13-ynoate de méthyle (0, 41 g)) NMR (CDC13) ô p. p. m. : 3, 55 (2H, large m) ; 3, 65 (3H, s) ; 3, 93 (1H, large m) ; 4, 22 (1H, large d) ; 5, 22   (1H,   m). 



   Par mise en oeuvre d'un procédé analogue, on a obtenu les esters méthyliques qui suivent : 
 EMI57.2 
 5E-llC, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-méthylène--pentanor- é-ynoatt-de -15-(3-'ethyl)-cyclopentyj/-prostacycl-5-en-l3-ynoate de méthyle ; 5E-ll < l5S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methy) ene- (J-pentanor- - " -, - 15-(3-ethyt)-cyc)opentyj/-prostacyc)-5-en-13-ynoate de méthyle ; méthyle ; SE-Il 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methy) ene- (.

   J-pentanor- -L/-Prostacyci-5-en-13- -15-/(3'-tert. butyl)-cyclopentyj/-prostacycl-5-en-13ynoate de méthyle ; 

 <Desc/Clms Page number 58> 

 
 EMI58.1 
 5E-llc, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methy) ene-/-pentanor- - 15-LC3'-vinyl) -cyclopenty !/-prostacycl-5-en-13-"Ynoate de méthyle ; de méthyle ;

   SE-lIe (15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methy) ene- ( < -pentanor- - 15-LC3'-isopropyl idene) -cyclopenty !/-prostacycl-5-n-13- -L/-Prostacyc 1-5-een-13ynoate de méthyle ; 5Z-llc, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyl ene-0-pentanor- -15-cyci opentyl-prostacyci-5-én-13-ynoate de méthyle ; . 1. 1 % 5Z-11o (, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-UV-pentanor- -Éa cyc 1-5-"n-13-ynoate -15-(3-"iethy))-cyc)opentyj/-prostacyc)-5-en-13-ynoate de méthyle ; 5Z-11l, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene--pentanor- - 15-LC3'-éthyl) -cyclopenty !/-prostacycl-5-en-13-Ynoate -i-prostacycl-5-' de méthyle ; 5Z-11uv15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-uv-pentanor- -15- en-13-ynoate -15-/.(3-tert.butyt)-cyc!opentyj/-pr'ostacyc)-5"en-13-ynoate de méthyle ; 5Z-11c (, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-vv-pentanor- - 15-LC3'-vinyl) -cyclopenty !/-prostacycl-5-en-13- Ynoate de méthyle ;

   5Z -11, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene--pentanor- - 15-LC3'-isopropyl idene) -cyclopenty !/-prostacycl-5-en-13ynoate de méthyle ; 

 <Desc/Clms Page number 59> 

 
 EMI59.1 
 5 (Z, E)-llo (15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methy ! ene-6 < -pentanor- -15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-ynoate de méthyle ; 5 (Z, E) -11o (, 15S-dihydroxY-9a-deoxY-9a-methylene-pentanor- -15-- à,-,/ Mathyl)-cyclopenty en -15-/.(3'nethy!)-cyctopentyj/-prostacyct-5-en-13-ynoate de méthyle ; 5 ZZ, E)-1115S-d4Rydroxy-9a-deoxy-9a-methy ! ene-L/-pentanc ;-'t-et - 15-L (3'-ethyl) -cyclopenty !/-prostac cf-5-en-13-Ynoate de méthyle ; 5 (Z,'E)-11c (, 15S-dihydroxy-9a-déoxy-9a-methylene-6 < J-pentanor- - 15-L (3'-tert. butyl) -cyclopenty !/-prostacycl-5-en-13-ynoate de méthyle ; 5 (Z, E)-llc, lS-dihydroxy-9-deoxy-9a-methylene--pentanor- - 15"/.

   (3-v ! ny !)-cyctopentyjy-prostacyci-5-en-13-yiioate de méthyle ; et 5 (Z, E) -11o (, 15S-dihydroxY-9a-déoxY-9a-mthylne--pentanor- - 15L (3'-isopropyl idene) -cclopenty !/-prostacycl-5-en-13-' ynoate de méthyle ; 

 <Desc/Clms Page number 60> 

 EXEMPLE 16
On a ajouté du carbonate de potassium sec (0, 26 g) à une solution d'acide (+)   5E-11a, 15S-dihydroxY-9a-déoxY-9a-   
 EMI60.1 
 éthylène-w-pent e méthylène-w-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-én-13- ynoique (0, 48 g) et d'iodure de méthyle (0, 52 ml) dans du DMF sec (3, 2 ml). 



   On a agité le mélange à la température ambiante pendant 4 heures. On a séparé la matière organique par filtration et on a dilué la solution organique avec de l'eau (20 ml) et on l'a extraite de manière exhaustive par de l'éther diéthylique. On a recueilli les extraits éthérés, on les a lavés à l'eau et on les a évaporés de façon à obtenir le (+)   5E-11&alpha;,15S-dihydroxy-9a-déoxy-9a-méthylène-#-pentanor-   15-cyclopentyl-prostacycl-5-én-13-ynoate de méthyle (0, 41 g) NMR (CD13) 6 p. p. m. :   3, 55 (2H, large   m) ; 3, 65 (3H, s) ;   3, 93 (1H,   large m) ; 4, 22 (1H, large d) ; 5, 22 (1H, m). 



   La répétition du mode opératoire décrit ci-dessus a permis d'obtenir les esters méthyliques qui suivent : 
 EMI60.2 
 (+) 5E-110, 15S-d i hydroxy-9a-deoxy-9a-methy) ene-w-pentanor- 1-/ - lS-LC3'-methyl) -cyclopentyll-prostacycl-S-en-13-Ynoate de méthyle ; (+) 5E-II, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-G} -pentanor- - 15-/. (3-ethy))-cyc) opentyjy-prostacyci-5-en-13-ynoate de ¯L/-prostacycl-5méthyle ; " "", \ (+) 5E-llo, 1-S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-meethyl"ène-W-pentanor- -15-(3'-tert. butyl)-cyclopentyj/-prostacycl-5-én-13ynoate de méthyle ; 

 <Desc/Clms Page number 61> 

 
 EMI61.1 
 (+) 5E-llo (, 15S-d) hydroxy-9a-deoxy-9a-fnthy) ene-/-pentanor- - 15-/.

   (3-vinyl)-cyclopentyj ! y-prostacycl-5-en-13-ynoate de méthyle ; (+) 5E-llo (yl5S-dthydroxy-9a-deoxy-9a*"ethy) ene-C < -pentanor- - " - - 15-L (3'-isopropyl idene) -cyclopentyll-prostacycl-5-n-13ynoate de méthyle ; (+) 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-0-pentanorzo - 15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-ynoate de méthyle ; 5Z-llC//l5S-d ! hydroxy-9a-deoxy-9a-methy) ene-6-pentanor- - 15-L (3'-mthyl) -cyclopentyll-prostacycl-5-n-13-ynoate de méthyle ; (+) 5Z-llc , 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-Cj-pentanor- - 15-L (3'-ethyl) -cyclopentyll-prostacycl-5-en-13-ynoate de méthyle ; (+) 5Z-llc (, 15S-dihydroxy-9a-doxy-9a-méthy ! ene-L/-pentanor- -i-pros-tacyc 1-5- - 15-L (3'-tert. butyl) -cyclopentyll-prostacycl-5-en-13-ynoate de méthyle ; NI (+) 5Z-11C, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-J-pentanor- - 15-/.

   (3'-'r) y))-cyc) opentyjt/-prostacyc)-5-en-13-yTYOate de méthyle ; méthyle ; "" \. JI (+) 5Z-1l\, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methytene-C < J'-pentanor- - 15-L (3'-isopropyl idene) -cyclopentyll-prostacycl-5-n-13ynoate de méthyle ; 

 <Desc/Clms Page number 62> 

 
 EMI62.1 
 (+) 5 (Z, E)-11 o ( 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyt ene--pentanor- , - IS7cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-ynoate de méthyle ; (+) 5 (Z, E) -11o (, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-GulpentanorIl - 15-/ (3 -methy))-cyct opentyjy-prostacyct-5-en-13-ynoate de méthyle ; (+) 5 (Z, E)-ldo ( l5S-d < Rydroxy-9a-deoxy-9a-Methytene--pentancr- - 15-Z (3'-ethyl)-cyclopenty/-prostacyct-5-en-13-ynoate de ... méthyle ; + 5 (Z, E) -11c (, 15S-ihydroxY-9a-deoxY-9a-methylene-úV-pentanor- - 15-/.

