JPH0611726B2 - (5E)−13,14,18,18,19,19−ヘキサデヒドロ−3−オキサ−6a−カルバプロスタグランジン−I▲下2▼−誘導体、その製法並びに該化合物を含有する血圧降下剤 - Google Patents
(5E)−13,14,18,18,19,19−ヘキサデヒドロ−3−オキサ−6a−カルバプロスタグランジン−I▲下2▼−誘導体、その製法並びに該化合物を含有する血圧降下剤Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
- C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
- C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は(5E)−13,14,18,18,19,1
9−ヘキサデヒドロ−3−オキサ−6a−カルバプロス
タグランジン−I2−誘導体、その生理学的に認容性の
塩、その製法及び医薬上の使用に関する。
9−ヘキサデヒドロ−3−オキサ−6a−カルバプロス
タグランジン−I2−誘導体、その生理学的に認容性の
塩、その製法及び医薬上の使用に関する。
西ドイツ国特許公開第3048906.6号明細書中に
は一般式 〔式中、R1はOR2基(ここでR2は水素、アルキル
基、シクロアルキル基、アリール基又は複素環基を表わ
してよい)又はNHR3基(こここで、R3は酸残基又は水
素原子を表わす)を表わし、Aは-CH2-CH2-基、トラン
ス-CH=CH-基又は-C≡C-基を表わし、Wは遊離又は官能
的に変換したヒドロキシメチレン基又は遊離又は官能的
に変換した (ここでOH基はα位又はβ位であつてよい)を表わし、
Dは場合により弗素原子により置換されていてもよい、
炭素原子数1〜10の直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽
和アルキレン基を表わし、Eは-C≡C-結合又は-CR6=CR7
-基(ここでR6及びR7は異なつており、水素原子又
は炭素原子数1〜5のアルキル基を表わす)を表わし、
R4はアルキル基、シクロアルキル基、又は場合により
置換されたアリール基又は複素環基を表わし、R5は遊
離又は官能的に変換したヒドロキシ基を表わす〕のカル
バサイクリン誘導体及びR1が水素原子である場合は生
理学的に認容性の塩基との塩が開示されている。
は一般式 〔式中、R1はOR2基(ここでR2は水素、アルキル
基、シクロアルキル基、アリール基又は複素環基を表わ
してよい)又はNHR3基(こここで、R3は酸残基又は水
素原子を表わす)を表わし、Aは-CH2-CH2-基、トラン
ス-CH=CH-基又は-C≡C-基を表わし、Wは遊離又は官能
的に変換したヒドロキシメチレン基又は遊離又は官能的
に変換した (ここでOH基はα位又はβ位であつてよい)を表わし、
Dは場合により弗素原子により置換されていてもよい、
炭素原子数1〜10の直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽
和アルキレン基を表わし、Eは-C≡C-結合又は-CR6=CR7
-基(ここでR6及びR7は異なつており、水素原子又
は炭素原子数1〜5のアルキル基を表わす)を表わし、
R4はアルキル基、シクロアルキル基、又は場合により
置換されたアリール基又は複素環基を表わし、R5は遊
離又は官能的に変換したヒドロキシ基を表わす〕のカル
バサイクリン誘導体及びR1が水素原子である場合は生
理学的に認容性の塩基との塩が開示されている。
この化合物はプロスタサイクリンに典型的な特性、例え
ば末梢動脈及び冠状血管の抵抗の低下、血小板凝集及び
血小板溶解の阻止、心筋保護及びその結果同時に拍出量
及び冠状血液循環が低下することなく系統的血圧の低
下、卒中発作の治療、冠状心臓疾患、冠状血栓生成、心
臓硬塞、末梢動脈疾患、動脈硬化症、血栓生成の予防及
び治療、シヨツクの治療、気管支狭窄の阻止、胃酸分泌
の抑制、胃粘膜及び腸粘膜の細胞保護、抗アレルギー特
性、肺血管抵抗及び肺血圧の低下、腎血流循環の促進、
ヘパリンの代用又は透析、血液濾過、保存血漿、特に保
存血小板の保存の際の佐薬としての使用、分娩陣痛の抑
制、妊娠中毒症の治療、脳血液循環の上昇等、を有して
いる。更にこの新規プロスタグランジン類似物質は抗増
殖特性を有する。
ば末梢動脈及び冠状血管の抵抗の低下、血小板凝集及び
血小板溶解の阻止、心筋保護及びその結果同時に拍出量
及び冠状血液循環が低下することなく系統的血圧の低
下、卒中発作の治療、冠状心臓疾患、冠状血栓生成、心
臓硬塞、末梢動脈疾患、動脈硬化症、血栓生成の予防及
び治療、シヨツクの治療、気管支狭窄の阻止、胃酸分泌
の抑制、胃粘膜及び腸粘膜の細胞保護、抗アレルギー特
性、肺血管抵抗及び肺血圧の低下、腎血流循環の促進、
ヘパリンの代用又は透析、血液濾過、保存血漿、特に保
存血小板の保存の際の佐薬としての使用、分娩陣痛の抑
制、妊娠中毒症の治療、脳血液循環の上昇等、を有して
いる。更にこの新規プロスタグランジン類似物質は抗増
殖特性を有する。
西ドイツ国特許公開第3048906・6号公報に記載
された化合物中では(5E)−13,14,18,1
8,19,19−ヘキサデヒドロ−3−オキサ−6a−
カルバ−プロスタグランジン−I2−化合物が血圧降下
剤及び血小板凝集抑制剤としてすぐれた特性を有してい
るので、投与量が更に減少し、このことにより不所望の
副作用は強力に減少する。しかしながら(5E)−1
3,14,18,18,19,19−ヘキサデヒドロ−
3−オキサ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I2
−化合物の名前は西ドイツ国特許公開第3048906
・6号明細書中には記載されておりません。Aが-CH=CH
-基である化合物の他の化合物(Aが-CH2-CH2-又はトラ
ンス-CH=CH-基を表わす)とは異なり、全く記載されて
いないのです。
された化合物中では(5E)−13,14,18,1
8,19,19−ヘキサデヒドロ−3−オキサ−6a−
カルバ−プロスタグランジン−I2−化合物が血圧降下
剤及び血小板凝集抑制剤としてすぐれた特性を有してい
るので、投与量が更に減少し、このことにより不所望の
副作用は強力に減少する。しかしながら(5E)−1
3,14,18,18,19,19−ヘキサデヒドロ−
3−オキサ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I2
−化合物の名前は西ドイツ国特許公開第3048906
・6号明細書中には記載されておりません。Aが-CH=CH
-基である化合物の他の化合物(Aが-CH2-CH2-又はトラ
ンス-CH=CH-基を表わす)とは異なり、全く記載されて
いないのです。
この化合物の命名法はモートン(Morton)及びブロコー
(Brokaw)(J.Org.Chem.第44巻、第2280頁、1
979年)の提案に基く。これによると(5E)−6a
−カルバ−プロスタグランジン−I2は次の構造式: を有する。
(Brokaw)(J.Org.Chem.第44巻、第2280頁、1
979年)の提案に基く。これによると(5E)−6a
−カルバ−プロスタグランジン−I2は次の構造式: を有する。
従つて、本発明は一般式I 〔式中、R1、R2、R3及びR4は水素原子又は炭素
原子数1〜5のアルキル基を表わし、R5は炭素原子数
1〜5のアルキル基を表わす〕の(5E)−13,1
4,18,18,19,19−ヘキサデヒドロ−3−オ
キサ−6a−カルバプロスタグランジン−I2−誘導体
に関する。
原子数1〜5のアルキル基を表わし、R5は炭素原子数
1〜5のアルキル基を表わす〕の(5E)−13,1
4,18,18,19,19−ヘキサデヒドロ−3−オ
キサ−6a−カルバプロスタグランジン−I2−誘導体
に関する。
アルキル基R1、R2、R3、R4及びR5としては炭
素原子数1〜5の直鎖又は分枝鎖のアルキル基であり、
例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イ
ソプロピル基、イソブチル基、ペンチル基であり、有利
な基はメチル基、エチル基、プロピル基及びイソプロピ
ル基である。特にメチル基及びエチル基は有利である。
素原子数1〜5の直鎖又は分枝鎖のアルキル基であり、
例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イ
ソプロピル基、イソブチル基、ペンチル基であり、有利
な基はメチル基、エチル基、プロピル基及びイソプロピ
ル基である。特にメチル基及びエチル基は有利である。
塩形成のためには、生理学的に認容性の塩を形成すると
して専門家に公知の無機及び有機塩基が好適である。例
えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム及
び水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、例えば
