NL8303363A - 15-cycloalifatische derivaten van 13,14-didehydrocarboprostacyclinen en werkwijze ter bereiding daarvan. - Google Patents

15-cycloalifatische derivaten van 13,14-didehydrocarboprostacyclinen en werkwijze ter bereiding daarvan. Download PDF

Info

Publication number
NL8303363A
NL8303363A NL8303363A NL8303363A NL8303363A NL 8303363 A NL8303363 A NL 8303363A NL 8303363 A NL8303363 A NL 8303363A NL 8303363 A NL8303363 A NL 8303363A NL 8303363 A NL8303363 A NL 8303363A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
deoxy
dihydroxy
methylene
pentanor
prostacycl
Prior art date
Application number
NL8303363A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of NL8303363A publication Critical patent/NL8303363A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
    • C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
    • C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/535—Organo-phosphoranes
    • C07F9/5352—Phosphoranes containing the structure P=C-
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5435—Cycloaliphatic phosphonium compounds

Description

N-0. 32.048 u
J
15-Cycloalifatische derivaten van 13,14-didehydrocarboprostacyclinen en werkwijze ter bereiding daarvan.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe 15-cycloali-fatische derivaten van 13,14-didehydrocarboprostacyclinen, op een werkwijze ter bereiding daarvan en op farmaceutische en veterinaire samenstellingen, die deze nieuwe derivaten bevatten.
5 Prostacyclinen zijn een bekende klasse verbindingen met de basis structuur van prostacyline of PG2 ®et formule 11. Tot literatuur, die naar prostacycline verwijst behoort bij voorbeeld Nature, 263 (1976) 663, J. A. Chem. Soc. 99_ (1977) 4182, Prostaglandins 12 (1976) 915 en J. Am. Chem. Soc. 99_ (1977) 2006.
10 Carboprostacyclinen zijn eveneens een bekende klasse verbindingen met een basisstructuur, die verschilt van de structuur van prostacycline, doordat de 6,9-epoxygroep van PGI2 vervangen is door een 6,9-me-thyleengroep. Derhalve is de meest representatieve verbinding van deze klasse carboprostacycline of carbo-PGl2 met formule 12. Tot literals tuur, die betrekking heeft op carboprostacycline en derivaten daarvan behoort bijvoorbeeld Brits octrooischrift 2.012.265, Brits octrooi-schrift 2.014.143, Brits octrooischrift 2.019.847, Brits octrooischrift 2.017.699, Brits octrooischrift 2.013.661 en Europees octrooischrift 11591.
20 In de hierboven geciteerde Brits octrooischriften 2.012.265, 2.014.143 en 2.019.847 wordt geen beschrijving gegeven van carboprosta-cyclinen, die een cycloalifatische groep aan de onderste keten of ω-ke-ten van de carbo-PGl2 structuur dragen, d.w.z. aan de keten, die aan de 12-plaats is gebonden.
25 In het Britse octrooischrift 2.017.699 worden carboprostacycline- verbindingen beschreven met een cycloalkylgroep aan deze αι-keten, met inbegrip van enkele verbindingen, waarin de cycloalkylgroep gebonden is aan plaats 15 van de carbo-PGl2 structuur: echter worden daarin slechts verbindingen met een enkelvoudige binding of een trans-dubbele 30 binding tussen de plaatsen 13 en 14, evenwel geen drievoudige binding, beschreven. In het Britse octrooischrift 2.013.661 worden carboprosta-cyclinederivaten beschreven met een cycloalifatische groep aan de ω-ke-ten en een drievoudige binding op de plaatsen 13 en 14, maar de mogelijkheid, dat de ω-cycloalifatische groep gebonden is aan de plaats 15 35 van de carbo-PGl2 structuur wordt daarin voor cycloalifatische groepen met dan drie koolstofatomen daarin niet beoogd.
In het Europese octrooischrift 11591 worden carboprostacylinever- <5 ~ ·“' T r n' ** .
> 1 2 bindingen beschreven, waarvan de algemene formule de aanwezigheid van een cycloalkylgroep op de plaats 15 van de ω-keten en van een drievoudige binding op de plaatsen 13 en 14 Inhoudt: echter wordt geen specifieke vermelding in dit Europese octrooischrift 11591 gedaan van hetzij 5 verbindingen met een cycloalkylgroep ergens aan de ω-keten van hetzij verbindingen met een drievoudige binding op de plaatsen 13 en 14.
De onderhavige uitvinding verschaft juist carboprostacyclinever-bindingen, die gekenmerkt worden door een cycloalifatische substituent op de plaats 15 van de ω-keten en tegelijkertijd een ethynische bin-10 ding, d.w.z. een drievoudige binding, op de plaatsen 13 en 14 van de carbo-PGl2 structuur. Meer in het bijzonder verschaft de uitvinding optisch actieve of racemische 15-cycloalifatische derivaten van 13,14-didehydrocarboprostacyclinen met de algemene formule 1, waarin R waterstof of een C^-Cg alkylgroep voorstelt, eventueel gesubsti-15 tueerd met een -NR3R4 groep, waarin elk van de symbolen R3 en R4 onafhankelijk waterstof of C^-Cg alkyl voorstelt, of waarin R3 en R4 tezamen met het stikstofatoom, waaraan zij zijn gebonden, een heterocyclische 5- of 6-ring vormen, die eventueel een ander hete-roatoom gekozen uit 0 en S bevat, 20 n 0 of een geheel getal van 1 tot 5 voorstelt, een van de groepen R^ en R2 waterstof of C^-Cg alkyl voorstelt m en de andere hydroxy voorstelt en B: a) een C4-C7 monocycloalifatische groep, niet gesubstitueerd of met een of meer substituenten gekozen uit C^-Cg alkyl, C2~Cg 25 alkenyl en C^-Cg alkylldeen gesubstitueerd, b) norbornyl of c) ada-mantyl voorstelt en de farmaceutisch of veterinair verdraagbare zouten van de verbindingen met formule 1.
De uitvinding omvat eveneens de farmaceutische en veterinaire samenstellingen, die een geschikte drager en/of een verdunningsmiddel en 30 als werkzaam principe een verbinding met formule 1 of een farmaceutisch of veterinair verdraagbaar zout daarvan bevatten. Alle mogelijke isome-ren met formule 1, beide stereoisomeren, bijvoorbeeld cis (of Z) en trans (of Ξ) isomeren en optische isomeren, d.w.z. enantiomeren en dia-stereoisomeren en de mengsels daarvan en de metabolieten en de raetabo-35 lische voorprodukten of biovoorprodukten van de verbindingen met formule 1 worden door de onderhavige uitvinding omvat. In deze beschrijving verwijst een gestreepte lijn (''’) naar een ringsubstituent in de α-configuratie, d.w.z. beneden het vlak van de ring, aan een bicyclo-octaansubstituent in de endoconfiguratie en aan een zijketensubstituent 40 in de α-configuratie. Een wigvormige lijn (^· ) verwijst anderzijds r\ - 'v f-r λ -v _ \ 't t- # 3 naar een ringsubstituent in de β-configuratie, d.w.z. boven het vlak van de ring, aan een bicycloöctaansubstituent in de exo-configuratie en aan een zijketensubstituent in de β-configuratie. Voorts worden de absolute "R" of "S" configuraties van de chirale centra toegekend volgens 5 de volgorderegelmethode van JTJPAC for the Nomenclature of Organic Chemistry (J.O.C. 35. 9 2849, 1970).
Wanneer niet gespecificeerd worden "R,S" mengsels beoogd.
In de verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn twee mogelijke geometrische isomeren, die ontstaan uit de configuratie van de 10 dubbele binding, die exocyclisch aan de bicycloöctaanring is, afhankelijk van het feit of de keten gebonden aan deze dubbele binding (keten a) aan dezelfde zijde of de tegenovergestelde zijde van de keten (keten ω) gebonden aan de plaats 12 van de bicycloöctaanring is: in het eerste geval wordt de exocyclische dubbele binding gedefinieerd als Z, d.w.z.
15 cis; in het tweede geval, is het E, d.w.z. trans. Het symbool in formule 1 betekent, dat beide geometrische isomeren door de onderhavige uitvinding worden omvat, zowel gescheiden als in mengsels.
Voorts kan elke Z of E of Z,E verbinding een racemaat ((+) of een optisch actieve verbinding, d.w.z. een (+) of (-) enantiomeer zijn.
20 Farmaceutisch of veterinair verdraagbare zouten van de verbindin gen met formule 1 omvatten zowel de zouten van de verbindingen met formule l,*waarin R waterstof is, met een farmaceutisch of veterinair verdraagbare anorganische of organische base, en de zouten van de verbindingen met formule 1, waarin R een alkylgroep is, gesubstitueerd met 25 een -NR3R4 groep, met een farmaceutisch of veterinair verdraagbaar anorganisch zuur. Verdraagbare anorganische basen kunnen bijvoorbeeld de hydroxiden van een alkalimetaal, bijvoorbeeld natrium of kalium, of een aardalkalimetaal, bijvoorbeeld calcium of magnesium, metalen, zink en aluminium, zijn. Verdraagbare organische basen kunnen bijvoorbeeld 30 aminen, zoals methylamine, diethylamine, trimethylamine, ethylamine, dibutylamine, triisopropylamine, N-methylhexylamine, decylamine, dode-cylamine, allylamine, crotylamine, cyclopentylamine, dicyclohexylamine, benzylamine, dibenzylamine, a-fenylethylamine, 8-fenylethylamine, ethyleendiamine, diethyleentriamine en andere soortgelijke alifatische, 35 aromatisch en heterocyclische aminen zoals piperidine, morfoline, pyrrolidine, piperazine, alsmede gesubstitueerde derivaten zoals 1-methyl-piperidine, 4-ethylmorfoline, 1-isopropylpyrrolidine, 2-methylpyrroli-dine, 1,4-dlmethyliperazine, 2-methylpiperidine, hydrofiele derivaten zoals mono-, di- en triethanolamine, 2-amino-2-butanol, 2-amino-l-buta-40 nol, 2-amino-2-ethyl-l,3-propaandiol, 2-amino-2-methyl-l-propanol, .· '·. ?, ^ % *»
*C
4 « 4 tris-(hydroxymethyl)-aminomethaan, N-fenylethanolamine, N-(p-tert.amyl-fenyl)-diethanolamine, efedrine, procaine en a- en β-aminozuren zoals lysine en arginine zijn. Tot farmaceutisch of veterinair verdraagbare anorganische zuren behoren bijvoorbeeld waterstofchloride, waterstof-5 bromide, salpeterzuur, zwavelzuur, terwijl tot organische zuren bijvoorbeeld citroenzuur, fumaarzuur, wijnsteenzuur, appelzuur, maleïne-zuur, methaansulfonzuur en ethaansulfonzuur behoren.
De alkyl-, alkenyl- en alkylideengroepen kunnen groepen met rechte of vertakte keten zijn.
10 Een C^-Cg alkylgroep is bij voorkeur een C1-C4 alkylgroep, in het bijzonder methyl, ethyl of tert.butyl.
Een C2"Cg alkenylgroep is bij voorkeur een C2“C4 alkenyl-groep, in het bijzonder vinyl of allyl.
Een Ci“Cg-alkylideengroep is bij voorkeur een C1-C4 alky-15 lideengroep, in het bijzonder methyleen of isopropylideen.
Een NR3R4 groep, waarin R3 en R4 onafhankelijk waterstof of C^-Cg alkyl zijn, is bij voorkeur amino, methylamino, dimethyl-amino of diethylamino.
Een -NR3R4 groep, waarin R3 en R4 tezamen met het stik-20 stofatoom, waaraan zij zijn gebonden, een heteromonocyclische ring zoals boven gedefinieerd vormen, is bij voorkeur een heteromonocyclisch 5- of 6-ring, die eventueel zuurstof of zwavel, bij voorkeur zuurstof, als extra heteroatoom bevat.
Voorbeelden van heterocyclische 6-ringen zijn piperidino, morfoli-25 no en thiomorfolino en een voorbeeld van een heterocyclische 5-ring is pyrrolidino.
Ringen die de voorkeur verdienen zijn 6-ringen, in het bijzonder piperidino en morfolino.
Wanneer in de bovengenoemde formule 1 R een niet gesubstitueerde 30 C^-Cg alkylgroep is, is deze bij voorkeur methyl of ethyl en het meest bij voorkeur methyl.
Wanneer R een C^-Cg alkylgroep is, die gesubstitueerd is met -NR3R4, is deze bij voorkeur een C1-C3 alkylgroep, in het bijzonder ethyl, gesubstitueerd met een -NR3R4 groep, die bij voorkeur 35 gekozen wordt uit amino, methylamino, dimethylamino, diethylamino, piperidino, morfolino of thiomorfolino.
Groepen R, die de voorkeur verdienen, zijn waterstof, methyl, β-diethylaminoethyl, β-piperidinoethyl en β-morfolinoethyl.
Wanneer B een C4-C7 monocycloalifatische groep is, kan deze 40 een verzadigde of een onverzadigde monocycloalifatische groep zijn, die
O ~ ~ ~ ' Z
• * 5 eventueel zoals hiervoor vermeld, gesubstitueerd is.
Voorbeelden van verzadigde monocycloalifatische groepen zijn cy-cloalkylgroepen zoals cyclobutyl, cyclopentyl en cyclohexyl; voorbeelden van onverzadigde cycloalifatische groepen zijn cycloalkenylgroepen 5 zoals cyclohexenyl en cyclopentenyl.
Wanneer B norbornyl is, is deze bij voorkeur 7-norbornyl.
Bij voorkeur is B een C4-C7 monocycloalkylgroep en meer bij voorkeur een cyclopentyl- of cyclohexylgroep, hetzij niet gesubstitueerd hetzij gesubstitueerd met een substituent gekozen uit C1-C4 10 alkyl, in het bijzonder methyl, ethyl of tert.butyl, ¢2-¾ alkenyl, in het bijzonder vinyl of allyl en C^-C^ alkylideen, in het bijzonder methyleen of isopropylideen.
De groep B, die het meest de voorkeur verdient, is cyclopentyl, hetzij niet gesubstitueerd hetzij gesubstitueerd zoals hiervoor ver-15 meld.
Bij voorkeur is een van de symbolen R^ en R2 waterstof en is de andere hydroxy.
Bij voorkeur is n 3 of 4.
Zouten, die de voorkeur verdienen, zijn de zouten van de verbin-20 dingen met formule 1, waarin R waterstof is, met een farmaceutisch of veterinair verdraagbare base, bijvoorbeeld een van de bovenvermelde basen.
Een klasse verbindingen onder de onderhavige uitvinding, die de voorkeur verdient, wordt voorgesteld door de verbindingen met formule 25 1, waarin R waterstof, C^-Cg alkyl, B-piperidino-C^-Cj alkyl of β-morfo-Ιΐηο-Ο^-Οβ alkyl voorstelt; n 3 of 4 voorstelt; een van de symbolen R^ en R2 waterstof en de andere hydroxy voorstelt en B cyclopentyl of cyclohexyl, hetzij niet gesubstitueerd hetzij gesubstitueerd met een 30 substituent gekozen uit C^-C^ alkyl, C2“C4 alkenyl en 0^-04 alkylideen voorstelt en de farmaceutisch of veterinair verdraagbare zouten daarvan.
In de bovenvermelde voorkeursklasse van verbindingen met formule 1 is B het meest bij voorkeur cyclopentyl, hetzij niet gesubstitueerd 35 hetzij gesubstitueerd zoals hiervoor vermeld.
Wanneer in de bovenvermelde voorkeursklasse van verbindingen van de uitvinding R C^-Cg alkyl is, is deze bij voorkeur methyl of ethyl; wanneer R fJ-piperidino-C^-Cj alkyl is, is deze bij voorkeur 3-piperidinoethyl; wanneer R β-morfolino-C^-C3 alkyl is, is deze 40 bij voorkeur 8-morfolinoethyl.
• * 6
Wanneer B cyclopentyl of cyclohexyl gesubstitueerd met C]_-C4 alkyl is, is alkyl bij voorkeur methyl of ethyl; wanneer B cyclopentyl of cyclohexyl gesubstitueerd met C2”C4 alkenyl is, is alkenyl bij voorkeur vinyl; wanneer B cyclopentyl of cyclohexyl gesubstitueerd met 5 Ci_C4 alkylideen is, is alkylideen bij voorkeur isopropylideen.
De gebruikte nomenclatuur om de specifieke verbindingen, die binnen de uitvinding vallen, te identificeren, is dezelfde zoals toegelicht in het bovengenoemde Britse octrooischrift 2.013.761.
Volgens een dergelijke nomenclatuur worden in verband met de pros-10 tacyclaanzuurstructuur, de verbindingen van de uitvinding aangeduid als 9a-deoxy-9a-methyleen-prostacycl-5-een-13-ynzuurderivaten met de toevoeging, dat het voorvoegsel "5Z” of "5E" of 5(Z,E) gebruikt wordt om de configuratie van de dubbele binding exocyclisch aan het bicyclo-octaansysteem te identificeren.
15 Indien niet gespecificeerd wordt een racemische verbinding beoogd.
Als voorbeeld van deze nomenclatuur wordt de verbinding met formule 1, waarin R waterstof is, n 3 is, Ri hydroxy is, R2 waterstof is, B cyclohexyl is en de configuratie van de exocyclische binding, die de α-keten draagt, ”E" is, als volgt benoemd: 20 5E-1 la, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-üJ-pentanor-15-cyclohexyl- prostacycl-5-een-13-ynzuur.
