DE3933523A1 - Antimetastatisch wirkende mittel - Google Patents

Antimetastatisch wirkende mittel

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Mittel mit antimetastatischer Wirkung.
K. V. Honn et al. [Science 212, 1270 (1981)] beobachteten nach Applikation von Prostacyclin (PGI2) in hoher Dosierung (10 mg/kg) kurz vor einer intravenösen Injektion von Tumorzellen des B16-Mäusemelanoms eine Reduktion der Zahl an Lungenmetastasen. Diese Wirkung wird einer Hemmung der Tumorzelladhäsion und -aggregation zugeschrieben. Für eine Anwendung ist jedoch die Halbwertszeit zu kurz und die Dosis von PGI2 zu hoch. Mit dem stabileren Prostacyclin-Analogon, Iloprost wäre daher eine pharmazeutische Anwendung eher denkbar.
V. Costantini et al. [Cancer Chemother. Pharmacol. 22, 289 (1988)] verglichen die antimetastatische Wirkung von PGI2 (5 und 10 mg/kg) und Iloprost (0,1 und 0,2 mg/kg) auf die Ausbildung von Lungenmetastasen der Melanom-Zellinie BL6 nach i. v.-Injektion der Tumorzellen in Mäuse. Die Wirkung war abhängig von der Anzahl der applizierten Tumorzellen und vom Zeitintervall zwischen Substanz- und Tumorzellapplikation. In verschiedenen Versuchsanordnungen erwies sich Iloprost von der Dosis, der Wirkungsdauer und der erreichten Hemmwirkung PGI2 deutlich überlegen.
Piccini et al. (1988) erhielten vergleichbare Daten am Lewis-Lung-Carcinom der Maus unter Verwendung von gleichen Dosierungen und ähnlichen Versuchsanordnungen. In einer einmaligen Dosis von 0,2 mg/kg, 1 Stunde vor Injektion der Tumorzellen reduzierte Iloprost die Zahl der Lungenmetastasen um mehr als 90%.
Versuchsanordnungen wie i. v.-Injektion von Tumorzellen oder einmalige Substanzgabe sind jedoch klinisch wenig relevant.
Ein weiterer von Piccini et al. beschriebener Versuch hat mehr Aussagekraft. Im klassischen Modell zur Feststellung einer antimetastatischen Potenz, nämlich i. m.-Implantation eines Primärtumors (Lewis-Lung-Carcinom) in das Bein und anschließende chirurgische Entfernung des Tumors ("leg amputation"), verminderte Iloprost 0,2 mg/kg, 1,5 Stunden vor Tumorentfernung) die Zahl der Lungenmetastasen um ca. 50%. Die Überlebenszeit war aber nur unwesentlich verlängert.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß Eptaloprost, Cicaprost und Kombinationen von Eptaloprost und Cicaprost mit TXA₂-Antagonisten im Gegensatz zu den bisher bekannten Wirkungen anderer Prostacycline selektiv antimetastatisch wirken, da keinerlei Wirkung auf das Wachstum des Primärtumors erkennbar ist.
Die Erfindung betrifft somit antimetastatisch wirkende Mittel bestehend aus Eptaloprost oder Cicaprost oder deren Additionssalze mit physiologisch verträglichen Basen oder deren Clathrate mit Cyclodextrinen oder aus den Kombinationen aus Thromboxan-A₂-Antagonisten und Prostacyclinderivaten mit den üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Eptaloprost [(5E)-(16S)-13,14-Didehydro-1a,1b-dihomo-16,20-dimethyl-3-oxa-18, 18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-I₂] und sein β-Cyclodextrinclathrat können nach folgender Vorschrift hergestellt werden:
Zu einer Mischung aus 6,9 g 2-[(E)-(1S,5S,6S,7R)-7-(Dimethyl-tert.-butylsilyl­ oxy)-6-[(3S,4S)-3-(dimethyl-tert.-butylsilyloxy)-4-methyl-nona-1,6-d-iinyl]- bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden]-äthan-1-ol (W. Skuballa, E. Schillinger, C.-S. Stürzebecher, H. Vorbrüggen, J. Medicinal Chemistry 29, 313 (1986); hierin als Verbindung 15a beschrieben) und 11,5 g Trimethyl-ortho-4-brombutyrat fügt man 17,2 ml einer 50%igen Natronlauge und 337 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat und rührt 16 Stunden bei 22°C unter Argon. Anschließend verdünnt man bei Eiswasserkühlung mit 20 ml Wasser und säuert mit 10%iger Zitronensäurelösung auf pH 5 an. Man extrahiert dreimal mit je 300 ml Ether, wäscht die organische Phase einmal mit 200 ml Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstands an Kieselgel mit Hexan/Ether (8+2) erhält man 7,6 g (5E)-(16S)-13,14-Didehydro-1a,1b-dihomo-16,20-dimethyl-3-oxa- 18,18,19,19-tetra-dehydro-6a-carbaprostaglandin-I₂-methylester-11,15--bis-(di­ methyl-tert.-butyl-ether) als farbloses Öl.