水酸化カルシウム、アンモニヤ、アミン、例えばエタノ
ールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミ
ン、N−メチグルカミン、モルホリン、トリス−(ヒド
ロキシメチル)−メチルアミン等をあげることができ
る。
して専門家に公知の無機及び有機塩基が好適である。例
えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム及
び水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、例えば
水酸化カルシウム、アンモニヤ、アミン、例えばエタノ
ールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミ
ン、N−メチグルカミン、モルホリン、トリス−(ヒド
ロキシメチル)−メチルアミン等をあげることができ
る。
更に本発明は一般式Iの本発明によるプロスタサイクリ
ン誘導体の製法に関し、一般式II 〔式中、R1、R2、R3、R4及びR5は前記のもの
を表わし、THPはテトラヒドロピラニル基を表わす〕の
化合物を一般式III 〔式中、Halは塩素、臭素又は沃素原子を表わし、R6
はC1〜C4−アルキル基又はC1〜C4−アルキル基
を有するトリアルキル−シリル基又はアルカリ金属(N
a、Li、K)を表わす〕のハロゲン酢酸誘導体を用いて
塩基の存在下にエーテル化し、場合により引き続き任意
の順序で、エステルを鹸化し、異性体を分離し、保護基
を脱離し、場合によりカルボキシル基を生理学的に認容
性の塩基と共に塩に変換することを特徴とする。
ン誘導体の製法に関し、一般式II 〔式中、R1、R2、R3、R4及びR5は前記のもの
を表わし、THPはテトラヒドロピラニル基を表わす〕の
化合物を一般式III 〔式中、Halは塩素、臭素又は沃素原子を表わし、R6
はC1〜C4−アルキル基又はC1〜C4−アルキル基
を有するトリアルキル−シリル基又はアルカリ金属(N
a、Li、K)を表わす〕のハロゲン酢酸誘導体を用いて
塩基の存在下にエーテル化し、場合により引き続き任意
の順序で、エステルを鹸化し、異性体を分離し、保護基
を脱離し、場合によりカルボキシル基を生理学的に認容
性の塩基と共に塩に変換することを特徴とする。
一般式IIの化合物と何時式IIIのハロゲン酢酸誘導体と
の反応は0〜100℃、有利に10℃〜80℃の温度で中性溶
剤又は溶剤混合物、例えばジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の中で実施さ
れる。塩基としてはエーテル化のために専門家に公知の
塩基、例えば水素化ナトリウム、カリウム−tert−ブチ
レート、ブチリチウム等をあげることができる。カルバ
サイクリンエステルの鹸化は専門家に公知の方法によ
り、例えば塩基性触媒を用いて実施される。
の反応は0〜100℃、有利に10℃〜80℃の温度で中性溶
剤又は溶剤混合物、例えばジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の中で実施さ
れる。塩基としてはエーテル化のために専門家に公知の
塩基、例えば水素化ナトリウム、カリウム−tert−ブチ
レート、ブチリチウム等をあげることができる。カルバ
サイクリンエステルの鹸化は専門家に公知の方法によ
り、例えば塩基性触媒を用いて実施される。
保護基脱離は有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸等の水
溶液中又は無機酸、例えば塩酸中で実施する。溶解性の
改良のためには有利に水と混合性の不活性有機溶剤を添
加する。好適な有機溶剤は例えばアルコール、例えばメ
タノール及びエタノール、及びエーテル、例えばジメト
キシエタン、ジオキサン及びテトラヒドロフランであ
る。テトラヒドロフランを有利に使用する。脱離は有利
に20℃と30℃の間の温度で実施する。
溶液中又は無機酸、例えば塩酸中で実施する。溶解性の
改良のためには有利に水と混合性の不活性有機溶剤を添
加する。好適な有機溶剤は例えばアルコール、例えばメ
タノール及びエタノール、及びエーテル、例えばジメト
キシエタン、ジオキサン及びテトラヒドロフランであ
る。テトラヒドロフランを有利に使用する。脱離は有利
に20℃と30℃の間の温度で実施する。
一般式Iのカルボン酸は相応する無機塩基の好適な量と
共に中和して塩に変換してもよい。化学量論量の塩基を
含有する水中に相応する酸を溶解し、水を留去し、水と
混合性の溶剤、例えばアルコール又はアセトンを添加し
た後、固体の無機塩が得られる。アミン塩の製造のため
には、PG酸を好適な溶剤、例えばエタノール、アセト
ン、ジエチルエーテル又はベンゾール中に溶かし、少な
くとも化学量論量のアミンをこの溶液に添加する。この
際、塩は通常固体の形で沈殿するか又は溶剤を留去した
後常法で単離する。
共に中和して塩に変換してもよい。化学量論量の塩基を
含有する水中に相応する酸を溶解し、水を留去し、水と
混合性の溶剤、例えばアルコール又はアセトンを添加し
た後、固体の無機塩が得られる。アミン塩の製造のため
には、PG酸を好適な溶剤、例えばエタノール、アセト
ン、ジエチルエーテル又はベンゾール中に溶かし、少な
くとも化学量論量のアミンをこの溶液に添加する。この
際、塩は通常固体の形で沈殿するか又は溶剤を留去した
後常法で単離する。
出発物質として使用される一般式IIの化合物は例えば字
体公知で一般式IV(西ドイツ国特許公開第284577
0号明細書) のアルデヒドを一般式V 〔式中、R1、R2、R3、R4及びR5は前記のもの
を表わす〕のホスホネートと脱プロトン剤、例えば水素
化ナトリウム又はカリウム−tert−ブチレート及びブロ
ム化剤、例えばN−ブロムスクシンイミドの存在下に反
応させ、一般式VI のケトンとし、場合により引き続きジアステレオマーを
分離する。
体公知で一般式IV(西ドイツ国特許公開第284577
0号明細書) のアルデヒドを一般式V 〔式中、R1、R2、R3、R4及びR5は前記のもの
を表わす〕のホスホネートと脱プロトン剤、例えば水素
化ナトリウム又はカリウム−tert−ブチレート及びブロ
ム化剤、例えばN−ブロムスクシンイミドの存在下に反
応させ、一般式VI のケトンとし、場合により引き続きジアステレオマーを
分離する。
ケト基を硼水素化ナトリウムで還元し、場合によりジア
ステレオマー分離を行なつた後、エステル基を例えば炭
酸カリウムで鹸化し、場合によりジアステレオマー分離
を行ない、ジヒドロピランでエーテル化し、引き続きジ
メチルスルホキシド中で例えばカリウム−tert−ブチレ
ートで臭化水素を離脱すると、一般式VII のアセチレン化合物が得られる。
ステレオマー分離を行なつた後、エステル基を例えば炭
酸カリウムで鹸化し、場合によりジアステレオマー分離
を行ない、ジヒドロピランでエーテル化し、引き続きジ
メチルスルホキシド中で例えばカリウム−tert−ブチレ
ートで臭化水素を離脱すると、一般式VII のアセチレン化合物が得られる。
酢酸水溶液での処理並びに場合によりジアステレオマー
分離及び引き続きジヒドロピランでエーテル化すると、
一般式VIII のケトンが得られる。
分離及び引き続きジヒドロピランでエーテル化すると、
一般式VIII のケトンが得られる。
ホスホノ酢酸トリエチルエステル又はホスホノ酢酸トリ
メチルエステルとのオレフイン化反応を行ない、水素化
アルミニウムリチウムを用いて還元し、引き続き二重結
合異性体の分離を行なつた後、一般式IIの化合物が得ら
れる。
メチルエステルとのオレフイン化反応を行ない、水素化
アルミニウムリチウムを用いて還元し、引き続き二重結
合異性体の分離を行なつた後、一般式IIの化合物が得ら
れる。
一般式Vのホスホネートの製造は自体公知法で一般式IX のハロゲン化アルキル(相応するアルコールをハロゲン
化することにより製造可能)を一般式X 〔式中、R1、R2、R3、R4及びR5は前記のもの
を表わす〕のホスホネートから生じたジアニオンと反応
させることにより得られる。
化することにより製造可能)を一般式X 〔式中、R1、R2、R3、R4及びR5は前記のもの
を表わす〕のホスホネートから生じたジアニオンと反応
させることにより得られる。
一般式Vのホスホネートへのその他の製法はメチルホス
ホン酸ジメチルエステルのアニオンと一般式XI 〔式中、R1、R2、R3、R4及びR5は前記のもの
を表わし、R6は炭素原子数1〜5のアルキル基を表わ
す〕のエステルとの反応において生じる。一般式XIの化
合物は相応するマロン酸エステルを一般式IXのハロゲン
化物でアルキル化し、引き続き脱カルブアルコキシル化
することにより得られる。一般式XIのエステルは一般式
XII 〔式中、R1及びR2は前記のものを表わす〕のカルボ
ン酸を一般式IXのハロゲン化物でアルキル化し、引き続
きエステル化することによつても得られる。