Specifieke voorbeelden van voorkeursverbindingen van de onderhavige uitvinding zijn de volgende verbindingen, zoals in de vorm van race-maten als in de vorm van (+) enantiomeren: 25 5Ε-11α,15 S-d ihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-oj-pentanor- 15-cyclo pentyl-pro stacycl-5-een-13-ynzuur, 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-co-pentanor-15—[(3f-methyl)-cyclopentyl]-pro s tacyc1-5-een-13-ynzuur, 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-a)-pentanor-30 15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5E-lla, 15S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-ci)-pentanor- 15-[ (3'-isopropylideen)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5E-1la,15 S-d ihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-ω-ρβηtanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 35 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-ü)-pentanor-15—[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-(ü-pentanor-15-[(4’-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5E-lla, 15 S-d ihydroxy-9 a-deoxy-9 a-raethyleen-co-pentanor-40 15—[(4’-isopropylideen)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, — .-V -7 · w i. . v „ * « 7 5Ζ-11α,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-(ü-pentanor-15-cyclohexyl-pro stacycl-5-een-13-ynzuur, 5Z-1 Ια, 15S-dihydroxy-9 a-deoxy-9a-raethyleen-w-pentanor-15—[ (3’-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-id-pentanor-15—[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-m-pentanor-15—[(3’-isopropylideen)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-w-pentanor-10 15-cyclohexyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-<i)-pentanor-15—[ (4 *-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5Z-1la,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-met hyleen-ai-pentanor-15—[(4 *-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 15 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-w-pentanor- 15-[(4’-isopropylideen)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5(Z,E)-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-oj-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5(Z,E)-11a,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-oj-pentanor-20 15—[(3’-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5(Z,E)-lla,15S-d ihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-<u-pentanor-15-f*(3 ’-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-l3-ynzuur, 5(Z,E)-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-aj-pentanor- 15—[¢3’-isopropylideen)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 25 5(Z,E)-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-w-pentanor- 15-cyclohexyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5(Z,E)-11a,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-u-pentanor-15-[(4’-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5 ( Z, E )-1 la, 15S-dihydr oxy-9a-deoxy-9 a-met hy leen-aj-pentano r-30 15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5(Z,E)-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-ai-pentanor-15-[(4’-isopropylideen)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur en de farmaceutisch of veterinair verdraagbare zouten daarvan en de C^-Cg alkylesters, 0-piperidinoethylesters en 35 3-morfolinoethylesters daarvan.
Onder de hiervoor aangegeven specifieke voorkeursverbindingen verdienen de (+) enantiomeren in het bijzonder de voorkeur.
De verbindingen van de uitvinding worden bereid volgens een werkwijze, die de reactie omvat van een verbinding met formule 2, waarin B 40 zoals hiervoor gedefinieerd is, R5 waterstof of een de hydroxylgroep v i 8 beschermende groep, een van de symbolen R’i en R'2 waterstof of C^-Gg alkyl is en de andere een -OR5 groep is, waarin R5 zoals hiervoor gedefinieerd is, en Y -CSC- of -CH=*CZ- is, waarin Z chloor, broom of jood is, met een Wittig reagens met de formule 3, waarin n en 5 R zoals hiervoor gedefinieerd zijn en Rg een aryl- of alkylgroep is, en verwijdering van de eventueel aanwezige beschermende groepen, en desgewenst het veresteren van een verkregen verbinding met formule 1, waarin R waterstof is tot een verbinding met formule 1, waarin R Ci-Cg alkyl, eventueel gesubstitueerd zoals hiervoor vermeld is, of 10 verzepen van een verkregen verbinding met formule 1, waarin R C^-Cg alkyl is, eventueel gesubstitueerd zoals hiervoor vermeld, met een verbinding met formule 1, waarin R waterstof is, of een zout daarvan, en/of desgewenst het in zoutvorm brengen van een verbinding met formule 1 of het verkrijgen van een vrije verbinding met een zout en/of desge-15 wenst het scheiden van een mengsel van isomeren met de formule 1 tot de afzonderlijke isomeren.
Wanneer in de verbinding met formule 2 Y -CH=CZ- is, is het halogeen Z bij voorkeur broom.
Wanneer in de verbinding met formule 2 R5 een de hydroxylgroep 20 beschermende groep is, is deze bijvoorbeeld een ether of esterrest, die onder voorzichtige omstandigheden, bijvoorbeeld door zure hydrolyse, gemakkelijk kan worden afgesplitst. Tot voorkeursverbindingen behoren silyletherresten, bijvoorbeeld trialkylsilyl, zoals trimethyl-, dime-thyl-tert.butyl-, dimethyl-isopropyl- of dimethylethylsilyl, en even-25 eens acetaal- en enoletherresten: bijvoorbeeld tetrahydropyranyl, te-trahydrofuranyl, dioxanyl, oxathianyl of groepen met de formules 13, 14 en 15, waarin Alk C^-Cg alkyl is.
Wanneer in de verbinding met formule 3 Rg aryl is, is deze bij voorkeur fenyl; wanneer Rg C-pCg alkyl is, verdient ethyl de 30 voorkeur.
De reactie tussen een verbinding met de formule 2 en een verbinding met de formule 3 wordt bij voorkeur uitgevoerd bij aanwezigheid van een oplosmiddel en bij voorkeur onder toepassing van een overmaat van het Wittig-reagens met de formule 3, bijvoorbeeld van ongeveer 1,5 35 tot 5 mol Wittig-reagens per 1 mol van de verbinding met de formule 2. Het oplosmiddel kan elk oplosmiddel zijn, dat in het algemeen voor Wittig-reacties kan worden gebruikt. Bij voorkeur is het een inert organisch oplosmiddel, gekozen uit ether, zowel lineair als cyclisch, bijvoorbeeld diethylether, tetrahydrofuran, dioxaan of dimethoxyethaan; 40 alifatische of aromatische koolwaterstoffen, bijvoorbeeld n-hexaan, r · 9 n-heptaan, benzeen, tolueen of xyleen; dialkylsulfoxiden, bijvoorbeeld dimethylsulfoxide; dialkylaaiden van een alifatisch zuur, bijvoorbeeld dimethylformamide of dimethylaceetamide; gehalogeneerde koolwaterstoffen, bijvoorbeeld dichloormethaan of chloroform en fosforzuurtriamlden, 5 bijvoorbeeld hexamethylfosforamide. Dimethylsulfoxide is een oplosmiddel, dat bijzonder de voorkeur verdient. De reactietemperatuur kan variëren van ongeveer -10°G tot de temperatuur waarbij het oplosmiddel onder terugvloeikoeling kookt, hoewel kamertemperatuur bijzonder de voorkeur verdient. De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij aanwezig-10 heid van een base, die bijvoorbeeld kalium tert.butanolaat of natrium-hydride kan zijn en bij voorkeur door onder eenm stikstofatmosfeer te werk te gaan.
Bij voorkeur wordt een verbinding met de formule 2 gebruikt, waarin Y -CH“CZ- is, waarin Z zoals hiervoor gedefinieerd is, bij voorkeur 15 broom of jood, in het bijzonder broom, omdat in dit geval zowel de vorming van de drievoudige binding als de alkylering met het Wittig-rea-gens tegelijkertijd in slechts êên trap plaats heeft. In dit geval verdient het de voorkeur niet minder dan ongeveer 2 mol van de verbinding met de formule 3 per mol van de verbinding met de formule 2 te gebrui-20 ken. Een grote overmaat van het Wittlg-reagens, tot 5 mol per mol van de verbinding met de formule 2 kan echter worden toegepast en op deze wijze kunnen de reactietijden aanzienlijk bekort worden. De tijd, die vereist is voor de reactie, kan afhankelijk van de toegepaste reactie-omstandigheden, binnen het traject van 0,5 tot 24 uren variëren. De 25 verwijdering van de de hydroxylgroep beschermende groepen, die eventueel in het produkt van de Wittig-reactie aanwezig zijn, kan volgens bekende gebruikelijke methoden worden uitgevoerd. Bijvoorbeeld kunnen etherrestbeschermingsgroepen verwijderd worden door voorzichtige hydrolyse met zuur, bijvoorbeeld met mono- of polycarbonzuren, zoals bij-30 voorbeeld azijnzuur, mierezuur, citroenzuur, oxaalzuur of wijnsteenzuur, in een oplosmiddel zoals bijvoorbeeld water, aceton, tetrahydro-furan, dimethoxyethaan of een alcohol met een klein aantal koolstofato-men, of met een sulfonzuur zoals bijvoorbeeld 2-tolueensulfonzuur, in een alcohol met een klein aantal koolstofatomen, zoals bijvoorbeeld wa-35 tervrije ethanol of methanol, of met een polystyreensulfonzuurhars. Bijvoorbeeld wordt een 0,1-0,25 N polycarbonzuur (zoals oxaalzuur of citroenzuur) gebruikt met een geschikt laagkokend oplosmiddel, dat met water mengbaar is en gemakkelijk onder vacuum aan het einde van de reactie kan worden verwijderd. Silyletherresten kunnen selectief ver-40 wijderd worden bij aanwezigheid van andere beschermende groepen met 10 * 1 h F“ ionen in oplosmiddelen zoals bijvoorbeeld tetrahydrofuran en dime-thylformamide.
Esterbeschermingsgroepen kunnen verwijderd worden door de volgende gebruikelijke verzepingsmethoden.
5 De eventuele verzeping van een verbinding met de formule 1, waarin R waterstof voorstelt, onder vorming van een verbinding met de formule 1, waarin R C^-Cg alkyl is, eventueel gesubstitueerd met -NR3R4, waarin R3 en R4 zoals hiervoor gedefinieerd zijn, kan worden uitgevoerd volgens de gebruikelijke en bekende veresteringsme-10 thoden van de organische chemie.
Zo kan bijvoorbeeld voor het verkrijgen van een verbinding, waarin R^ niet gesubstitueerd C^-Cg alkyl voorstelt, de verestering worden uitgevoerd onder toepassing van het geschikte diazoalkaan in een inert organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld diethylether, ethylacetaat, 15 dichloormethaan, aceton of mengsels daarvan bij temperaturen van ongeveer -10eC tot ongeveer 20°C, bij voorkeur bij ongeveer 0eC of onder toepassing van het geschikte alkylhalogenide, bijvoorbeeld in aceton of Ν,Ν-dimethylformamide bij aanwezigheid van een base, die bijvoorbeeld natrium- of kaliumcarbonaat of -waterstofcarbonaat kan zijn. Voor het 20 verkrijgen van een verbinding, waarin R C^-Cg alkyl, gesubstitueerd met een -NR3R4 groep voorstelt, waarin R3 en R4 zoals hiervoor gedefinieerd zijn, kan de verestering worden uitgevoerd door* het vrije zuur om te zetten met de geschikte alcohol (d.w.z. aminoalcohol) bij aanwezigheid van dicylohexylcarbodiimide of met het condensatieprodukt 25 van de alcohol en dicyclohexylcarbodiimide, in een inert organisch oplosmiddel zoals bijvoorbeeld tetrahydrofuran, chloroform, dichloormethaan, bij voorkeur bij aanwezigheid van een base, bijvoorbeeld na-triumwaterstofcarbonaat of pyridine.
Ook kan de eventuele verzeping van een verbinding met de formule 30 3, waarin R C^-Cg alkyl is, eventueel gesubstitueerd zoals hiervoor vermeld, worden uitgevoerd volgens gebruikelijke methoden, bijvoorbeeld door een reactie met een water bevattende oplossing van een alkalime-taal, bijvoorbeeld natrium- of kaliumhydroxide of -carbonaat bij aanwezigheid van een met water mengbaar oplosmiddel, bijvoorbeeld dioxaan, 35 tetrahydrofuran, methanol of ethanol, bij voorkeur bij kamertemperatuur. Het verzepingsprodukt kan als een zout gewonnen worden, bijvoorbeeld een alkalimetaalzout, of door het voorafgaan van een mogelijk aanzuren, als een vrij zuur.
De eventuele zoutvorming van een verbinding met de formule 1 en de 40 eventuele bereiding van een vrije verbinding uit het zout ervan, alsme- ..... — -- ·» » Λ
- . ~ ·> V
11 de de eventuele scheiding van een mengsel van Isomeren tot de afzonderlijke isomeren kan volgens op zichzelf gebruikelijke methoden worden uitgevoerd. In het bijzonder kunnen bijvoorbeeld afzonderlijke isomeren uit de mengsels daarvan verkregen worden, door middel van bijvoorbeeld 5 gefractioneerde kristallisatie uit een geschikt oplosmiddel of door chromatografie, hetzij dunne laag-, kolom- of vloeistof-vloeistof-chro-matografie bij lage, middelmatige of hoge druk. Voor kolom- en dunne laagchromatografie bijvoorbeeld kan silicagel of magnesiumsilicaat gebruikt worden als drager met een oplosmiddel zoals bijvoorbeeld cyclo-10 hexaan, n-hexaan, benzeen, dichloormethaan, diethylether, isopropyl-ether, ethylacetaat of methylacetaat als de mobiele fase.
Zo geeft bijvoorbeeld de boven toegelichte reactie tussen een verbinding met de formule 2 en een verbinding met de formule 3 een mengsel van geometrische isomeren, waarin de nieuw gevormde exocyclische dubbe-15 le binding bij de reactie Z en E kan zijn: desgewenst kunnen de afzonderlijke geometrische isomeren gescheiden worden volgens een van de bovenvermelde technieken.
De verbindingen met de formule 2 kunnen bereid worden volgens bekende methoden, bijvoorbeeld zoals beschreven voor de bereiding van de 20 analoge verbindingen In de bovenvermelde Britse octrooischrift 2.012.265, 2.017.699 en 2.013.661 alsmede het Europese octrooischrift Λ591.
In het bijzonder kan bijvoorbeeld een verbinding met de formule 2 verkregen worden volgens de volgende trappen: 25 1) reactie van een verbinding met de formule 4, waarin R5 zoals hiervoor gedefinieerd Is en G een beschermde carboxylgroep is, met een WIttig-reagens met formule 5 of met een gemodificeerd WIttig-reagens met formule 16, waarin B en Rg zoals hiervoor gedefinieerd zijn en M een kation is, onder vorming van een verbinding met formule 6, waarin 30 G, R5 en B zoals hiervoor gedefinieerd zijn, 2) halogenering van een verkregen verbinding met formule 6 onder vorming van een verbinding met formule 7, waarin G, R5, Z en B zoals hiervoor gedefinieerd zijn, 3) reductie of nucleofiele additie aan de vrije oxogroep van de 35 verbinding met formule 7 gevolgd door scheiding van het verkregen mengsel van de S- en R-alcoholen en eventuele bescherming van de nieuw gevormde hydroxylgroep onder vorming van een verbinding met formule 8, waarin G, Rg, Z, B, R'j_ en R*2 zoals hiervoor gedefinieerd zijn, 4) eventuele dehydrohalogenering van een verbinding met de formule 40 8 onder vorming van een verbinding met de formule 17, waarin G, Rg, v) 12 B, R' i en R'2 zoals boven gedefinieerd zijn en 5) verwijdering van de de carbonylgroep beschermende groep uit G en eventuele verwijdering van de de hydroxylgroep beschermende groepen, die eventueel aanwezig zijn, hetzij in een verbinding met de formule 8 5 hetzij in een verbinding met de formule 17.
In de verbinding met de formule 4 is de beschermde carbonylgroep G een carbonylgroep, die bij voorkeur beschermd is als acetaal of thio- , acetaal, bijvoorbeeld dimethoxyacetaal, een diethoxyacetaal, een dimethyl thioacetaal, een diethylthioacetaal, bij voorkeur een dimethoxyace-10 taal, of als ketaal of thioketaal, bijvoorbeeld an ethyleendioxyketaal met formule 18, een propyleendithioketaal met formule 19, een propy-leendioxyketaal met formule 20, een ethyleendithioketaal met formule 21, bij voorkeur een ethyleendioxyketaal.
In een verbinding met de formule 5 is Rg bij voorkeur een fenyl-15 groep.
In een verbinding met de formule 16 is Rg bij voorkeur een me-thylgroep en is het kation M bij voorkeur een alkalimetaalkation, in het bijzonder natrium of kalium.
De reactie tussen een verbinding met de formule 4 en een verbin-20 ding met de formule 5 of 16 kan worden uitgevoerd onder toepassing van ongeveer dezelfde reactieomstandigheden, die hiervoor vermeld zijn voor de reactie tussen een verbinding met de formule 2 en een verbinding met de formule 3.
De halogenering van een verbinding met de formule 6 onder vorming 25 van een verbinding met de formule 7 kan worden uitgevoerd volgens bekende standaardmethoden, bijvoorbeeld door behandeling met pyridinium-bromideperbromide.
De reductie van de vrije oxogroep in de verbinding met de formule 17, die leidt tot een mengsel van secundaire S- en R-alcoholen, kan 30 volgens een gebruikelijke methode worden uitgevoerd, bijvoorbeeld door behandeling met een gemengd hydride zoals bijvoorbeeld NaBH4 of L1A1H4, bij voorkeur NaBH4, onder toepassing van de gebruiktelijke reactieomstandigheden, die in de organische chemie voor dit type reductie wordt vermeld. De nucleofiele additie aan de vrije oxogroep van de 35 verbinding met de formule 7, hetgeen leidt tot een mengsel van tertiaire S- en R-alcoholen, kan eveneens op een gebruikelijke wijze worden uitgevoerd, bijvoorbeeld door reactie met een Grignard-reagens met de formule RyMgZ, waarin R^ een C^-Cg alkylgroep is en Z een halo-geenatoom zoals hiervoor gedefinieerd is, volgens standaardreactieom-40 standigheden.
« — - - — =/ *· % * 13
De scheiding van het verkregen mengsel van hetzij secundaire hetzij tertiaire S- en R-alcoholen kan volgens de reeds aangegeven frac-tionele kristallisatie of chromatografietechnieken worden uitgevoerd.