   (3-ter. buty !)-cyc ! opentyjy-prostacyc !-5"en-13-ynoate de méthyle ; (+) 5 (Z, E)-H o, iyS-d ! hydroxy-9-deoxy-9a-methy ! ene--pentanor- - 15-/. (3 -v ! ny !)-cyc ! opentyjy-prostacyct-5-en-13-ynoate de méthyle ; (+) 5 (Z, E)-11 o (, 15S-dthydroxy-9a-deoxy-9a-methy !-ne- < -pentanor- - 15-L (3'-isopropylidène)-cyclopentyjy-prostacycl-5-en-l3ynoate de méthyle ; 

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 EMI63.1 
 /"-, (+) 5E-lloL, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-Ct)-pentanor-l5cyciohexyt-prostacycl-5-en-13-ynoate de méthyle ; (+) 5E-ll, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleneGJ-pentanor-15- /f (4'-methyl) -cyclohexy-prostacycl-5-en-13-Ynoate de méthyle ; (+) 5E-lltt, 15 S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyl ene- úJ :'pentanor-15-- /' (4-ethyl)-cyclohexyL7-prostacycl-5-en-13-ynoate de méthyle ;

   (+) 5E-11, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-UJ-pentanor-15- '" /' (4'-tert. butyl)-cyclohexylj-prostacycl-5-en-l3-ynoate de méthyle ; (+) 5E-11 < , 15S-dihydroxy-9a-déoxy-9a-methylene-UJ-pentanor-15-/f4'- - vinyl)-cyclohexy/-prostacycl-5-en-13-ynoate de méthyle ; /",,'cJ pue-l 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene- -pentanor-15f (4'-isopropyl idene)-cyclohexyjy-prostacycl-5-en-L3-ynoate de méthyle ; /,. " ze bE-HoL, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene--pentanor-15- , cyclobutyl-prostacycl-5-en-13-ynoate de méthyle ; () SZ-llc) , 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene--pentanor-15cyclohexyl-prostacycl-5-en-13-ynoate de méthyle ;

   (+) 5Z-ll, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-méthylene-c < )-pentanor-l5- /' (4'-methyl)-cyclohexyl/-prostacycl-5-en-13-ynoate deméthyle ; /",., (+) 5Z-l1, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene--pentanor-15f (4'-ethyl) -cyclohexy-prostacycl-5-en-13-Ynoate de méthyle ; (+) 5Z-11 < , 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-)-pentanor-l5- (4'-tert. butyl)-cyclohexyl/-prostacycl-5-en-l3- ynoate de méthyle ; 

 <Desc/Clms Page number 64> 

 
 EMI64.1 
 (+) 5Z-llc ; 15S-dihydroxy-9a-déoxy-9a-methylene-)-pentanor-15- /' (4'-vinyl)-cyclohexyl/-prostacycl-5-en-13-ynoate de méthyle ;

   (+) 5Z-ll (-, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene--pentanor-15- /' (4'-isopropy ! ! dene)-cyctohexy) y-prostacyc !-5-en--13-ynoate de méthyle ; r "'cJ f+) 5Z-llc-, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-c < J-pentanor-15l' cyclobutyl-prostacycl-S-en-is-ynoate de méthyle ; ,. l" ss\ (+) 5 (Z, E)-llc, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene- < < J-pentanor - 15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-13-ynoate de méthyle ; (+) 5 (Z, E)-11 & , 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-J-pentanor - 15-f (4'-methyl) -cyclohexylJ-prostacycl-5-en-13-YDoate de méthyle ;

   (+) 5 (Z, E)-1l < 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene- < )-pentanor - l5-/' (4'-ethyl)-cyclohexy7-prostacycl-5-en-13-ynoate de méthyle ; +) 5 (Z, E)-lloL, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-J-pentanor - 15-/' (4'-tert. butyl)-cyclohexy/-prostacycl-5-en-13-ynoate de méthyle ; \ (+) 5 (Z, E)-lloHl5S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-J-pentanor - 15-/' (4'-vinyl)-cyclohexyl/-prostacycl-5-en-13-ynoate de méthyle ; (+) 5 (Z, E) -11, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene- -pentanor - l5-/' (4'-isopropyl i dene)-cycl ohexyU-prostacycl-5-n-13ynoate de méthyle ; % (+) 5 (Z, E)-lla, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-CJ-pentanor , - 15-cyclobutyl-prostacycl-5-en-l3-ynoate de méthyle. 

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  EXEMPLE 17 
 EMI65.1 
 On a traité une solution d'acide 5E-11a, 15S-dihydroxy- 9a-déoxy-9a-méthylène-w-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl- 5-én-13-YnoIque (0, 2 g) dans du THF (3 ml) par 0, 25 g de O-ss   (pipéridinoéthyl)-dicyclohexyl-isourée,   pendant 15 heures, à la température de reflux. On a évaporé le solvant sous vide et on a réparti le résidu entre de l'éther diéthylique et une solution aqueuse à 5 % de NaHC03. 



   On a séparé la phase organique, on l'a lavée à l'eau, on l'a séchée et évaporée jusqu'à siccité. La purification 
 EMI65.2 
 chromatographique sur du gel de silice gluant : CHC13 (90) ; MeOH (10) ; NH40H (0, 127a permis d'obtenir le 5E-11a, 15Sdihydroxy-9a-déoxY-9a-méthylène-w-pentanor-15-cyclohexylprostacycl-5-én-13-ynoate de p-pipéridino-éthyle. 



   En travaillant de manière analogue, on a pu obtenir les composés qui suivent : 
 EMI65.3 
 5E-ll, 15S-dikr/droxy-9a-d'éoxy-9a-methylene.-Ci-pentanor-15- 4'-methyl)-cyclohexyl/-prostacyl-5-en-13-ynoate de Ppiperidino-ethyle ; SE-llcL, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-J-pentanor-15-. 



  (4ethyr)-cyclohexyl7-prostacycl-5-én-13-ynoate de sspiperidino éthyle ; 5E-l1c 15S-dihydroxy-9a-déoxy-9a-methylene-cj-pentanor-15- (4'-tert. butyl)-cyclohexyl7-prostacycl-5-én-13-ynoate de --pipéridino éthyle 5E-ll < , 15S-dihydroxy-9a-déoxy-9a-methylene-Cj-pentanor-15L4'-vinyl)-cyclohexyl7-prostacycl-5-én-13-ynoate de   R - p-piperidino ethyle ;   

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 EMI66.1 
 5E-llt, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-J-pentanor- - ls-LC4'-isopropyl idene) -cyclohexyl ! -prostacycl-S-en-13- // - ynoate de-P-piperidino ethyb ; . ""'.. 1 SE-llo (, lSS-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-ùv-pentanor- -15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-ynoate de ss-piperidino ethyle ; ,/'". 1 SE-lld, (, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-méthylene-14)-pentanor- - 15-/.

   (3-"iethyl)-cyclopenty/-prostàcycl-5-en-13-ynoate d de P -pipéridino éthyë ; ,,... 1. 1 5E-ll (15S-d) hydroxy-9a-deoxy-9a-methy) ene-LAJ-pehtanor- - (3-ethyl)-cyclopentyj7-prostacyci-5-én-13-ynoate de-P-piperidino ethyle ; 5E-llo (, 15S-d) hydroxy-9a-deoxy-9a-methy ! ene-CL/-pentanor- -15-/.(3"'sopropyiidene)-cyc)opentyj/-prostacyc !-5-en-13ynoate de -P-plperidino ethyle ; 5E-ll ; 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-GJ-pentanor-l5- cyclobutyl-prostacycl-5-en-13-ynoate de. - ss-piperidino ethyle. 



  ,... 



  5Z-ll, lSS-dihydroxy-9a-deoxy-9a-mèthylene-GJ-pentanor-15cyclohexyl-prostacycl-5-en-13-ynoÅate-de/-piperidino"ethyle ; , \ 5Z-lldL, 15S-dihydroxY-9a-deoxY-9a-methYlenepentanor-l5- /(4'-methyl)-cyclohexy7-prostacycl-5-en-13-ynoate de-- ,, piperidino ethyle ; ,. 