IR(CHCl₃): 2953, 2925, 2859, 2230, 1730, 1250, 838 cm-1.
Zur Silyletherspaltung rührt man 7,25 g des vorstehend beschriebenen Bissilylethers 48 Stunden bei 24°C mit 600 ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran (65+35+10). Man dampft anschließend im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel. Mit Essigester/Hexan (3+2) erhält man 3,9 g (5E)-(16S)-13,14-Didehydro-1a,1b-dihomo-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,1-9,19- tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-I₂-methylester als farbloses Öl.
IR(CHCl₃): 3400 (breit). 2935, 2865, 2230, 1735 cm-1.
Zur Verseifung rührt man eine Lösung aus 3,66 g des vorstehend hergestellten Methylesters in 35 ml Methanol mit 35 ml einer 0,5 molaren Natronlauge 30 Minuten bei 24°C unter Argon. Anschließend verdünnt man mit 20 ml Wasser, säuert mit einer 20%igen Zitronensäurelösung auf pH 2 an, extrahiert viermal mit je 100 ml Methylenchlorid, wäscht die organische Phase einmal mit 50 ml Sole, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man mit Essigester an Kieselgel. Dabei erhält man 3,4 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR(CHCl₃): 3400 (breit). 2962, 2940, 2865, 2230, 1722 cm-1.
β-Cyclodextrinclathrat von (5E)-(16S)-13,14-Didehydro-1a,1b-dihomo-16,20-di­ methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetra-dehydro-6a-carba-prostaglandin-I₂.
Man löst 41,75 g β-Cyclodextrin in 298 ml Wasser bei 80°C und tropft eine Lösung von 1,5 g (5E)-(16S)-13,14-Didehydro-1a,1b-dihomo-16,20-dimethyl-3-oxa- 18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I₂ in 24 ml Ethanol innerhalb von 15 Minuten zu. Man rührt 4 Stunden bei 60°C und läßt dann über Nacht unter Rühren abkühlen. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, mit 50 ml einer Mischung aus Wasser-Ethanol (1 : 1) gewaschen und 24 Stunden bei 0,1 Torr und 25°C über Phophorpentoxid getrocknet. Man erhält 38 g frei fließende Kristalle des β-Cyclodextrin-clathrats des o. a. Carbacyclinanalogons. Der Gehalt an Carbacyclinanalogon im Clathrat wird durch Titration bestimmt und beträgt 3,3%.
Cicaprost und sein β-Cyclodextrinclathrat können entsprechend den in der EP-PS 1 19 949 und in der internationalen Offenlegungsschrift WO 87/05 294 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Als Thromboxanrezeptorantagonisten TXA₂ kommen alle Verbindungen in Frage, wie sie z. B. beschrieben sind in: J5 50 17 315; US 44 72 586; US 42 63 207; US 43 94 515; US 42 82 365; BE 8 83 713; J5 70 93 962; J6 00 04 154; EP 43 292; EP 82 646; DE 33 46 047; WO 84 00 754; US 44 74 804; DE 34 01 986; DE 31 27 343; BE 8 97 763; EP 74 861; AU 84 25 607; EP 78 668; DE 33 39 019; EP 1 37 426 und bei N. H. Wilson und R. L. Jones in: Advances in Prostaglandin, Thromboxane und Leukotriene Research 14, 420-423 (1985), sowie von K. Stegmeier et al. in: Thrombosis Research 35, 379-395 (1984).