ホン酸ジメチルエステルのアニオンと一般式XI 〔式中、R1、R2、R3、R4及びR5は前記のもの
を表わし、R6は炭素原子数1〜5のアルキル基を表わ
す〕のエステルとの反応において生じる。一般式XIの化
合物は相応するマロン酸エステルを一般式IXのハロゲン
化物でアルキル化し、引き続き脱カルブアルコキシル化
することにより得られる。一般式XIのエステルは一般式
XII 〔式中、R1及びR2は前記のものを表わす〕のカルボ
ン酸を一般式IXのハロゲン化物でアルキル化し、引き続
きエステル化することによつても得られる。
本願発明の化合物は血圧降下及び気管支拡張に作用す
る。更にこの化合物は血小板凝集の抑制に好適である。
従つて、一般式Iの新規プロスタサイクリン誘導体は重
要な医薬作用物質を表わす。更に、相応するプロスタグ
ランジンと比較すると、これらの化合物は類似の作用ス
ペクトルにおいて、より高い特異性及び特に著しく長い
作用時間を有する。PGI2に比較すると、本発明の化合物
は非常に安定であるということにおいてすぐれている。
新規プロスタグランジンの高い組織特異性はE-、A-、又
はF-タイプの天然プロスタグランジンの適用においてよ
り著しく僅かな刺激が勘案されるべき平滑筋器官、例え
ばモルモツト回腸又は分離した家兎気管での実験におい
て示される。
る。更にこの化合物は血小板凝集の抑制に好適である。
従つて、一般式Iの新規プロスタサイクリン誘導体は重
要な医薬作用物質を表わす。更に、相応するプロスタグ
ランジンと比較すると、これらの化合物は類似の作用ス
ペクトルにおいて、より高い特異性及び特に著しく長い
作用時間を有する。PGI2に比較すると、本発明の化合物
は非常に安定であるということにおいてすぐれている。
新規プロスタグランジンの高い組織特異性はE-、A-、又
はF-タイプの天然プロスタグランジンの適用においてよ
り著しく僅かな刺激が勘案されるべき平滑筋器官、例え
ばモルモツト回腸又は分離した家兎気管での実験におい
て示される。
この新規カルバサイクリン誘導体はプロスタサイクリン
に典型的な特性、例えば末梢動脈及び冠状血管の抵抗の
低下、血小板凝集及び血小板溶解の阻止、心筋保護及び
その結果同時に拍出量及び冠状血液循環が低下すること
なく系統的血圧の低下、卒中発作の治療、冠状心臓疾
患、冠状血栓生成、心臓硬塞、末梢動脈疾患、動脈硬化
症、血栓生成の予防及び治療、ZNS−システムの虚血発
作の予防及び治療、シヨツクの治療、気管支狭窄の阻
止、胃酸分泌の抑制、胃粘膜及び腸粘膜の細胞保護、肝
臓及び膵臓の細胞保護:抗アレルギー特性、肺血管抵抗
及び肺血圧の低下、腎血流の促進、ヘパリンの代用又は
透析、血液濾過、保存血漿、特に保存血小板の保存の際
の佐薬としての使用、分娩陣痛の抑制、妊娠中毒症の治
療、脳血液循環の上昇等、を有している。更にこの新規
カルバサイクリン誘導体は抗増殖特性を有する。本願発
明のカルバサイクリンは、例えばβ−遮断剤又は利尿剤
と組み合わせても使用することができる。
に典型的な特性、例えば末梢動脈及び冠状血管の抵抗の
低下、血小板凝集及び血小板溶解の阻止、心筋保護及び
その結果同時に拍出量及び冠状血液循環が低下すること
なく系統的血圧の低下、卒中発作の治療、冠状心臓疾
患、冠状血栓生成、心臓硬塞、末梢動脈疾患、動脈硬化
症、血栓生成の予防及び治療、ZNS−システムの虚血発
作の予防及び治療、シヨツクの治療、気管支狭窄の阻
止、胃酸分泌の抑制、胃粘膜及び腸粘膜の細胞保護、肝
臓及び膵臓の細胞保護:抗アレルギー特性、肺血管抵抗
及び肺血圧の低下、腎血流の促進、ヘパリンの代用又は
透析、血液濾過、保存血漿、特に保存血小板の保存の際
の佐薬としての使用、分娩陣痛の抑制、妊娠中毒症の治
療、脳血液循環の上昇等、を有している。更にこの新規
カルバサイクリン誘導体は抗増殖特性を有する。本願発
明のカルバサイクリンは、例えばβ−遮断剤又は利尿剤
と組み合わせても使用することができる。
本発明の化合物の投与量は、これを人の患者に投与する
場合1〜1500μg/kg/日である。医薬的に認容性の担
持剤の単位投与量は0.01〜100mgである。
場合1〜1500μg/kg/日である。医薬的に認容性の担
持剤の単位投与量は0.01〜100mgである。
覚醒、高圧ラツテに体重1kgあたり5、20、100μ
gの投与量で静脈内注射すると、本発明による化合物は
PGE2及びPGA2よりも強い血圧低下作用及び長時間保持さ
れる作用を示し、PGE2におけるような下痢又はPGA2にお
ける心臓性不整脈は惹起しない。
gの投与量で静脈内注射すると、本発明による化合物は
PGE2及びPGA2よりも強い血圧低下作用及び長時間保持さ
れる作用を示し、PGE2におけるような下痢又はPGA2にお
ける心臓性不整脈は惹起しない。
麻酔した家兎への静脈内注射においては、本発明による
化合物はPGE2及びPGA2に比較して強く、かつ著しく長く
保持される血圧低下を示すが、他の平滑器官又は器官機
能に影響を与えない。
化合物はPGE2及びPGA2に比較して強く、かつ著しく長く
保持される血圧低下を示すが、他の平滑器官又は器官機
能に影響を与えない。
腸管外適用にとつては滅菌した、注射可能な水又は油溶
液を使用する。経口適用は例えば錠剤、糖衣丸又はカプ
セルが好適である。
液を使用する。経口適用は例えば錠剤、糖衣丸又はカプ
セルが好適である。
特願昭54−135037号記載のイロプロスト(Ilop
rost)-Naに対し、例1の化合物は牛の冠状血管に関
して10倍の拡張作用を示し、14%強い血小板凝集抑
制を示す。
rost)-Naに対し、例1の化合物は牛の冠状血管に関
して10倍の拡張作用を示し、14%強い血小板凝集抑
制を示す。
例1の化合物は抗不整脈作用を有する。すなわち、この
化合物を動物10匹に投与量0.4μg/kg/分/静脈分
投与を行なつた際、プロスタサイクリンより5倍強力の
作用を示した。こうして例1の化合物は心筋硬塞の治療
のための良好な薬剤でもある。
化合物を動物10匹に投与量0.4μg/kg/分/静脈分
投与を行なつた際、プロスタサイクリンより5倍強力の
作用を示した。こうして例1の化合物は心筋硬塞の治療
のための良好な薬剤でもある。
こうして本発明は一般式Iの化合物及び常用の助剤及び
担持剤を基礎とする医薬品にも関する。
担持剤を基礎とする医薬品にも関する。
本発明による作用物質はガーレン式製剤において公知
で、例えば血圧降下剤の製造に常用の助剤と組み合わせ
て使用する。
で、例えば血圧降下剤の製造に常用の助剤と組み合わせ
て使用する。
例 1 (5E)−(16S)−13,14−ジデヒドロ−1
6,20−ジメチル−3−オキサ−18,18,19,
19−テトラデヒドロ−6a−カルバープロスタグラン
ジンI2 テトラヒドロフラン12ml中の2−{(E)−(1S,
5S,6S,7R)−7−(テトラヒドロピラン−2−
イルオキシ)−6−〔(3S,4S)−4−メチル−3
(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−ノナ−1,
6−ジイニル〕−ビシクロ〔3,3,0〕オクタン−3
−イリデン}−エタン−1−オール0.4gの溶液に55
%水素化ナトリウム懸濁液(鉱油中)80mgを加え、還
流下に1時間煮沸する。テトラヒドロフラン4ml中のブ
ロム酢酸127mgの溶液を加え、還流下に18時間煮沸
し、エーテルで希釈し、それぞれ5%水酸化ナトリウム
30mlで4回振盪する。この抽出物を10%硫酸で0℃
でpH3に調整し、塩化メチレンで抽出する。有機抽出物
を食塩水と振盪し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真
空中で濃縮する。(5E)−(16S)−13,14−
ジデヒドロ−16,20−ジメチル−3−オキサ−1
8,18,19,19−テトラデヒドロ−6a−カルバ
プロスタグランジン−I2−11,15−ビス−(テト
ラヒドロピラニルエーテル)220mgが得られ、これを
保護基の脱離のために酢酸/水/テトラヒドロフラン
(65/35/10)15mlと共に25℃で18時間撹
拌する。トルオールの添加下に濃縮し、残分をシリカゲ
ル上で酢酸エステル/0.1〜1%酢酸でクロマトグラフ
イーを行なう。この際、表題化合物145mgが無色油状
物質として得られる。
6,20−ジメチル−3−オキサ−18,18,19,
19−テトラデヒドロ−6a−カルバープロスタグラン
ジンI2 テトラヒドロフラン12ml中の2−{(E)−(1S,
5S,6S,7R)−7−(テトラヒドロピラン−2−
イルオキシ)−6−〔(3S,4S)−4−メチル−3
(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−ノナ−1,
6−ジイニル〕−ビシクロ〔3,3,0〕オクタン−3
−イリデン}−エタン−1−オール0.4gの溶液に55
%水素化ナトリウム懸濁液(鉱油中)80mgを加え、還
流下に1時間煮沸する。テトラヒドロフラン4ml中のブ
ロム酢酸127mgの溶液を加え、還流下に18時間煮沸