  5Z-lldLl5S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyle. ne-'-pentanor-15- /' (4'-ethyl)-cyclohexy/-prostacycl-5-en-13-ynoate de-3- , l' piperidino ethyle ; 5Z-ll15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene--pentanor-l5- /(4'-tert. butyl)-cyclohexy/-prostacycl-5-en-13-ynoate de ", - -piperidino ethyle ; 0 

 <Desc/Clms Page number 67> 

 
 EMI67.1 
 5Z-lloL, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-GJ-pentanor-15- /' (4'-vinyl)-cyclohexyl7-prostacycl-5-en-13-ynoate de-3- ,, piperidino ethyle ; 5Z-1l, 15S-dihydroxy-9a-deoxY-9a-methylene--pentanor-15- (4'-isopropylidene)-cyclohexyj/-prostacycl-5-en-13-ynoate de-/-piperidino ethyle ; '"/'" 5Z-11-, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-tJ-pentanor-15cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-ynoate de.-3-piperidino éthyle ; 5Z-11, 15S-di hydroxy-9a-deoxy-9a-methyl ene-C-pentanor- - -, - 15-LC3'-methyl) -cyclopenty !/-prostacycl-5-en-13-ynoate , de-/-piperidino ethyle ;

   5Z-11 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methytene-LJ-pentanor- - 15-LC3'-ethyl) -cyclopenty !/-prostacycl-5-en-13-ynoate a', de-p-piperidino ethyle ; t 5Z-11, 15S-dihydeoxy-9a-deoxy-9a-methylene-CLJ-pentanor- - 15-LC3'-isopropyl idene) -cyclopenty !/-prostacycl-5-én-13l',. ynoate de--piperidino ethyle ; '" -,. \,'1 5Z-11d, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene--pentanor-l5cyclobutyl-prostacycl-5-en-13-ynoate de-p-piperidino ethyle ; Il e 1%- 5 (Z, E) -ll, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene--pentanor eridino -15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-13-ynoate de-p-piperidino ethyle ; ,,, \ 'I 5 (Z, E) -11, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-vv-pentanor e Il -15-/' (4'-methyl)-cyclohexyL7-prostacycl-5-en-13-ynoate de ,.,. 



  - (3 -piperidino ethyle ; 

 <Desc/Clms Page number 68> 

 
 EMI68.1 
 ....../'"' 5 (Z, E) -1115S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-cJLpentanor . -15-C (4'-ethyl) -cyclohexyL ! -prostacycl-5-en-13-Ynoate de / - (3-piperidino ethyle ; 5 (Z, E) -11, lSS-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-Uj-pentanor .... 



  - 15-/' (4'-tert. butyl)-cyclohexyl7-prostacycl-5-en-13- ynoate , f de - (3 -piperidino ethyl e ; ........, 5 (Z, E)-llJ., 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene- < '-pentanor - 15-/' (4'-vinyl)-cyclohexyl/-prostacycl-5-en-13-ynoate de - (2 -piperidino ethyle. ; -pip 5 (Z, E) -li, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methYlene-6J-pentanor - 15-f (4'-isopropyl idene) -cyclohexyll-prostacycl-5-en-13ynoate de-'-pipér idino ethyle ; "....,'\ 5 (Z, E) -ll, lSS-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene--pentanor , .... 



  - 15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-ynoate de--piperidino ./ ethyle ; 5 (Z, E)-11 (\, 15S-d) hydroxy-9a-deoxy-9a-niethytene- < -pentanor- - 15-L (3'-ethyl) -cyclopenty !/-prostacycl-5-n-13- Ynoate /-). de-p-piperidino ethyle ; 5 (Z, E) -11, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-U/-pentanor- - 15-L (3'-thyl) -cyclopenty !/-prostacycl-5- ; n-13-Ynoate de de - -piperidino ethyle ; 5 (Z, E)-llc (l5S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methy) ene-Co'-pentanor- -15-/.(3-'sopropy)idene)-cyc)opentyj/-prostacyct-5-en-13ynoate de--piperidino ethyle ; 5 (Z, E)-ll (, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methy ! ene-6J-pentanor- - 15-cyclobutyl-prostacycl-5-en-13-ynoate de-p-piperidino ethyle ; ainsi que les énantiomorphes (+) des composés énumérés ci-dessus. 

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 EMI69.1 
 



  EXEMPLE 18 Shmetintenoeuvre le mode opératoire décrit à l'exemple 17, ainsi que la 0-P (morpholino-éthyl)-dicyclohexyl-iso-urée, on a obtenu le 5E-11a, 15S-dihydroxy-9a-déoxy-9a-méthylènew-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-én-13-Ynoate de pmorpholino-éthyle. 



  En travaillant de manière analogue, on a obtenu les composés qui suivent : 5E-1lJL, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene--pentanor-15l'f (4'-methyl)-cyclohexy/-prostacycl-5-en-13-ynoate de PJ morpholino-ethyle ; l'/' 5E-l, 15S-dihydroxY-9a-deoxy-9a-methylene-GJ-pentanor-l5- , l' f (4'-ethyl) -cyclohexy-prostacycl-5-en-13-Ynoate de P- , morpholino ethyle ; .../"" l, 5E-lloL, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-úV-pentanor-15f (4'-tert. butyl)-cyclohexyl/-prostacycl-5-én-13- ynoate de - (3 -morphol ino ethyle : .../" -, 5E-lloL, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene--pentanor-15- /' (4'-vinyl)-cyclohexy] 7-prostacycl-5-en-13- ynoate de-jmorpholino éthyle ; //" cJ 5E-llcL, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene- -pentanor-15- /' (4'-isopropyl idene)-cyclohexyj ! y-prostacycl-5-en-13-ynoate de-pS-morpholino éthyle ;

   ",,', \ 5E-ll, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene--pentanor-15cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-ynoate de- (--morpholino ", ethyle ; 5E-ll, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-0-pentanor-15- - (3-methy))-cyc)opentyj/-prostacyc)-5-en-13-ynoate de -P-morpholino éthyle ; 

 <Desc/Clms Page number 70> 

 
 EMI70.1 
 . 1 % 5E-11 (, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene--pentanorIl - 15-/ (3-ethy))-cyc ! openty/-prostacyc)-5-en-13-ynoate de ss-morphotino ethyle ; ,,,'- \ SE-llol, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-UV-pentanor- -15-/.(3-'sopropy))dene)-cyc)opentyj/-prostacyct-5-en-13ynoate de'-jS-morphol ino ethyle ; 5E-llc (, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene--pentanor- -15-cyclobutyl-prostacycl-5-en-13- ynoate de--morph- , olino ethyle ; l'/"" 5Z-ll, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylenè-'-pentanor-15cyclohexyl-prostacycl-5-én-13-ynoate de--morpholin l' ethyle ;

   ,,, \ 5Z-1l, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-GJ-pentanor-15- /' (4-methyl)-cyclohexy/-prostacycl-5-en-13- : ynoate de"/-" / morpholino ethyle ; 5Z-ll, 15S-dihydroxY-9a-deoxY-9a-methylene-6J-pentanor-15- Î (41-ethyl)-cyclohexylj-prostacycl-5-en-13- ynoate-de-P- " morpholino ethyle ; .. ""-' 5Z-llc, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene- < -pentanor-15- [ (4'-tert. butyl) -cyclohexyL ! -prostacycl-5-en-13- ynoate de / - (3-morpholino ethyle ; - 5Z-ll, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene- < 3-pentanor-15- - (41 L14'-vinyl) -cyclohexyV-prostacycl-5-en-13- ynoate de- {3morpholino ethyle ; 5Z-l1, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene--pentanor-15- " -.... 



  { (4'-isopropyl idene) -cyclohexylf-prostacycl-S-en-13-ynoate de--morpholino éthyle ; .. """, 5Z-11, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene--pentanor-15cyclopentyl-prostacycl-5-én-13-ynoate de--morpholino ethyle ; 

 <Desc/Clms Page number 71> 

 
 EMI71.1 
 //' 5Z-llo (., 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methy) ene-CJ-pentanor- - 15-L (3'-methyl) -cyclopenty !/-prostacycl-5-en-13oate de b-morphol i no'éthyle ;- 5Z-llC\, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-Ui-pentanor- - 15-L (3'-ethyl) -cyclopenty !/-prostacycl-5-en-13-Ynoate , de--morpholino ethyle ; 5Z-11 VL, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-LV-pentanor- - 15-L (3'-isopropyl idene) -cyclopenty !/-prostacycl-5-en-13ynoate de morphol ino éthyle ; 5Z-1l, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-ûJ-pentanor-15cyclobutyl-prostacycl-5-en-13-ynoate de-/-morpholino r. éthyle ;

   " r'cJ 5 (Z, E) -11, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene- -pentanor - 15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-13-ynoate de/3-morpholino " , ethyle ; % 5 (Z, E)-1oL, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-C < 3-pentanor .,. ". 



