DK155828B - (5e)-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-3-oxa-6a-carba-prostaglandin-i2-derivater og laegemiddel indeholdende disse - Google Patents
(5e)-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-3-oxa-6a-carba-prostaglandin-i2-derivater og laegemiddel indeholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- DK155828B DK155828B DK055584A DK55584A DK155828B DK 155828 B DK155828 B DK 155828B DK 055584 A DK055584 A DK 055584A DK 55584 A DK55584 A DK 55584A DK 155828 B DK155828 B DK 155828B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- yloxy
- carba
- ether
- oxa
- tetrahydropyran
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
- C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
- C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Basic Packing Technique (AREA)
- Ink Jet Recording Methods And Recording Media Thereof (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
DK 155828B
i
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte (5E)— 13,14,10,18,19,19-hexadehydro-3-oxa-6a-carba-prosta= glandin-^-derivater, deres fysiologisk anvendelige salte og lægemidler indeholdende dem.
5 I tysk offentliggørelsesskrift nr. 3.048.906 beskrives carba- cyklinderivater med den almene formel CH0 - C=0 ,2 \ i 0 R·1· CH, 1 Δ
10 CH
ck..w 15 - R5 hvor 1 2 2 R er resten OR , hvor R er hydrogen, alkyl, cykloalkyl, 20 3 aryl eller en heterocyklisk rest eller resten NHR , hvor 3 R betyder en syrerest eller et hydrogenatom, A er en trans-CH=CH- eller C=C-gruppe, W er en fri eller funktionelt omdannet hydroxymethylengrup-25 pe eller en fri eller funktionelt omdannet CH, -C-gruppe, hvor OH-gruppen er a- eller β-stillet,
OH
D er en ligekædet eller forgrenet, mættet eller umættet 30 alkylengruppe med 1-10 C-atomer, der eventuelt er substitueret med fluoratomer,
C n C\ H
E er en -C=.C- gruppe eller en -CR =CR-gruppe, hvor R° og R7 er forskellige og betyder et hydrogenatom eller en alkyl-35 gruppe med 1-5 C-atomer, 2
DK 155828B
4 R er en alkyl-r cykloalkyl- eller en eventuelt substitueret aryl- eller en heterocyklisk gruppe, og 5 5 R er en fri eller funktionelt omdannet hydroxygruppe, 2 og, hvis R betyder et hydrogenatom, deres salte med fysiologisk anvendelige baser.
10 Forbindelserne har de for prostacykliner typiske egenskaber og anvendelsesmuligheder f.eks. sænkning af den perifere arterielle og koronare vaskulære modstand, hæmning af thrombocytaggregation og opløsning af blodpladethromber, myokardial cytoprotektion og dermed sænkning af det systemiske blodtryk, uden samtidig at sænke 15 slagvolumenet og koronar gennemblødning, behandling af slag tilfælde, profylakse og terapi af koronare hjertesygdomme, koronar thrombose, hjerteinfarkt, perifere arteriesygdomme, arteriesklerose og -thrombose, terapi af chok, hæmning af bronkokonstriktion, hæmning af mavesyresekretion, cytoprotek-20 tion af mave- og tarmslimhinde, antiallergiske egenskaber, sænkning af den pulmonare vaskulære modstand og det pulmonare blodtryk, fremme af nyregennemblødning, anvendelse i stedet for heparin eller som adjuvans ved hæmofiltreringsanalyse, konservering af blodplasmakonserves, især blodpladekonserves, 25 hæmning af fødselsveer, behandling af svangerskabstoksikose 0g forhøjelse af den cerebrale gennemblødning. Desuden har de antiproliferative egenskaber.
Det har nu vist sig, at visse (SE)-13,14,18,18,19,19-hexa-30 dehydro-S-oxa-ba-carba-prostaglandin-I^-forbindelser, som er omfattet af den ovenfor nævnte, almene formel i DE offentliggørelsesskrift nr. 3.048.906, men som ikke er specifikt nævnt i dette skrift, udviser så fremragende egenskaber som blodtrykssænkende middel og thrombocytaggregationshæmmende middel, 35 at doseringen dermed kunne nedsættes yderligere, hvorved også uønskede bivirkninger blev trængt stærkere tilbage. Forbindelser, hvor A er en -CgC-gruppe, fremhæves ikke i ovennævnte skrift over for andre forbindelser, hvori A betyder en
DK 155828 B
3 -CH2-CH2- eller trans-CH=CH--gruppe.
Nomenklaturen af forbindelserne er baseret på et forslag af Morton & Brokaw (J.Org.Chem.44, 2280 [1979]). (5E)-6a- 5 carba-prostaglandin-I2 har ifølge denne nomenklatur følgende strukturformel:
COOH
15 ^ =
OH OH
Opfindelsen angår således (5E)-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-
3-oxa-6a-carba-prostaglandin-I2-derivater med den almene formel I
20 COOH
V
25 \ (I) / v X V ΈΓ ΈΓ XC=C-CH-C— CH —C=C-R 1 2 3 4 5 6
0H 0H
2 hvor 1 '2 3 R og R er et hydrogenåtom eller en alkylgruppé med 4 1-2 C-atomer, 5 5 6 R er en alkylgruppé med 1-3' C-atomer, 4
DK 155828 B
samt deres salte med fysiologisk anvendelige baser.