し、エーテルで希釈し、それぞれ5%水酸化ナトリウム
30mlで4回振盪する。この抽出物を10%硫酸で0℃
でpH3に調整し、塩化メチレンで抽出する。有機抽出物
を食塩水と振盪し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真
空中で濃縮する。(5E)−(16S)−13,14−
ジデヒドロ−16,20−ジメチル−3−オキサ−1
8,18,19,19−テトラデヒドロ−6a−カルバ
プロスタグランジン−I2−11,15−ビス−(テト
ラヒドロピラニルエーテル)220mgが得られ、これを
保護基の脱離のために酢酸/水/テトラヒドロフラン
(65/35/10)15mlと共に25℃で18時間撹
拌する。トルオールの添加下に濃縮し、残分をシリカゲ
ル上で酢酸エステル/0.1〜1%酢酸でクロマトグラフ
イーを行なう。この際、表題化合物145mgが無色油状
物質として得られる。
IR(CHCl3):3600、3400(幅広)、293
0、2223、1730、1600、1425、138
0/cm 前記表題化合物の出発物質は次のように製造される: 1 a)(1R,5S,6S,7R)−3,3−エチレン
ジオキシ−7−ベンゾイルオキシ−6−〔(4S)−2
−ブロム−4−メチル−3−オキソ−ノン−1−エン−
6−イニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン ジメトキシエタン360ml中の水素化ナトリウム(鉱油
中55%)3.57gの懸濁液にジメトキシエタン14
0ml中の3−メチル−2−オキソ−オクツ−5−イン−
ホスホン酸ジメチルエステル21.9gの溶液を0℃で
滴下し、0℃で1時間撹拌し、次いで微粉末N−ブロム
サクシンイミド14.56gを加える。0℃で1時間撹
拌し、ジメトキシエタン180ml中の(1R,5S,6
R,7R)−3,3−エチレンジオキシ−7−ベンゾイ
ルオキシ−6−ホルミル−ビシクロ〔3.3.0〕−オ
クタン22.5gからなる溶液と混合し、0℃で4時間
撹拌する。反応混合物をエーテル3で希釈し、食塩水
で中性まで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中
で濃縮する。残分を溶離剤としてヘキサン/エーテルを
用いてシリカゲル上クロマトグラフイーを行なう。それ
ぞれジアステレオマー混合フラクシヨンを3回クロマト
グラフイーにかけるとより極性化合物として(1R,5
S,6S,7R)−3,3−エチレンジオキシ−7−ベ
ンゾイルオキシ−6−〔(4R)−2−ブロム−4−メ
チル−3−オキソ−ノン−1−エン−6−イニル〕−ビ
シクロ〔3.3.0〕−オクタン8.1gが、表題化合
物7.4gが無色油状物質の形でより非極性の物質とし
て得られる。
0、2223、1730、1600、1425、138
0/cm 前記表題化合物の出発物質は次のように製造される: 1 a)(1R,5S,6S,7R)−3,3−エチレン
ジオキシ−7−ベンゾイルオキシ−6−〔(4S)−2
−ブロム−4−メチル−3−オキソ−ノン−1−エン−
6−イニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン ジメトキシエタン360ml中の水素化ナトリウム(鉱油
中55%)3.57gの懸濁液にジメトキシエタン14
0ml中の3−メチル−2−オキソ−オクツ−5−イン−
ホスホン酸ジメチルエステル21.9gの溶液を0℃で
滴下し、0℃で1時間撹拌し、次いで微粉末N−ブロム
サクシンイミド14.56gを加える。0℃で1時間撹
拌し、ジメトキシエタン180ml中の(1R,5S,6
R,7R)−3,3−エチレンジオキシ−7−ベンゾイ
ルオキシ−6−ホルミル−ビシクロ〔3.3.0〕−オ
クタン22.5gからなる溶液と混合し、0℃で4時間
撹拌する。反応混合物をエーテル3で希釈し、食塩水
で中性まで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中
で濃縮する。残分を溶離剤としてヘキサン/エーテルを
用いてシリカゲル上クロマトグラフイーを行なう。それ
ぞれジアステレオマー混合フラクシヨンを3回クロマト
グラフイーにかけるとより極性化合物として(1R,5
S,6S,7R)−3,3−エチレンジオキシ−7−ベ
ンゾイルオキシ−6−〔(4R)−2−ブロム−4−メ
チル−3−オキソ−ノン−1−エン−6−イニル〕−ビ
シクロ〔3.3.0〕−オクタン8.1gが、表題化合
物7.4gが無色油状物質の形でより非極性の物質とし
て得られる。
IR:2935、2878、1715、1690160
1、1595、1450、1270、948/cm。
1、1595、1450、1270、948/cm。
1 b)(1R,5S,6S,7R)−3,3−エチレン
ジオキシ−7−(テトラヒドロピラン−2−イルオキ
シ)−6−〔(3S,4S)−2−ブロム−4−メチル
−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−ノン
−1−エン−6−イニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オ
クタン メタノール140ml中の、例1a)により製造したケトン
7.4gの溶液に、−20℃で硼水素化ナトリウム3g
を少量宛加え、−20℃で30分間撹拌する。引き続
き、エーテルで希釈し、水で中性まで洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。
ジオキシ−7−(テトラヒドロピラン−2−イルオキ
シ)−6−〔(3S,4S)−2−ブロム−4−メチル
−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−ノン
−1−エン−6−イニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オ
クタン メタノール140ml中の、例1a)により製造したケトン
7.4gの溶液に、−20℃で硼水素化ナトリウム3g
を少量宛加え、−20℃で30分間撹拌する。引き続
き、エーテルで希釈し、水で中性まで洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。
粗生成物(15−エピマ−混合物)をメタノール300
ml中に溶かし、炭酸カリウム2.95gを加え、23℃
で21時間アルゴン雰囲気下に撹拌する。
ml中に溶かし、炭酸カリウム2.95gを加え、23℃
で21時間アルゴン雰囲気下に撹拌する。
引き続き真空中で濃縮し、エーテルで希釈し、食塩水で
中性になるまで洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、真空中で濃縮する。シリカゲル上でエーテル/塩化
メチレン(7+3)を用いてカラムクロマトグラフイー
を行なうと、先ず15β−配位アルコール2.6g並び
に15α−配位アルコール(PG−命名法)2.1gがよ
り極性の成分として無色油状物質で得られる。
中性になるまで洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、真空中で濃縮する。シリカゲル上でエーテル/塩化
メチレン(7+3)を用いてカラムクロマトグラフイー
を行なうと、先ず15β−配位アルコール2.6g並び
に15α−配位アルコール(PG−命名法)2.1gがよ
り極性の成分として無色油状物質で得られる。
塩化メチレン50ml中の前記のように製造した15α−
アルコール2.1g、p−トルオールスルホン酸20mg
及びジヒドロピラン1.4gからなる溶液を0℃で30
分間撹拌する。引き続き、希釈した炭酸水素ナトリウム
溶液上に注ぎ、エーテルで抽出し、水で中性になるまで
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮
する。残分をヘキサン/エーテル(6+4)を用いてシ
リカゲル上でクロマトグラフイーにかけることにより、
表題化合物2.6gが無色油状物質として得られる。
アルコール2.1g、p−トルオールスルホン酸20mg
及びジヒドロピラン1.4gからなる溶液を0℃で30
分間撹拌する。引き続き、希釈した炭酸水素ナトリウム
溶液上に注ぎ、エーテルで抽出し、水で中性になるまで
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮
する。残分をヘキサン/エーテル(6+4)を用いてシ
リカゲル上でクロマトグラフイーにかけることにより、
表題化合物2.6gが無色油状物質として得られる。
IR:2939、2877、1450、969、948/
cm。
cm。
1 c)(1R,5S,6S,7R)−7−(テトラヒド
ロピラン−2−イルオキシ)−6−〔(3S,4S)−
4−メチル−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキ
シ)−ノナ−1,6−ジイニル〕ビシクロ〔3.3.