De eventuele bescherming van de nieuw gevormde hydroxylgroep kan 5 volgens elke gebruikelijke veretherings- of veresteringsmethode worden uitgevoerd.
t De eventuele dehydrohalogenering van een verbinding met de formule 8 onder vorming van een verbinding met de formule 17 kan worden uitgevoerd door behandeling met een geschikte base volgens eveneens gebrui-10 kelijke methoden en standaardmethoden kunnen eveneens worden gevolgd voor het verwijderen van de carbonylgroep beschermende groep en desgewenst de hydroxylgroep beschermende groepen in een verbinding met de formule 8 of 17.
In het bijzonder verdient een voorzichtige zure hydrolyse, zoals 15 boven vermeld is, de voorkeur voor de verwijdering van de acetaal- of thioacetaalgroepen, die de carbonylgroep beschermen.
De verbindingen met de formules 3 en 4 zijn bekende verbindingen en kunnen volgens bekende werkwijzen, bijvoorbeeld die beschreven in het Britse octrooischrift 2.013.661 bereid worden.
20 De verbindingen met de formules 5 en 16 kunnen bereid worden vol gens dezelfde methode, die gebruikt is voor het verkrijgen van een verbinding met de formule 3, bijvoorbeeld die beschreven in het Britse octrooischrift 2.013.661 voor de bereiding van analoge verbindingen.
In het bijzonder kan bijvoorbeeld een verbinding met de formule 5 25 bereid worden door reactie van een verbinding met de formule 9, waarin B zoals hiervoor gedefinieerd is en Hal een halogeenatoom is, met een overmaat van een verbinding met de formule (Rg^P, waarin Rg zoals hiervoor gedefinieerd is, bijvoorbeeld trifenylfosfine, in een organisch oplosmiddel, zoals bijvoorbeeld benzeen, acetonitril of di-30 ethylether gevolgd door behandeling van het fosfoniumzoutprodukt met een equivalente hoeveelheid van een anorganische base, bijvoorbeeld tfaOH of Κ0Η.
Analoog kan een verbinding met de formule 16 bereid worden uit een verbinding met de formule 10, waarin Rg en B zoals hiervoor gedefini-35 eerd zijn, met een geschikte base, dat het Η4" kation bevat, welke base bijvoorbeeld een alkaliraetaalhydride kan zijn, zoals bijvoorbeeld natrium- of kaliumhydride, een alkalimetaalalkanolaat zoals bijvoorbeeld natrium- of kalium tert.butanolaat, een alkalimetaalzout van een carboxamide zoals bijvoorbeeld N-natriumaceetamide en N-natriumsuccin-40 imide.
> 1 14 * De verbindingen met de formules 9 en 10 worden op hun beurt vol gens gestandaardiseerde werkwijzen bereid, bijvoorbeeld die zoals beschreven door Corey c.s. in J. Amer. Chem. Soc. 90^, (1968) 3247 en 88, (1966) 5654.
5 De verbindingen met de formule 1 laten in hoofdzaak dezelfde far macologische activiteiten zien, die bekend zijn voor carboprostacycli-nen en bijvoorbeeld zijn toegelicht in de hiervoorvermelde Britse oc-trooischriften 2.012.265, 2.014.143, 2.019.847, 2.017.669 en 2.013.661 en het Europese octrooischrift 11591.
10 In het bijzonder laten de verbindingen met de formule 1 een hoge bloedplaatjesanti-aggregatie en desaggregatie-activiteit zien, doordat zij sterk de bloedplaatjesaggregatie remmen, voorkomen en vernietigen.
De volgende tabel vermeldt bijvoorbeeld de gegevens, die de plaat-jesanti-aggregatie-activiteit betreffen, verkregen voor de verbinding 15 volgens de uitvinding (+) 5E-1la,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-ω-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur in vergelijking met de gegevens verkregen voor de verbinding (+) 5E,13E-ll<x,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-raethyleen-5,13-dieenzuur, d.w.z. (+) 5E-carboprostacycline.
20 Tabel
Verbindingen ^C100 ________ng/ml‘_ (+) 5E-carboprostacycline 30 (+) 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-25 methyleen-ü)-pentanor-15-cyclopentyl- -prostacycl-5-een-13-ynzuur 2,7
De vermelde IC^qq waarden stellen de dosis van een verbinding 30 voor, die gebleken is de remming van 100% van de plaatjesaggregatie, in vitro opgewekt door 0,4 yg/ml ADP in plaatjesrijk plasma van de cavia voort te brengen. Meer nauwkeurig werden de in de bovengenoemde tabel vermelde gegevens volgens de volgende techniek verkregen: bloed werd onttrokken aan de buikaorta van mannelijke albinocavia's, die gedurende 35 16 uren hadden gevast en een gemiddeld gewicht van 450 g hadden, na een lichte etheranaesthesie, onder toepassing als anticoagulatiemiddel van een 3,8%’s oplossing van natriumcitraat in gedestilleerd water (1 deel natriumcitraatoplossing en 9 delen bloed).
Het plaatjesrijke plasma (PRP) van elk afzonderlijk dier werd door 40 centrifugeren van het bloed bij 1000 omw./min. gedurende 8 min. verza- ^ -T ^ r*. —r*
A
- - V V1 Λ *.
15 meld; aa het controleren van een spontane aggregatie werd het geschikt bevonden PEP verenigd en werd een plaatjestelling uitgevoerd. Indien noodzakelijk werd het aantal plaatjes gecorrigeerd met autoloog plaat-jesarm plasma (PPP) voor het verkrijgen van een PRP, dat 750.000 plaat-5 jes/mm^ bevat.
De plaatjesaggregatie werd onderzocht met een Elvi Mod. 840 aggre-gometer verbonden met Servogor 2S Type RE 573 recorder met twee kanalen. De reagentia werden in de volgende volgorde in de aggregometer geplaatst: 0,4 ml PRP, 0,08 ml fysiologische zoutoplossing en 0,1 ml op-10 lossing van de proefverbinding of oplosmiddel. Na 5 min. incuberen bij 37°C werd het aggregatiemiddel (ADP 0,4 yg/ml) toegevoegd. De aggrega-tiesporen werden gedurende 10 min. na de toevoeging van het aggregatiemiddel (PRP roersnelheid: 800 omw./min.) geregistreerd. Alle verdunningen van de proefverbinding werden onderzocht bij dezelfde voorraad PRP 15 verzameld uit 5 tot 6 cavia’s. De in de tabel vermelde gegevens laten duidelijk zien, dat de anti-aggregatie-activiteit van de verbinding volgens de uitvinding veel groter is dan die van de referentieverbin-ding.
De hoge plaatjesanti-aggregatie en desaggregatie-activiteit, ver-20 toond door de verbindingen met de formule 1, indiceert hun gebruik voor het remmen van de plaatjesaggregatie, voor het verlagen van klevingen, voor het voorkomen van klontervorming en voor het oplossen van pas gevormde klonten. De plaatjesanti-aggregatie-activiteit wordt eveneens geassocieerd met een ontspanning van de coronaire slagaderen. Derhalve 25 kunnen de verbindingen met de formule 1 geschikt zijn, bijvoorbeeld bij het voorkomen en het behandelen van myocardische infarcten en in het algemeen bij het behandelen en het voorkomen van trombosen, bij het behandelen van toestanden zoals atherosclerose, arteriosclerose en meer in het algemeen hyperlipidemie.
30 De verbindingen van de uitvinding vertonen eveneens een bepaalde vasodilataterend, d.w.z. hypotensief, effect en derhalve kunnen zij gebruikt worden voor de behandeling van syndromen veroorzaakt door arte-ri'éle hypertensie.
Terwijl de verbindingen met de formule 1 een bijzondere geschikt-35 heid hebben als selectieve anti-aggregatie en/of desaggregatiemiddelen en bovendien als vasodilataterende, d.w.z. hypotensieve middelen, kunnen ze eveneens gebruikt worden voor de behandeling van obstructieve pulmonaire ziekten, zoals bijvoorbeeld bronchiale astma of kan voordeel getrokken worden van hun anti-ulcerogene en anti-afscheidingsactivitei-40 ten, zoals bijvoorbeeld wordt getoond door het feit, dat zij actief 16 zijn gebleken bij de bronchodilatatiefproef bij de bewuste of geanaes-thetiseerde cavia [Prostaglandins and Medicine 2 (1979), 459-466, bij het voorkomen van met ethanol opgewekte, door spanning opgewekte of door ASA opgewekte maagzweren en door indomethacine opgewekte darmzwe-5 ren [Gastroenterology 77_ (1979), 761-767 en Prostaglandins and Medicine _5 (1980), 131-139 en bij het remmen van de maagzuurafscheiding volgens de methode van Shay c.s. [Gastroenterology 26 (1954), 906].
Wanneer de verbindingen volgens de uitvinding als anti-aggregatie-of desintegratiemiddelen worden gegeven, kunnen de toedieningswegen de 10 gebruikelijke zijn, oraal, intraveneus, subcutaan en intramusculair. In noodsituaties is de voorkeursweg intraveneus met doseringen, die kunnen variëren voor volwassenen van 0,005 tot 10 mg/kg/dag. De juiste dosis zal afhangen van de toestand van de patiënt, zijn gewicht, zijn leeftijd en de toedieningsweg· De doseringen en toedieningsmethoden van de 15 verbindingen, indien gebruikt als hypotensieve en vasodilataterende middelen, zijn ongeveer dezelfde als die gebruikt worden voor de anti-aggregatietoepassing.
Voor de behandeling van de obstructieve pulmonaire ziekten, bijvoorbeeld bronchiale astma, kunnen de verbindingen volgens de uitvin-20 ding langs verschillende wegen worden gegeven: oraal in de vorm van tabletten, capsules, beklede tabletten of 'in vloeibare vorm zoals druppels of siropen, door inhaleren, als aerosolen of oplossingen voor een vemevelingsinrichting, door inblazen in poedervorm.
Doseringen in de orde van grootte van 0,01-4 mg/kg kunnen 1 tot 4 25 maal per dag aan volwassenen worden gegeven, waarbij de juiste dosis afhangt van de leeftijd, het gewicht en de toestand van de patiënt en van de toedieningsweg. Voor toepassing als anti-astmatische middelen kunnen de verbindingen volgens de uitvinding gecombineerd worden met andere anti-astmatische middelen, zoals sympathicamimetische geneesmid-30 delen zoals isoproterenol, efedrine, xanthinederivaten, zoals theofyl-line en aminofylline of corticosteroïden.
Voor de anti-ulcerogene en anti-afscheidingstoepassingen kunnen de verbindingen van de uitvinding bijvoorbeeld door intraveneus infuus of door intraveneuse, subcutane of intramusculaire injectie worden toege-35 diend; doses voor intraveneus infuus variëren van 0,1 yg tot 500 yg/kg/min. De totale dagelijkse dosis voor zowel injectie als infuus is ongeveer 0,1-20 mg/kg. afhankelijk van de leeftijd, het gewicht en de toestand van de patiënt en van de toedieningsmethode. Ook rectale toediening en orale toediening zijn voor deze soort toepassingen geschikt. 40 De toxiciteit van de verbindingen volgens de uitvinding, bijvoor- 17 ' beeld de hiervoor specifiek vermelde verbindingen, is vrijwel te ver waarlozen, zodat zij veilig therapeutisch gebruikt kunnen worden.
Zoals hiervoor vermeld kunnen de verbindingen volgens de uitvinding aan mensen of dieren worden gegeven, in een verscheidenheid van 5 doseringsvormen, bijvoorbeeld oraal in de vorm van tabletten, capsules of vloeistoffen, rectaal in de vorm van suppositoria, parenteraal, sub-cutaan of intramusculair, waarbij in noodsituaties de intraveneuse toediening de voorkeur verdient, door inhaleren in de vorm van aerosolen of oplossingen voor vemevelingsinrichtingen, in de vorm van steriele 10 implantaten voor voortgezette werking of intravaginaal in de vorm van bijvoorbeeld bougies.
Zoals reeds vermeld omvat de uitvinding farmaceutische en veterinaire samenstellingen, die een verbinding volgens de uitvinding en een farmaceutisch of veterinair verdraagbare drager en/of een dergelijk 15 verdunningsmiddel bevatten. De drager of het verdunningsmiddel en de vorm van de samenstellingen kunnen van elk gebruikelijk type zijn. Bijvoorbeeld verdienen voor intraveneuse injectie of infuus steriele water bevattende isotone oplossingen de voorkeur.
Voor subcutane of intramusculalre injectie kunnen steriele oplos-20 singen of suspensies in water bevattende of niet water bevattende milieus gebruikt worden; voor weefselimplantaten wordt een steriel tablet of een polysiloxanrubber capsule, dat de verbinding bevat of daarmee geïmpregneerd is, gebruikt.
Gebruikelijke dragers of verdunningsmiddelen zijn bijvoorbeeld wa-25 ter, gelatine, lactose, dextrose, saccharose, mannitol, sorbitol, cellulose, talk, stearinezuur, calium- of magnesiumstearaat, glycol, zetmeel, Arabische gom, tragacant, alginezuur of alginaten, lecithine, po-lysorbaat en plantaardige oliën.
Voor toediening door suppositoria kunnen bijvoorbeeld geschikte 30 dragers zoals cacaoboter, polyethyleenglycol, een polyoxyethyleensorbi-tanvetzuurester, oppervlakte-actief middel of lecithine gebruikt worden.
Voor toediening door een vernevelingsinrichting kan een suspensie of een oplossing van de verbinding volgens de uitvinding, bij voorkeur 35 in de vorm van een zout, zoals het natriumzout in water, gebruikt worden. Ook kan het farmaceutische preparaat in de vorm van een suspensie of van een oplossing van de verbinding volgens de uitvinding in een van de gebruikelijke vloeibaar gemaakte stuwmiddelen zijn, zoals dichloor-difluormethaan of dichloortetrafluorethaan, toegediend uit een onder 40 druk gebrachte houder, zoals een aerosolbus» . * ·* — * -r 18
Wanneer de verbinding niet in het stuwmiddel oplosbaar is, kan het noodzakelijk zijn een co-oplosmiddel, zoals ethanol, dipropyleenglycol en/of een oppervlakte-actief middel aan de farmaceutische formulering toe te voegen.
5 De in de voorbeelden gebruikte afkortingen THF, DMSO en DMF staan resp. voor tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide en dimethylformamide.
De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe, maar beperken deze op geen enkele wijze.
Voorbeeld I
10 Aan een oplossing van 62 g dimethoxymethylfosfonaat in 500 ml te trahydrofuran, die tot -70°C is gekoeld, werd 0,8 mol BuLi in 460 ml n-hexaan toegevoegd en vervolgens werd eveneens een 0,25 molaire oplossing van 35,5 g methoxycarbonylcyclohexaan in 150 ml THF toegevoegd.
Het reactiemengsel werd gekoeld en gedurende 1 uur op -70°C gehouden en 15 daarna gedurende 3 uren bij kamertemperatuur geroerd. De oplossing werd tot -10°C gekoeld en vervolgens met een oplossing van 50 ml azijnzuur in 50 ml THF behandeld, gefiltreerd en tot droog ingedampt. Het residu werd tussen water en dichloormethaan verdeeld, de organische fase werd gewassen, gedroogd en onder vacuum gedestilleerd. Na destillatie werden 20 36,5 g dimethyl-(2-cyclohexyl-2-oxo-ethyl)fosfonaat verkregen (kpt. bij 0,8 KpA: 132-134°C). Op soortgelijke wijze werden uitgaande van de overeenkomstige cycloalifatische carbonzuurmethylesters de volgende verbindingen verkregen: dimethyl-(2-cyclobutyl-2-oxo-ethyl)-fosfonaat, 25 dimethyl-(2-cyclopentyl-2-oxo-ethyl)-fosfonaat, dimethyl-[2-(3'-methyl-cyclopentyl)2-oxo-ethyl]-fosfonaat, diraethyl-[2-(3'-ethyl-cyclopentyl)-2-oxo-ethyl]-fosfonaat, dimethyl-[2-(3’-isopropylideen-cyelopentyl)-2-oxo-ethyl]-fosfonaat, dimethyl-[2-(4,-methyl-cyclopentyl)-2-oxo-ethyl]-fosfonaat,
30 dimethyl-[2-(4'-tert.butyl-cyclopentyl)-2-oxo-ethyl]-fosfonaat, diraethyl-[2-(4'-vinyl-cyclopentyl)-2-oxo-ethyl]-fosfonaat en dimethyl-[2-(4’-isopropylideen-cyelopentyl)-2-oxo-ethyl]-fosfonaat. Voorbeeld II
Aan een geroerde suspensie van 118,3 g trifenylmethylfosfoniumjo-35 dide en 68 g kalium tert.butanolaat in 350 ml droge tolueen werden 78,9 g 4-ethylcyclohexaancarbonzuurfenoxyester toegevoegd onder handhaving van de temperatuur op ongeveer 40°C. Vervolgens werd het mengsel 5 uren onder terugvloeikoeling verhit, op kamertemperatuur afgekoeld en onder krachtig roeren met 120 ml water behandeld. De organische fase werd met 40 water behandeld, vervolgens met 80 ml azijnzuur en met een oplossing £: i " ? - ' ♦ .✓ 19 * van 80 g kaliumjodide in 70 ml water behandeld. Onder krachtig roeren werden 70 ml n-hexaan toegevoegd en werd het neerslag afgefiltreerd onder vorming van 108 g trimethyl-2-oxo-2-(4f-ethylcyclohexyl)ethylfosfo-niumjodide. Aan een oplossing van deze verbinding in 130 ml water wer-5 den enkele druppels fenolftaleïne toegevoegd en het mengsel werd onder krachtig roeren met 130 ml dichloormethaan en met 1 N NaOH tot een zwak basische pH behandeld· Het dichloormethaan werd afgescheiden, met water gewassen, gedroogd en tot droog ingedampt. Het residu werd in diethyl-ether en n-hexaan (10:90: opgenomen en het neerslag werd afgefiltreerd 10 onder vorming van 4-ethylcyclohexylcarbonylmethylideentrifenylfosfo-raan.