1 2
Som alkylgrupper R og R er der tale om methyl og ethyl.
c; 5 Alkylgruppen R er enten methyl, ethyl, propyl eller isopro pyl·
Til saltdannelse egner sig uorganiske og organiske baser, der er kendt for fagmanden til dannelse af fysiologisk an-10 vendelige salte. For eksempel skal nævnes alkalihydroxider såsom natrium- og kaliumhydroxid, jordalkalihydroxider såsom calciumhydroxid, ammoniak, aminer såsom ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, N-methylglucamin, morpholin og tris(hydroxymethyl)methylamin.
15
Carbacyklinderivaterne ifølge opfindelsen med den almene formel I kan fremstilles ved, at man forethrer en forbin- .. delse med den almene formel- II
20 °H
\ '' 12 (II)
25 u!=C-CH-C— qu —C—C—R
0ΤΗΡ 0ΤΗΡ 12 5 hvor R , R og R har de ovennævnte betydninger, og.
THP er tetrahydropyranylresten, med et halogeneddikesyre-derivat med den almene formel III 30 O
Hal-CH0-C (III) '''OR6 g hvor Hal er et chlor-, brom- eller jodatom, og R er en alkyl- rest eller tri-C.-C.-alkylsilylrest eller et alkalimetal 3 5 1 (Na,Li,K) i nærværelse af en base, hvorefter man fraspalter THP -grupperne, hvorpå man om nødvendigt forsæber estere og/eller omdanner en opnået syre til et fysiologisk accepta- belt salt heraf, hvorefter man om ønsket adskiller en opnået racemisk blanding i de enkelte isomere.
5
. DK 155828B
5
Omsætningen af forbindelsen med den almene formel II med et halogeneddikesyrederivat med den almene formel III foretages ved temperaturer på 0 - 100°C, fortrinsvis 10 - 80°c, i et aprot opløsningsmiddel eller opløsningsmiddelblanding, f.eks. 10 dimethylsulfoxid, dimethylformamid eller tetrahydrofuran.
Som baser kan der anvendes de for fagmanden til forethring velkendte baser, f.eks. natriumhydroxid,kalium-tert.-butyiat eller butyllithium.
15 Forsæbningen af carbacyklinesteren udføres på måder, der er velkendt for fagmanden, f.eks. med basiske katalysatorer.
Fraspaltningen af beskyttelsesgrupper udføres i en vandig opløsning af en organisk syre, f.eks. eddikesyre eller propi-20 onsyre, eller i en vandig opløsning af en uorganisk syre, f.eks. saltsyre. Til forbedring af opløseligheden tilsættes hensigtsmæssigt et med vand blandbart indifferent organisk opløsningsmiddel. Egnede organiske opløsningsmidler er f.eks. alkoholer såsom methanol og ethanol, og ethere såsom dimethoxy 25 ethan, dioxan og tetrahydrofuran. Fortrinsvis anvendes tetra= hydrofuran. Fraspaltningen udføres fortrinsvis ved temperaturer mellem 20 og 80°C.
Carboxylsyrerne af den almene formel I kan med egnede mængder 30 af de ønskede uorganiske baser under neutralisering omdannes til salte. For eksempel får man ved opløsning af den ønskede syre i vand, som indeholder den støkiometriske mængde base, efter afdampning af vandet eller efter tilsætning af et med vand blandbart opløsningsmiddel, f.eks. alkohol eller ace= 35 tone, det faste uorganiske salt. Til fremstilling af et aminsalt opløses PG-syren i et egnet opløsningsmiddel, f.eks 6
DK 155828B
ethanol, acetone, diethylether eller benzen, og mindst den støkiometriske mængde af aminen sættes til denne opløsning. Derved fremkommer saltet sædvanligvis i fast form eller isoleres på sædvanlig måde efter fordampning af opløsnings-5 midlet.
Forbindelserne med den almene formel II, der tjener som udgangsmateriale, kan f.eks. fremstilles ved, at man på i og for sig kendt måde omsætter et aldehyd med formlen IV
10 (DE offentliggørelsesskrift nr. 28 45 770) I-i ex
= CHO
20 med et phosphonat af den almene formel V CH-0 0 0 R1 R2 ' 3 \ II II \ y''' c /P-CH -C C CH —C=C-R (V) 25 Z 2 ch3o 12 5 hvor R , R og R har de ovennævnte betydninger, i nærværelse af et deprotoneringsmiddel, f.eks. natriumhydrid eller kalium-tert.-butylat,og et bromeringsmiddel, f.eks.
30 N-bromravsyreimid, til opnåelse af en keton med den almene formel yj c eventuelt derpå adskiller diastereomere.
35 7
DK 155828 B
/ \ R^R2 (VI) \,/ CH=CBr-C—C— ch2 -C= C-R5
T II
" //~^\ 0 OCOK/ M
5
Efter reduktion af ketogruppen med natriumborhydrid og eventuelt adskillelse af diastereomere, forsæbning af estergruppen, f.eks. med kaliumcarbonat, og eventuelt adskillelse af diastereomere, forethring med dihydropyran og påfølgende fraspaltning af brombrinte med f.eks. kalium-tert.-butylat i dimethylsulfoxid får man acetylenforbindelsen med den almene formel VII
15 I 1
X
\(VII) / R^ R2 20 \ /\ 5 C=C-CH-C— CH2 -^c=c-r
OTHP OTHP
Behandling med vandig eddikesyre samt eventuelt adskillelse ^ af diastereomere og påfølgende forethring med dihydropyran giver ketonen med den almene formel VIII:
DK 155828 B
8
O
li (vin) <T~X R'"2
C=C-CH—C— CH2 -CsC-R OTHP OTHP
Efter olefineringsreaktion med phosphoneddikesyretriethyl= ester eller phosphoneddikesyretrimethylester, reduktion med lithiur|aluminiumhydrid og påfølgende adskillelse af dobbeltbindings i somere får man forbindelserne med den almene formel 5 II.