0〕オクタン−3−オン ジメチルスルホキシド2.5ml及びテトラヒドロフラン
1ml中の、例1b)により製造された化合物290mgの溶
液をカリウム−tert−ブチレート112mgと混合し、2
3℃で2時間撹拌する。水10mlで希釈し、それぞれエ
ーテル/ヘキサン(7+3)10mlで3回抽出し、抽出
物を水で中性になるまで洗浄し、食塩水上で乾燥させ、
真空中で濃縮する。
ロピラン−2−イルオキシ)−6−〔(3S,4S)−
4−メチル−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキ
シ)−ノナ−1,6−ジイニル〕ビシクロ〔3.3.
0〕オクタン−3−オン ジメチルスルホキシド2.5ml及びテトラヒドロフラン
1ml中の、例1b)により製造された化合物290mgの溶
液をカリウム−tert−ブチレート112mgと混合し、2
3℃で2時間撹拌する。水10mlで希釈し、それぞれエ
ーテル/ヘキサン(7+3)10mlで3回抽出し、抽出
物を水で中性になるまで洗浄し、食塩水上で乾燥させ、
真空中で濃縮する。
残分を酢酸/水/テトラヒドロフラン(65/35/1
0)15mlと共に22時間撹拌し、トルオールの添加下
に濃縮し、残分をシリカゲル上でクロマトグラフイーに
かけることにより精製する。油状物質150mgをエーテ
ルで溶離し、これをジクロルメタン5mlでジヒドロピラ
ン140mg及びp−トルオールスルホン酸1mgと0℃で
反応させる。30分後、エーテルで希釈し、5%炭酸水
素ナトリウム溶液及び食塩水で振盪し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残分をシリカゲル
上ヘキサン/エーテル(1+1)でクロマトグラフイー
を行なうと無色油状物質として表題化合物185mgが得
られる。
0)15mlと共に22時間撹拌し、トルオールの添加下
に濃縮し、残分をシリカゲル上でクロマトグラフイーに
かけることにより精製する。油状物質150mgをエーテ
ルで溶離し、これをジクロルメタン5mlでジヒドロピラ
ン140mg及びp−トルオールスルホン酸1mgと0℃で
反応させる。30分後、エーテルで希釈し、5%炭酸水
素ナトリウム溶液及び食塩水で振盪し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残分をシリカゲル
上ヘキサン/エーテル(1+1)でクロマトグラフイー
を行なうと無色油状物質として表題化合物185mgが得
られる。
IR:2940、2876、2216、1738、102
0、970/cm 1d)2−{(E)−(1S,5S,6S,7R)−7−
(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−6−〔(3
S,4S)−4−メチル−3−(テトラヒドロピラン−
2−イルオキシ)−ノナ−1,6−ジイニル〕−ビシク
ロ〔3.3.0〕オクタン−3−イリデン}−エタン−
1−オール テトラヒドロフラン10ml中のホスホノ酢酸トリエチル
エステル529mgの溶液に0℃でカリウム−tert−ブチ
レート225mgを加え、10分間撹拌し、トルオール6
ml中の、例1c)により製造したケトン0.6gからなる
溶液と混合し、23℃で22時間撹拌する。エーテル1
50mlで希釈し、水で1度、20%水酸化ナトリウム溶
液で1度振盪し、水で中性まで洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残分をヘキサン/
エーテル(6+4)を用いてシリカゲルを介して濾過す
る。この際、不飽和エステル0.58gが無色油状物質
として得られる。
0、970/cm 1d)2−{(E)−(1S,5S,6S,7R)−7−
(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−6−〔(3
S,4S)−4−メチル−3−(テトラヒドロピラン−
2−イルオキシ)−ノナ−1,6−ジイニル〕−ビシク
ロ〔3.3.0〕オクタン−3−イリデン}−エタン−
1−オール テトラヒドロフラン10ml中のホスホノ酢酸トリエチル
エステル529mgの溶液に0℃でカリウム−tert−ブチ
レート225mgを加え、10分間撹拌し、トルオール6
ml中の、例1c)により製造したケトン0.6gからなる
溶液と混合し、23℃で22時間撹拌する。エーテル1
50mlで希釈し、水で1度、20%水酸化ナトリウム溶
液で1度振盪し、水で中性まで洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残分をヘキサン/
エーテル(6+4)を用いてシリカゲルを介して濾過す
る。この際、不飽和エステル0.58gが無色油状物質
として得られる。
IR:2940、2870、2212、1704、165
5、970/cm。
5、970/cm。
水素化アルミニウムリチウム150mgをエーテル25mg
中の前記の製造したエステル570mgの撹拌溶液に0℃
で少量宛加え、0℃で30分間撹拌する。酢酸エステル
を滴加することにより試薬の過剰を分解し、水1mlを加
え、20℃で3時間撹拌し、濾過、真空中で濃縮する。
残分をエーテル/ヘキサン(3+2)を用いてシリカゲ
ル上でクロマトグラフイーを行なう。この際、より非極
性の化合物として2−{(Z)−(1S,5S,6S,7
S)−7−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−
6〔(3S,4S)−4−メチル−3−(テトラヒドロ
ピラン−2−イルオキシ)−ノナ−1,6−ジイニル〕
−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−3−イリデン}−
エタン−1−オール140mg及び表題化合物180mgが
無色油状物質として得られる。
中の前記の製造したエステル570mgの撹拌溶液に0℃
で少量宛加え、0℃で30分間撹拌する。酢酸エステル
を滴加することにより試薬の過剰を分解し、水1mlを加
え、20℃で3時間撹拌し、濾過、真空中で濃縮する。
残分をエーテル/ヘキサン(3+2)を用いてシリカゲ
ル上でクロマトグラフイーを行なう。この際、より非極
性の化合物として2−{(Z)−(1S,5S,6S,7
S)−7−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−
6〔(3S,4S)−4−メチル−3−(テトラヒドロ
ピラン−2−イルオキシ)−ノナ−1,6−ジイニル〕
−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−3−イリデン}−
エタン−1−オール140mg及び表題化合物180mgが
無色油状物質として得られる。
IR:3620、3450(幅広)、2940、286
0、2212、970/cm。
0、2212、970/cm。
例 2 (5E)−(16S)−13,14−ジデヒドロ−1
6,20−ジメチル−3−オキサ−18,18,19,
19−テトラデヒドロ−6a−カルバープロスタグラン
ジンI2 例1と同様にして2−{(E)−(1S,5S,6S,
7R)−7−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)
−6−〔(3S,4R)−4−メチル−3−(テトラヒ
ドロピラン−2−イルオキシ)−ノナ−1,6−ジイニ
ル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−3−イリデ
ン}−エタン−1−オール0.6gから表題化合物0.
26gが無色油状物質として得られる。
6,20−ジメチル−3−オキサ−18,18,19,
19−テトラデヒドロ−6a−カルバープロスタグラン
ジンI2 例1と同様にして2−{(E)−(1S,5S,6S,
7R)−7−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)
−6−〔(3S,4R)−4−メチル−3−(テトラヒ
ドロピラン−2−イルオキシ)−ノナ−1,6−ジイニ
ル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−3−イリデ
ン}−エタン−1−オール0.6gから表題化合物0.
26gが無色油状物質として得られる。
IR:3600、3410(幅広)、2930、222
2、1730、1600、1425、1380/cm。
2、1730、1600、1425、1380/cm。
前記表題化合物の出発物質は次のように製造される: 2a)(1R,5S,6S,7R)−3,3−エチレンジ
オキシ−7−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)
−6−〔(3S,4R)−2−ブロム−4−メチル−3
−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−ノン−1
−エン−6−イニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタ
ン 例1b)と同様にして(1R,5S,6S,7R)−3,
3−エチレンジオキシ−7−ベンゾイルオキシ−6−
〔(4R)−2−ブロム−4−メチル−3−オキソ−ノ
ン−1−エン−6−イニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕
オクタン(例1a)からの極性の16−メチルジアステ
レオマー)8gから表題化合物2.9gが無色油状物質
として得られる。
オキシ−7−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)
−6−〔(3S,4R)−2−ブロム−4−メチル−3
−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−ノン−1
−エン−6−イニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタ
ン 例1b)と同様にして(1R,5S,6S,7R)−3,
3−エチレンジオキシ−7−ベンゾイルオキシ−6−
〔(4R)−2−ブロム−4−メチル−3−オキソ−ノ
ン−1−エン−6−イニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕
オクタン(例1a)からの極性の16−メチルジアステ
レオマー)8gから表題化合物2.9gが無色油状物質
として得られる。
IR:2940、2878、1450、970、948/
cm 2b)(1R,5S,6S,7R)−7−(テトラヒドロ
ピラン−2−イルオキシ)−6−〔(3S,4R)−4
−メチル−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキ
シ)−ノン−1,6−ジイニル〕−ビシクロ〔3.3.
0〕オクタン−3−オン 例1c)と同様にして、例2a)により製造した化合物2.