Op soortgelijke wijze werd het cyclopentylcarbonylmethylideentri-fenylfosforaan bereid.
Voorbeeld III
15 Een oplossing van 6 g 3-oxo-3,3-ethyleendioxy-6-exo-formyl-7- endo-hydroxy-7-(2'-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo[3.3.0]oc taan in 20 ml benzeen werd toegevoegd aan een geroerde suspensie van natrium dime-thyl-(2-cyclohexyl-2-oxo-ethyl)-fosfonaat in benzeen, welke natriumzout vooraf was bereid door toevoeging van een oplossing van 6,08 g van het 20 fosfonaat in 10 ml benzeen aan een suspensie van 0,78 g 80%’s NaH in 100 ml benzeen.
* De koppeling van het aldehyd aan het fosfonaat was in 15 min. vol tooid; vervolgens werd het reactiemengsel met water gewassen, gedroogd en tot droog ingedampt. Het residu werd gezuiverd door kolomchromato-25 grafie, waarbij 6 g 3-oxo-3,3-ethyleendioxy-6-exo-(l’-trans-3'-oxo-3'-cyclohexyl-prop-l-enyl)-7-endo-hydroxy-7-(2’-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo [3.3.0 ]octaan verkregen werden.
Voorbeeld IV
Een een oplossing van 3 g 3,3-ethyleendioxy-3-oxo-6-exo-formyl-30 7-endo-hydroxy-7-(2'-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo[3.3.0]octaan in 30 ml benzeen werden 1,01 molaire equivalenten van 4-ethylcyclohexylcar-bonylmethylideentrifenylfosforaanylide toegevoegd. Na 2 uren werd het mengsel op een silicagelkolom geabsorbeerd en met n-hexaan-ethylacetaat geëlueerd onder vorming van 2,86 g S-oxo-ó-exo-tl’-trans-S’-oxo^’-35 ethylcyclohexyl)-prop-l-enyl]-7-endo-hydroxy-7-(2’-tetrahydropyranyloxy) -bicyclo[3.3.0]oc taan.
Voorbeeld V
Onder toepassing van de methode van voorbeeld IV werd uit 3,3-ethyleendioxy-3-oxo-6-exo-formyl-7-endo-hydroxy-7-acetaat-bicyclo-40 [3.3.0]octaan en cyclopentylcarbonylmethylideentrifenylfosforaan het 20 3-oxo-6-exo-(l'-trans-3'-oxo-3'-cyclopentyl-prop-l-enyl]-7-endo-hydro-xy-7-acetaat-bicyclo[3.3.0]octaan verkregen.
Voorbeeld VI
Onder toepassing bij de methode van voorbeeld III van de geschikte 5 fosfonaten, bereid onder toepassing van de methode van voorbeeld I, werden de volgende verbindingen verkregen: 3-OXO-3,3-ethyleendioxy-6-exo-(1'-trans-3 *-oxo-31-cyclobutyl-prop-l-enyl)-7-endo-hydroxy-7-(2’-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo[3.3.0]octaan, 10 3-OXO-3,3-ethyleendioxy-6-exo-(1’-trans-3 ’ -oxo-3’-cyclopentyl- prop-l-enyl) -7-endo-hydroxy-7-(21-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo[3.3.0]octaan, 3-ΟΧΟ-3,3-ethyleendioxy-6-exo-(1’-trans-3 *-oxo-3'-[(3"-methyl)-cyclopentyl]-prop-l-enyl)-7-endo-hydroxy-7-(2’-tetrahydropyranyloxy)-15 bicyclo[3.3.0]octaan, 3-ΟΧΟ-3,3-ethyleendioxy-6-exo-(1’-trans-3’-oxo-3'-[(3"-ethyl)-cyclopentyl]-prop-l-enyl)-7-endo-hydroxy-7-(2'-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo[3.3.0]octaan, 3-OXO-3,3-ethyleendioxy-6-exo-\l'-trans-31-oxo-3'-[(3”-isopropylideen)-20 cyclopentyl]-prop-l-enylj-7-endo-hydroxy-7-(2’-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo[3.3.0]octaan, 3-ΟΧΟ-3,3-ethyleendioxy-6-exo-jl'-trans-3'-oxo-3'-[(3"-isopropylideen)-cyclopentyl]-prop-l-enyl|-7-endo-hydroxy-7-(2'-tetrahydropyranyloxy) -bicyclo[3.3.0]octaan, 25 3-ΟΧΟ-3,3-ethyleendioxy-6-exo- ·|ΐT -trans-3 ’ -oxo-3 ’ -[ (4 "-methyl) - cyclohexyl]-prop-l-enyl^-7-endo-hydroxy-7-(2'-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo[3.3.0]octaan, 3-oxo-3,3-ethyleendioxy-6-exo-|l*-trans-3'-oxo-3'-[(3"-tert.butyl)-cyclohexyl]-prop-l-enyl^-7-endo-hydroxy-7-(21-tetrahydropyranyloxy)-30 bicyclo[3.3.0]octaan, 3-ΟΧΟ-3,3-ethyleendioxy-6-exo-^l’-trans-3’-oxo-31-[(4"-vinyl)-cyclohexyl]-prop-l-enylj-7-endo-hydroxy-7-(2’-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo[3.3.0]octaan en 3-OXO-3,3-ethyleendioxy-6-exo-(l’-trans-3’-oxo-3’-[(4"-isopropylideen)-35 cyclohexyl]-prop-l-enyl|j-7-endo-hydroxy-7-(2,-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo[3.3.0]octaan.
Voorbeeld VII
Een oplossing van 4 g 3-oxo-3,3-ethyleendioxy-6-exo-(l’-trans-3’-oxo-3,-cyclohexyl-prop-l-enyl)-7-hydroxy-7-(2,-tetrahydropyranyloxy)-40 bicyclo[3.3.0]octaan in 40 ml pyridine werd gedurende 2 uren onder roe- ·"· 21 ren behandeld met 4,8 g pyridinehydrotribromide. Het mengsel werd met 250 ml van een 30%fs oplossing van NaH2?04 in water verdund en overvloeidig met ethylacetaat geëxtraheerd. De verzamelde organische fasen werden met water gewassen, gedroogd en tot droog ingedampt. Na 5 Si0£ kolomchromatografie (n-hexaan-ethylacetaat 70:30 werden 2,5 g 3-ΟΧΟ-3,3-ethyleendioxy-6-exo-(1*-trans-2’-broom-3'-oxo-31-cyclohexyl-prop-1’-enyl)-7-hydroxy-7-(2"-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo[3.3.0] octaan verkregen.
Onder toepassing van een analoge werkwijze werden de volgende 10 verbindingen verkregen: 3-oxo-3,3-ethyleendioxy-6-exo-(l'-trans-21-broom-3'-oxo-3'-cyclopentyl-prop-1’-enyl)-7-hydroxy-7-(2"-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo[3.3.0]octaan, 3-OXO-3,3-ethyleendioxy-6-exo-{l*-trans-2 *-broom-3’-oxo-15 3f-[(3"-methyl)-cyclopentyl]-prop-1’-enyl}-7-hydroxy-7- (2”-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo[3.3.0]octaan, 3-OXO-3,3-ethyleendioxy-6-exo-^11-trans-2 *-broom-31-oxo-31 -[ (3"-ethyl)-cyclopentyl] -prop-1 * -enyl^[-7-hydroxy-7-(2”-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo[3.3.0]octaan, 20 3-OXO-3,3-ethyleendioxy-6-exo-,( 1 * -trans-2 ’ -broom-31 -oxo- 3 *-[(3 M-isopropylideen)-cyclopentyl]-prop-1*-enyl^-7-hydroxy-7-(2"-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo[3.3.0]octaan, 3-ΟΧΟ-3,3-ethyleendioxy-6-exo-^1’-trans-2’-broom-3 *-oxo-31-[(4”-methyl)-cyclohexyl] -prop-11 -enyl j-7 -hydr oxy-7 -25 (2'*-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo[3.3.0] octaan, 3-ΟΧΟ-3,3-ethyleendioxy-6-exo- fl ’ -trans-2r -broom-3 * -oxo-31”[(4"-tert.butyl)-cyclohexyl]-prop-1*-enyiy-7-hydroxy-7-(2"-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo[3.3.0]octaan, 3-OXO-3,3-ethyleendioxy-6-exo-|l’-trans-2 *-broom-3'-oxo-30 3’ -[ (4"-ethyl)-cyclohexyl] -prop-1 ’ -enyl -7 -hydr oxy-7 - (2"-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo[3.3.0]octaan en 3-ΟΧΟ-3,3-ethyleendioxy-6-exo- jl’-trans-2’-broom-3'-oxo-3 *-cyclopentyl-prop-1’-enylj-7-hydroxy-7-acetaat- bicyclo[3.3.0]octaan en de 7-acetaatderivaten van de andere hiervoor 35 vermelde verbindingen.
Voorbeeld VIII
Een oplossing van 4 g 3-oxo-3,3-ethyleendioxy-6-exo-|l’-trans-3’-oxo-3 *-[(4"-vinyl)-cyclohexyl]-prop-1’-enylj-7-hydroxy-7-(2’-tetrahydropyranyloxy) -bicyclo[3.3.0]octaan in 40 ml pyridine werd gedurende 40 2 uren met 2,2 mol equivalenten pyridinehydrotribromide behandeld. Het 22 reactiemengsel werd met een 30%'s oplossing van NaE^PO^. in water verdund, met ethylacetaat geëxtraheerd, met water tot neutraal gewassen en gedroogd. Het oplosmiddel werd onder vacuum verdampt en het residu werd in aceton opgelost en gedurende 12 uren bij kamertemperatuur met 5 een overmaat natriumjodide (10 g) behandeld. De rode oplossing werd met 1 N water bevattend natriumtrisulfaat behandeld tot ontkleuring, werd met water verdund, met ethylacetaat geëxtraheerd en na de gebruikelijke verdere verwerking en chromatografie met silicagel werden 1,82 g 3-oxo-3,3-ethyleendioxy-6-exo- fl'-trans-2' -broom-3' -oxo-3 * -[ (4"-vinyl)-cy-10 clohexyl] -prop-1 * -enyl] -7-hydroxy-7-(2' -tetrahydropyranyloxy) -bicyclo-[3.3.0]octaan verkregen.
Op soortgelijke wijze werd de verbinding 3-oxo-3,3-ethyleendioxy- 6-exo-jl'-trans-2 *-broom-3 '-oxo-3f -[(4"-isopropylideen)-cyclohexyl]-prop-1 * -enyljj -7-hydroxy-7 -( 2' -tetrahydropyranyloxy) -bicyclo [3.3.0]oc-15 taan verkregen.
Voorbeeld IX
Aan een geroerde oplossing van 0,75 mg NaBH4 in 30 ml methanol, tot —10°C gekoeld werd een oplossing van 2,5 g 3-oxo-3,3-ethyleendioxy- 6-exo-(l1-trans-2'-broom-3T-oxo-3'-cyclohexyl-prop-1'-enyl)-7-hydroxy-20 7-(2'-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo[3.3.0]octaan in 15 ml methanol toegevoegd. Na 1 uur werd het reactiemengsel met 200 ml 30%'s water bevat- Λ tend Νβ^ΡΟ,ή. verdund en met ethylacetaat geëxtraheerd. De organische fasen werden verzameld, gedroogd en na verdamping onder vacuum van het oplosmiddel, werd het residu met 20 ml aceton opgenomen. Na toevoe-25 ging van 20 ml van een 1 N oxaalzuuroplossing in water, werd het mengsel gedurende 15 uren tot 40°C verwarmd. Vervolgens werd het aceton onder vacuum verwijderd en werd de water bevattende emulsie met ethylacetaat geëxtraheerd. De organische extracten werden verzameld, met water gewassen, boven MgS04 gedroogd en het oplosmiddel werd verdampt. Het 30 residu werd over silicagel met ethylacetaat:n-hexaan 80:20 gechromato-grafeerd, onder vorming van 0,48 g 3-oxo-6-exo-(l'-trans-2'-broom-3'R-hydroxy-3'-cyclohexyl-prop-1'-enyl)-7-endo-hydroxy-bicyclo[3.3.0]octaan en 0,88 g 3-oxo-6-exo-(l'-trans-2'-broom-3'S-hydroxy-3'-cyclohexyl-prop-1 '-enyl)-7-endo-hydroxy-bicyclo[3.3.0]octaan.
35 Voorbeeld X
Bij toepassing bij de methode van voorbeeld IX van de bij de voorbeelden VII en VIII verkregen α-broom-a,β-onverzadigde ketonen werden de volgende broom-allylalcoholen verkregen: 3-oxo-6-exo-(1'-trans-2'-broom-3'S-hydroxy-3'-40 cyclopentyl-prop-1’-enyl)-7-endo-hydroxy-bicyclo[3.3.0]octaan, ·, *·τ i 23 3-oxo-6-exo- jl ’-trans-2f-broom-3’ S-hydroxy-3’-[(3"-methyl)-cyclopentyl]-prop-1*-enyl}-7-endo-hydroxy-bicyclo[3.3.0]octaan, 3-oxo-6-exo-fl’-trans-2’-broom-3’S-hydroxy-3’-[(3"-ethyl)-cyclopentyl] -prop-1 * -enyl}-7-endo-hydroxy-bicyclo [3.3.0] octaan, 5 3-oxo-6-exo-{l*-trans-2’-broom-3’S-hydroxy-3’-[(3"-isopropylideen)-cyclopentyl]-prop-1’-enyl)-7-endo-hydroxy-bicyclo[3.3.0]octaan, 3-oxo-6-exo-(1'-trans-2 *-broom-3’S-hydroxy-3 *-cyclobutyl-prop-1’-enyl)-7-endo-hydroxy-bicyclo[3.3.0]octaan, 3-oxo-6-exo-|l’-trans-2’-broom-3’S-hydroxy-3’-[(4"-methyl)-10 cyclohexyl]-prop-1*-enyl}-7-endo-hydroxy-bicyclo[3.3.0]octaan, 3-oxo-6-exo-{l’-trans-2’-broom-3’S-hydroxy-3'-[(4"-ethyl)-cyclohexyl]-prop-1’-enyl}-7-endo-hydroxy-bicyclo[3.3.0]octaan, 3-oxo-6-exo-jl’-trans-2’-broom-3’S-hydroxy-3’-[(4"-tert.butyl)-cyclohexyl]-prop-1'-enyl}-7-endo-hydroxy-bicyclo[3.3.0]octaan, 15 3-oxo-6-exo- fl'-trans-2 *-broom-3’S-hydroxy-3'-[(4" -vinyl)-cyclohexyl]-prop-1’-enyl]-7-endo-hydroxy-bicyclo[3.3.0]octaan, 3-oxo-6-exo-*{l ’-trans-2'-broom-3’S-hydroxy-3'-[(4"-isopropylideen-cyclohexyl]-prop-1’-enyl}-7-endo-hydroxy-bicyclo[3.3.0]octaan, 3-oxo-6-exo-(1’-trans-2'-broom-3’S-hydroxy-3 *-cyclopentyΙ-ΙΟ prop-1’-enyl)-7-endo-hydroxy-7-acetaat-bicyclo[3.3.0]octaan, 3-oxo-6-exo-jl'-trans-2’-broom-3’S-hydroxy-3’-[(3"-methyl)-' cyclopentyl]-prop-1’-enyl}-7-endo-hydroxy-7-acetaat-bicyclo[3.3.0]octaan, 3-oxo-6-exo-jl’-trans-2’-broom-3'S-hydroxy-3’-[(3“-ethyl)-25 cyclopentyl]-prop-l’-enyl]-7-endo-hydroxy-7-acetaat-bicyclo[3.3.0]octaan, 3-oxo-6-exo- {l ’-trans-2’-broom-3’S-hydroxy-3’-[(3"-isopropylideen)-cyclopentyl]-prop-1’-enyl}-7-endo-hydroxy-7-acetaat-bicyclo[3.3.0]octaan, 30 3-oxo-6-exo-(1’-trans-2 *-broom-3’S-hydroxy-3’-cyclobutyl- prop-1 ’-enyl)-7-endo-hydroxy-7-acetaat-bicyclo[3.3.0]octaan, 3-oxo-6-exo-jl’-trans-2'-broom-3’S-hydroxy-3’-[(4"-methyl)-cyclohexyl]-prop-1’-enyl}-7-endo-hydroxy-7-acetaat-bicyclo[3.3.0]octaan, 35 3-oxo-6-exo-jl’-trans-21-broom-3r S-hydroxy-3’-[(4“-ethyl)-cyclohexyl]-prop-1’-enyl}-7-endo-hydroxy-7-acetaat-bicyclo[3.3.0]octaan, 3-oxo-6-exo-jl’-trans-2’-broom-3’S-hydroxy-3’-[(4“-tert.butyl)-cyclohexyl]-prop-1’-enyl}-7-endo-hydroxy-7-acetaat-40 bicyclo[3.3.0]octaan, p - 7 ~ 24 3-oxo-6-exo-jl'-trans-2'-broom-3'S-hydroxy-3'-[(4"-vinyl)-cyclohexyl]-prop-1'-enyl]-7-endo-hydroxy-7-acetaat-bicyclo[3.3.0]octaan, 3-oxo-6-exo- jl'-trans-2'-broom-3’S-hydroxy-3 *-[(4”-isopropylideen-5 cyclohexyl]-prop-1'-enyl}-7-endo-hydroxy-7-acetaat-blcyclo[3.3.0]octaan, 3-oxo-6-exo-(1 *-trans-2'-broom-3'R-hydroxy-3'-cyclopentyl-prop-1T-enyl)-7-endo-hydroxy-bicyclo[3.3.0]octaan, 3-oxo-6-exo-jl!-trans-2'-broom-3'R-hydroxy-3T—[(3"-methyl)-10 cyclopentyl]-prop-1'-enyl}-7-endo-hydroxy-bicyclo[3.3.0]octaan, 3-oxo-6-exo-jl'-trans-2'-broom-3'R-hydroxy-3'-[(3"-ethyl)-cyclopentyl]-prop-1’-enylj-7-endo-hydroxy-blcyclo[3.3.0]octaan, 3-oxo-6-exo- (l ’-trans-2’-broom-3'R-hydroxy-3f-[(3"-Isopropylideen)-cyclopentyl]-prop-1*-enyl}-7-endo-hydroxy-bicyclo[3.3.0]octaan, 15 3-oxo-6-exo-(1’-trans-2'-broom-3'R-hydroxy-3'-cyclobutyl- prop-1’-enyl)-7-endo-hydroxy-bicyclo[3.3.0]octaan, 3-oxo-6-exo-{1’-trans-2’-broom-3'R-hydroxy-31-[(4"-methyl)-cyclohexyl]-prop-1’-enyl]-7-endo-hydroxy-bicyclo[3.3.0]octaan, 3-oxo-6-exo- [l’-trans-2'-broom-3'R-hydroxy-3'-[(4"-ethyl)-20 cyclohexyl]-prop-1'-enyl]-7-endo-hydroxy-bicyclo[3.3.0]octaan, 3-oxo-6-exo-{l'-trans-2’-broom-3'R-hydroxy-3'-[(4”-tert.butyl)-cyclohexyl]-prop-1'-enyl}-7-endo-hydroxy-bicyclo[3.3.0]octaan, 3-oxo-6-exo-jl'-trans-2'-broom-3'R-hydroxy-3'-[(4"-vinyl)-cyclohexyl]-prop-1'-enyl}-7-endo-hydroxy-bicyclo[3.3.0]octaan, 25 3-oxo-6-exo-jl'-trans-2'-broom-3'R-hydroxy-3'-[(4"-isopropylideen-cyclohexyl]-prop-1'-enyl}-7-endo-hydroxy-bicyclo[3.3.0]octaan, 3-oxo-6-exo-(1'-trans-2'-broom-3'R-hydroxy-3’-cyclopentyl-prop-1'-enyl)-7-endo-hydroxy-7-acetaat-bicyclo[3.3.0]octaan, 3-oxo-6-exo-f1'-trans-2'-broom-3'R-hydroxy-3' -[(3"-methyl)-30 cyclopentyl]-prop-1*-enyl}-7-endo-hydroxy-7-acetaat-bicyclo[3.3.0]octaan, 3-oxo-6-exo-jl'-trans-2'-broom-3'R-hydroxy-3'-[(3"-ethyl)-cyclopentyl]-prop-1'-enyl]-7-endo-hydroxy-7-acetaat-bicyclo[3.3.0]octaan, 35 3-oxo-6-exo-(l'-trans-2'-broom-3'R-hydroxy-3'-[(3"-isopropylideen)-cyclopentyl]-prop-1'-enyl} -7-endo-hydroxy-7-acetaat-bicyclo[3.3.0]octaan, 3-oxo-6-exo-(l'-trans-2 *-broom-3'R-hydroxy-3'-cyclobutyl-prop-1'-enyl)-7-endo-hydroxy-7-acetaat-bicyclo[3.3.0]octaan, 40 3-oxo-6-exo- [l'-trans-2'-broom-3'R-hydroxy-3'-[(4"-methyl)- 25 cyclohexyl]-prop-1’-enyl]-7-endo-hydroxy-7-acetaat-bicyclo[3.3.0]octaan, 3-oxo-6-exo-11*-trans-2'-broom-3’R-hydroxy-3’-[(4"-ethyl)-cyclohexyl]-prop-1’-enyl]-7-endo-hydroxy-7-acetaat-5 bicyclof3.3.0]octaan, 3-oxo-6-exo-[l’-trans-2’-broom-3’R-hydroxy-3 *—[(4"-tert.butyl)-cyclohexyl]-prop-11-enyl]-7-endo-hydroxy-7-acetaat-blcyclo[3.3.0]octaan, 3-oxo-6-exo-{1’-trans-2 *-broom-3 * R-hydroxy-3’-[(4"-vinyl)-10 cyclohexyl]-prop-1’-enylj-7-endo-hydroxy-7-acetaat-bicyclo[3.3.0]octaan en 3-oxo-6-exo-fl ’-trans-2 *-broom-3’R-hydroxy-3 *-[(4"-isopropylideen-cyclohexyl]-prop-1’-enyl]-7-endo-hydroxy-7-acetaat-bicyclo[3.3.0]octaan.