Fremstillingen af phosphonaterne med den almene formel V sker på i og for sig kendt måde ved omsætning af et alkylhaloge-nid (der kan fremstilles af den tilsvarende alkohol ved halo-10 genering) med den almene formel IX
Hal-CH2-C=C-R5 (IX) med den af phosphonatet med den almene formel X fremstillede 1_ dianion .. »
CH-0 0 O R R
J V " Il \ P-CH2-C-C—Η (X) CH3° 1 2 5 hvor R , R og.R har de ovennævnte betydninger.
20
En anden måde til fremstilling af phosphonaterne med den almene formel V består i omsætning af anionen af methylphosphon= syredimethylester med en ester af den almene formel XI
O R1 R2 25 R60-C -C— CH„ —C=C-R5 (XI)
DK 155828B
9 12 5 hvor R , R og R har de ovennævnte betydninger, og er en alkylgruppe. med 1-5 C-atomer, som man kan få af den tilsvarende malonsyreester ved alkylering med halogenidet med den almene formel IX og påfølgende decarbalkoxylering.
5 Esteren med den almene formel XI kan også fås af carboxylsyren med den almene formel XII
1 2 O Rx R
HO-S—iiL-H (xii> 1 2 10 hvor R og R har de ovennævnte betydninger, ved alkylering med halogenidet af den almene formel IX og påfølgende forestring.
Forbindelserne ifølge opfindelsen virker blodtrykssænkende 15 og bronkodilatorisk. De er endvidere egnet til hæmning af thrombocytaggregation. Følgelig udgør de hidtil ukendte carbacyklinderivater af formlen I værdifulde farmaceutiske stoffer. Derudover udviser de med et lignende virkningsspektrum, sammenlignet med de tilsvarende prostaglandiner, 20 en højere specificitet og især en væsentligt længerevarende virkning Sammenlignet med PG^ udmærker de sig ved større stabilitet. Den høje vævsspecificitet af de hidtil ukendte carbacykliner viser sig ved undersøgelse: af glatmuskulære organer, såsom f.eks. marsvineileum, eller på isoleret kanintrachea, hvor 25 der iagttages en væsentligt ringere stimulering end ved anvendelse af naturlige prostaglandiner af E-, A- eller F-typen.
De hidtil ukendte carbacyklinderivater har de for prosta- 30 cykliner typiske egenskaber og anvendelsesmuligheder,f.eks. sænkning af den perifere arterielle og koronare vaskulære modstand, hæmning af thrombocytaggregation og opløsning af blod pladethromber, myokar-dial cytoprotektion og dermed sænkning af det systemiske blodtryk, uden samtidig at sænke slagvolumenet og koronar 35 gennemblødning, behandling af slagtilfælde, profylakse og
DK 155828 B
10 terapi af koronare hjertesygdomme, koronar thrombose, hjerteinfarkt, perifere arteriesygdomme, arteriesklerose og -thrombose,profylakse og terapi af iskæmiske angreb på centralnervesystemet, terapi af chok, hæmning af bronko-5 konstriktion, hæmning af mavesyresekretion, cytoprotektion af mave- og tarmslimhinden, cytoprotektion i leveren og i pankreas, antiallergiske egenskaber, sænkning af den pulmo-nare vaskulære modstand og det pulmonare blodtryk, fremme af nyregennemblødning, anvendelse i stedet for heparin eller 10 som adjuvans ved hæmofiltreringsdialyse, konservering af blodplasmakonserves, især blodpladekonserves, hæmning af fødselsveer, behandling af svangerskabstoksikose og forhøjelse af den cerebrale gennemblødning. Desuden har de hid til ukendte carbacyklinderivater antiproliferative egenska-15 ber. Carbacyklinerne ifølge opfindelsen kan anvendes i kombination med f.eks. 3-blokkere eller diuretika.
Dosis af forbindelserne er 1 - 1500 Aig/kg/dag, når de gives til menneskelige patienter. Enhedsdosis til den farmaceutisk 20 anvendelige bærer er 0,01 - 100 mg.
Ved intravenøs injektion til vågne hypertone rotter i doser på 5, 20 og 100 Aig/kg viser forbindelserne ifølge opfindelsen en stærkere blodtrykssænkende og længere varende virkning 25 end PGE2 og PGA2 uden, ligesom PGE2, at udløse diareer, eller som PGA2 kardiale arytmier.
Ved intravenøs injektion til narkotiseret kanin viser forbindelserne ifølge opfindelsen, sammenlignet med PGE2 og 30 PGA2, en stærkere og betydeligt længere varende blodtryks sænkende virkning, uden at andre glatmuskulære organer eller organfunktioner påvirkes.