Beispielsweise genannt seien: 4-[2-(Benzolsulfonamido)-ethyl]-phenoxyessigsäure (BM 13 177) [K. Stegmeier et al. in: Thrombosis Research 35, 379-395, 1984].
[1α(Z),2β,5α]-(+)-7-[5-[[(1,1-biphenyl)-4-yl]methoxy]-2-(4-morpholinyl)-3-oxo­ cyclopentyl]-4-heptanoc acid (AH 23 848) Br. J. Pharmac. (1985), 86, 259).
[1β,2α(5Z),3α,4β]-7-[[2-[(phenylamino)carbonyl]hydrazino]methyl]-7-oxabi­ cyclo[2.2.1] hept-2-yl]-5-heptenoic acid (SQ 29.548) (Prostaglandins 29,785 (1985)).
4-(4-Chlorbenzolsulphonylamino)-ethyl-benzol-essigsäure (BM 13 505) (Intern. Conf. Leukotrienes and Prostanoids in Health and Disease, Tel-Aviv, Oct. 1985, p. 10).
7-[3-[[[(phenylamino)carbonyl]hydrazonol]methyl]bicyclo[2.2.1]hept-2--yl]- [1α,2β,(Z),3α,4α] (EP 045) und 7-[(1S,2S,3S,4R)-3-[1-(3-phenylthioreidoi­ mino)-ethyl]-bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]-5-heptensäure (EP 092) [beide Substanzen R. A. Armstrong et al. in Br. J. Pharmacol. 84, 595-607, 1985].
Dibenzo[b,f]thiepin-3-methanol-5,5-dioxid (L 6 40 035) [C-C. Chan in: Europ. J. Pharmacol. 110 (3), 323-328, 1985].
2,7(1H)-Isochinolindisulfonamide, N7-(3-chlorophenyl)-N2-[[7-[[(3-chloro­ phenyl)amino]sulfonyl]-3,4-dihydro-2(1H)-isochinolinal]sulfonyl]-3,4--dihydro (SKF 88 046) [B. M. Weichman et al. in: Prostaglandins Leukotrienes and Medicine 15, 167-175, 1984].
Bei der intravenösen Infusion von Eptaloprost, Cicaprost und den oben genannten Kombinationen werden beispielsweise Mengen von etwa 50-250 µg pro Tag benötigt. Bei der oralen Applikation werden etwa 125-350 µg pro Tag eingesetzt.
Für die orale Anwendung enthält eine Dosiseinheit 25-50 µg, bei Retardformulierungen 25-250 µg, als Tablette, Drage´, Kapsel, Pille, Suspension oder Lösung, die in üblicher Weise mit den in der Galenik gebräuchlichen Zusätzen und Trägersubstanzen hergestellt werden können.
Die Thromboxanrezeptorantagonisten werden gemäß vorliegender Erfindung in Mengen eingesetzt, die im Bereich der bisher in Humanstudien verwendeten Mengen liegen [Riess, H., E. Hiller, B. Reinhardt, C. Bräuning in: Thrombosis Research 35, 371-378, 1984]. Im allgemeinen reichen 100-3000 mg/Tag, vorzugsweise 200-1200 mg/Tag BM 13 177, bzw. 1-150 mg/Tag vorzugsweise 2-100 mg/Tag AH 23 848 oder SQ 29 548, oder eine biologisch äquivalente Menge eines anderen Thromboxanrezeptorantagonisten.
Für die bevorzugte orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Drage´s, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen in Frage, die in üblicher Weise mit den in der Galenik gebräuchlichen Zusätzen und Trägersubstanzen versetzt werden.
Bei den Kombinationen können Gewichtsmengen an Prostacyclin/Prostacyclinanalogen/Prostaglandin und an Thromboxanrezeptorantagonist verwendet werden, die bei gemeinsamer Anwendung im Vergleich zu den bisher bei anderen Indikationen erforderlichen Dosierungen der einzelnen Wirkstoffe stark herabgesetzt sind.
PC/PCA/PG und TXAA werden kombiniert in einer Dosiseinheit oder getrennt und gleichzeitig oder sequentiell in einem Gewichtsverhältnis von im wesentlichen ca. 1 : 1 bis 1 : 10 000 verwendet (z. B. im gleichen Vehikel, einer Tablette oder auch einer öligen Lösung wie ein Benzylbenzoat/Rizinus-Gemisch).