15 3-oxo-6-exo-fl’-trans-2’-broom-3’R-hydroxy-3'-[(3"-ethyl)-cyclopentyl]-prop-1f-enyl]-7-endo-hydroxy-7-acetaat-bicyclo[3.3.0]octaan, 3-oxo-6-exo-fl*-trans-2’-broom-3'R-hydroxy-3’-[(3"-isopropylideen)-cyclopentyl]-prop-1’-enyl)-7-endo-hydroxy-7-acetaat-20 bicyclo[3.3.0]octaan, 3-oxo-6-exo-(1f-trans-2 *-broom-3’R-hydroxy-3’-cyclobutyl-prop-1 ’-enyl)-7-endo-hydroxy-7-acetaat-bicyclo[3.3.0]octaan, 3-oxo-6-exo- fl *-trans-2’-broom-3’R-hydroxy-3’-[(4"-methyl)-cyclohexyl]-prop-1’-enyl}-7-endo-hydroxy-7-ace taat-25 bicyclo[3.3.0]octaan, 3-oxo-6-exo-(l*-trans-2 *-broom-3’R-hydroxy-3'-[(4"-ethyl)-cyclohexyl]-prop-1'-enylj-7-endo-hydroxy-7-acetaat-bicyclo[3.3.0]octaan, 3-oxo-6-exo- fl*-trans-2’-broom-3'R-hydroxy-3'-[(4"-tert.butyl)-30 cyclohexyl]-prop-1’-enylj-7-endo-hydroxy-7-acetaat-bicydo [3.3.0] octaan, 3 -oxo-6-exo- (l' - trans-2 * -broom-3 ’ R-hydroxy-3 ’ - [ ( 4 "-vinyl) -cyclohexyl]-prop-1’-enyl}-7-endo-hydroxy-7-acetaat-bicyclo[3.3.0]octaan en 35 3-oxo-6-exo- fl’-trans-2’-broom-3’R-hydroxy-3’-[(4"-isopropylideen-cyclohexyl] -prop-1' -enyl]; -7-endo-hydroxy-7-acetaat-bicyclo[3.3.0]octaan.
Voorbeeld XI
Onder een stikstofatmosfeer werden 6,5 g 4-carboxybutyltrifenyl-40 fosfoniumbromide toegevoegd aan een mengsel van 3,2 g kalium tert.buta- - ** ^ *» -· ^ 26 nolaat en 32 ml DMSO; vervolgens werd dit mengsel behandeld met een oplossing van 0,88 g 3-oxo-6-exo-(1’-trans-2'-broom-3'-cyclohexyl-3’S-hy-droxy-prop-1'-enyl)-7-hydroxy-bicyclo[3.3.0]octaan in 3 ml DMSO. Na 3 uren werd het reactiemengsel met water verdund, met 2 N %S04 aan-5 gezuurd en met diethylether geëxtraheerd. De etherfase werd met een 1 N NaOH oplossing in water geëxtraheerd; de water bevattende alkalische extracten werden verzameld, tot een pH van 5 aangezuurd en met n-pen-taan-diethylether (20:80) geëxtraheerd. De uiteindelijke organische extracten werden verzameld, met water gewassen, gedroogd en tot droog in-10 gedampt. Het residu werd over silicagel gechromatografeerd (elueermid-del: 100 ml diethylether en 0,4 ml azijnzuur), onder vorming van 5Z-1la,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-üi-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur (0,12 g), NMR (CDC13) & dpm : 5,27 (1H, t) H5; 4,17 (1H, d) H15; 4,00 15 (1H, m) Hu en 5Ε-11α,15 S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-ü)-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur (0,18 g), NMR (CDCI3) 6 dpm : 5,26 (1H, t) H5; 4,17 (1H, d) H15; 4,01 (1H, m) HU.
20 Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende verbindingen verkregen: 5E-1ld,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-iü-pentanor-15-cyclobutyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5E-1 ld, 15 S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-oj-pentanor-25 15-[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, NMR (CDCI3) 6 dpm : 0,98 (3H, d); 3,99 (1H, m); 4,19 (1H, breed d); 5,25 (1H, m), 5E-lld,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-tü-pentanor-15—[(41-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 30 NMR (CDCI3) 4 dpm : 0,91 (3H, d); 1,31 (2H, m); 3,95 (1H, m); 4,21 (1H, breed d); 5,27 (1H, m), 5E-1ld,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-co-pentanor-15—[(41-tert.butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5E-lld,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a~methyleen-ü)-pentanor-35 15-[(4’-vinyl)-cyclohexyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5E-lld,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-v)-pentanor-15-[(4'-isopropylideen)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, NMR (CDCI3) 4 dpm : 1,70 (6H, s); 4,01 (1H, m); 4,22 (1H, breed d); 5,27 (1H, m), 40 5z-lld,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-w-pentanor- O ) 27 15-cyclobutyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5Z-1Ια,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-a-pentanor-X5-[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, NMR (CDCI3) ^ dpm : 0,98 (3H, d); 3,99 (1H, m); 4,19 (1H, breed d); 5 5,26 (1H, a), 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-(o-pentanor-15—£(4 *-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, NMR (CDCI3) <Sdpm : 0,91 (3H, d); 1,31 (2H, m); 3,95 (1H, m); 4,21 (1H, breed d); 5,28 (1H, m), 10 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-a)-pentanor- 15—[ (4T-tert.butyl)-cyclopentyl] -prostacyd-5-een-l3-ynzuur, 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-w-pentanor-15-[ (4*-vinyl)-cyclohexyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5Z-1la,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-üi-pentanor-15 15—£(4'-isopropylideen)-cyclohexyl]-pros tacycl-5-een-13-ynzuur, NMR (CDCI3) 6 dpo : 1,70 (6H, s); 4,01 (1H, m); 2,22 (1H, breed d); 5,28 (1H, m), 5(Z,E)-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-^)-pentanor-15-eyclobutyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 20 5(Z,E)-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-co-pentanor- 15—£(4 t-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, * 5(Z,E)-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-^)-pentanor- 15—£(41-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5(Ζ,Ξ)-11α,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-üj-pentanor-25 15—£(4,-tert.butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5(Ζ,Ε)-11α,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-ca-pentanor-15—£(4’-vinyl)-cyclohexyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5(Ζ,Ε)-11α,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-oJ-pentanor-15-[(4T-isopropylideen)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur en 30 5(Z,E)-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-a)-pentanor- 15-cyclohexyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur.
Voorbeeld XII
Onder een stikstofatmosfeer werden 6,5 g 4-carboxybutyltrifenyl-fosfoniumbromide toegevoegd aan een mengsel van 3,2 g kalium tert.buta-35 nolaat en 32 ml DMS0; vervolgens werd dit mengsel behandeld met een oplossing van 0,84 g S-oxo-ó-exo-Cl’-trans-Z'-broom-S’-cyclopentyl-B’S-hydroxy-prop-lr-enyl)-7-hydroxy-bicyclo[3.3.0]octaan in 3 ml DMS0. Na 3 uren werd het reactiemengsel met water verdund, met 2 N H2SO4 aangezuurd en met diethylether geëxtraheerd. De ether bevattende fase werd 40 met 1 N NaOH oplossing in water geëxtraheerd, de water bevattende alka-.. .
___ 28 lische extracten werden verzameld, tot een pH van 5 aangezuurd en met n-pentaan:diethylether (20:80) geëxtraheerd. De uiteindelijke organische extracten werden verzameld, met water gewassen, gedroogd en tot droog ingedampt. Het residu, dat 5(Z,E)-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-— 5 methyleen-ü)-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur bevatte werd gechromatografeerd over silicagel (elueermiddel : diethylether (100 ml) en azijnzuur (0,4 ml)], onder vorming van 0,10 g 5Ζ-11α,15S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-a)-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur 10 NMR (CDCI3) £ dpm : 3,93 (1H, breed m); 4,22 (1H, breed d); 4,55 (3H, breed m); 5,24 (1H, m) en 0,17 g 5E-1 la,15S-dihydroxy-9 a-deoxy-9a-methyleen-w-pentanor-15-cyclopentyl-pros tacycl-5-een-l3-ynzuur, 15 NMR (CDCI3) ^ dpm : 3,93 (1H, breed m); 4,22 (1H, breed d); 4,55 (3H, breed m); 5,22 (1H, m).
Volgens een analoge methode werden de volgende verbindingen verkregen: 5(Z,E)-lla,15S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-w-pentanor-20 15-[ (3*-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-l3-ynzuur, 5(Z,E)-lla,15 S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-ü)-pentanor-15-[(3’-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5(Ζ,Ε)-ΙΙα,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-w-pentanor-15-[ (S’-tert.butyD-cyclopentylJ-prostacycl-S-een-lS-ynzuur, 25 5(Z,E)-lla,l5 S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-üJ-pentanor-15—[(3f-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5( Z, E)-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-td-pentanor-15—[(3'-isopropylideen)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-M-pentanor-30 15—[(3’-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, NMR (CDCI3) dpm : 0,97 (3H, d); 3,97 (1H, m); 4,20 (1H, breed d); 5,24 (1H, m), 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-tü-pentanor-15—[ (3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 35 NMR (CDCI3) ^ dpm : 0,93 (3H, d); 1,33 (2H, a); 3,94 (1H, m), 4,17 (1H, breed d); 5,25 (1H, m), 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-ü)-pentanor-15-[(3*-tert.butyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-l3-ynzuur, 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-oj-pentanor-40 15—[(3'-vinyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur,
—» - . -» ·> «W
29 5Ε-11α,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-ü)-pentanor- 15-[(3 *-isopropylideen)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, NMR (CDCI3) é dpm : 1,70 (6H, s); 4,03 (1H, m); 4,22 (1H, breed d); 5,27 (1H, m); 5 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-ü)-pentanor-15—£(3 *-raethyl)-cyclopentyl]-pros tacycl-5-een-l3-ynzuur, NMR (CDCI3) <i dpm : 0,97 (3H, d); 3,97 (1H, m); 4,20 (1H, breed d); 5,25 (1H, m), 5Z-lla,15S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-w-pentanor-10 15—[(31-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, NMR (CDCI3) 6 dpm : 0,93 (3H, d); 1,33 (2H, m); 3,94 (1H, m); 4,17 (1H, breed d); 5,26 (1H, m), 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-aj-pentanor- 15-[(3,-tert.butyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 15 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-aj-pentanor-l5-[(3’-vinyl)-cyclopentyl]-pro s tacycl-5-een-l3-ynzuur, 5Z-lla, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-i«j-pentanor- 15-[(3r-isopropylideen)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, NMR (CDCI3) ^ dpm : 1,70 (6H, s); 4,03 (1H, m); 4,22 (1H, breed d)j 20 5,28 (1H, m).
Voorbeeld 13
Onder een stikstofataosfeer werden 6,5 g 4-carboxybutyltrifenyl-fosfoniumbromlde toegevoegd aan een mengsel van 3,2 g kalium tert.buta-nolaat en 32 ml DMSO; vervolgens werd dit mengsel behandeld met een op-25 lossing van 0,84 g (+) 3-oxo-6-exo-(1'-trans-2'-broom-3’-cyclopentyl-3tS-hydroxy-prop-l,-enyl)-7-hydroxy-bicyclo[3.3.0]octaan in 3 ml DMSO. Na 3 uren werd het reactiemengsel met water verdund, met 2 N H2SO4 aangezuurd en met dlethylether geëxtraheerd. De ether bevattende fase werd met 1 N NaOH oplossing in water geëxtraheerd, de water bevattende 30 alkalische extracten werden verzameld, tot een pH van 5 aangezuurd en met n-pentaan:diethylether (20:80) geëxtraheerd. De uitelndelijke organische extracten werden verzameld, met water gewassen, gedroogd en tot droog ingedampt. Het residu, dat (+) 5(Z,E)-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-oa-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur be-35 vatte werd gechromatografeerd over silicagel (elueermiddel: diethyl-ether (100 ml)) en azijnzuur (0,4 ml) onder vorming van 0,11 g (+) 5(Z,E)-1la,15S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-m-pentanor-l5-cyclopen-tyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur, NMR (CDCI3) <5 dpm : 3,93 (1H, breed m); 4,22 (1H, breed d); 4,55 (3H, 40 breed m); 5,23 (1H, m), 30 en 0,17 g (+) 5(Ζ,Ε)-11α, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-oj-pentanor-15-cyclopentyl-pros tacycl-5-een-13-ynzuur, NMR (CDCI3) 6 dpm : 3,93 (1H, breed m); 4,22 (1H, breed d); 4,55 (3H, 5 breed d); 5,22 (1H, m).