Til parenteral indgift benyttes sterile injicerbare vandige 35 eller olieagtige opløsninger. Til oral applikation egner sig f.eks. tabletter, drageer eller kapsler.
DK 155828 B
11
Opfindelsen angår dermed også lægemidler bestående af en eller flere forbindelser med den almene formel I og sædvanlige hjælpe- og bærestoffer.
5 De virksomme stoffer ifølge opfindelsen skal i forbindelse med de i galenikken kendte og sædvanlige hjælpestoffer blandt andet tjene til fremstilling af blodtrykssænkende midler.
10 EKSEMPEL 1.
(5E)-(16S)-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a ~carba-prostaglandin-I2.
15
Til en opløsning af 0,4 g 2-[(E)-(IS,5S,6S,7R)-7-(tetra= hydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4S)-4-methyl-3-(tetrahydropyran- 2-yloxy)-nona-l,6-diinyl]-bicyklo[3.3.0]octan-3-yliden]-ethan-l-ol i 12 ml tetrahydrofuran sætter man 80 mg 55% 20 natriumhydridsuspension (i mineralolie) og koger i en time under tilbagesvaling. Man tilsætter en opløsning af 127 mg bromeddikesyre i 4 ml tetrahydrofuran, koger i 18 timer under tilbagesvaling, fortynder med ether og ryster 4 gange med hver gang 30 ml 5% natronlud. Denne ekstrakt bliver med 10/ 25 svovlsyre ved 0°C indstillet til pH 3 og ekstraheres med methylenchlorid. Den organiske ekstrakt rystes med soler, tørres over magniumsulfat og inddampes i vakuum. Man får 220 mg (5E)-(16S)-13,14-didehydro-l6,20-dimethyl-3-oxa-18,18- 19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-l2-ll,15-bis(tetra= 30 hydropyranylether), som man med henblik på fraspaltning af beskyttelsesgrupper omrører i 18 timer med 15 ml eddikesyre/ vand/tetrahydrofuran (65/35/10) ved 25°C. Man inddamper under tilsætning af toluen og kromatograferer remanensen på kisel= gel med eddikeester/0,1-1% eddikesyre. Derved får man 145 mg 35 af titelforbindelsen som en farveløs olie.
DK 155828 B
12 IR (CHC13): 3600, 3400 (bred), 2930, 2223, 1730, 1600, 1425 1380/cm.
Udgangsmaterialet til ovennævnte titelforbindelse fremstilles som følger: 5 la) (1R,5S,6S,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6- [(4S)-2-brom-4-methyl-3-oxo-non-l-en-6-inyl]-bicyklo[3.3.0]octan.
Til en suspension af 3,57 g natriurahydrid (55% i mineralolie) 10 i 360 ml dimethoxyethan drypper man ved 0°C en opløsning af 21,9 g 3-methyl-2-oxo-oct-5-in-phosphonsyredimethylester i 140 ml dimethoxyethan, omrører i en time ved 0°C og tilsætter så 14,56 g fint pulveriseret N-bromravsyreimid.
Man omrører i en time ved 0°C, tilsætter en opløsning af 15 22,5 g (1R,5S,6R,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-formyl- bicyklo[3.3.0]octan i 180 ml dimethoxyethan og omrører i 4 timer ved 0°C. Reaktionsblandingen fortyndes med 3 liter ether, vaskes neutral med soler, tørres med natriumsulfat og inddampes i vakuum. Remanensen kromatograferes på kiselgel 20 med hexan/ether som elueringsmiddel. Efter 3 ganges kromato grafi af de diastereomere blandingsfraktioner får man som mere polær forbindelse 8,1 g (1R,5S,6S,7R)-3,3-ethylendioxy- 7-benzoyloxy-6-[(4R)-2-brom-4-methyl-3-oxo-non-l-en-6-inyl]-bicyklo[3.3.0]octan og som mere upolær forbindelse 7,4 g af 25 titelforbindelsen som farveløse olier.
IR: 2935, 2878, 1715, 1690, 1601, 1595, 1450, 1270, 948/cm.
1 b) (IR,5S,6S,7R)-3,3-ethylendioxy-7-(tetrahydropyran-30 2-yloxy)-6-[(3S,4S) -2-brom-4-methyl-3- (tetrahydro- pyran-2-yloxy)-non-l-en-6-inyl]-bicyklo[3.3.0]octan.
Til en opløsning af 7,4 g af den i eksempel 1 a) fremstille-
DK 155828 B
13 de keton i 140 ml methanol sætter man ved -20°C portionsvis 3 g natriumborhydrid og omrører i 30 minutter ved -20°C. Derefter fortyndes med ether, vaskes neutral med vand, tørres over magniumsulfat og inddampes i vakuum.
5 Råproduktet (15-epimerblanding) opløser man i 300 ml me= thanol, tilsætter 2,95 g kaliumcarbonat og omrører i 21 timer ved 23°C under argon. Derefter inddamper man i vakuum, fortynder med ether og vasker neutral med soler. Man tørrer over magniumsulfat og inddamper i vakuum. Ved søjlekromato-10 grafi på kiselgel med ether/methylenchlorid (7+3) Æår man først 2,6 g af den 153-konfigurerede alkohol samt som mere polær komponent 2,1 g af den 15ot-konfigurerede alkohol (PG-nomenklatur) som farveløse olier.