Als Cyclodextrin kommt in erster Linie β-Cyclodextrin in Betracht.
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Eptaloprost, Cicaprost und Kombinationen aus TXA₂-Antagonisten und Prostacyclinderivaten für die Herstellung eines Arzneimittels mit antimetastatischer Wirkung.
Beispiele
Für die in den Versuchen verwendete Zellinie R 3327 MAT-Lu werden in dem review-Artikel von J. T. Isaacs (Current Concepts and Approaches to the Study of Prostate Cancer 513-576, 1987, Alan R. Liss, Inc., Animal Model Systems) auf Seite 533 Forscher und Laboratorium genannt, die diese MAT-Lu Subline erstmals in Händen hatten: D. W. Lanzan, W. D.W. Heston, D. Kadmon und W. R. Fair (Division of Urology, Dept. of Surgery, Washington University School of Medicine, St. Louis). Außerdem werden Tierstämme beschrieben, in denen diese Subline entsteht, und ausführliche Wachstums-Charakteristiken für diese Zellinie angegeben. D. W. Lazan et al. beschreiben in Cancer Research 42, 1390 (1982), wie man eine Einzelzell-Suspension von R 3327 MAT-Lu Tumorzellen mit Hilfe eines frisch herausgeschnittenen Flankentumors von einer Einzelratte präpariert.
Die von Dr. Isaacs, John Hopkins Univ. erhaltene R 3327 MAT-Lu ist schnell wachsend, endokrinunabhängig und weist keine meßbaren Steroidrezeptoren auf. Die Metastasierungsrate beträgt 100%. Die Überlebenszeit der Tiere liegt nach s. c.-Implantation bei ca. 35 Tagen. Zum Nachweis einer antimetastatischen Wirkung der Prostacyclin-Derivate bzw. der Kombinationsprodukte aus TXA₂-Antagonisten und Prostacyclinen, wurde eine Anordnung mit s. c.-Implantation ohne Entfernung des Primärtumors gewählt.
1. Der Tumor wird unter aseptischen Bedingungen dem Donortier ca. 4 Wochen nach Implantation entnommen. In MEM 199 (minimum essential medium, standardisiertes Medium der Fa. Gibco, UK) wird der Tumor von nekrotischen Anteilen befreit und in Stücke mit etwa 2 mm Kantenlänge geschnitten. Adulten, männlichen Cop-Ratten (OLAC, England) wird je 1 Tumorstück subcutan implantiert. Die Tiere werden zu 4 Gruppen von je 10 Tieren randomisiert. Bereits am vorhergehenden Tag wurde den Tieren s. c. Alzet-Minipumpen implantiert. Gr. 1: Lösungsmittel, Gr. 2: Iloprost (300 ng/kg/min), Gr. 3: Eptaloprost (100 ng/kg/min). Am Tag 16 werden die Pumpen gewechselt.
Die Tumoren werden 1×wöchentlich mit einer Schiebelehre vermessen. Die Tumorfläche wird als Produkt des größten und des darauf senkrecht stehenden Durchmessers errechnet. Zu Versuchsende werden die Tiere durch Dekapitation getötet. Im Blut wird der Wirkstoffspiegel ermittelt. Die Lungen werden präpariert, in Bouinscher Lösung 24 Stunden fixiert und dann in Alkohol aufbewahrt. Die Zahl der Lungenmetastasen wird durch Auszählen bestimmt. Dies ist dadurch erleichtert, daß die Metastasen durch Bouin nicht anfärbbar sind. Weiterhin wird eine Klassifizierung in "große" und "kleine" Metastasen vorgenommen.
2. Wirkung von Iloprost und Eptaloprost am R 3327 MAT-Lu PC
In der gewählten Versuchsanordnung (s. c.-Implantation des Tumors, keine Entfernung des Primärtumors) sind Anforderungen an die antimetastatische Wirkung gegeben, die als sehr hoch einzustufen sind, da der Primärtumor laufend Metastasen absondert.
Das Körpergewicht war zu Versuchsende unter Therapie mit den Prostacyclinen nicht signifikant reduziert.