8gから表題化合物1.7gが無色油状物質として得ら
れる。
cm 2b)(1R,5S,6S,7R)−7−(テトラヒドロ
ピラン−2−イルオキシ)−6−〔(3S,4R)−4
−メチル−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキ
シ)−ノン−1,6−ジイニル〕−ビシクロ〔3.3.
0〕オクタン−3−オン 例1c)と同様にして、例2a)により製造した化合物2.
8gから表題化合物1.7gが無色油状物質として得ら
れる。
IR:2940、2875、2215、1738、102
1、970/cm。
1、970/cm。
2c)2−{(E)−(1S,5S,6S,7R)−7−
(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−6〔(3
S,4R)−4−メチル−3(テトラヒドロピラン−2
−イルオキシ)−ノナ−1,6−ジイニル〕−ビシクロ
〔3.3.0〕オクタン−3−イリデン}−エタン−1
−オール 例1d)と同様にして、例2b)により製造したケトン1.
6gから、クロマトグラフイーによる異性体分離の後、
2−{(Z)−(1S,5S,6S,7R)−7−(テ
トラヒドロピラン−2−イルオキシ)−6−〔(3S,
4R)−4−メチル−3−(テトラヒドロピラン−2−
イルオキシ)−ノナ−1,6−ジイニル〕−ビシクロ
〔3.3.0〕オクタン−3−イリデン}−エタン−1
−オール0.4g及び表題化合物0.5gがより極性の
成分として無色油状物質として得られる。
(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−6〔(3
S,4R)−4−メチル−3(テトラヒドロピラン−2
−イルオキシ)−ノナ−1,6−ジイニル〕−ビシクロ
〔3.3.0〕オクタン−3−イリデン}−エタン−1
−オール 例1d)と同様にして、例2b)により製造したケトン1.
6gから、クロマトグラフイーによる異性体分離の後、
2−{(Z)−(1S,5S,6S,7R)−7−(テ
トラヒドロピラン−2−イルオキシ)−6−〔(3S,
4R)−4−メチル−3−(テトラヒドロピラン−2−
イルオキシ)−ノナ−1,6−ジイニル〕−ビシクロ
〔3.3.0〕オクタン−3−イリデン}−エタン−1
−オール0.4g及び表題化合物0.5gがより極性の
成分として無色油状物質として得られる。
IR:3600、3440(幅広)、2942、286
0、2212、970/cm。
0、2212、970/cm。
例 3 (5E)−(16RS)−13,14−ジデヒドロ−1
6−メチル−3−オキサ−18,18,19,19−テ
トラデヒドロ−6a−カルバープロスタグラシジン−I
2 例1と同様にして2−{(E)−(1S,5S,6S,
7R)−7−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)
−6−〔(3S,4RS)−4−メチル−3−(テトラ
ヒドロピラン−2−イルオキシ)−オクタ−1,6−ジ
イニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−3−イリ
デン}−エタン−1−オール0.45gから表題化合物
0.2gが無色油状物質として得られる。
6−メチル−3−オキサ−18,18,19,19−テ
トラデヒドロ−6a−カルバープロスタグラシジン−I
2 例1と同様にして2−{(E)−(1S,5S,6S,
7R)−7−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)
−6−〔(3S,4RS)−4−メチル−3−(テトラ
ヒドロピラン−2−イルオキシ)−オクタ−1,6−ジ
イニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−3−イリ
デン}−エタン−1−オール0.45gから表題化合物
0.2gが無色油状物質として得られる。
IR:3610、3400(幅広)、2932、222
1、1730、1600/cm。
1、1730、1600/cm。
前記表題化合物の出発物質は次のように製造する。
3a)(1R,5S,6S,7R)−3,3,−エチレン
ジオキシ−7−ベンゾイルオキシ−6−〔(4RS)−
2−ブロム−4−メチル−3−オキソ−オクツ−1−エ
ン−6−イニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン ジメトキシエタン180ml中の水素化ナトリウム1.8
1gの懸濁液に0℃でジメトキシエタン70mlの3−メ
チル−2−オキソ−ヘプツ−5−イン−ホスホン酸ジメ
チルエステル10.5gの溶液を滴下し、0℃で1時間
撹拌し、次いで微細粉末N−ブロムサクシンイミド7.
4gを加える。0℃で30分間撹拌し、ジメトキシエタ
ン90ml中の(1R,5S,6S,7R)−3,3−エ
チレンジオキシ−7−ベンゾイルオキシ−6−ホルミル
−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン11.4gの溶液と
混合し、0℃で2時間撹拌する。この反応混合物を飽和
塩化アンモニウム溶液に注ぎ、エーテルで抽出する。有
機抽出物を水で中性まで洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、真空中で濃縮する。残分をヘキサン/エーテ
ル(3+2)でシリカゲル上でカラムクロマトグラフイ
ーにかけると、無色油状物質として不飽和ケトン8.2
gが得られる。
ジオキシ−7−ベンゾイルオキシ−6−〔(4RS)−
2−ブロム−4−メチル−3−オキソ−オクツ−1−エ
ン−6−イニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン ジメトキシエタン180ml中の水素化ナトリウム1.8
1gの懸濁液に0℃でジメトキシエタン70mlの3−メ
チル−2−オキソ−ヘプツ−5−イン−ホスホン酸ジメ
チルエステル10.5gの溶液を滴下し、0℃で1時間
撹拌し、次いで微細粉末N−ブロムサクシンイミド7.
4gを加える。0℃で30分間撹拌し、ジメトキシエタ
ン90ml中の(1R,5S,6S,7R)−3,3−エ
チレンジオキシ−7−ベンゾイルオキシ−6−ホルミル
−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン11.4gの溶液と
混合し、0℃で2時間撹拌する。この反応混合物を飽和
塩化アンモニウム溶液に注ぎ、エーテルで抽出する。有
機抽出物を水で中性まで洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、真空中で濃縮する。残分をヘキサン/エーテ
ル(3+2)でシリカゲル上でカラムクロマトグラフイ
ーにかけると、無色油状物質として不飽和ケトン8.2
gが得られる。
IR:2930、2880、1712、1688、160
2、1595、1450、1275、945/cm 3b)(1R,5S,6S,7R)−3,3−エチレンジ
オキシ−7−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)
−6−〔(3S,4RS)−2−ブロム−4−メチル−
3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−オクツ
−1−エン−6−イニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オ
クタン メタノール140mlの、例3a)により製造したケトン
5.9gの溶液に−40℃で硼水素化ナトリウム2.5
gを少量宛加え、−40℃で30分間撹拌する。引き続
き、エーテルで希釈し、水で中性に洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。粗生生成(1
5−エピマー混合物)をメタノール200ml中に溶か
し、炭酸カリウム2.5gを加え、23℃で17時間ア
ルゴン雰囲気下に撹拌する。引き続き、真空中で濃縮
し、エーテルで希釈し、食塩水で中性になるまで洗浄す
る。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮す
る。シリカゲル上でエーテル/塩化メチレン(7+3)
を用いてカラムクロマトグラフイーを行なうことによ
り、先ず15β−配位アルコール1.6gが、並びによ
り極性の成分として表題化合物(PG−命名法による15
α−ヒドロキシ)2.1gが無色油状物質として得られ
る。塩化メチレン50ml中のα−アルコール1.6g、
p−トルオールスルホン酸16mg及びジヒドロピラン
1.5gからなる溶液を0℃で35分間撹拌する。引き
続き、エーテルで希釈し、希炭酸ナトリウム溶液と振盪
し、水で中性になるまで洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、真空中で濃縮する。残分をヘキサン/エーテ
ル(7+3)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフイ
ーにかけると表題化合物2.17gが無色油状物質とし
て得られる。
2、1595、1450、1275、945/cm 3b)(1R,5S,6S,7R)−3,3−エチレンジ
オキシ−7−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)
−6−〔(3S,4RS)−2−ブロム−4−メチル−
3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−オクツ
−1−エン−6−イニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オ
クタン メタノール140mlの、例3a)により製造したケトン
5.9gの溶液に−40℃で硼水素化ナトリウム2.5
gを少量宛加え、−40℃で30分間撹拌する。引き続
き、エーテルで希釈し、水で中性に洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。粗生生成(1
5−エピマー混合物)をメタノール200ml中に溶か
し、炭酸カリウム2.5gを加え、23℃で17時間ア
ルゴン雰囲気下に撹拌する。引き続き、真空中で濃縮
し、エーテルで希釈し、食塩水で中性になるまで洗浄す
る。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮す
る。シリカゲル上でエーテル/塩化メチレン(7+3)
を用いてカラムクロマトグラフイーを行なうことによ
り、先ず15β−配位アルコール1.6gが、並びによ
り極性の成分として表題化合物(PG−命名法による15
α−ヒドロキシ)2.1gが無色油状物質として得られ
る。塩化メチレン50ml中のα−アルコール1.6g、
p−トルオールスルホン酸16mg及びジヒドロピラン
1.5gからなる溶液を0℃で35分間撹拌する。引き
続き、エーテルで希釈し、希炭酸ナトリウム溶液と振盪
し、水で中性になるまで洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、真空中で濃縮する。残分をヘキサン/エーテ
ル(7+3)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフイ
ーにかけると表題化合物2.17gが無色油状物質とし
て得られる。
IR:2940、2870、1450、1120、101
8、965、948/cm 3 c)(1R,5S,6S,7R)−7−(テトラヒド
ロピラン−2−イルオキシ)−6−〔(3S,4RS)
−4−メチル−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオ
キシ)−オクタ−1,6−ジイニル〕−ビシクロ〔3.