  - 15-/4'-methyl)-cyclohexyl/-prostacycl-5-en-13-ynoate de - jp-morpholino éthyle ; 5 (Z, E) -ll15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-úJ-pentanor --15-/' (4'-ethyl)-cyclohexyl/-prostacycl-5-en-13-ynoÅate de - p-morpholino éthyle ; 5 (Z, E)-lloL, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-Cc)-pentanor - l5-/' (4'-tert. butyl)-cyclohexyl/-prostacycl-5-en-13-ynoate " de. - (3 -morpholino ethyle ; , ".... -, 5 (Z, E)-llc)-, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-C'-pentanor - 15-/' (4'-vinyl)-cyclohexyl/-prostacycl-5-en-13-. ynoate de -P-morpholino ethyle ; 

 <Desc/Clms Page number 72> 

 5 (Z,   E)-11&alpha;,15S-dihydroxy-9a-déoxy-9a-méthylène-#-pent-   
 EMI72.1 
 anor-15-L (4'-isopropyl idene) -cyclohexyll-prostacycl-S-en- -13-ynoate de--morpholinoethyle;

   Il % 5 (Z, E)-lle. l5S-d ! hydroxy-9a-deoxy-9a-methy ! ene-'-pentanor-15-cyc) openty)-prostacyc)--5-en-l3- ynoatede-- - morphol i no ethyie ; 5 (Z,   E)-11&alpha;,15S-dihydroxy-9a-déoxy-9a-méthylène-#-pent-   
 EMI72.2 
 odor-lil (3'-methyl) -cyclopentyll-prostacycl-S-en-13e ¯j-prostacyc 1-5ynoate de./3-morpho) ! no ethyte ; 5 (Z,   E)-11&alpha;-15S-dihydroxy-9a-déoxy-9a-méthylène-#-pent-   anor-15-L (3'-éthyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-én-13- 
 EMI72.3 
 ynoate de--morpho)) no ethy) e ;- 5 (Z, E)-l1c, l5S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methy) ene-LJ-pentanor-15-L (3"'sopropy))dene)-cyc!open't:yj/-prostacyc)-5- " " - en-13- ynoate de - P. -morphol i no ethyle ; 5 (Z, E) -11ol, lSS-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene--pent- anor-15-cyclobutyl-prostacycl-5-én-13-ynoatede-ss-   - morpholino ethyte   ;

   ainsi que les énantiomorphes (+) de tous les composés 
 EMI72.4 
 0 énumérés ci-dessus. 

 <Desc/Clms Page number 73> 

 
 EMI73.1 
 



  EXEMPLE 19 En utilisant le bromure de 3-carboxy-propyl-triphényle phosphonium, le bromure de 5-carboxy-n-pentyl-triphénylphosphonium et le bromure de 6-carboxy-n-hexyl-triphénylphosphonium au lieu du bromure de 4-carboxy-butyl-triphénylphosphonium dans le procédé des exemples 11 et 13, on a obtenu les acides respectifs qui suivent : 5E-l, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methy1ene-2 -nor-u) -pentaJ nor-15-cyc1ohexy1-prostacycl-5-en-13-yndqUe ; 5Z-1l, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2-nor-C-penta- " nor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-13-ynolque ; 5E-ll, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methy1ene-2a-homo-Ujpentanor-15-cyc1ohexyl-prostacycl-5-en-13-ynoique ; - 5Z-ll1-, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methy1ene-2a-homo-- ,. pentanor-15-cyc1ohexyl-prostacyc 1-5- en-13- ynoique ; - 5E-ll, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2a, 2b-dihomoGÙ- , pentanor-15-cyc1ohexyl-prostacycl-5-en-13-ynoique ;

   e % 5Z-l1a, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2a, 2b-dihomo-UJpentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-13- ynoïque ;. Par un procédé analogue, faisant usage des bromures de phosphonium susmentionnés et des dérivés de bicycloL3. 3. 07octane appropriés, on a également pu préparer les acides qui suivent : 5E-ll15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2-nor-uvpentanor-15-/' (4'-methyl)-cyclohexy/-prostacycl-5-en-13ynoique ; r ", cJ 5E-llc-, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methy1ene-2-nor- - pentanor-15-f (41-ethyl) -cyclohexy1J-prostacycl-5-en-13ynoique ; 

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 EMI74.1 
 5E-11 (, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2-nor-)pntanor-1S-f (4'-tert. butYl) -cyclohexy-prostacycl-S- - en-13-ynolque ; i SE-llcL, lSS-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2-nor- pentanol-15-/' (4'-vinyl)-cyclohexy/-prostacycl-5-en-13ynoique ;

   5E-ll, lSS-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2-nor-pentanol-lue (4'-isopropyl i dene)-cyclohexyj/-prostacycle - 5-en-13-ynolque ; SE-lllSS-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2-nor-pentanor-1S-cyclopentyl-prostacycl-S-en-13-ynoique ; 5E-I1D (1 15S-d i hydroxy-9a-déoxy-9a-mthy'ne-2-nor- w- -pentanor-15-(3'-methyl)-cyclopentyj/-prostacycl-5-én- -13-ynoique ; 5E-llo, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyl ene-2-nor-CU- -pentanor-15-/(3'-éthyl)-cyclopentyj/-prostacycl-5-én- - 13-ynoique ; 5E-11  , 15S-d i hydroxy-9a-deoxy-9a-méthy 1 ène-2-nor-tA)- - pentanor-15-LC3'-isopropyl idne) -cyclopenty ! J-pros- , tacycl-5-en-13-ynoique ; 5E-ll, lSS-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2-nor-- pentanor-1S-cyclobutyl-prostacycl-S-en-13-ynoique ; 5E-llcL, lSS-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2a-homo-pentanor-15-/' (4'-methyl)-cyclohexyl/-prostacycl-5-en-13ynoique ;

   SE-lllSS-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2a-homo-úJ- . -pentanor-1S-f (4'-ethyl) -cyclohexylJ-prostacycl-S-en-13 ynoique ; 

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 EMI75.1 
 5E-lloL, 15S-dihydroxy-9a-déoxy-9a-methylene-2a-homo-epentanor-15-/' (4'-tert. butyl)-cyclohexyl/-pros"tacycl-5e - en-13-ynoique ; / *-t 5E-lloL, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2a-homo-'- 'pentanol-15-/* (4'-vinyl) -cyclohexy-prostacycl-S-en-13ynoique ; , ", " -, 5E-llc < L, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2a-homo-pentanol-lug (4'-isopropyl idene)-cyclohexyj/-prostacycl- -5-en-13-ynoique ; SE-lllSS-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2a-homo-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-ynolque ; 5E-110 (l5S-dfhydroxy-9a-deoxy-9a-f"ethy) ene-2a-homo-C'- -pentanor-15-L (3'-methyl)-cyclopentyj/-pr'ostacyc)-5"ene ¯j-prostacyci-5-én- - 13-ynoique ;. 