15 En opløsning af 2,1 g af den i det foregående fremstillede 15a-alkohol, 20 mg p-toluensulfonsyre og 1,4 g dihydropyran i 50 ml methylenchlorid omrøres i 30 minutter ved D°C. Derefter hælder man på fortyndet natriumbicarbonatopløsning, ekstraherer med ether, vasker neutral med vand, tørrer over 20 magniumsulfat og inddamper i vakuum. Efter kromatografi af remanensen på kiselgel får man med hexan/ether (6+4) 2,6 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 2939, 2877, 1450, 969, 948/cm.
25 1 c) (1R,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4S)- 4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nona-1,6-diinyl]-bicyklo[3.3.0]octan-3-on. 1
Til en opløsning af 290 mg af den i eksempel 1 b) fremstillede forbindelse i 2,5 ml dimethylsulfoxid og 1 ml tetrahydro= furan sætter man 112 mg kalium-tert.-butylat og omrører i 2 timer ved 23°C. Man fortynder med 10 ml vand og ekstraherer 3 gange med hver gang 10 ml ether/hexan (7+3), vasker ekstrak- 14
DK 155828B
ten neutral med vand, tørrer over soler og inddamper i vakuum.
Man omrører remanensen i 22 timer med 15 ml eddikesyre/vand/ tetrahydrofuran (65/35/10), inddamper i vakuum under til-5 sætning af toluen og renser remanensen ved kromatografi på kiselgel. Med ether eluerer man 150 mg olieagtigt stof, som man i 5 ml dichlormethan omsætter med 140mg dihydropyran og 1 mg p-toluensulfonsyre ved 0°C. Efter 30 minutter fortynder man med ether, ryster med 5% natriumbicarbonatopløsning 10 og soler, tørrer over magniumsulfat og inddamper i vakuum.
Efter kromatografi af remanensen på kiselgel med hexan/ether (1+1) får man 185 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
15 IR: 2940, 2876, 2216, 1738, 1020, 970/cm.
1 d) 2-[ (E) - (1S,5S,6S ,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy) -6- [(3S,4S)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nona- 1,6-diinyl]-bicyklo[3.3.0]octan-3-yliden]-ethan-l-ol.
20
Til en opløsning af 529 mg phosphonoeddikesyretriethylester i 10 ml tetrahydrofuran sætter man ved 0°C 225 mg kalium-tert.-butylat, omrører i 10 minutter, tilsætter en opløsning af 0,6 g af den i eksempel 1 c) fremstillede keton i 6 ml toluen og omrører i 22 timer ved 23°C. Man fortynder med 150 ml ether, ryster én gang med vand, én gang med 20% natron= lud, vasker neutral med vand, tørrer over magniumsulfat og indamper i vakuum. Remanensen kromatograferes over kisglgel med hexan/ether (6+4). Derved får man 0,58 g af den umættede 30 ester som en farveløs olie.
IR: 2940, 2870, 2212, 1704, 1655, 970/cm.
35
DK 155828 B
15
Man sætter 150 mg lithiumaluminiumhydrid portionsvis ved 0°C til en omrørt opløsning af 570 rag af den i det foregående fremstillede ester i 25 ml ether og omrører i 30 minutter ved 0°C. Man ødelægger overskydende reagens ved dråbevis ® tilsætning af eddikeester, tilføjer 1 ml vand, omrører i 3 timer ved 20°C, filtrerer og inddamper i vakuum. Remanensen kromatograferer man med ether/hexan (3+2) på kiselgel. Derved får man som mere upolær forbindelse 140 mg 2—[(Z)— (IS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4S)-4-methyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -nona-1,6-diinyl] -bicyklo- [3.3.0]octan-3-yliden]-ethan-l-ol og 180 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3620, 3450 (bred), 2940, 2860, 2212, 970/cm.
15 EKSEMPEL 2.
(5E)-(16R)-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-3-oxa-l8,18,19,19- pn tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-l2· 1 analogi med eksempel 1 får man af 0,6 g 2—[(E)-(1S,5S,6S,7R)- 7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4R)-4-methyl-3-(tetrahydro= pyran-2-yloxy)-nona-1,6-diinyl]-bicyklo[3.3.0]octan-3-yliden]-25 ethan-l-ol 0,26 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 3410 (bred), 2930, 2222, 1730, 1600, 1425, 1380/cm.
Udgangsmaterialet til ovennævnte titelforbindelse fremstilles ^ som følger: 2 a) (1R,5S,6S,7R)-3,3-ethylendioxy-7-(tetrahydropyran-2- yloxy)-6—[ (3S,4R) -2-brom-4-methyl-3- (tetrahydropyran- 2-yloxy) -non-l-en-6-inyl] -bicyklo [3.3. 0]ocrtan.
I analogi med eksempel 1 b) får man af 8 g (1R,5S,6S,7R)-3,3- 35 16
DK 155828B
ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-[(4R)-2-brom-4-methy1-3-oxo-non- l-en-6~inyl]-bicyklo[3.3.0]octan [polære 4 -methyl l-dia= stereomere fra eksempel la)] 2,9 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
5 IR: 2940, 2878, 1450, 970, 948/cm.
2 b) (1R,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4R)- 4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nona-1,6-diinyl]-bicyklo[3.3.0]octan-3-on.