3.0〕オクタン−3−オン ジメチルスルホキシド23ml及びテトラヒドロフラン1
0ml中の、例3b)により製造した化合物2.30gの溶
液をカリウム−tert−ブチレート667mgに加え、20
℃で2時間撹拌する。水100mlで希釈し、エーテル/
ヘキサン(8+2)それぞれ100mlで3回抽出し、抽
出物をそれぞれ水及び食塩水30mlで洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残分を酢酸
/水/テトラヒドロフラン(65/35/10)75ml
で22時間撹拌し、真空中で濃縮し、残分をシリカゲル
上でクロマトグラフイーにより精製する。エーテルで油
状物質1.05gを溶離し、これをジクロルメタン40
ml中でジヒドロピラン0.91g及びp−トルオールス
ルホン酸10mgと0℃で反応させる。30分後、エーテ
ルで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水と振盪
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮す
る。ヘキサン/エーテル(1:1)を用いてシリカゲル
上でクロマトグラフイーにかけると表題化合物1.53
gが無色油状物質として得られる。
8、965、948/cm 3 c)(1R,5S,6S,7R)−7−(テトラヒド
ロピラン−2−イルオキシ)−6−〔(3S,4RS)
−4−メチル−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオ
キシ)−オクタ−1,6−ジイニル〕−ビシクロ〔3.
3.0〕オクタン−3−オン ジメチルスルホキシド23ml及びテトラヒドロフラン1
0ml中の、例3b)により製造した化合物2.30gの溶
液をカリウム−tert−ブチレート667mgに加え、20
℃で2時間撹拌する。水100mlで希釈し、エーテル/
ヘキサン(8+2)それぞれ100mlで3回抽出し、抽
出物をそれぞれ水及び食塩水30mlで洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残分を酢酸
/水/テトラヒドロフラン(65/35/10)75ml
で22時間撹拌し、真空中で濃縮し、残分をシリカゲル
上でクロマトグラフイーにより精製する。エーテルで油
状物質1.05gを溶離し、これをジクロルメタン40
ml中でジヒドロピラン0.91g及びp−トルオールス
ルホン酸10mgと0℃で反応させる。30分後、エーテ
ルで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水と振盪
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮す
る。ヘキサン/エーテル(1:1)を用いてシリカゲル
上でクロマトグラフイーにかけると表題化合物1.53
gが無色油状物質として得られる。
IR:2942、2876、2210、1737、101
8、970、905、868/cm 3 d)2−{(E)−(1S,5S,6S,7R)−7
−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−6−
〔(3S,4RS)−4−メチル−3−(テトラヒドロ
ピラン−2−イルオキシ)−オクタ−1,6−ジイニ
ル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−3−イリデ
ン}−エタン−1−オール 例1d)と同様にして、例3c)により製造したケトン1.
4gから、クロマトグラフイーによる異性体分離の後、
2−{(Z)−(1S,5S,6S,7R)−7−(テ
トラヒドロピラン−2−イルオキシ)−6−〔(3S,
4RS)−4−メチル−3−(テトラヒドロピラン−2
−イルオキシ)−オクタ−1,6−ジイニル〕−ビシク
ロ〔3.3.0〕オクタン−3−イリデン}−エタン−
1−オール0.37g及びより極性の成分として表題化
合物0.48gが無色油状物質として得られる。
8、970、905、868/cm 3 d)2−{(E)−(1S,5S,6S,7R)−7
−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−6−
〔(3S,4RS)−4−メチル−3−(テトラヒドロ
ピラン−2−イルオキシ)−オクタ−1,6−ジイニ
ル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタン−3−イリデ
ン}−エタン−1−オール 例1d)と同様にして、例3c)により製造したケトン1.
4gから、クロマトグラフイーによる異性体分離の後、
2−{(Z)−(1S,5S,6S,7R)−7−(テ
トラヒドロピラン−2−イルオキシ)−6−〔(3S,
4RS)−4−メチル−3−(テトラヒドロピラン−2
−イルオキシ)−オクタ−1,6−ジイニル〕−ビシク
ロ〔3.3.0〕オクタン−3−イリデン}−エタン−
1−オール0.37g及びより極性の成分として表題化
合物0.48gが無色油状物質として得られる。
IR:3600、3420(幅広)、2945、286
0、2225/cm。
0、2225/cm。
例 4 (5E)−(16S)−13,14−ジデヒドロ−1
6,20−ジメチル−3−オキサ−18,18,19,
19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロスタグラン
ジン−I2−トリス−(ヒドロキシメチル)−アミノメ
タン塩 アセトニトリル8ml中の(5E)−(16S)−13,
14−ジデヒドロ−16,20−ジメチル−3−オキサ
−18,18,19,19−テトラデヒドロ−6a−カ
ルバ−プロスタグランジン−I255mgの溶液に68℃
で水0.05ml中のトリス−(ヒドロキシメチル)−ア
ミノメタン15mgの溶液を加える。撹拌下に冷却し、1
6時間後に用材を傾潟し、残分を真空中で乾燥させる。
表題化合物40mgが粘性の油状物質として単離される。
6,20−ジメチル−3−オキサ−18,18,19,
19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロスタグラン
ジン−I2−トリス−(ヒドロキシメチル)−アミノメ
タン塩 アセトニトリル8ml中の(5E)−(16S)−13,
14−ジデヒドロ−16,20−ジメチル−3−オキサ
−18,18,19,19−テトラデヒドロ−6a−カ
ルバ−プロスタグランジン−I255mgの溶液に68℃
で水0.05ml中のトリス−(ヒドロキシメチル)−ア
ミノメタン15mgの溶液を加える。撹拌下に冷却し、1
6時間後に用材を傾潟し、残分を真空中で乾燥させる。
表題化合物40mgが粘性の油状物質として単離される。
薬理実験例 *) ヨーロッパ特許第55208号明細書は特開昭5
7−145833号公報に相当する。
7−145833号公報に相当する。
**) この実験は11,15−ジアセテートを用いて
実施した。肝中での代謝の後、ジアセテートはジオール
として存在し、従って血圧低下に関するテスト中でも1
1,15−ジオールとして作用する。
実施した。肝中での代謝の後、ジアセテートはジオール
として存在し、従って血圧低下に関するテスト中でも1
1,15−ジオールとして作用する。
A 血圧測定 a) 動物の数はすべての実験においてn=6(雄のラ
ッテ)。
ッテ)。
b) Biold.Med、第104巻、第646頁、1960
年、すなわち血圧は直接常時殖込んだカテーテル(Aort
a abdominilis)を介して測定した。
年、すなわち血圧は直接常時殖込んだカテーテル(Aort
a abdominilis)を介して測定した。
c) 実験の観察時間はそれぞれ10時間であった。
d) 実験はヨーロッパ特許第550208号明細書の
例1及び3並びに溶剤対象群との比較において実施し
た。
例1及び3並びに溶剤対象群との比較において実施し
た。
e) 経口投与媒体のために:物質をミルジュ53
0.085%及びエタノール1%の添加と共に生理学的
食塩溶液中に懸濁するか、もしくは溶かした。溶剤対照
群は生理学的食塩溶液を相応する添加物と共に含有す
る。
0.085%及びエタノール1%の添加と共に生理学的
食塩溶液中に懸濁するか、もしくは溶かした。溶剤対照
群は生理学的食塩溶液を相応する添加物と共に含有す
る。
f) 投与した作用物質量は2mg/kgもしくは0.1mg
/kgであった。
/kgであった。
g) 実験動物の開始状態は高血圧であった(SH−ラ
ッテ)。
ッテ)。
B 血小板凝集抑制の測定はG.V.R.Born及びM.