  5E-II t (, 15S-d i hydroxy-9a-deoxy-9a-methyl ene-2a-homo- UJ- 1 -pentanor-15-/.(3-ethy))-cyctopentyj/-prostacyc)-5-en- - 13-ynoique ; 5E-llC15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methytene-2a-homo-C < /- - pentanor-15-LC3'-isopropyl idene) -cyclopenty !/-prostacycl- -5-éon-13-. ynoique ; 5E-llo (, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2a-homo-LL/- éo - pentanor-15-cyclobutyl-prostacycl-5-en-13- ynoique ;- 5E-ll, 15S-dihydroxy-9a-déoxy-9a-méthylene-2a, 2b-dihomo- ejpentanor-15-/' (4'-methyl)-cyclohexyl7-prostacycl-5-en-13ynoique ; 5E-lloL, 15S-dihydroxy-9a-déoxy-9a-methylene-2a, 2b-dihomo-pentanor-15-/' (4'- ethyl)-cyclohexyl/-prostacycl-5-en-13yno-ique ; 

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 5E-lloL, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2a, 2b-dihomo-úJpentanol-15-/* (4'-ter. butyl)-cyclohexy/-prostacyc : l-5-en-13ynoique ;

   . 5E-11-, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2a, 2b-dihomo-- ..... pentanol-15-/* (4'-vinyl) -cyclohexylJ-prostacycl-S-en-13ynoique ; 5E-lld-, lSS-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2a, 2b-dihomo-UJpentanol-lez (4'-isopropyl dene)-cyclohexyjy-prostacycl- - 5-en-13-ynolque ; SE-lld, lSS-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2a, 2b-dihomo-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-ynolque. ; 5E-llo (15S-d : hydroxy-9a-deoxy-9a-methy) ene-2a, 2b-dihomo- -Cu-pentanor-l5-/(3-methy))-cyciopentyj/-prostacyct-5- - en-13-ynoique ; ,/'" 5E-11(, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2a, 2b-di homo- - aJ-pentanor-15-/ (3'-ethyl)-cyclopentyjy-prostacycl-5- . 41 - en-13-ynoique ; 5E-IH, 15S-dihydroxy-9a-doxy-9a-m : thyl ne-2a, 2b-dihomo- - < -pe nt a nor-15-/ (3 -isopropy) idene)-cyc) opentyjy-prostacycl-5-en-13- Ynolque ;

   5E-lL, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2a, 2b-dihomo- (Je pentanor-1S-cyclobutyl-prostacycl-S-en-13-Ynoique ; '" ",, \ , 5Z-ll, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2-nor-- pentanol-15-, (4'-methyl) -cyclohexylJ-prostacyçl-5-en-l3ynoique ; ,. ",'-, . 5Z-1llSS-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2-norpentanor-15-f (4'-thyl)-cyclohexyl/-prostacycl-5-én-13ynoique ; 

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 5Z-1115S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2-nor-pentanor-15-C (4'-tert. butyl) -cyclohexy-prostacycl-5- . e - en-13-ynoique ; % 5Z-1115S-d1hydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2-nor-pentanor-15-L (4'-vinyl) -cyclohexylJ-prostacycl-5én-13ymique ; 5Z-11, 15S-dihydroxY-9a-deoxy-9a-methylene-2-nor-pentanol-lug (4'-isopropyl idene)-cyclohexyjty-prostacyct-5-en-13-ynolque ; 5Z-ll, lSS-dihydroxY-9a-deoxy-9a-mthylene-2-nor-6Jpentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-S-en-13-ynoique ;

   5Z-11  , 15S-d i hydroxy-9a-déoxy-9a-méthyl ene-2-nor-w¯ -pentanor-15-/(3-méthyl)-cyclopentyj/-prostacycl-5-en- - 13-ynoique ; 5Z-11, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2-nor-uu- - pentanor-15-L (3'-thyl) -cyclopentyll-prostacycl-5-en- - 13-ynolque ; 5Z-llc (, 15S-dihydroxy-9a-déoxy-9a-methyl ene-2-nor-cJ- - pentanor-l5-/.

   (3-'sopropy) idene)-cyclopentyl/-prostacyct- - 5-en-13-ynoique ; ", ", " -, 5Z-1l, lSS-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2-nor-pentanor-1S-cyclobutyl-prostacycl-5-n-13-ynoïque ; 5Z-ll, lSS-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2a-homo-pentanor-ls-L14'-methyl) -cyclohexy-prostacycl-5-en-13ynoique ; 0, 5Z-ll15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2a-homo-pentanol-15-/' (4'-éthyl)-cyclohexylj-prostacycl-5-én-13ynoique ; 

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 5Z-l1, 15S-a1hydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2a-homo-pentanor-1S- { (4-tert. butyl) -cyclohexyL ! -prostacycl-5-en- - 13-ynolque ; ,'" \ 5Z-11, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2a-homo-pentanor-15-/4'-vinyl)-cyclohexyl/-prostacycl-5-en-13ynoique ; 5Z-l1d415S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2a-homo-pentanor-15-L (4'-isopropyl idène) -cyclohexyl ! -prostacycl- - 5-é n-13-yno lque ;

   , ;,'-, 5Z-1l15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2a-homo-úJ- , pentanor : 5-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-ynoique ; 5Z-11c, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2a-homo-CU- - pentanor-15-L (3'-méthyl) -cyclopentyl ! -prostacycl-5-en- - 13-yiolque ; 5Z-11 X, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methy) ene-2a-homo-f-e - pentanor-15-L (3'-ethyl) -cyclopentyll-prostacycl-5-n- - 13- ynoique ; 5Z-110 (, 15S-d i hydroxy-9a-d'éoxy-9 a-m'éthy 1 ene-2a-homo- -pentanor-15-(3'-isopropylidene)-cyclopentyj/-prostacycl- - 5-é'n-13- yno ! que ; , ",'-, 5Z-1oL, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2a-homo-- . pentanor-15-cyclobutyl-prostacycT-5-en-13-ynoique ; 5Z-lldL, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2a, 2b-dihomo-pentanor-15-f (41-methyl) -cyclohexy-prostacycl-5-en-13ynoique ;

   

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 5Z-lloL, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2a, 2b-dihomo-'pentanol-lue (4'-ethyl)-cyclohexyl/-prostacycl-5-en-13ynoique ; '- 1 5Z-llt, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2a, 2b-dihomo-Jpentanol-lor (4'-ter. butyl) -cyclohexylJ-prostacycl-S-en-13ynoique ; 5Z-lloL, l5S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2a, 2b-dihomo-Jpentanor-1S-f (4'-vinyl) -cyclohexyL7-prostacycl-S-en-13ynoique ; 5Z-llc-, 15S-dihydroxy-9a-déoxy-9a-méthylene-2a, 2b-dihomo-'pentanor-15-/'(4'-isopropylidene)-cyclopentyj/-prostacyc)- - 5-en-13-ynoique ; ",. \ , 5Z-llcJL, l5S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2a, 2b-dihomo-uupentanor-IS-cyclopentyl-prostacycl-S-en-13-Ynoique ; ,.,.' 5Z-11o (, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2a, 2b-dihom0- -L, D-pentanor-15-, (3'-meeth y l)-cycl opentyl/--prostacycl-5-én- - 13-ynoique ;

   ,,,' 5Z-llo (, l5S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2a, 2b-dihomo- -LLJ-pentanor-15- (3-ethyl)-cyclopentyj/-prostacycl-5-en- -13-ynoique ; /r \ 5Z-llc(, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2a, 2b-dihomo- -Cu-pentanor-15-/(3'-isopropylidene)-cyclopentyj/-prostacycl-,-" tacyc)-5-en-l3-ynoique ; 5Z-llc (, 15S-dihydroxy-9a-déoxy-9a-methylene-2a, 2b-dihomo- - vJ-pentanor-15-cyclobutyl-prostacycl-5-n-13- Ynoique ; ainsi que les énantiomorphes (+) de tous les composés énumérés ci-dessus. 

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  *EXEMPLE 20 En utilisables procédés d'estérification décrits dans les exemples 14, 15, 16, 17 et 18, les esters méthyliques, les esters ss-pipéridino éthyliques et les esters ssmorpholino éthyliques des composés obtenus à l'exemple 19, on a préparé plus particulièrement les substances qui suivent : 4 5E-ll15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2 -nor-- . pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-13-ynoate de methyle ; 5Z-11, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2-nor-Jpentanor15-cyclohexyl-prostacycl-S-en-13- ynoate de methyle ;

   OM % 5E-lloL, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2a-homo-CL)- ". pentanor15-cyclohexyl -prostacycl-S-en-13oate de méthyle ; /"" -, 5Z-11J41SS-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2a-homopentanor-15-cyclohexyl -prostacycl-S-en-13-ynoate de / methyle ; /,, ". \ 5E-ll < jL, lSS-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2a, 2b-dihomo-- " pentanor-15-cyclohexyl -prostacycl-S-en-13- ynoate de- / methyl ! ; 5Z-ll1., 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2a, 2b-dihomo-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-S-en-13-ynoate demethyle ; % 5E-lltjL, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2-nor-pentanor-15-cyclohexyl -prostacycl-S-en-13-ynoate de ss-pipéridino éthyle ; 

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 5Z-1hL, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2 -nor-úJ- , pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-13-ynoate de ss- /, piperidino ethyle ; //\. 