Volgens een analoge werkwijze werden de volgende verbindingen verkregen: (+) 5(Z,E)-lld,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-a)-pentanor-15-[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 10 (+) 5(Z,E)-lld,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-co-pentanor- 15—[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, (+) 5(Z,E)-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-oj-pentanor-15—[(3*-tert.butyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, (+) 5(Z,E)-lld,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-ü)-pentanor-15 15—[(3'-vinyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, (+) 5(Z,E)-lld,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-co-pentanor-15—[ (3'-isopropylideen)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, (+) 5E-llct, 15S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-m-pentanor-15—[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 20 MR (CDCI3) 6 dpm : 0,97 (3H, d); 3,97 (1H, m); 4,20 (1H, breed d); 5,24 (1H, m), (+) 5E-1la,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-ü-pentanor-15—[(3*-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, NMR (CDCI3) <5 dpm : 0,93 (3H, d); 1,33 (2H, m); 3,94 (1H, m); 25 4,17 (1H, breed d); 5,25 (1H, m), (+) 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-ü)-pentanor-15—[(3'-tert.butyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, (+) 5E-lld,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-(ü-pentanor-15—[(3'-vinyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 30 (+) 5E-lld,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-w-pentanor- 15—[(3'-isopropylideen)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, NMR (CDCI3) ά dpm : 1,70 (6H, s); 4,03 (1H, m); 4,22 (1H, breed d); 5,27 (1H, m), (+) 5Z-lld,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-u-pentanor-35 15-[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, NMR (CDCI3) <$ dpm : 0,97 (3H, d); 3,97 (1H, m); 4,20 (1H, breed d); 5,25 (1H, m), (+) 5Z-lld,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-tü-pentanor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 40 NMR (CDCI3) ά dpm : 0,93 (3H, d); 1,33 (2H, m); 3,94 (1H, m); ' · - " ··: ? τ : t r '** 31 4,17 (1H, breed d); 5,26 (1H, m), (+) 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-aethyleen-to-pentanor-15-[(31-tert.butyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, (+) 5Z-llo, 15S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-io-pentanor-5 15-[(3’-vinyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, (+) 5Z-lla, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-u-pentanor-15—[(3 *-isopropylideen)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, NMR (CDCI3) 6 dpm : 1,70 (6H, s); 4,03 (1H, m); 4,22 (11, breed d); 5,28 (1H, m), 10 (+) 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-w-pentanor- 15-cyclohexyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur (0,12 g), NMR (CDCI3) <S dpm : 5,27 (1H, t) H5; 4,17 (11, d) 115; 4.00 (11, m) Hu? (+) 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-o)-pentanor-15 15-cyclohexyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur (0,18 g), NMR (CDCI3) 6 dpm : 5,26 (11, t) 15; 4,17 (11, d) 115; 4.01 (11, m) 1U; (+) 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-co-pentanor-15-cyclobutyl-prostacycl-5-een-l3-ynzuur (0,12 g), 20 (+) 5E-1Ια,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-m-pentanor- 15-[(4,-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, * NMR (CDCI3) 6 dpm : 0,98 (3H, d); 3,99 (1H, m); 4,19 (1H, breed d); 5,25 (11, m), (+) 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-aj-pentanor-25 15-[(4,-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, NMR (CDCI3) <5 dpm : 0,91 (3H, d); 1,31 (2H, m); 3,95 (1H, m); 4,21 (1H, breed d); 5,27 (1H, m), (+) 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-tü-pentanor-15—[(4,-tert.butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 30 (+) 5E-1la,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-w-pentanor- 15—£(4*-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, (+) 5E-lla, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-nj-pentanor-15—£ (41 -isopropylideen)-cyclohexyl] -pro.stacycl-5-een-13-ynzuur, NMR (CDCI3) é dpm : 1,70 (6H, s); 4,01 (1H, m); 4,22 (1H, breed d); 35 5,27 (11, m), (+) 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-a-pentanor-15-cyclobutyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur (0,12 g), (+) 5Z-llct,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-oj-pentanor-15-[(4’-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-l3-ynzuur, 40 NMR (CDCI3) 6 dpm : 0,98 (3H, d); 3,99 (11, m); 4,19 Λ 32 (1H, breed d); 5,26 (1H, m), (+) 5Z-lla, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methy leen-üi-pentanor-15-[(4 *-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-l3-ynzuur, NMR (CDCI3) 6 dpm : 0,91 (3H, d); 1,31 (2H, m); 3,95 (1H, m); 5 4,21 (1H, breed d); 5,28 (1H, m), (+) 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-a)-pentanor-15-[ (4'-tert.butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, (+) 5Ζ-11α,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-cü-pentanor-15—[(4’-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-l3-ynzuur, 10 (+) 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-ü)-pentanor- 15-[(4'-isopropylideen)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, NMR (CDGI3) £ dpm : 1,70 (6H, s); 4,01 (1H, m); 4,22 (1H, breed d); 5,28 (lfl, m), (+) 5(Z,E)-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-ü)-pentanor-15 15-cyclobutyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur (0,12 g), (+) 5(Z,E)-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methy leen-oi-pentanor-15—[ (4’-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-l3-ynzuur, (+) 5(Z,Ξ)-11α,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-w-pentanor-15-[(4,-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 20 (+) 5(Z,E)-lla,15S-dlhydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-w-pentanor- 15—[(4 *-tert.butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-l3-ynzuur, (+) 5(Z,E)-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-w-pèntanor-15—[(4T-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-l3-ynzuur, (+) 5(Z,E)-1la,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-u-pentanor-25 15—[ (4,-isopropylideen)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, en (+) 5(Z,E)-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-ü)-pentanor-15-cyclobutyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur.
Voorbeeld XIV
30 0,26 g droog kaliumcarbonaat werd toegevoegd aan een oplossing van 0,5 g 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-aj-pentanor-15-[ (4’-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur en 0,18 ml methyljodide in 3,2 ml droge DMF. Het mengsel werd gedurende 4 uren bij kamertemperatuur geroerd. Het anorganische produkt werd afgefiltreerd en de orga-35 nische oplossing werd met 20 ml water verdund en uitputtend met di-ethylether geëxtraheerd. De etherextracten werden verzameld, met water gewassen en ingedampt onder vorming van de 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-de-oxy-9a-methyleen-ü)-pentanor-15-[(4’-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur methylester.
40 Op analoge wijze werden de volgende methylesters verkregen: 33 * 5Ε-11α,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-ü)-pentanor- 15-cyclohexyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur methylester, 5E-1la,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9 a-methyleen-m-pentanor-15—[(4’-methyl)-cyclohexyl]-pros tacycl-5-een-13-ynzuur 5 methylester, 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-ü)-pentanor-15-[(4 *-ethyl)-cyclohexyl]-pro s tacycl-5-een-13-ynzuur methylester, 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-to-pentanor-10 15-[C4,-tert.butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur methylester, 5E-1Ια,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9 a-methyleen-tu-pentanor- 15—£(4’-isopropylideen)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-l3-ynzuur methylester, 15 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-ü)-pentanor-15-cyclobutyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur methylester, 5Z-1 la, 15S-dlhydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-üj-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur methylester, 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-tu-pentanor-20 15-[(4,-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-l3-ynzuur methylester, 5Z-1la,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-tü-pentanor-15—[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur methylester, 25 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-o)-pentanor- 15—£(4f-tert.butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur methylester, 5Z-1Ια,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-w-pentanor-15—£(4 ’-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 30 methylester, 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-w-pentanor- 15-[(4’-isopropylideen)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur methylester, 5 Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9 a-methyleen-oj-pentanor-35 15-cyclobutyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur methylester, 5(Z,E)-11a,15S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-m-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur methylester, 5(Z,Ε)-11α,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9 a-methyleen-co-pentanor-15-[(4’-methyl)-cyclohexyl]-pro s tacycl-5-een-l3-ynzuur 40 methylester, .·> - - ' -f 34 5(Ζ,Ε)-11α, 15S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-cü-pentanor-15—[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur methylester, 5(Z,E)-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-w-pentanor-5 15—[ (4’-tert.butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur methylester, 5(Z,E)-1Ια,15S-dlhydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-ω-ρβηtanor-15-[(4,-vinyl)-'cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur methylester, 10 5(Z,E)-lla,15S-d ihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-w-pentanor- 15—[ (4,-isopropylideen)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur methylester en 5(Z,E)-11a,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9 a-methyleen-m-pentanor-15-cyclobutyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur methylester.
15 Voorbeeld XV
0,26 g droog kaliumcarbonaat werd toegevoegd aan een oplossing van 0,48 g 5E-11a,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-m-pentanor-15-cyclo-pentyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur en 0,52 ml methyljodide in 3,2 ml droge DMF. Het mengsel werd gedurende 4 uren bij kamertemperatuur ge-20 roerd. Het anorganische produkt werd afgefiltreerd en de organische oplossing werd met 20 ml water verdund en uitputtend met diethylether ge-extraheerd. De etherextracten werden verzameld, met water gewassen en ingedampt onder vorming van 0,41 g 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-me-thyleen-m-pentanor-l5-cyclopenty1-pros tacycl-5-een-13-ynzuur methyle s-25 ter NMR (CDCI3) <£ dpm : 3,55 (2H, breed m); 3,65 (3H, s); 3,93 (1H, breed m); 4,22 (1H, breed d); 5,22 (1H, m).
Volgens een analoge methode werden de volgende methylesters verkregen: 30 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-to-pentanor-15-[(31-methyl)-cyclopentyl]-pro s tacycl-5-een-13-ynzuur methylester, 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-ü)-pentanor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 35 methylester, 5E-lla,15S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methy leen-oi-pentanor- 15-[(3 * -tert.butyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-l3-ynzuur methylester, 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-m-pentanor- 40 15—[(3'-vinyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur ^ - ‘ *"> : , * ' / 35 methylester, 5E-1Ια,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-oi-pentanor- 15—[(3’-isopropylideen)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur methylester, 5 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-ai-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur methylester, 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-ü)-pentanor-15—[(3’-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 10 methylester, 5Z-lla,15S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-u-pentanor-15—[(3’-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur methylester, 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-ü)-pentanor-15 15—£(3,-tert.butyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur methylester, 5Ζ-11α,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-^j-pentanor-15—£(3 *-vinyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur methylester, 20 5Z-lla, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-üJ-pentanor- 15—£(3f-isopropylideen)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur methylester, 5(Z,E)-lla,15S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-to-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur 25 methylester, 5(Z,E)-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-cü-pentanor-15—£(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur methylester, 5(Z,Ξ)-1Ια,15S-dlhydroxy-9a-deoxy-9 a-methyleen-a-pentanor-30 15—£(3 *-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur methylester, 5(Z,E)-lla,15S-dihydroxy-9a~deoxy-9a-methyleen-üJ-pentanor- 15-[(3,-tert.butyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur methylester, 35 5(Z,E)-lla, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-co-pentanor- 15—[(3r-vinyl)-cyclopentyl]-pro s tacycl-5-een-l3-ynzuur methylester en 5(Ζ,Ε)-11α,15S-dihydroxy-9 a-deoxy-9a-methyleen-a)-pentano r-15-[(3*-isopropylideen)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 40 methylester.
' , ’ - .· mJ
36
Voorbeeld XVI
0,26 g droog kaliumcarbonaat werd toegevoegd aan een oplossing van 0,48 g (+) 5E-1Ια,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a~me thyleen-co-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur en 0,52 ml methyljodide in 5 3,2 ml droge DMF. Het mengsel werd gedurende 4 uren bij kamertempera tuur geroerd. Het anorganische produkt werd afgefiltreerd en de organische oplossing werd met 20 ml water verdund en uitputtend met diethyl-ether geëxtraheerd. De etherextracten werden verzameld, met water gewassen en ingedampt onder vorming van 0,41 g (+) 5E-lla,l5S-dihydroxy-10 9 a-deoxy-9 a-methyleen-co-pentanor-15-cyclopentyl-pro s tacycl-5-een-l3- ynzuur methylester NMR (CDCI3) £ dpm : 3,55 (2H, breed m); 3,65 (3H, s); 3,93 (1H, breed m); 4,22 (1H, breed d); 5,22 (1H, m).
Volgens een analoge methode werden de volgende methylesters ver-15 kregen: (+) 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-u-pentanor-15—[(3 f-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-l3-ynzuur methylester, (+) 5E-llo,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-ü)-pentanor-20 15—[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur methylester, (+) 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-ü)~peritanor-15-[(3’-tert.butyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-l3-ynzuur methylester, 25 (+) 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-vj-pentanor- 15-[(31-vinyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur methylester, (+) 5E-1 la,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-ü)-pentanor-15—[(31-isopropylideen)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 30 methylester, (+) 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-ü)-pentanor- 15-cyclopentyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur methylester, (+) 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-to-pentanor-35 15—[(3’-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur methylester, (+) 5Z-lla,15S-dxhydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-io-pentanor-15—[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur methylester, 40 (+) 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-u-pentanor- ^ > ** ' V.' . .· v V' 37 15—E <3 *-tert.butyl)-cyclopentyl]-pro stacycl-5-een-l3-ynzuur methylester, (+) 5Z-lla,15S—dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-co-pentanor-15—£(3’-vinyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 5 methylester, (+) 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-ai-pentanor-15-[(3’-isopropylideen)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur methylester, (+) 5(Z,E)-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-no-pentanor-10 15-cyclopentyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur methylester, (+) 5(Z,E)-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-a-pentanor-15—[(3’-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur methylester, 15 (+) 5(Z,E)-lla, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen^ti)-pentanor- 15-[(3 *-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-l3-ynzuur methylester, (+) 5(Z,E)-llot,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-w-pentanor-15—[(31-tert.butyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 20 methylester, (+) 5(Ζ,Ε)-11α,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-m-pentanor-15-[(3’-vinyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur methylester, (+) 5(Z,E)-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-ü)-pentanor-25 15—[ (3’-isopropylideen)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur methylester, (+) 5E-lla,l5S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-aj-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur methylester, (+) 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen*^-pentanor-30 15-[(4 ’-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur methylester, (+) 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-w-pentanor-15-[(4*-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur methylester, 35 (+) 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-ü)-pentanor- 15-[(4,-tert.butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-l3-ynzuur methylester, (+) 5Ε-11α,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-co-pentanor-15—[(4’-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 40 methylester, 38 (+) 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-o)-pentanor-15-[(4'-isopropylideen)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur methylester, (+) 5E-llct,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-w-pentanor-5 15-cyclobutyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur methylester, (+) 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-üJ-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur methylester, (+) 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-o)-pentanor-15—[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 10 methylester, (+) 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-o)-pentanor-15—[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur methylester, (+) 5Z-lla, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-ci)-pentanor-15 15 - [ ( 4' - ter t.butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-l3-ynzuur methylester, (+) 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-ö)-pentanor-15-[(4'-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-l3-ynzuur methylester, 20 (+) 5Z-11a,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methy1een-ω-ρ ent anor- 15—[(4'-isopropylideen)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur methylester, (+) 5Z-lla, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-ij3-pentanor-15-cyclobuty1-prostacycl-5-een-13-ynzuur methylester; 25 (+) 5(Z,E)-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-aj-pentanor- 15-cyclohexy1-prostacycl-5-een-13-ynzuur methylester; (+) 5(Z,E)-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-cj-pentanor-15-[(4'-methyl)-cyclohexyl]-pro s tacycl-5-een-l3-ynzuur methylester, 30 (+) 5(Z,E)-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-o)-pentanor- 15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur methylester, (+) 5(Z,E)-llct, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-oj-pentanor-15—[(4'-tert.butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 35 methylester, (+) 5(Z,E)-lla, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-ci)-pentanor-15—[(4'-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-l3-ynzuur methylester, (+) 5(Z,E)-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-m-pentanor-40 15—[ (4'-isopropylideen)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur λ " ~; =·
U ^ L. - J
39 methylester en (+) 5(Ζ,Ε)-11α,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-w-pentanor-15-cyclobutyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur methyles ter.
Voorbeeld XVII
5 Een oplossing van 0,2 g 5E-1la,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methy- leen-<i)-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur en 3 ml THF werd met 0,25 g O-0(piperidinoethyl)-dicyclohexyl-iso-ureum gedurende 15 uren bij de temperatuur, waarbij terugvloeikoeling plaats heeft, behandeld. Het oplosmiddel werd onder vacuum verdampt en het residu werd 10 tussen diethylether en 5%'s water bevattend NaHC03 verdeeld. De organische fase werd afgescheiden, met water gewassen, gedroogd en tot droog ingedampt. Chromatografische zuivering over silicagel [elueermid-del: CHC13 (90); MeOH (10); NH4OH (0,1)] gaf 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-a)-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-een-13-yn-15 zuur 0-piperidinoethylester.