Das Tumorwachstum erfolgte ab etwa Tag 12 nach Implantation stark progressiv (Abb. 1). Ein spezifischer Hemmstoff der Metastasierung sollte auf das Wachstum des Primärtumors keinen Einfluß haben. Unter Iloprost und Eptaloprost ist auch kein Unterschied im Wachstum des Primärtumors im Vergleich zur Kontrolle gegeben.
Aufschluß über das antimetastatische Potential gibt allein die Auswertung der Lungenmetastasen dieses nur in der Lunge metastasierenden PC. Die aufgefundenen Metastasen variieren in ihrer Größe von <1 mm Durchmesser bis zu ca. 3 mm. Es läßt sich eine Einteilung in "kleine" und "große" Metastasen ohne das Auftreten vieler Grenzfälle durchführen.
Unter Iloprost ist in diesem Modell keine Reduktion der Gesamtzahl an Lungenmetastasen erkennbar. Eptaloprost hingegen führt zu einer signifikanten und ausgeprägten Hemmung der Gesamtzahl an Metastasen (Abb. 2). Bei einer Aufteilung in "große" und "kleine" Metastasen ergibt sich für Iloprost ein Trend zur Reduktion der Zahl "großer" Metastasen (Abb. 3), wohingegen die Zahl der "kleinen" Metastasen gegenüber der Kontrolle tendentiell erhöht ist (Abb. 4). Der ebenfalls deutliche Effekt auf die Metastasenzahl ist bei Eptaloprost bei den "großen" Metastasen stärker ausgeprägt als bei den "kleinen".
3. In einem zweiten Experiment mit gleicher Versuchsanordnung wie unter 2. wird Eptaloprost in Dosierungen von 0,1 und 0,5 mg/kg täglich peroral vom Tag der Tumorimplantation bis zum Versuchsende appliziert. Erneut ist keine Wirkung auf den Primärtumor gegeben. Während in der 0,1 mg/kg-Dosierung kein Effekt auf die Zahl der Lungenmetastasen feststellbar ist, führt Eptaloprost bei der höheren Dosis von 0,5 mg/kg Körpergewicht zu einer signifikanten (p <0,05, Dunnett-Test) Reduktion der Metastasenzahl (Abb. 5).
Nachstehend die Bedeutungen der Abb. 1-5:
Abb. 1: Wirkung von Iloprost und Eptaloprost auf das Wachstum des R 3327 MAT-Lu PC (Primärtumor)
Abb. 2: Wirkung von Iloprost und Eptaloprost auf die Gesamtzahl von Lungenmetastasen
Abb. 3: Wirkung von Iloprost und Eptaloprost auf die Anzahl "großer" Lungenmetastasen
Abb. 4: Wirkung von Iloprost und Eptaloprost auf die Anzahl "kleiner" Lungenmetastasen
Abb. 5: Wirkung von Eptaloprost bei verschiedenen Dosismengen auf die Anzahl der Lungenmetastasen.

Claims (4)

1. Verwendung von Eptaloprost, seiner Additionssalze mit physiologisch verträglichen Basen oder seiner Clathrate mit Cyclodextrinen für die Herstellung eines Arzneimittels mit antimetastatischer Wirkung.
2. Verwendung von Cicaprost, seiner Additionssalze mit physiologisch verträglichen Basen oder seiner Clathrate mit Cyclodextrinen für die Herstellung eines Arzneimittels mit antimetastatischer Wirkung.
3. Verwendung der Kombinationen aus Thromboxan-A₂-Antagonisten und Prostacyclinderivaten für die Herstellung eines Arzneimittels mit antimetastatischer Wirkung.