  5E-l1-, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2a-homo-C < J- / pentanor-1S-cyclohexyl-prostacycl-S-en-13- ynoate de ss- / ;' piperidino ethyle ; ,/\.. \ 5Z-H-, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2a-homo-pentanor-1S-cyclohexyl-prostacycl-Sen-13-'ynQate de- ssdo, ,'pipridino ethy1e ; 5E-11J-, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2a, 2b-dihomo-- / pentanor-1S-cyclohexyl-prostacycl-S-en-13- ynoate de ss- ,, 0 piperidino ethyle ; 5Z-l1, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2a, 2b-dihomo-e pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-13-ynoate de ss- ,./ piperidino ethyle ; ol 5E-ll, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2-nor-0- , pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-13-ynoate de ss- , morpholino ethyle ;

   SZ-11, lSS-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2 -nor-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-én-13-yn0ate de , -morpholino ethyle ; 5E-llt, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2a-homo-- , pentanor-1S-cyclohexyl-prostacycl-5-en-13- ynoate de ss- . morpholino éthyle ; 5Z-lldL, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2a-homo-- , pentanor-1S-cyclohexyl-protacycl-S-en-13- ynoate de ssmorpholino ethyle ; ;' ;'\. -, 5E-ll, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2a, 2b-dihomo-U/pentanor-1S-cyc : ohexyl-prostacycl-S-en-13-ynoate de ss- , morpholino ethyle ; 

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 / 5Z-110 (, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2a, 2b-dihomo- ;' - -pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-13-ynaate de¯- - JD-morpholino ethyle ;- . \ 5E-lloL, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2-nor-pentanor-15-cyct openty !-prostacycl-5-en-13-ynoate de methyle ;

   ;' ;,'" 5Z-llct., lSS-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-Z -nor-lÙpentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-S-en-13- ynoate de le methyle ; SE-lllSS-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2a-homo-UJ- . ;' pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-ynoate de / methyle ; ;' ;,'¯\ 5Z-llcL, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2a-homo-pentanor-15-cyc)opentyt-prostacycl-5-en-13-yDQ. ate de ;' methyle ; 5E-llc) L, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2a, 2b-dihomo-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-S-en-13oate de ;' methyle ; 5Z-llJL, 15S-dihydroxy-9a-déoxy-9a-methylene-2a, 2b-dihomoûJ- ;' pentanor-15-cycl opentyl-prostacycl-S-en-13- ynoate de. 



  ;' methyle ; 5E-llJL, lSS-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2 -nor-- , pentanor-15-cycl-opentyl-prostacycl-S-en-13- Ynoate de ss-pipéri- , dino éthy] B sZ-lhL, lSS-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2 -nor-UJpentanor--cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-ynoate de p-' piperidino éthyle ; 

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 ... -- 5E-ll, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2a-homo-Gjpentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-Ynoate de-ssIl Il piperidino ethyle ; ,/.... \ 5Z-11 < 7-, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2a-homo-- -e pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-, Ynoate de ss- ", piperidino ethyle ; 5E-l, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2a, 2b-dihomo-- 1 pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-Ynoate de ss- " piperidino ethyle ;

   ,,.'". -, 5Z-l1, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2a, 2b-dihomo-6pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-Ynoate de ss- ,, . piperidino ethyle ; 5E-ll, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2 nor-pentanor-15-cycl opentyl-prostacycl-5-en-13- Ynoate de ss- , morpholino ethyle ; 5Z-ll1L, 15S-dihydroxy-9a-déoxy-9a-methylene-2 -nor-úJ-. 



  / pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-Ynoate de ssmorpholino éthyle 5E-ll, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2a-homo-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-Ynoate de ssmorpholino ethyle ; 5Z-1115S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2a-homo-a/pentanor-15-cycl opentyl-proostacycl-5-en-13- Ynoate de ssmorpholino ethyle ; , "" -, 5E-ll, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2a, 2b-dihomo-U'- ,. pentanor-15-cylopentyl-prostacycl-5-en-13-Ynoate de ss- " morpholino ethyle ; 5Z-1l, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-2a, 2b-dihomo- , pentanor-15-cycl opentyl-prostacycl-5-en-13- Ynoate de ss- ,. morpholino ethyle ; ainsi que les énantiomorphes (+) de tous les composés énumérés ci-dessus. 

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  EXEMPLE 21 En utilisant le mode opératoire décrit à l'exemple 11, et les dérivés du type bicycloL3. 3. Q70ctane-3'R-hydroxy obtenus dans les exemples 9 et 10, on a préparé les épimères du type 15R-hydroxy de toutes les substances obtenues dans les exemples 11 à 20, plus particulièrement les acides qui suivent : 5E-llcJL, 15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene- c'-pentanor-15cyclohexyl-prostacycl-S-en-13-ynoIque ; 5E-lldL, 15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-méthylene- -pentanor-15f (4'-methyl)-cyclohexyly-prostacycl-5-en-13-ynolque ; ",, "-, 5E-ll, 15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-'-pentanor-r5f (4'-ethyl) -cyclohexyLl-prostacycl-5-en-13-inoique ; " 5E-ll, 15R-dihydroxY-9a-déoxy-9a-mèthylene-úJ-pentanor-15f (4'-ter. butyl) -cyclohexylJ-prostacycl-5-en-13-inoIque ;

   SE-llpL, 15R-dihydroxy-9a-dèoxy-9a-methylene-UJ-pentanor-15f (4'-vinyl)-cyclohexy/-prostacycl-5-en-13-inolque ; 5E-llc/15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methy ! ene-C-pentanor- 5E-llo ( - 15-/ (4 sopropy) idene)-cyc) ohexy/-prostacyct-5*en-l3inique ; SE-lIe {, 15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-úV-pentanor- - 15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-inoique ; " ",,,, 5E-l1, 15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methytene-Lj-pentanor- - 15-/.(3'-methyl)-cyclopentyj/-prostacycl-5-en-13-inoique ; 5E-1, l5R-dihydroxy-9a-déoxy-9a-methy 1 ene-uJ-pentanorP¯e-, - 15- (3 -ethy))-cyc) opentyjy-prostacyci-5-en-l3-inoique ; e le % 5E-llo (, l5R'-d) hydroxy-9a-deoxy-9a-methy) ene-C-pentanor- - (3'-isopropylidene)-cyclopenty/-prostacycl-5-én-13inique ; 

 <Desc/Clms Page number 85> 

 
 EMI85.1 
 5E-llc, 15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-c < J-pentanor-15cyclobutyl-prostacycl-5-en-13-inolque ;

   5Z-11 < & L, 15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene- < -pentanor-15-. 



  / cyclohexyl-prostacycl-5-en-13-inolque ; 5Z-lloL, 15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene--pentanor-15L (4'-methyl) -cyclohexy-prostacycl-S-en-13-inoIque ; 5Z-ll1L, 15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene--pentanor-15r. 



  Z- (4'-ethyl)-cyclohexy/-prostacycl-5-en-13-inolque ; 5Z-11L, 15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylne--pentanor-15- , f (4'-tert. butyl) -cyclohexyL7-prostacycl-S-en-13-inoIque ; l'l"... 1 5Z-llc-, 15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-C'-pentanor-15f (41-vinyl) -cyclohexylJ-prostacycl-5-en-13-inoIque ; /l". 1 5Z-llc (, 15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-4j-pentanor- - 15-L (4'-isopropyl idene) -cyclohexyll-prostacycl-5-en-13inoique ; ... ", \ 5Z-llC, 15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene--pentanor- - 15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13- inoique ; .