10 1 analogi med eksempel 1 c) får man af 2,8 g af den i eksempel 2 a) fremstillede forbindelse 1,7 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
15 IR. 2940, 2875, 2215, 1738, 1021, 970/cm.
2 c) 2-[(E)-(IS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6- [(3S,4R)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nona- 1,6-diinyl]-bicyklo[3.3.0]octan-3-yliden]-ethan-l-ol.
20 I analogi med eksempel 1 d) får man af 1,6 g af den i eksempel 2 b) fremstillede keton efter kromatografisk adskillelse af isomere 0,4 g 2-[(Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4R)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nona-25 1,6-diinyl]-bicyklo[3.3.0]octan-3-yliden]-ethan-l-ol og som mere polær komponent 0,5 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 3440 (bred), 2942, 2860, 2212, 970/cm.
30 EKSEMPEL 3.
(5E)-(16RS)-13,14-didehydro-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-35 tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2.
17
DK 155828B
I'analogi med eksempel 1 får man af 0,45 g 2-[ (E)-(1S,5S,6S-7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-octa-l,6-diinyl]-bicyklo[3.3.0]-octan-3-yliden]-ethan-l-ol 0,2 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
5 IR: 3610, 3400 (bred), 2932, 2221, 1730, 1600/cm.
Udgangsmaterialet til ovennævnte titelforbindelse fremstilles som følger: 10 3 a) (1R,5S,6S,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-[(4RS)- 2-brom-4-methyl-3-oxo-oct-l-en-6-iny1]-bicyklo[3.3.0]-octan. 1 2 3 4 5 6 ΓΠ ·! 1 av\ 1 /Ά«« ή w «r Q iff C O /»f η ·Ρ yi ΛΜ ! λΤ/Πα wha λ 1 O \ f v« am mU ^ 1 1 />/1 Λ 35
Til en suspension af 1,81 g natriumhydrid i 180 ml dimethoxy= ethan drypper man ved 0°C en opløsning af 10,5 g 3-methyl- 2 2-oxo-hept-5-in-phosphonsyredimethylester i 70 ml dimethoxy= ethan, omrører i en time ved 0°C og tilsætter så 7,4 g fint pulveriseret N-bromravsyreimid. Man omrører i 30 minutter 3 20 ved 0°C, tilsætter en opløsning af 11,4 g (1R,5S,6R,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-formyl-bicyklo[3.3.0]octan i 90 ml dimethoxyethan og omrører i 2 timer ved 0°C. Reaktionsblandingen hælder man på mættet ammoniumchloridopløsning og ekstraherer med ether. Man vasker den organiske ekstrakt 4 25 neutral med vand, tørrer over magniumsulfat og inddamper i 5 vakuum. Efter kromatografi af remanensen på kiselgel får man med hexan/ether (3+2) 8,2 g af den umættede keton som en farveløs olie.
6 IR: 2930, 2880, 1712, 1688, 1602, 1595, 1450, 1275, 945/cm.
3 b) (1R,5S,6S,7R)-3,3-ethylendioxy-7-(tetrahydropyran- 2-yloxy)-6-[(3S,4RS)-2-brom-4-methyl-3-(tetrahydro= pyran-2-yloxy)-oct-l-en-6-inyl]-bicyklo[3.3.0]octan.
DK 155828 B
18 keton i 140 ml methanol sætter man ved -40°C portionsvis 2,5 g natriumborhydrid og omrører i 30 minutter ved -40°C. Derefter fortynder man med ether, vasker neutral med vand, tørrer over·magniumsulfat og inddamper i vakuum. Råproduk-® tet (15-epimerblanding) opløses i 200 ml methanol, der tilsættes 2,5 g kaliumcarbonat, og der omrøres i 17 timer ved 23°C under argon. Derefter inddamper man i vakuum, fortynder med ether og vasker neutral med soler. Man tørrer over magniumsulfat og inddamper i vakuum. Ved søjlekromatografi 10 på kiselgel med ether/methylenchlorid (7.+ 3) får man først 1,6 g af den 153-konfigurerede alkohol og som mere polær komponent 2,1 g af den 15ot-konfigurerede alkohol (PG-nomenklatur 15a-hydroxy) som farveløse olier. En opløsnirig af 1 ,6 g af a-alkoholen, 16 mg p-toluensulfonsyre og 1,5 g dihydropyran i 50 ml me= 4 r λ 3 thylenchlorid omrøres i 35 minutter ved 0 C. Derefter fortynder man med ether, ryster med fortyndet natriumcarbonat-opløsning, vasker neutral med vand, tørrer over magniumsulfat og inddamper i vakuum. Efter kromatografi af remanensen på kiselgel får man med hexan/ether (7+3) 2,17 g af titel- 2Γ) forbindelsen som en farveløs olie.
IR: 2940, 2870, 1450, 1120, 1018, 965, 948/cm.
3 c) (1R,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4RS)-25 4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-octa-l,6-diinyl]- bicyklo[3.3.0]octan-3-on.