Volgens een analoge methode werden de volgende verbindingen verkregen: 5E-1la,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-m-pentanor-15—[(4’-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 20 g-piperidinoethylester, 5E-lla, 15S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-co-pentanor-15-[(4 *-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 0-piperidinoethylester, 5E-1la,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-m-pentanor-25 15—[(4f-tert.butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-l3-ynzuur 0-piperidinoethylester, 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-w-pentanor-15-[(4 *-vinyl)-cyclohexyl]-pros tacycl-5-een-l3-ynzuur 0-piperidinoethylester, 30 5E-1la,15S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-a-pentanor- 15-[(4’-isopropylideen)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 0-piperidinoethylester, 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9 a-methyleen-a)-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur 35 0-piperidinoethylester, 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-ü)-pentanor-15-[(3 *-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 0-piperidinoethylester, 5E-lla, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-oj-pentanor-40 15-[(3’-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-l3-ynzuur 40 3-piperidinoethylester, 5Ε-11α,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a~methyleen-w-pentanor- 15—[(3'-isopropylideen)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 3-piperidinoethylester, 5 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-ü)-pentanor-15-cyclobutyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur 3-piperidinoethylester, 5 Z-lΙα,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-w-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur 10 3-piperidinoethylester, 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-üi-pentanor-15-[(4’-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 3-piperidinoethylester, 5Z-1la,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-to-pentanor-15 15-[(4’-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 3-piperidinoethylester, 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-ai-pentanor-15—[ (4 *-tert.butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 3-piperidinoethylester, 20 5Ζ-11α,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-tu-pentanor- 15—[(4f-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 3-piperidinoethylester, 5 Z-l Ια,15 S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-üj-pentanor-15-[ (4'-isopropylideen)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 25 3-piperidinoethylester, 5 Z-l la,15S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-ü)-pentanor-15-cyclopentyl-pro s tacycl-5-een-l3-ynzuur 3-piperidinoethylester, 5 Z-l Ια, 15 S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-raethyleen-co-pent anor-30 15—[(3T-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 3-piperidinoethylester, 5 Z-lΙα,15 S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-oi-pentano r-15-[(3’-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 3-piperidinoethylester, 35 5Z-lla, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-co-pentanor- 15—[(3’-isopropylideen)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-l3~ynzuur 3-piperidinoethylester, 5 Z-lla,15S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-üJ-pentanor-15-cyclobutyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur 40 3-piperidinoethylester, 41 5(Ζ,Ε)-11α,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-w-pentanor- 15-cyclohexyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur 0-piperidinoethylester, 5(Z,E)-11α,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-m-pentanor-5 15—[(41-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 0-piperidinoethylester, 5(Z,E)-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-u-pentanor-15—£(4 *-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-l3-ynzuur 0-piperidiaoethylester, 10 5(Ζ,Ε)-11α, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-m-pentanor- 15—[(4’-tert.butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 0-piperidiaoethylester, 5 ( Z, E)-lla, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-m-pentanor-15—£(4 *-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 15 0-piperidinoethylester, 5(Z,E)-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-o-pentanor-15—[ (4'-isopropylideen)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 0-piperidinoethylester, 5(Z,E)-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-M-pentanor-20 15-cyclopentyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur 0-piperid inoe thyles ter, 5(Z,E)“lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-ta-pentanor-15—£(31-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 0-piperidinoethylester, 25 5(Z,E)-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-m-pentanor- 15—[¢3T-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-l3-ynzuur 0-piperidinoethylester, 5(Z,E)-lla,15S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-to-pentanor-15—[(3,-isopropylideen)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 30 0-piperidinoethylester, 5(Z,E)-11a,15S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-oi-pentano r- 15-cyclobutyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur 0-piperidinoethylester, en de (+) enantiomeren alle hiervoor vermelde verbindingen.
35 Voorbeeld XVIII
Onder toepassing bij de methode van voorbeeld XVII van O-0-(morfo-linoethyl)-dicyclohexyl-iso-ureum werd 5E-llas15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-ü)-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur 3-morfolinoethylester verkregen.
40 Op analoge wijze werden de volgende verbindingen bereid: ν % -r \ 42 5Ε-11α,15S~dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-u-pentanor-15-[(41-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 0-morfolinoethylester, 5Ε-11α,15S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-co-pentanor-5 15-[(4’-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur g-morfolinoethylester, 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-w-pentanor-15-[(4'-tert.butyl)-cyclohexyl]-pro s tacycl-5-een-l3-ynzuur g-morfolinoethylester, 10 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-üi-pentanor-15-[(4’-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur g-morfolinoethylester, 5E-lla, 15S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-to-pentanor-15—[(4'-isopropylideen)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 15 g-morfolinoethylester, 5E-1la,15S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-co-pentanor- 15-cyclopentyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur 0-morfolinoethylester, 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-m-pentanor-20 15-[(3’-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur g-morfolinoethylester, 5E-1 Ια, 15 S-dihydr oxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-cü-pentanor-15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur g-morfolinoethylester, 25 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-a)-pentanor- 15—[ (3'-isopropylideen)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 3-morfolinoethylester, 5E-1la,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-a)-pentanor-15-cyclobutyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur 30 3-morfolinoethylester, 5 Z-lΙα,15S-dihydroxy-9 a-deoxy-9a-methyleen-w-pentanor- 15-cyclohexyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur 3-morfolinoethylester, 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-(ü-pentanor-35 15-[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 3-morfolinoethylester, 5 Z-l Ια, 15S-dihydr oxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-(ü-pentanor-15-[(4’-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 3-morfolinoethylester, 40 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-oj-pentanor- 43 15—[(4’-tert.butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-l3-ynzuur 5- morfolinoethylester, 5Z-1Ια,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9 amethyleenm-pentanor-15—[(4’-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 5 3-morfolinoethylester, 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-<»)-pentanor- 15—£(4*-isopropylideen)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 8-morfolinoethylester, 5 Z-lΙα,15S-dihydroxy-9 a-deoxy-9amethyleenm-pentanor-10 15-cyclopentyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur 6- morfolinoethylester, 5 Z-lla,15S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-cu-pentanor-15—[(3’-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-l3-ynzuur 3mor f olinoe thyles t e r, 15 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9amethyleenm-pentanor-15—£(3 r-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 3-morfolinoethylester, 5 Z-lΙα,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-w-pentanor-15—£(3'-isopropylideen)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 20 3-morfolinoethylester, 5Z-lΙα,15S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-w-pentanor-15-cyclobutyl-prostacycl-5-een-l3-ynzuur 3-morfolinoethylester, 5(Z,E)-lla,15S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 amethyleenm-pentanor-25 15-cyclohexyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur 3-morfolinoethylester, 5(Z,E)-lla,15 S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 amethyleenm-pentanor-15—[(4 * methyl)-cyclohexyl]-pros tacycl-5-een-l3-ynzuur 3morfolinoethylester, 30 5(Ζ,Ε)-11α, 15 S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleenm-pentanor- 15—[(4’-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 3morfolinoethylester, 5(Z,E)-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9amethyleenm-pentanor-15—[(4 *-tert.butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 35 Smorfolinoethylester, 5 ( Z, E)-1 Ια, 15S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 amethyleenm-pen tanor-15-[(4 '-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur Smorfolinoethylester, 5(Z,E)-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9amethyleenm-pentanor-40 15—E(4’-isopropylideen)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 44 3-morfolinoethylester, 5(Ζ,Ε)-11α,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-u-pentanor- 15-cyclobutyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur 3-morfolinoethylester, 5 5(Ζ,Ε)-11α,15S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-me thyleen-oj-pentanor- 15-[(3’-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 3-morfolinoethylester, 5(Z,E)-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9 a-methyleen-w-pentanor-15—[(3T-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 10 3-morfolinoethylester, 5(Z,E)-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9 a-methyleen-co-pentanor- 15—[(3’-isopropylideen)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 3-morfolinoethylester, 5(Z,E)-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-aj-pentanor-15 15-cyclobutyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur 3-morfolinoethylester,
en de (+) enantiomeren van alle hiervoor vermelde verbindingen. Voorbeeld XIX
Onder toepassing bij de methode van de voorbeelden XI en XIII van 20 3-carboxypropyltrifenylfosfoniumbromide, 5-carboxy-n-pentyltrifenylfos-foniumbromide en 6-carboxy-n-hexyltrifenylfosfoniumbromide in plaats van 4-carboxybutyltrifenylfosfoniumbromide werden resp. de volgende verbindingen verkregen: 5E-1Ια,15S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-2-nor-25 ü)-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2-nor-üi-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-een-13-ynzutir, 5E-1la,15S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-2 a-homo-a)-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 30 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2a-homo-iü-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2a,2b-dihomo-ü)-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2a,2b-dihomo-35 ü)-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur.
Volgens een analoge methode werden onder toepassing van de boven aangegeven fosfoniumbromiden en de geschikte bicyclo[3.3.0]octaanderi-vaten de volgende verbindingen eveneens bereid: 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2-nor-or-pentanor-40 15-[(4?-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur; 45 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2-nor-aJ-pentanor-15-[(4’-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur; 5E-1 Ια, 15 S-dlhydr oxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-2 -nor-ü)-pent ano r-15—£ (4’-tert.butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5 5Ε-11α,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2-nor-w~pentanor- 15-[(4’-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2-nor-cü-pentanor-15-[(4'-isopropylideen)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2-nor-ii)-pentanor-10 15-cyclopentyl-pro s tacycl-5-een-13-ynzuur, 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2-nor-(o-pentanor-15-[(3’-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5E-1Ια,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2-ηοΓ-ω-pentanor-15—[(3’-ethyl)-cyclopentyl]-pros tacycl-5-een-13-ynzuur, 15 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2-nor-ü)-pentanor- 15—[(3’-isopropylideen)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2-nor-M-pentanor-15-cyclobutyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5E-1Ια,15S-dihydroxy-9 a-deoxy-9a-methyleen-2a-homo-cj-pentanor-20 15-[(4 *-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuurt 5E-1Ια,15S-d ihydroxy-9 a-deoxy-9a-methyleen-2a-homo-a)-pentanor-15—[ (4’-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2a-homo-ti)-pentanor-15—£(4’-tert.butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 25 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2a-homo-aj-pentanor~ 15—£ ¢41-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5E-1Ια,15S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-2a-homo-a)-pentanor-15—[ (4 *-isopropylideen)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2a-homo-<i)-pentanor-30 15-cyclopentyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5E-1Ια,15S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-2a-homo-o)-pentanor-15—[(3’-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2a-homo-üj-pentanor-15-[(3’-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 35 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2a-homo-a)-pentanor-15—[(3’-isopropylideen)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2a-homo-ü)-pentanor-15-cyclobutyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5E-11a,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2a,2b-dihomo-üi-pentanor-40 15—£(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, .
\
V» v W
_ .. Jj 46 5Ε-11α,15 S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-2 a,2b-dihomo-tü-pentanor-15—[(4 *-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-l3-ynzuur, 5E-1la,15S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-2 a,2b-dihomo-üJ-pentanor-15—[(4'-tert.butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2a,2b-dihomo-tJ-pentanor-l5-[(4»-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5E-1 Ια,15 S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-2 a,2b-dihomo-a)-pentanor- 15_[(4»-iSopropylideen)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5E-1 la,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2a,2b-dihomo-(o-pentanor-10 15-cyclopentyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2a,2b-dihomo-üJ-pentanor-15-[(3’-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-l3-ynzuur, 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2a,2b-dihomo-üi-pentanor-15—[(3r-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 15 5E—Ηα·, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9 a-methyleen-2a, 2b-dihomo-cii-pentanor- 15-[ (3’-isopropylideen)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5E-1 la,15S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-2a,2b-dihomo-w-pentanor-15-cyclobutyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2-nor-u-pentanor-20 15—[¢4 *-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2-nor-oj-pentanor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2-nor-oj-pentanor-15—[(4’-tert.butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 25 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2-nor-u-pentanor-15—[(4 *-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2-nor-ü)-pentanor-15—[ (4’-isopropylideen)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2-nor-w-pentanor-30 15-cyclopentyl-pro s tacycl-5-een-l3-ynzuur, 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2-nor-ü)-pentanor-15—[(3’-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5Z-lla>15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2-nor-w-pentanor-15—[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 35 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2-nor-oj-pentanor- 15—[(3’-isopropylideen)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2-nor-üi-pentanor-15-cyclobutyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2a-homo-ü)-pentanor-40 15—[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 47 5Ζ—11α, 15S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-2a-honio-<i)-penta;nor-15—[(41-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2a-homo-ü}-pentanor-15—[(4'-tert.butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-raethyleen-2a-homo-(d—pentanor-15-[(4*-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2a-homo-üJ-pentanor-15-[(4'-isopropylideen)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5Z-lla, 15S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-Tnethyleen-2a-homo-ü)-pentanor-10 l5-cyclopentyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2a-homo-üJ-pentanor-15-[(3’-methyl)-cyclopentyl]-prostacyc1-5-een-13-ynzuur, 5Z-lla, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2a-homo-<i)-pentanor-15—[(3f-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 15 5Z-lla, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2a-homo-ü)-pentanor-15—[ (3 *-isopropylideen)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5Z-1Ια,15S-dihydroxy-9 a-deoxy-9a-methyleen-2a-homo-ü)-pentanor-15-cyclobutyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2a,2b-dihomo-w-pentanor-20 15—[(4’-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5Z-lla,15S-d ihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-2a,2b-dihomo-aj-pentanor-15—[(41-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2a,2b-dihomo-üi-pentanor-15—[ (4'-tert.butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-l3-ynzuur, 25 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2a,2b-dihomo-u-pentanor-15—[(4’-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5Z-lla,15S-d ihydroxy-9 a-deoxy-9a-methyleen-2a,2b-dihomo-ci)-pentanor-15—[(4 *-isopropylideen)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2a,2b-dihomo-ü)-pentanor-30 15-cyclopentyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur, · 5Z-1Ια,15 S-d ihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-2a,2b-dihomo-cü-pentanor-15-[(3’-methyl)-cyclopentyl]-pros tacyc1-5-een-13-ynzuur, 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2a,2b-dihomo-a)-pentanor-15-[(3 *-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-l3-ynzuur, 35 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2a,2b-dihomo-ü)-pentanor-15—[(3’-isopropylideen)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-l3-ynzuur, 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-raethyleen-2a,2b-dihomo-ci)-pentanor-15-cyclobutyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur en de (+) enanthiomeren van alle hiervoor vermelde verbindingen.
40 Voorbeeld XX
.......
* ·% . si 48
Onder toepassing van de in de voorbeelden XIV, XV, XVI, XVII en XVIII beschreven veresteringsmethoden werden de methylesters, 0-piperi-dino-ethylesters en 0-morfolino-ethylesters van de in voorbeeld XIX verkregen verbindingen bereid, in het bijzonder: 5 5Ε-11α,15 S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2-nor- ω-pentanor-15-cyclohexyl-pros tacycl-5-een-l3-ynzuur methylester, 5Z-1 la,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2-nor-oj-pentanor-15-cyclohexyl-pros tacycl-5-een-13-ynzuur 10 methylester, 5E-1la,15S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-2a-homo-ω-pentanor-l5-cyclohexyl-pros tacycl-5-een-l3-ynzuur methylester, 5 Z-lΙα,15S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-2a-homo-15 oj-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur methylester, 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2a,2b-dihomo- üJ-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur methylester, 20 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2a,2b-dihomo- o)-pentanor-15-cycïohexyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur methylester, 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2-nor-ü)-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur 25 0-piperidinoethylester, 5 Z-lΙα,15 S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-2-nor-ω-pentanor-l5-cyclohexyl-pro s tacycl-5-een-l3-ynzuur 0-piperidinoethylester, 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2a-homo-30 (ü-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-een-l3-ynzuur 0-piperidinoethylester, 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2a-homo-(ü-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-een-l3-ynzuur β-piperidinoethylester, 35 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2a,2b-dihomo-m-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur 0-piperidinoethylester, 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2a,2b-dihomo-üj-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur 40 0-piperidinoethylester, ......
49 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2-nor- üj-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-een-l3-ynzuur 3-morfolinoethylester, 5 Z-lΙα,15 S-dihydroxy-9 a-deoxy-9a-methyleen-2-nor-5 ω-pentanor-l5-cyclohexyl-pros tacycl-5-een-l3-ynzuur 3-morfolinoethylester, 5E-1Ια,15S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-2a-homo-<u-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur S-morfolinoethylester, 10 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2a-homo-«ü-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur 3-morfolinoethylester, 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2a,2b-dihomo-(ύ-pentanor-l5-cyclohexyl-prostacycl-5-een-l3-ynzuur 15 S-morfolinoethylester, 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2a,2b-dihomo- oj-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-een-l3-ynzuur 3-morfolinoethylester, 5E-1Ια,15S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-2-nor-20 a)-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur methylester, 5Z-1 la,15S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-2-nor- a-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-een-l3-ynzuur methylester, 25 5E-11a,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2a-homo-oj-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur methylester, 5 Z-lΙα,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2a-homo-oj-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur 30 methylester, 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2a,2b-dihomo- a)-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur methylester, 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2a,2b-dihomo-35 oj-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur methylester, 5E-1Ια,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9 a-methyleen-2-nor-ai-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur 3-piperidinoethylester, 40 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2-nor- » - - \ sv ---¾ 50 co-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur 3-piperidinoethylester, 5E-1Ια,15S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-2 a-homo-(ü-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur 5 3-piperidinoethylester, 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2a-homo-ω-pentanor-l5-cyclopentyl-pros tacycl-5-een-13-ynzuur 3-piperidinoethylester, 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2a,2b-dihomo-10 m-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur 3-piperidinoethylester, 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2a,2b-dihomo- ω-ρentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur 3-piperidinoethylester, 15 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2-nor-!ü-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-een-13-jmzuur 3-morfolinoethylester, 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2-nor- üi-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur 20 3-morfolinoethylester, 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9 a-methyleen-2a-homo- * ü3-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur 3-morfolinoethylester, 5 Z-lΙα,15 S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-2 a-homo-25 ω-pentanor-l5-cyclopentyl-pro s tacycl-5-een-l3-ynzuur 3-morfolinoethylester, 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2a,2b-dihomo- iü-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur 3-morfolinoethylester, 30 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-2a,2b-dihomo-(ü-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-een-l3-ynzuur 3-morfolinoethylester,
en de (+) enanthiomeren van alle hiervoor vermelde verbindingen. Voorbeeld XXI
35 Onder toepassing bij de methode van voorbeeld XI van de beide voorbeelden IX en X verkregen bicyclo[3.3.0]octaan-3'R-hydroxyderiva-ten, werden de 15R-hydroxyepimeren van alle bij de voorbeelden XI tot XX verkregen verbindingen, bereid, in het bijzonder: 5E-1la,15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-m-pentanor-40 15-cyclohexyl-prostacycl-5~een-13-ynzuur, - .,· *.> 51 5Ε-11α, 15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-ö)-pentanor-15—[(4’-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5E-lla,15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-Gi-pentanor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5 5E-lla,15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-ö)-pentanor- 15—£ (4'-tert.butyl)-cyclohexyl]-pros tacycl-5-een-13-ynzuur, 5E-1Ια,15R-dihydroxy-9a-deoxy-9 a-methyleen-oi-pentanor-15—[(4*-vinyl)-cyclohexyl]-pros tacycl-5-een-l3-ynzuur, 5E-lla,15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleeu-w-pentanoΓΙΟ 15-[(4 *-isopropylldeen)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5E-lla,15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-(i)-pen.tanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5Ξ-1 Ια, 15R-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-aj-pentanor-15—[ (3’-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 15 5Ε-11α,15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-a-pentanor- 15-[(3 *-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5E-lla,15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-ü)-pentanor-15—[(3'-isopropylldeen)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5E-1Ια,15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-w-pentanor-20 15-cyclobutyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur 5Z-lla,15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-ü)-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur 5Z-1 la, 15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-ü)-pentanor-15—f(4’-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 25 5Ζ-11α,15R-d ihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-M-pentanor- 15-[(4’-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 5Z-lla,15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-aJ-pentanor-15-[(4'-tert.butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 5Z-lla,15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-a-pentanor-30 15-[(4 *-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 5Z-lla,15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-i(j-pentanor-15-[(4'-isopropylideen)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 5 Z-lΙα,15R-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-me thyleen-aj-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur 35 5Z-lla,15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-aj-pentanor-15—[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 5Z-1la,15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-raethyleen-a-pentanor-15—[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 5Z-1la,15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-(ü-pentanor-40 15-[ (3 '-isopropylideen)-cyclopentyl] -prostacycl-5-een-13-ynzuur ___d 52 5Ζ-11α,15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-ö)-pentanor-15-cyclobutyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur 5(Z,E)-1Ια,15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-M-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur 5 5(Z,E)-lla,l 5R-d ihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-w-pentanor-15—[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 5 ( Z, E ) -1 lot, 15R-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-w-pentanor-15-[(4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 5(Z,E)-lla, 15R-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-cü-pentanor-10 15—[ (4f -tert .butyl) -cyclohexyl] -prostacycl-5-een-13—ynzuur 5(Z,E)-1la, 15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-aj-pentanor-15-[(4’-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 5(Z,E)-11a,15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-w-pentanor-15-[ (4’-isopropylideen)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 15 5(Z,E)-lla,15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-aj-pentanor- 15-cyclopentyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur 5(Ζ,Ε)-11α,15R-dIhydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-u-pentanor-15-[(31-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 5(Z,E)-11α,15R-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-üj-pentanor-20 15-[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 5(Z,E)-1la,15R-dihydroxy-9a-deoxy-9 a-methyleen-w-pentanor-15-[(3'-isopropylideen)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 5(Z,E)-lla,15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-ü)-pentanor-15-cyclobutyl-pro s tacycl-5-een-13-ynzuur 25 en de (+) enantiomeren van de hiervoor vermelde verbindingen.