   D en-13-inoique ; 5Z-ll (V, 15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene--pentanor- -15-/.(3-'"ethy))-cyc)opentyj/-prostacyc !-5-en-13-inolque ; 5Z-llC15R"dihydroxy-9a-deoxy-9a-methy ! ene--pentanor- - 15-L (3'-éthyl) -cyclopentyll-prostacycl-5-en-13- inoIque ; 5Z-ll & (, 15R-d) hydroxy-9a-deoxy-9a-methy) ene-6-pentanor- - 15-L (3'-isopropylidene)-cyclopenty/-prostacycl-5-en-13inoique ; 5Z-lloL, l5R-dihydroxy-9a-déoxy-9a-methylene--pentanor-15l' cyclobutyl-prostacycl-5-en-13-inoique ; 5 (Z, -llJ1SR-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-LJ-pentanor-1S- / cyclohexyl-prostacycl-5-en-13- inoIque ; 

 <Desc/Clms Page number 86> 

 
 EMI86.1 
 5 (Z, E)-lloL, 15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene--pentanor-15- ' (4'-methyl)-cyclohexyl-prostacycl-5-en-13-inolque ; "/'1 \ 5 (Z, E)-lldL, 15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene--pentanor-15- /' (4'-ethyl)-cyclohexy/-prostacycl-5-en-13-inolque ;

   ,/" 5 (Z, E) -lllSR-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene- ! J-pentanor-1Sf (4'-tert. butyl) -cyclohexyL7-prostacycl-S-n-13-inoique ; ,/\ l, 5 (Z, E) -ll, lSR-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-UJ-pentanor-1S- " f (4'-vinyl) -cyclohexy-prostacycl-S-en-13- inoique ; 5 (Z, E)-llo (l5R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methy) ene-cJ-pentanor- - 15-LC4'-isopropyl idne) -cyclohexy !/-prostacycl-5-en-13inoique ; 1 5 (Z, E)-llc, 15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methytene-J-pentanor- - 15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-inolque ; 5 (Z, E)-ll, 15R-dihydroxy-9a-déoxy-9a-methylene-'-pentanorIf-/ -15-/.(3'-methyl)-cyclopentyj/-prostacycl-5-en-13-. inoLque ; 5 (Z, E) -11c (, 15R-dihydroxY-9a-déoxy-9a-m : thylee-6l-pentanor- - 15-L (3'-ethyl) -cyclopenty !/-prostacycl-5-en-13-inoique ; 5 (Z, E)-llc (, 15R-dihydroxy-9a-déoxy-9a-methylene-Cu-pentanor- -l5-/.(3-'sopropy)idene)-cyctopentyj/-prostacyc !-5-en-13inoique ;

   5 (Z, E)-110, l5R-d ! hydroxy-9a-deoxy-9a-methy) ene-Lj-pentanor- -15-cyclobutyl-prostacycl-5-én-13-. inoique ; ainsi que les-énantiomorphes (+) des composés énumérés ci-dessus. 

 <Desc/Clms Page number 87> 

 
 EMI87.1 
 



  EXEMPLE 22 En utilisant le procédé d'estérification décrit à l'exemple 14, on a préparé les esters méthyliques des composés obtenus dans l'exemple 21, plus particulièrement les substances qui suivent : 5E-lldL, 15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-úJ-pentanor - 15-cyclohexyl-prostacycl-5-n-13- Ynoate de méthyle ; 1/'.' 5E-ll, 15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene--pentanor ,, - 15-/' (4'-methyl)-cyclohexyl/-prostacycl-5-en-13-ynoate de méthyle ; ,/'\ 5E-l, 15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-cJ-pentanor - 15-f (4'-ethyl)-cyclohexylj7-prostacycl-5-en-13-ynoate de méthyle ; t 5E-ll, 15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-U/-pentanor - 15-f (4'-tert. butyl) -cyclohexylJ-prostacycl-5-en-13ynoate de méthyle ; 5E-ll15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene--pentanor - 15-C (4'-vinyl) -cyclohexylJ-prostacycl-5-en-13- Ynoate de méthyle ;

   5E-ll15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene--pentanor - 15-/' (4'-isopropylidene)-cyclohexy/-prostacycl-5-en-13ynoate de méthyle ; , '.., 5E-ll, 15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-ú/-pentanor - 15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13- Ynoate de methyle ; 5E-ll, 15R-dihydroxY-9a-deoxy-9a-methylene--pentanor -15-/{3-fnethyt)-cyctopentyj/-prostacyct-5-en-13-ynoate de méthyle ; a 

 <Desc/Clms Page number 88> 

 
 EMI88.1 
 SE-l1c {, 15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene--pentanoreo f - 15-, C (3 If-ethyl)-cyclopentyi7-prostacycl-5-én-13-ynoate de méthyle ; 5E-llo (l5R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene--pentanor- - -, -15-± (-3'-tert. butyl)-cyclopentyi7-prostacycl-5-é'n-13ynoate de méthyle ; 5E-ll < , l5R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene--pentanor- - -, -15-L (3'-vinyl)-cyclopentytJ-prostacycl-5-en-13Snoate de méthyle ;

   /"', ') (15R-dihydroxy-ga-deoxy-9a-methylene-Li)-pentanor- - l5-/ (3'-'sopropyt) dene)-cyclopenty-prostacycl-5-én-13ynoate de méthyle ; , "', - \ 5E-llc (, l5R-d i hydroxy-9a-deoxy-9a-methyl ene-W-pentanor- -15-cyclobutyl-prostacycl-5-én-13- ynoate de méthyle ; ainsi que les énantiomorphes   (-f)   des    composés'énumérés   ci-dessus. 

 <Desc/Clms Page number 89> 

 



  EXEMPLE 23
On a traité une solution d'acide (+)   5E-11a, 15S-dihy-     droxy-9a-déoxy-9a-méthylène-w-pentanor-15-cyclopentyl-   prostacycl-5-én-13-ynolque (0, 60 g) dans 5 ml d'éthanol par une quantité stoechiométrique d'une solution aqueuse de   Na OH 0, 1N.   On a chassé l'alcool sous vide et on a lyophilisé la solution aqueuse pour obtenir 0, 62 g de (+)   5E-11&alpha;,15S-dihydroxy-9a-déoxy-9a-méthylène-#-entanor-15-   cyclopentyl-prostacycl-5-én-13-ynoate de sodium sec. 



  EXEMPLE 24
On a stérilisé une solution d'acide (+) 5E-11a, 15S-   dihydroxY-9a-déoxY-9a-méthylène-w-pentanor-15-cyclopentyl-   prostacycl-5-én-13-ynoïque (500   g)   dans de l'éthanol (6 ml) par passage à travers un filtre retenant les bactéries. On a introduit des fractions de 0, 1 ml de ce produit dans des ampoules d'une contenance de 1 ml que l'on a ensuite scellées. 



  On a dilué le contenu d'une ampoule avec 1 ml d'une solution 
 EMI89.1 
 tam"a tampon de tris-HCl possédant un pH de 8, 6, de façon à obtenir une solution prête à l'administration par injection.

Claims (13)