J.CrossによりJ.of physiol、第166巻、第29
頁(1963年)に記載された方法と同様にして行っ
た。
J.CrossによりJ.of physiol、第166巻、第29
頁(1963年)に記載された方法と同様にして行っ
た。
C 相対競合にファクターKはE.Schillinger及び
G.PriorによりBiochem.Pharmacol.第29巻、第22
97頁(1980年)中に記載された慣用レセプターテ
ストと同様にして行った。
G.PriorによりBiochem.Pharmacol.第29巻、第22
97頁(1980年)中に記載された慣用レセプターテ
ストと同様にして行った。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヘルム−ト・フオアブリユツゲン ドイツ連邦共和国ベルリン27ヴイルケシユ トラ−セ7 (72)発明者 クラウス−シユテフエン・シユツルツエベ −ヒヤ− ドイツ連邦共和国ベルリン33ク−クツクス ヴエ−ク6 (72)発明者 マルチン・ハベライ ドイツ連邦共和国ベルリン46ネツカ−スウ ルメル・シユトラ−セ15 (72)発明者 エツケハルト・シリンガ− ドイツ連邦共和国ベルリン28イム・アムゼ ルタ−ル50 (72)発明者 マイケル−ハロルド・タウン ドイツ連邦共和国イツフエルドルフ・ツ− クスピツツシユトラ−セ13 (56)参考文献 特開 昭57−145833(JP,A) 特開 昭57−206655(JP,A)
Claims (7)
- 【請求項1】一般式I 〔式中、R1、R2、R3及びR4は水素原子又は炭素
原子数1〜5のアルキル基を表わし、R5は炭素原子数
1〜5のアルキル基を表わす〕の(5E)−13,1
4,18,18,19,19−ヘキサデヒドロ−3−オ
キサ−6a−カルバプロスタグランジンI2−誘導体並
びに生理学的に認容性の塩基との塩。 - 【請求項2】(5E)−(16S)−13,14−ジデ
ヒドロ−16,20−ジメチル−3−オキサ−18,1
8,19,19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロ
スタグランジン−I2である特許請求の範囲第1項記載
の化合物。 - 【請求項3】(5E)−(16R)−13,14−ジデ
ヒドロ−16,20−ジメチル−3−オキサ−18,1
8,19,19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロ
スタグランジン−I2である特許請求の範囲第1項記載
の化合物。 - 【請求項4】(5E)−(16RS)−13,14−ジデ
ヒドロ−16−メチル−3−オキサ−18,18,1
9,19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロスタグ
ランジン−I2である特許請求の範囲第1項記載の化合
物。 - 【請求項5】(5E)−(16S)−13,14−ジデ
ヒドロ−16,20−ジメチル−3−オキサ−18,1
8,19,19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロ
スタグランジン−I2−トリス−(ヒドロキシメチル)
−アミノメタン塩である特許請求の範囲第1項記載の化
合物。 - 【請求項6】一般式I 〔式中、R1、R2、R3及びR4は水素原子又は炭素
原子数1〜5のアルキル基を表わし、R5は炭素原子数
1〜5のアルキル基を表わす〕の(5E)−13,1
4,18,18,19,19−ヘキサデヒドロ−3−オ
キサ−6a−カルバプロスタグランジン−I2−誘導体
を製造するために、一般式II 〔式中、R1、R2、R3、R4及びR5は前記のもの
を表わし、THPはテトラヒドロピラニル基を表わす〕の
化合物を一般式III 〔式中、Halは塩素、臭素又は沃素原子を表わし、R6
はC1〜C4−アルキル基又はC1〜C4−アルキル基
を有するトリアルキル−シリル基又はアルカリ金属(N
a、Li、K)を表わす〕のハロゲン酢酸誘導体を用いて
塩基の存在下にエーテル化し、場合により引き続き任意
の順序で、エステルを鹸化し、異性体を分離し、保護基
を脱離し、場合によりカルボキシル基を生理学的に認容
性の塩基を用いて塩に変換することを特徴とする(5
E)−13,14,18,18,19,19−ヘキサデ
ヒドロ−3−オキサ−6a−カルバプロスタグランジン
−I2−誘導体の製法。 - 【請求項7】一般式I 〔式中、R1、R2、R3及びR4は水素原子又は炭素
原子数1〜5のアルキル基を表わし、R5は炭素原子数
1〜5のアルキル基を表わす〕の(5E)−13,1
4,18,18,19,19−ヘキサデヒドロ−3−オ
キサ−6a−カルバプロスタグランジン−I2−誘導体
を1種以上及び常用の助剤及び担持剤からなる血圧降下
剤。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19833306123 DE3306123A1 (de) | 1983-02-18 | 1983-02-18 | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
DE3306123,8 | 1983-02-18 | ||
DE33061238 | 1983-02-18 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS59157050A JPS59157050A (ja) | 1984-09-06 |
JPH0611726B2 true JPH0611726B2 (ja) | 1994-02-16 |
Family
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Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59024556A Expired - Lifetime JPH0611726B2 (ja) | 1983-02-18 | 1984-02-14 | (5E)−13,14,18,18,19,19−ヘキサデヒドロ−3−オキサ−6a−カルバプロスタグランジン−I▲下2▼−誘導体、その製法並びに該化合物を含有する血圧降下剤 |
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---|---|
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EP (1) | EP0119949B1 (ja) |
JP (1) | JPH0611726B2 (ja) |
AT (1) | ATE38831T1 (ja) |
AU (1) | AU580728B2 (ja) |
CA (1) | CA1251200A (ja) |
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DD (1) | DD216448A5 (ja) |
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DK (1) | DK155828C (ja) |
ES (1) | ES8500209A1 (ja) |
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NZ (1) | NZ207061A (ja) |
PH (1) | PH21468A (ja) |
SU (1) | SU1384196A3 (ja) |
YU (1) | YU45173B (ja) |
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DE3225287A1 (de) * | 1982-07-02 | 1984-01-05 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacyclinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
DE3608088C2 (de) * | 1986-03-07 | 1995-11-16 | Schering Ag | Pharmazeutische Präparate, enthaltend Cyclodextrinclathrate von Carbacyclinderivaten |
DE3610556A1 (de) * | 1986-03-26 | 1987-10-01 | Schering Ag | 7-oxoprostacyclinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
US5169960A (en) * | 1987-08-11 | 1992-12-08 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the production of E/Z mixtures of 2-(bicyclo[3.3.0]octan-3-ylidene)-acetic acid derivatives with predominant E or Z portion |
DE3727065A1 (de) * | 1987-08-11 | 1989-02-23 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von e/z-gemischen von 2-(bicyclo-(3.3.0)-octan-3-yliden) -essigsaeurederivaten mit ueberwiegendem e- oder z-anteil |
US5371284A (en) * | 1987-09-03 | 1994-12-06 | Schering Corporation | Phenyl acetylenic acetals |
DE3835162A1 (de) * | 1988-10-13 | 1990-04-19 | Schering Ag | (1s,2s,3r,5r)-2-((3s)-2-halogen-3-hydroxy-1-alken(inyl))-3-trialkylsilyloxy-7,7-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-bicyclo-(3.3.0)-octan-verbindungen und verfahren zu deren herstellung |
DE3909329A1 (de) * | 1989-03-17 | 1990-09-20 | Schering Ag | 20-alkyl-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-3- oxa-isocarbacyclin-derivate und ihre pharmazeutische verwendung |
DE3933523A1 (de) * | 1989-10-05 | 1991-04-11 | Schering Ag | Antimetastatisch wirkende mittel |
GB9011588D0 (en) * | 1990-05-24 | 1990-07-11 | Wellcome Found | Prostaglandin analogues for use in medicine |
DE4028864A1 (de) * | 1990-09-07 | 1992-03-12 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von e/z-mischungen von 2-(6-alkyl-bicyclo-(3.3.0)-octan-3-yliden) -essigsaeure-derivaten mit ueberwiegendem anteil des e-isomeren |
WO1998011899A1 (fr) * | 1996-09-17 | 1998-03-26 | Toray Industries, Inc. | Agent de potentialisation de la fonction plaquettaire et procede de traitement du dysfonctionnement plaquettaire |
US20060147520A1 (en) * | 2004-07-26 | 2006-07-06 | Curtis Ruegg | Treatment of pulmonary hypertension by inhaled iloprost with a microparticle formulation |
WO2008058766A1 (en) | 2006-11-16 | 2008-05-22 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Ep2 and ep4 agonists as agents for the treatment of influenza a viral infection |
EP2488168A1 (en) | 2009-10-14 | 2012-08-22 | Gemmus Pharma Inc. | Combination therapy treatment for viral infections |
ES2525748T3 (es) | 2009-11-13 | 2014-12-29 | Toray Industries, Inc. | Agente terapéutico o profiláctico para la diabetes |
KR20160042039A (ko) | 2013-08-09 | 2016-04-18 | 알데릭스, 인코포레이티드 | 인산염 수송을 억제하기 위한 화합물 및 방법 |
US20200368223A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Ardelyx, Inc. | Methods for inhibiting phosphate transport |
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---|---|---|---|---|
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DE3121155A1 (de) * | 1981-05-22 | 1982-12-09 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
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-
1984
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-
1989
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EXPY | Cancellation because of completion of term |