Voorbeeld XXII
Onder toepassing van de in voorbeeld XIV beschreven veresterings-methode werden de methylesters van de in voorbeeld XXI verkregen verbindingen bereid, in het bijzonder: 30 5E-lla,15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-ü)-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur methylester, 5E-lla,15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-oj-pentanor-15—[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 35 methylester, 5E-1 Ια, 15R-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-co-pentanor-15—[(4’-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur methylester, 5E-1 Ια,15R-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-co-pentanor-40 15—[ (4’-tert.butyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur — ^ ·-« .> -r · ____________é v* 53 methylester, 5Ε-11α,15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-ü)-pentanor-15—[(4’-vinyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur methylester, 5 5Ε-11α,15R-dihydroxy-9a-deoxy-9 a-me thyl een-<u-pen tanor- 15—[(4,-i3opropylideen)~cyclohexyl]-prostacycl-5-een--13-ynzuur methylester, 5E-1la,15R-dihydroxy-9a-deoxy-9 a-methyleen-m-pentanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur 10 methylester, 5E-1Ια,15R-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-w-pentanor-15—[(3'-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur methylester, 5E-1Ια,15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-m-pentanor-15 15—[(3’-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur methylester, 5E-1la,15R-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-ü)-pentanor- 15—[(3'-tert.butyl)-eyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, methylester, 20 5E-lla,15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-w-pentanor-15—[(3 *-vinyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-l3-ynzuur, methylester, 5E-lla, 15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-oj-pentanor- 15-[(3’-isopropylideen)-cyclopentyl]-pros tacycl-5-een-13-ynzuur, 25 methylester, 5E-lla, 15R-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-(o-pentanor- 15-cyclobutyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur, methylester, en de (+) enanthiomeren van de hiervoor vermelde verbindingen.
30 Voorbeeld XXIII
Een oplossing van 0,60 g (+) 5E-1la, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-me-thyleen-iü-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur in 5 ml ethanol werd met een stoechiometrische hoeveelheid van een 0,1 N NaOH oplossing in water behandeld. De alcohol werd onder vacuum verwijderd 35 en de water bevattende oplossing werd gelyofiliseerd onder vorming van 0,62 g droog (+) 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-a)-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur natriumzout.
Voorbeeld XXIV
Een oplossing van 500 pg (+) 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-40 methyleen-u)-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur in 6 ml 1 -V -Λ -.___ 0 v 54 ethanol werd gesteriliseerd door passage door een bacteriën tegenhoudend filter. Hoeveelheden van 0,1 ml werden in ampullen van 1 ml gebracht, die vervolgens werden afgedicht. De inhoud van een ampul wordt met 1 ml tris-HGl bufferoplossing met een pH van 8,6 verdund onder vor-5 ming van een oplossing, die voor toediening door injectie gereed is.
. „' . 1 -

Claims (9)

  1. 2. Optisch actieve of racemische verbinding met de formule 1 vol-20 gens conclusie 1, waarin R waterstof, C^-Cg alkyl, β-piperidino- C^“C3 alkyl of {5-morfolino-Ci“C3 alkyl voorstelt; n 3 of 4 voorstelt; een van de symbolen en R2 waterstof en de andere hydroxy voorstelt en B cyclopentyl of cyclohexyl voorstelt, hetzij niet gesubstitueerd hetzij gesubstitueerd met een substituent gekozen uit 25 0^-04 alkyl, C2-C4 alkenyl en C1-C4 alkylideen en de farma ceutisch of veterinair verdraagbare zouten daarvan.
  2. 3. Optisch actieve of racemische verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat B cyclopentyl voorstelt·
  3. 4. Verbindingen, hetzij racemaat hetzij (+) enantiomeer, gekozen 30 uit de groep bestaande uit: 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-u-pentanor-15-[(3 *-methyl)-cyclopentyl]-pros tacycl-5-een-l3-ynzuur, 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-ü)-pentanor-15—[(3’-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 35 5E-lla, 15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-<i)-pentanor- 15—£(3’-isopropylideen)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5E-1 la, 15S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-tü-pen tano r-l5-cyclohexyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5E-1la,15S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-co-pentanor-40 15—[(4'-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, % '7 " * . * H % 4t » 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-ü)-pentanor-15—[ (4'-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-w-pentanor-15—[(41-isopropylldeen)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur 5 en de farmaceutisch of veterinair verdraagbare zouten daarvan en de Cj_-Cg alkylesters, β-piperidinoethyl en β-morfolinoethylesters daarvan.
  4. 5. Verbinding, hetzij racemaat hetzij (+) enantiomeer, gekozen uit de groep bestaande uit: 10 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-w-pentanor-15-cyclohexyl-pros tacycl-5-een-13-ynzuur, 5Z-1Ια,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-a)-pentanor-15—[(3*-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-ü)-pentanor-15 15-[(3’-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-a)-pentanor-15—[(3’-isopropylideen)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-w-pentanor-15-cyclohexyl-prostacycl-5-een-l3-ynzuur, 20 5Z-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-w-pentanor-15—[(4’-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5Z-1Ια,15S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-a-pentanor-15-[(4,-ethyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5Z-1Ια,15S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-co-pentanor-25 15-[(4’-isopropylideen)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur en de farmaceutisch of veterinair verdraagbare zouten daarvan en de C"l“c6 alkylesters, 0-piperidinoethyl- en $-morfolinoethylesters daarvan.
  5. 6. Verbinding, hetzij racemaat hetzij (+) enantiomeer, gekozen uit 30 de groep bestaande uit: 5(Z,E)-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9 a-methyleen-ü)-pentanor-15-cyclopentyl-pro s tacycl-5-een-13-ynzuur, 5(Z,E)-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-m-pentanor-15—[(3 *-methyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 35 5(Z,E)-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-w-pentanor-15—[(3'-ethyl)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5(Ζ,Ε)-11α,15S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-m-pentanor-15—[ (31-isopropylldeen)-cyclopentyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5(Z,E)-lla,15S-dihydroxy-9 a-deoxy-9 a-methyleen-m-pentano r-40 15-cyclohexyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur, c c 5(Ζ,Ε)-11α, 15S -d ihydroxy-9 a-deoxy-9 ame thy leen-io-pen t ano r-15-[(4 T-methyl)-cyclohexyl]-prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5(Z,E)-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-<u-pentanor-15-[ (4' -ethyl)-cyclohexylj -prostacycl-5-een-13-ynzuur, 5 5(Z,E)-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-<o-pentanor- 15—[ (4 * -isopropylideen)-cyclohexyl] -prostacycl-5-een-13-ynzuur en de farmaceutisch of veterinair verdraagbare zouten daarvan en de C^-Cg alkylesters, 0-piperidinoethylesters en 5-morfolinoethylesters daarvan.
  6. 7. De verbinding 5E-lla,15S-dihydroxy-9a-deoxy-9a-methyleen-ci)-pen- tanor-15-cyclopentyl-prostacycl-5-een-13-ynzuur, hetzij racemaat hetzij (+) enantiomeer en de farmaceutisch of veterinair verdraagbare zouten daarvan.
  7. 8. C^-Cg alkylester van de verbinding van conclusie 7. 15 9. q-Cg alkylester volgens conclusie 8, waarin de ester de methylester is. 10. g-Piperidino-ethylester van de verbinding van conclusie 7. 11. g-Morfolino-ethylester van de verbinding van conclusie 7.
  8. 12. Werkwijze ter bereiding van een verbinding met formule 1 vol-2Q gens conclusie 1, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 2} waarin B zoals bij conclusie 1 gedefinieerd is, R5 waterstof of een de hydroxylgroep beschermende groep voorstelt, een van de symbolen R’i en R*2 waterstof of G^-Cg alkyl en de andere een -OR5 groep voorstelt, waarin R5 zoals hiervoor gedefinieerd is, en Y -CSC-25 of -CH=CZ- voorstelt, waarin Z chloor, broom of jood is, omzet met een Wittig reagens met de formule 3, waarin n en R zoals bij conclusie 1 gedefinieerd zijn en Rg een aryl- of alkylgroep voorstelt, en verwijdering van de eventueel aanwezige beschermende groepen, en desgewenst een verkregen verbinding met de formule 1, waarin R waterstof voor-30 stelt, verestert onder vorming van een verbinding met de formule 1, waarin R C^-Cg alkyl voorstelt, eventueel gesubstitueerd zoals bij conclusie 1, of een verkregen verbinding met de formule 1, waarin R Ci-Cg alkyl voorstelt, eventueel gesubstitueerd zoals aangegeven bij conclusie 1, verzeept, onder vorming van een verbinding met de 35 formule 1, waarin R waterstof voorstelt, of een zout daarvan, en/of desgewenst een verbinding met de formule 1 in zoutvorm brengt of een vrije verbinding uit een zout verkrijgt en/of desgewenst een mengsel van isomeren met de formule 1 tot de afzonderlijke isomeren scheidt.
  9. 13. Farmaceutische of veterinaire samenstelling, die een geschikte 40 drager en/of een verdunningsmiddel en als werkzaam principe een verbin- \ s* ding met de formule 1 of een farmaceutisch of veterinair verdraagbaar zout daarvan, zoals bij conclusie 1 gedefinieerd, bevat. ., · -\ -·· -- «* -V -; V "y
NL8303363A 1982-10-01 1983-09-30 15-cycloalifatische derivaten van 13,14-didehydrocarboprostacyclinen en werkwijze ter bereiding daarvan. NL8303363A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8228143 1982-10-01
GB8228143 1982-10-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8303363A true NL8303363A (nl) 1984-05-01

Family

ID=10533318

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8303363A NL8303363A (nl) 1982-10-01 1983-09-30 15-cycloalifatische derivaten van 13,14-didehydrocarboprostacyclinen en werkwijze ter bereiding daarvan.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4514396A (nl)
JP (1) JPS5982339A (nl)
AU (1) AU557580B2 (nl)
BE (1) BE897884A (nl)
CA (1) CA1219861A (nl)
CH (1) CH656120A5 (nl)
DE (1) DE3335389A1 (nl)
DK (1) DK454183A (nl)
FI (1) FI78287C (nl)
FR (1) FR2533917B1 (nl)
GR (1) GR81276B (nl)
HU (1) HU191110B (nl)
IL (1) IL69848A0 (nl)
IT (1) IT1163943B (nl)
NL (1) NL8303363A (nl)
SE (1) SE452613B (nl)
SU (1) SU1272980A3 (nl)
ZA (1) ZA837286B (nl)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3526362A1 (de) * 1985-07-19 1987-01-22 Schering Ag Prostacycline, ihre analoga oder prostaglandine und thromboxanantagonisten zur behandlung von thrombotischen und thromboembolischen krankheitsbildern
JPH0680027B2 (ja) * 1985-09-18 1994-10-12 財団法人相模中央化学研究所 プロスタサイクリン類及びこれらを含有する薬剤
JPS62153258A (ja) * 1985-12-26 1987-07-08 Sagami Chem Res Center （１−アルケニル）−ビシクロ〔３．３．０〕オクテン誘導体の製造法
GB2192395B (en) * 1986-07-08 1990-11-14 Kotobuki Seiyaku Co Ltd Carbacyclin derivatives

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2013661B (en) * 1978-01-26 1982-11-10 Erba Farmitalia 9-deoxy-9 -methylene isosteres of pgi2
DE2845770A1 (de) * 1978-10-19 1980-04-30 Schering Ag Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS56145239A (en) * 1980-04-11 1981-11-11 Sumitomo Chem Co Ltd Novel bicyclooctane derivative and its preparation
DE3209702A1 (de) * 1982-03-12 1983-09-22 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
GR77976B (nl) * 1982-03-12 1984-09-25 Schering Ag

Also Published As

Publication number Publication date
DK454183A (da) 1984-04-02
FI833501A (fi) 1984-04-02
IT1163943B (it) 1987-04-08
IL69848A0 (en) 1983-12-30
SE8305386D0 (sv) 1983-09-30
FR2533917A1 (fr) 1984-04-06
ZA837286B (en) 1984-06-27
HU191110B (en) 1987-01-28
SU1272980A3 (ru) 1986-11-23
BE897884A (fr) 1984-03-30
FI78287C (fi) 1989-07-10
US4514396A (en) 1985-04-30
FI78287B (fi) 1989-03-31
DE3335389A1 (de) 1984-04-05
JPS5982339A (ja) 1984-05-12
SE452613B (sv) 1987-12-07
CH656120A5 (de) 1986-06-13
IT8323010A0 (it) 1983-09-27
FR2533917B1 (fr) 1987-11-20
CA1219861A (en) 1987-03-31
SE8305386L (sv) 1984-04-02
DK454183D0 (da) 1983-09-30
FI833501A0 (fi) 1983-09-28
AU557580B2 (en) 1986-12-24
GR81276B (nl) 1984-12-11
AU1968883A (en) 1984-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1223255A (en) Carbacyclin derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
CS228916B2 (en) Method of preparing new derivatives of 9 alpha,6-nitril
EP0054795B1 (en) Novel halogenated prostacyclins, process for the production thereof, and pharmaceutical use thereof
IE47304B1 (en) Prostaglandin i2 derivatives and process for their production
JPH0611726B2 (ja) （５Ｅ）−１３，１４，１８，１８，１９，１９−ヘキサデヒドロ−３−オキサ−６ａ−カルバプロスタグランジン−Ｉ▲下２▼−誘導体、その製法並びに該化合物を含有する血圧降下剤
IE57233B1 (en) Novel carbacyclins,process for their manufacture and their use as medicaments
NL8303363A (nl) 15-cycloalifatische derivaten van 13,14-didehydrocarboprostacyclinen en werkwijze ter bereiding daarvan.
GB2048254A (en) 19,20-didehydro, 19-hydroxy and 19-oxo-prostaglandin derivatives
NO156524B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive carbacyclinderivater.
HU191150B (en) Process for producing new prostacycline derivatives
KR910000254B1 (ko) 유익한 치료학적 특성을 갖는 신규[4.2.0]비시클로옥탄 유도체의 제조방법
IE49406B1 (en) New prostane derivatives and their manufacture and use
JPH0446256B2 (nl)
FI78064C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara karbacyklinderivat.
FI77644C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-oxa-5-fluorkarbacyklinderivat.
CS226440B2 (en) Method of preparing 7-oxoprostacycline derivatives
JPH0347272B2 (nl)
GB2129427A (en) 15-Cycloaliphatic derivatives of 13,14-didehydrocarboprostacyclins and process for their preparation
CS215150B2 (en) Method of making the 9-deoxy-9a-methylenisosters of the prostacycline pgi2
JPH036145B2 (nl)
GB2121410A (en) 9 alpha -oxo and hydroxy carbacyclins
CS229929B2 (en) Production method of optically active or racemic de derivative of 13 thiaprostacycline
CS229064B1 (en) Process for preparing prostaglandin f2 and analogs there e of
JPS60209538A (ja) カルボプロスタサイクリンの１‐ノル‐２‐ヒドロキシメチル‐誘導体およびその製造方法
JPS5913490B2 (ja) 新規ビシクロ〔２，２，１〕ヘプテン誘導体の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BV The patent application has lapsed