  1. REVENDICATIONS 1. Isomères optiquement actifs ou racémiques des composés qui répondent à la formule (I) qui suit : EMI90.1 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en EMI90.2 C-C, éventuellement substitué par un radical EMI90.3 J N. où chacun des symboles R3 et R4 représente, indé- 4 EMI90.4 pendamment, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C-Cc, ou bien R et R < , considérés avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, forment un noyau hétéromono- cyclique pentatomique ou hexatomique portant éventuelle- ment un hétéroatome supplémentaire choisi parmi l'oxygène et le soufre ; n est égal à 0 ou représente un nombre entier dont la va- leur varie de 1 à 5 ;
    l'un des symboles R1 et R2 représente un atome d'hydro- gène ou un radical alkyle en C-C, cependant que l'autre de ces symboles représente le radical hydroxyle ; et B représente : a) un radical monocycloaliphatique en C4 à EMI90.5 Cy, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle en C1-C6' alcényle en C2-C6 et alkylidène en C1-C6 ; b) un groupe norbornyle ; ou c) un radical adamantyl, <Desc/Clms Page number 91> ainsi que les sels des composés de la formule (I) acceptables en pharmacie humaine ou en pharmacie vétérinaire.
  2. 2. Isomères optiquement actifs ou racémiques des composés de la formule (I) définie dans la revendication 1, dans laquelle : R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C6, ss-pipéridino-alkyle en C1-C3 ou ss-morpholino- alkyle en Ci-c., n est égal à 3 ou à 4, l'un des symboles R1 et R2 représente un atome d'hydrogène, cependant que l'autre de ces symboles représente le radical hydroxyle et B représente un radical cyclopentyle ou cyclohexyle, non substitué ou substitué par un substituant choisi parmi EMI91.1 les radicaux alkyle en C1-C4'alcényle en C2-C4 et al- 1 49 alc'nyle en C2-C4 kylidène en C1-C4' ainsi que les sels de ces composés acceptables en pharmacie humaine ou en pharmacie vétérinaire.
  3. 3. Isomères optiquement actifs ou racémiques des composés suivant la revendication 2, caractérisés en ce que B représente le radical cyclopentyle.
  4. 4. Racémiques ou énantiomorphes (+) des composés choisis dans le groupe des acides qui suivent : EMI91.2 5E-llo, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-pentanor- - 15-/(3'-methyl)-cyclopentyj/-prostacycl-5-en-13-ynolque ; t 5E-110 (, 15S-d i hydroxy-9a-deoxy-9a-methyl ene--pentanor- -15-/.(3-ethy!)-cyc!opentyj/-prostacyc !-5-en-l3-ynolque ; 5E-ll (, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-m Dethylene-C < -pentanor- - 15-/ (3'-isopropylidene)-cyclopentyjty-prostacycl-5-en-13ynoîque ; ;. <Desc/Clms Page number 92> EMI92.1
    SE-Il (15S-d) hydroxy-9a-deoxy-9a-methy ! ene- (-pentanor- - 15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-13-ynolque ; 5E-1lc, 15S-d i hydroxy-9a-deoxy-9a-methyl ene-CJ-pentanor- - l5- (4'-methyl)-cyclohex/-prostacycl-5-én-13- ynoique ; ., 5E-lle l5S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyl ene--'-pentanor- -15-É (4 ethyl)-cyclohexyl7-prostacyci-5-e"n-13-ynoique ; -.
    5E-1lCC 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyl ene--pentanor- - 15-LC4'-isopropyl idne) -cyclohexy ! l-prostacycl-5- : n-13ynoique ; ainsi que les esters alkyliques en C-Cg, les esters Ppipéridino éthyliques et les esters ss-morpholino éthyliques et les sels de ces composés acceptables en pharmacie humaine ou en pharmacie vétérinaire.
  5. 5 (Z, E)-llo (, 15S-d i hydroxy-9a-deoxy-9a-methyt ene--pentanor- 0, - 15-/ (4-methy))-cyc ! ohexyl/-prostacyct-5-en-13-ynoique ; 5 (Z, E)-llc, 15S-d ! hydroxy-9a-deoxy-9a-methyt ene--pentanor- -l5-/.(4'-ethyl)-cyclohexyj/-prostacycl-5-en-13- ynoique ; 5 (Z, E)-11C (, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-CJ-pentanor- - 15-/. (4-' sopropy) ! dene)-cyc ! ohexyjy-prostacyc)-5-en-13ynoique ; ainsi que les esters alkyliques en C-C, les esters P- pipéridino éthyliques et les esters ss-morpholino éthyliques et les sels de ces composés acceptables en pharmacie humaine ou en pharmacie vétérinaire.
    5. Racémiques ou énantiomorphes (+) des composés choisis dans le groupe formé par les acides qui suivent : 5I-ll ( 15S-di hydroxy-9a-déoxy-9a-methylene- j-pentanor- - l5-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13-ynoique ; 5Z-11 L, 15S-dihydroxy-9a-déoxy-9a-methylene-J-pentanor- - 15-/. (3Lmethyl)-cyclopentyjy-prostacycl-5-en-13-ynolque ; 5Z-llfl5S-d ! hydroxy-9a-deoxy-9a-methytene--pentanor- - e - 15-Z (3'-ethyl)-cyclopenty/-prostacyct-5-en-13-ynoIque ; < SZ-IIc (, 15S-di hydroxy-9a-deoxy-9a-methyl ene-w-pentanor- - 15- (3"'sopropy)) dene)-cyc) openty/-prostacyct-5-en-13yn9IueJ ; <Desc/Clms Page number 93> EMI93.1 , "" 5Z-ll, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methy) ene--pentanor- , - 15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-13-ynolque ; ,/'.
    5Z-lloLyl5S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene- < L-pentanor- 01 -15-/. (4'-methyl)-cyclohexy/-prostacyc)-5-en-l3-ynolque ; t 5Z-11 . 15S-di hydroxy-9a-deoxy-9a-methy) ene--pentanor- - 15-. (4-ethy))-cyc) ohexy !/-prostacyc)-5-Gn-13- ynoique ; /'/" 5Z-llo, l5S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methy) ene-6J-pentanor- -15-/.(4-'sopropy)!dene)-cyc)ohexyj/-prostacyct-5-'en-l3ynoique ; ainsi que les esters alkyliques en C-Cg, les esters ppipéridino éthyliques et les esters ss-morpholino éthyliques et les sels de ces composés acceptables en pharmacie humaine ou en pharmacie vétérinaire.
  6. 6. Racémiques ou énantiomorphes (+) des composés choisis dans le groupe formé par les acides qui suivent : 5 (Z, E)-llc (, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyl ene-cJ-pentanor- - 15-cyclopentyl-prostacycl-5-en-13- ynoique ; 5 (Z, E)-llo (, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene-CJ-pentanor- -15-/ (3'-methyl)-cyclopentyjy-prostacycl-5-en-13-ynolque ; 5 (Z, E) -11cl., 15S-dihydroxy-9a-dé'oxy-9a-méthyl ; ne-W-pentanor- - 15-L (3'-thyl) -cyclopentyll-prostacycl-5-en-13- Ynoique ; 5 (Z, E) -lIU\, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methylene--pentanor- - 15- (3 -'sopropyi ! dene)-cyct opentyj ! y-prostacyc !-5-en-l3n ¯j-prost'cyc 1-5ynoîque ; <Desc/Clms Page number 94> EMI94.1 5 (Z, E)-11C (, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methy ! ene- < /''-pentanoro et en-pentanor- - 15-cyclohexyl-prostacycl-5-en-13-ynolque ;
  7. 7. Racémique ou énantiomorphe (+) de l'acide 5E-11a, 15S-dihydroxy-9a-déoxy-9a-méthylène-#-pentanor-15-cyclopentylprostacycl-5-én-13-ynolque, ainsi que les sels de ce racémique ou de cet énantiomorphe acceptables en pharmacie humaine ou en pharmacie vétérinaire.
  8. 8. Esters alkyliques en C1-C6 du composé suivant la revendication 7.
  9. 9. Ester suivant la revendication 8, caractérisé en ce que c'est l'ester méthylique.
  10. 10. Ester ss-pipéridino-éthylique du composé suivant la revendication 7.
  11. 11. Ester ss-morpholino-éthylique du composé suivant la revendication 7.
  12. 12. Procédé de préparation d'un composé répondant à la formule (I) telle que définie dans la revendication 1, caractérisé en ce que <Desc/Clms Page number 95> on fait réagir un composé de la formule (II) EMI95.1 dans laquelle B possède les significations qui lui ont été attribuées dans la revendication 1, R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical protégeant la fonction hydroxyle, l'un des symboles R'1 et R'2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C-C, cependant que l'autre de ces symboles représente un radical-ORe où Rc possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées et Y représente un groupe-C=C-ou-CH=CZ-où Z représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, sur un réactif de Wittig de la formule (III)
    EMI95.2 dans laquelle n et R possèdent des significations qui leur ont été attribuées dans la revendication 1, et R6 représente un groupe aryle ou alkyle et on enlève les groupes protecteurs éventuellement présents et, si on le souhaite, on estérifie un composé obtenu de la formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène de façon à recueillir un composé de la formule (I) dans laquelle R représente un groupe alkyle en C1-C6 EMI95.3 éventuellement substitué comme indiqué dans la revendication 1, ou on saponifie un composé obtenu de la formule (I) dans laquelle R représente un groupe alkyle en C1-C6 éven- tuellement substitué de la manière indiquée dans la revendication 1, de façon à recueillir un composé de la formule <Desc/Clms Page number 96> (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène,
    ou un sel d'un tel composé et/ou si on le souhaite, on procède à la salification d'un composé de la formule (I) ou à l'obtention d'un composé libre à partir d'un sel, et/ou, si on le souhaite, on sépare un mélange d'isomères de la formule (I) en ses isomères singuliers.
  13. 13. Compositions utilisables en pharmacie humaine ou en pharmacie vétérinaire, caractérisées en ce qu'elles contiennent un diluant et/ou un véhicule ou excipient convenable, et, à titre de principe actif, au moins un composé de la formule (I) ou un sel acceptable en pharmacie humaine ou en pharmacie vétérianaire d'un tel composé, suivant l'une quelconque des revendications 1 à 11.
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