Til en opløsning af 2,30 g af den i eksempel 3 b) fremstillede forbindelse i 23 ml dimethylsulfoxid og 10 ml tetrahydro= qn furan sætter man 667 mg kalium-tert.-butylat og omrører x 2 timer ved 20°C. Man fortynder med 100 ml vand og ekstra-herer 3 gange med hver gang 100 ml ether/hexan (8+2), vasker ekstrakten med 30 ml vand og soler, tørrer over magnium= sulfat og inddamper i vakuum. Man omrører remanensen i 22
O C
timer med 75 ml eddikesyre/vand/tetrahydrofuran (65/35/10), inddamper i vakuum og renser remanensen ved kromatografi på kiselgel. Med ether eluerer man 1,05 g olieagtigt stof,
19 DK 155828 B
som man i 40 ml dichlormethan omsætter med 0,91 g dihydro= pyran og 10 mg p-toluensulfonsyre ved 0°C. Efter 30 minutter fortynder man med ether, ryster med natriumbicarbonat-opløsning og soler, tørrer over magniumsulfat og inddamper i vakuum. Efter kromatografi på kiselgel med hexan/ether 5 (1+1) far man 1,53 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 2942, 2876, 2210, 1737, 1018, 970, 905, 868/cm.
10 3 d) 2-[(E)-(1S,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-octa- 1,6-diinyl]-bicyklo[3.3.0]octan-3-yliden]-ethan-l-ol.
I analogi med eksempel 1 d) får man af 1,4 g af den i eksempel 3 c) fremstillede keton efter kromatografisk adskillelse af isomere 0,37 g 2-[(Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-octa- 1,6-diinyl]-bicyklo[3.3,0]octan-3-yliden]-ethan-l-ol og som mere polær komponent 0,48 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 3420 (bred), 2945, 2860, 2225/cm.
EKSEMPEL 4.
25 (5E)-(16S)-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19- tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-^-tris-(hydroxymethyl)- aminomethan-salt.
30
Til en opløsning af 55 mg (5E)-(16S)-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglan= din-^ i 8 ml acetonitril sætter man ved 68°C en opløsning af 15 mg tris-(hydroxymethyl)-aminomethan i 0,05 ml vand.
Man lader afkøle under omrøring, dekanterer efter 16 timer fra opløsningsmidlet og tørrer remanensen i vakuum. Man isolerer 40 mg af titelforbindelsen som en sej olie.
IR (målt i KBr): 3500 (bred), 2930,2222, 1705(bred)/cm.
Claims (5)
- 2. Derivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er (5E)-(16S)-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,lO-tetradehydro-ea-carba-prostaglandin-Ig.
- 3. Derivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er (5E)-(16R)-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-3-oxa- 18.18.19.19- tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-l2.
- 4. Derivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, 30 at det er (5E)-(16RS)-13,14-didehydro-16-methyl-3-oxa- 18.18.19.19- tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-Ig. DK 155828 B
- 5. Derivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er (5E)-(16S)-13,14-didehydro-16,20-dimethyl-3-oxa- 18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-tris- (hydroxvmethvl)-aminomethan-salt. 5
- 6. Lægemiddel bestående af en eller flere forbindelser ifølge krav 1 og sædvanlige hjælpe- og bærestoffer. 10 15
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833306123 DE3306123A1 (de) | 1983-02-18 | 1983-02-18 | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3306123 | 1983-02-18 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK55584D0 DK55584D0 (da) | 1984-02-08 |
| DK55584A DK55584A (da) | 1984-08-19 |
| DK155828B true DK155828B (da) | 1989-05-22 |
| DK155828C DK155828C (da) | 1989-10-09 |
Family
ID=6191513
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK055584A DK155828C (da) | 1983-02-18 | 1984-02-08 | (5e)-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-3-oxa-6a-carba-prostaglandin-i2-derivater og laegemiddel indeholdende disse |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5013758A (da) |
| EP (1) | EP0119949B1 (da) |
| JP (1) | JPH0611726B2 (da) |
| AT (1) | ATE38831T1 (da) |
| AU (1) | AU580728B2 (da) |
| CA (1) | CA1251200A (da) |
| CS (1) | CS270552B2 (da) |
| DD (1) | DD216448A5 (da) |
| DE (2) | DE3306123A1 (da) |
| DK (1) | DK155828C (da) |
| ES (1) | ES529636A0 (da) |
| FI (1) | FI78065C (da) |
| GR (1) | GR81961B (da) |
| HU (1) | HU191994B (da) |
| IE (1) | IE56703B1 (da) |
| IL (1) | IL70905A (da) |
| NO (1) | NO157060C (da) |
| NZ (1) | NZ207061A (da) |
| PH (1) | PH21468A (da) |
| SU (1) | SU1384196A3 (da) |
| YU (1) | YU45173B (da) |
| ZA (1) | ZA841198B (da) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3225287A1 (de) * | 1982-07-02 | 1984-01-05 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacyclinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3608088C2 (de) * | 1986-03-07 | 1995-11-16 | Schering Ag | Pharmazeutische Präparate, enthaltend Cyclodextrinclathrate von Carbacyclinderivaten |
| DE3610556A1 (de) * | 1986-03-26 | 1987-10-01 | Schering Ag | 7-oxoprostacyclinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3727065A1 (de) * | 1987-08-11 | 1989-02-23 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von e/z-gemischen von 2-(bicyclo-(3.3.0)-octan-3-yliden) -essigsaeurederivaten mit ueberwiegendem e- oder z-anteil |
| US5169960A (en) * | 1987-08-11 | 1992-12-08 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the production of E/Z mixtures of 2-(bicyclo[3.3.0]octan-3-ylidene)-acetic acid derivatives with predominant E or Z portion |