4. Antimetastatisch wirkendes Mittel bestehend aus Verbindungen der Ansprüche 1-3 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
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Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3933523A DE3933523A1 (de) 1989-10-05 1989-10-05 Antimetastatisch wirkende mittel
PT95517A PT95517B (pt) 1989-10-05 1990-10-04 Utilizacao de analogos de prostaciclina contra metasteses
IE356990A IE903569A1 (en) 1989-10-05 1990-10-05 Antimetastatically acting agents
SU5052194A RU2112514C1 (ru) 1989-10-05 1990-10-05 Способ лечения метастазов опухоли
UA93004294A UA27781C2 (uk) 1989-10-05 1990-10-05 Спосіб лікування метастазів пухлин
NZ235585A NZ235585A (en) 1989-10-05 1990-10-05 Antimetastatic compositions comprising eptaloprost or cicaprost or salts thereof and a thrombone receptor agonist
AU65017/90A AU645038B2 (en) 1989-10-05 1990-10-05 Use of prostacyclin derivatives against metastases
EP90250257A EP0421562B1 (de) 1989-10-05 1990-10-05 Verwendung von Prostacyclin-Analoga gegen Metastasen
HU9201134A HU210934B (en) 1989-10-05 1990-10-05 Process to prepare medicaments against metastases
PCT/EP1990/001676 WO1991004739A1 (en) 1989-10-05 1990-10-05 Use of prostacyclin derivatives against metastases
IL9590290A IL95902A (en) 1989-10-05 1990-10-05 Pharmaceutical preparations containing a history of prostatic acid and their production
JP51472590A JP3241373B2 (ja) 1989-10-05 1990-10-05 抗転移剤
ZA907996A ZA907996B (en) 1989-10-05 1990-10-05 Antimetastatically acting agents
DK90250257.4T DK0421562T3 (da) 1989-10-05 1990-10-05 Anvendelse af prostacyklinanaloger mod metastaser.
ES90250257T ES2103722T3 (es) 1989-10-05 1990-10-05 Utilizacion de analogos de la prostaciclina contra las metastasis.
HU9201134A HUT61197A (en) 1989-10-05 1990-10-05 Process for producing composition against metastasis
AT90250257T ATE152624T1 (de) 1989-10-05 1990-10-05 Verwendung von prostacyclin-analoga gegen metastasen
DE69030635T DE69030635D1 (de) 1989-10-05 1990-10-05 Verwendung von Prostacyclin-Analoga gegen Metastasen
CA002067395A CA2067395C (en) 1989-10-05 1990-10-05 Antimetastatically acting agents
NO921317A NO921317D0 (no) 1989-10-05 1992-04-03 Antimetastatisk virkende midler
FI921474A FI921474A (fi) 1989-10-05 1992-04-03 Antimetastatiskt fungerande aemnen.
NZ245941A NZ245941A (en) 1989-10-05 1993-02-19 Treatment of cancer by administration of eptaloprost, cicaprost, an addition salt of either with a physiologically compatible base, a cyclodextrin clathrate, or a mixture thereof
US08/234,515 US5545671A (en) 1989-10-05 1994-04-28 Antimetastically acting agents
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3230246B2 (ja) * 1991-04-11 2001-11-19 東レ株式会社 悪性腫瘍転移抑制剤
US5496850A (en) * 1991-04-11 1996-03-05 Toray Industries, Inc. Antimetastasis agent of malignant tumors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3226550A1 (de) * 1982-07-13 1984-01-19 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3306123A1 (de) * 1983-02-18 1984-09-06 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3608088C2 (de) * 1986-03-07 1995-11-16 Schering Ag Pharmazeutische Präparate, enthaltend Cyclodextrinclathrate von Carbacyclinderivaten

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3835162A1 (de) * 1988-10-13 1990-04-19 Schering Ag (1s,2s,3r,5r)-2-((3s)-2-halogen-3-hydroxy-1-alken(inyl))-3-trialkylsilyloxy-7,7-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-bicyclo-(3.3.0)-octan-verbindungen und verfahren zu deren herstellung

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3226550A1 (de) * 1982-07-13 1984-01-19 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3306123A1 (de) * 1983-02-18 1984-09-06 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3608088C2 (de) * 1986-03-07 1995-11-16 Schering Ag Pharmazeutische Präparate, enthaltend Cyclodextrinclathrate von Carbacyclinderivaten

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Giraldi,T. et al.: Antimetastatic action of stableprostacyclin analogs in mice. In: Adv. Prostaglan-din, Thromboxane, Leukotriene Res. (1990), 21B (Prostaglandins Relat. Compd.), 913-16 *
Schneider,M.R. et al.: Effects of prostacyclin analogs in in vivo tumor models. In: Adv. Prostag-landin, Thromboxane, Leukotriene Res. (1990) 21B(Prostaglandins Relat. Compd.), 901-8 *

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ATE152624T1 (de) 1997-05-15
GR3024183T3 (en) 1997-10-31
DK0421562T3 (da) 1997-10-13
HU210934B (en) 1995-09-28

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