| US5371284A (en) * | 1987-09-03 | 1994-12-06 | Schering Corporation | Phenyl acetylenic acetals |
| DE3835162A1 (de) * | 1988-10-13 | 1990-04-19 | Schering Ag | (1s,2s,3r,5r)-2-((3s)-2-halogen-3-hydroxy-1-alken(inyl))-3-trialkylsilyloxy-7,7-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-bicyclo-(3.3.0)-octan-verbindungen und verfahren zu deren herstellung |
| DE3909329A1 (de) * | 1989-03-17 | 1990-09-20 | Schering Ag | 20-alkyl-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-3- oxa-isocarbacyclin-derivate und ihre pharmazeutische verwendung |
| DE3933523A1 (de) * | 1989-10-05 | 1991-04-11 | Schering Ag | Antimetastatisch wirkende mittel |
| GB9011588D0 (en) * | 1990-05-24 | 1990-07-11 | Wellcome Found | Prostaglandin analogues for use in medicine |
| DE4028864A1 (de) * | 1990-09-07 | 1992-03-12 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von e/z-mischungen von 2-(6-alkyl-bicyclo-(3.3.0)-octan-3-yliden) -essigsaeure-derivaten mit ueberwiegendem anteil des e-isomeren |
| US6201015B1 (en) * | 1996-09-17 | 2001-03-13 | Toray Industries, Inc. | Therapeutic method for thrombocytopathy treatment |
| CA2574958A1 (en) * | 2004-07-26 | 2006-02-09 | Cotherix, Inc. | Treatment of pulmonary hypertension by inhaled iloprost with a microparticle formulation |
| JP5271272B2 (ja) | 2006-11-16 | 2013-08-21 | ジェンムス ファーマ インコーポレイティド | Ａ型インフルエンザウィルス感染の治療のための薬剤としてのｅｐ２およびｅｐ４作動薬 |
| JP2013508282A (ja) | 2009-10-14 | 2013-03-07 | ジェンムス ファーマ インコーポレイティド | ウイルス感染のための併用療法処置 |
| BR112012011237A2 (pt) | 2009-11-13 | 2019-09-24 | Univ Tokyo | agente terapêutico e profilático para diabetes |
| EP3492106B1 (en) | 2013-08-09 | 2021-02-17 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting phosphate transport |
| EP3972599B1 (en) | 2019-05-21 | 2025-10-22 | Ardelyx, Inc. | Combination for lowering serum phosphate in a patient |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3048906A1 (de) * | 1980-12-19 | 1982-07-15 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3121155A1 (de) * | 1981-05-22 | 1982-12-09 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1983
- 1983-02-18 DE DE19833306123 patent/DE3306123A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-02-01 IE IE236/84A patent/IE56703B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-02 AU AU24015/84A patent/AU580728B2/en not_active Ceased
- 1984-02-07 NZ NZ207061A patent/NZ207061A/en unknown
- 1984-02-08 DK DK055584A patent/DK155828C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-02-09 EP EP84730009A patent/EP0119949B1/de not_active Expired
- 1984-02-09 IL IL70905A patent/IL70905A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-02-09 DE DE8484730009T patent/DE3475302D1/de not_active Expired
- 1984-02-09 AT AT84730009T patent/ATE38831T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-10 YU YU244/84A patent/YU45173B/xx unknown
- 1984-02-10 ES ES529636A patent/ES529636A0/es active Granted
- 1984-02-10 SU SU843700051A patent/SU1384196A3/ru active
- 1984-02-14 CS CS841036A patent/CS270552B2/cs unknown
- 1984-02-14 JP JP59024556A patent/JPH0611726B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-02-16 DD DD84260135A patent/DD216448A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-16 FI FI840635A patent/FI78065C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-02-17 HU HU84632A patent/HU191994B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-02-17 GR GR73840A patent/GR81961B/el unknown
- 1984-02-17 CA CA000447678A patent/CA1251200A/en not_active Expired
- 1984-02-17 PH PH30264A patent/PH21468A/en unknown
- 1984-02-17 NO NO840595A patent/NO157060C/no unknown
- 1984-02-17 ZA ZA841198A patent/ZA841198B/xx unknown
-
1989
- 1989-11-13 US US07/434,561 patent/US5013758A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK169815B1 (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af carbacykliner | |
| DK155828B (da) | (5e)-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-3-oxa-6a-carba-prostaglandin-i2-derivater og laegemiddel indeholdende disse | |
| CS219260B2 (en) | Method of making the prostacycline derivatives | |
| DK149954B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 18-umaettede prostacyklinderivater | |
| DK153482B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-cyano-prostacyklinderivater | |
| DK163579B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbacyklinderivater | |
| US4497830A (en) | Carbacyclins, their preparation and pharmacological use | |
| HU187466B (en) | Process for producing new 5-cyano-prostacycline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO156524B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive carbacyclinderivater. | |
| CA1215362A (en) | Carbacyclins, process for their preparation thereof, and use thereof as medicinal agents | |
| HU191150B (en) | Process for producing new prostacycline derivatives | |
| JPH0446256B2 (da) | ||
| FI77644C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-oxa-5-fluorkarbacyklinderivat. | |
| CS250247B2 (en) | Method of 2,3,4-trinol-1,5-inter-m-phenylen-6a-carba-prostaglandin-i2 new derivatives' production |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |