DE60218451T2

DE60218451T2 - 15-ketoprostaglandin-verbindung zur behandlung von azrneimittelinduzierter verstopfung

Info

Publication number: DE60218451T2
Application number: DE60218451T
Authority: DE
Inventors: Ryuji Montgomery UENO
Original assignee: Sucampo GmbH
Current assignee: Sucampo GmbH
Priority date: 2001-05-02
Filing date: 2002-04-26
Publication date: 2007-11-08
Anticipated expiration: 2022-04-27
Also published as: NO335143B1; DK1392318T3; US20030073746A1; EP1392318B1; ES2282408T3; PT1392318E; EP1392318A1; CA2444103C; JP4332353B2; KR100886598B1; NO20034864L; AU2002251554B2; ATE355067T1; AR035237A1; BR0209327A; CN1522147B; CN1522147A; KR20040008168A; MXPA03010019A; NZ529187A

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neuartige Verwendung einer 15-Ketoprostaglandin-Verbindung zur Behandlung von arzneimittelinduzierter Verstopfung.
Stand der Technik
Verstopfung wird in funktionelle Verstopfung, wie zum Beispiel eine atonische Verstopfung, spastische Verstopfung, rektale Verstopfung, organische Verstopfung, wie sie zum Beispiel durch Darmerkrankung und durch Stenose aufgrund postoperativer Adhäsion verursacht wird, arzneimittelinduzierte Verstopfung und dergleichen eingeteilt.
Arzneimittelinduzierte Verstopfung tritt als eine Nebenwirkung, die durch Verwendung eines Wirkstoffs bzw. eines Arzneimittels verursacht wird, auf. Das Arzneimittel kann eine Verstopfung nicht direkt sondern indirekt verursachen. Eine Verstopfung kann beispielsweise an zu harter Faeces, die durch Flüssigkeitsausscheidung aus dem Körper mit einem Diuretikum verursacht wird, liegen. Außerdem kann sie durch eine additive oder synergistische Wirkung der Verwendung mehrfacher Arzneimittel, wobei jedes, wenn es einzeln verabreicht wird, keine Verstopfung bewirkt, verursacht sein.
Es ist bekannt, dass Arzneimittel, die Verstopfung verursachen. Narkotika, die zum Kontrollieren von Krebsschmerz verwendet werden (Opioidnarkotika, wie zum Beispiel Morphium und Codein), ein Anticholinergikum (wie zum Beispiel ein Antiparkinson-Arzneimittel, tricyclisches und tetracyclisches Antidepressivum und ein Antiinkontinez-Arzneimittel), ein Antacidum (wie zum Beispiel eine Aluminiumzubereitung), ein knochenmasseerhöhendes Mittel (wie zum Beispiel eine Calciumzubereitung), ein Diuretikum, eine Eisenzubereitung, einen Calciumantagonisten, eine Benzodiazepin-Verbindung, eine Phenotiazin-Verbindung (wie zum Beispiel Chlorpromazin), einen H₂-Blocker, eine Pille, Tocopherol und dergleichen umfassen.
Beispielsweise hat ein Opioid, wie zum Beispiel Morphium, das eine Art von Narkotika ist, eine unterdrückende Wirkung auf das zentrale Nervensystem (z.B. eine analgetische, antitussive, sedative oder hypnotische Wirkung) und es ist, da seine analgetische Wirkung extrem stark ist, bei nahezu allen Schmerzen bzw. Schmerzarten, einschließlich Operations- und Krebsschmerzen, wirksam. Andererseits weist es eine verstopfende Wirkung auf, indem es das Gastrointestinum bzw. den Magendarmtrakt als eine periphere Wirkung beeinflusst. Wenn demgemäß Morphium zur Behandlung von Schmerz verwendet wird, erleiden nahezu alle Patienten, bei denen Morphium angewandt wird, eine Verstopfung und ein Versagen dabei, diese zu kontrollieren, wird zu einer hartnäckigen Verstopfung führen. Die Verstopfung wird durch Verabreichung der Dosis an Morphium, die zur Ausübung der analgetischen Wirkung notwendig ist, verursacht, und es ist schwierig, tolerant zu werden, so dass die Verstopfung solange wie die Verabreichung des Morphiums auf beliebigen Wegen andauert. Wenn z.B. einem Krebspatienten Morphium zur Schmerzlinderung verabreicht wird, ohne dass hinreichende Schritte zum Kontrollieren der Verstopfung unternommen werden, wird es unmöglich werden, die Verabreichung von Morphium fortzusetzen, wodurch das therapeutische Ergebnis der Linderung von Krebsschmerz verringert wird. Aus diesem Grund ist es während wiederholter Verabreichung von Morphium sehr wichtig, Verstopfung zu kontrollieren.
Es ist jedoch berichtet worden, dass eine durch ein Opioid, wie zum Beispiel Morphium, induzierte Verstopfung oft nicht in hinreichender Weise durch herkömmliche Kathartika bzw. Abführmittel kontrolliert wird (Twycross, K.G. et al.: Constipation. In: Control of alimentary symptoms in far advanced cancer. Edinburgh. Churchill Livingstone, 1986: 172–177).
Vor kurzem ist ein Opioid-Antagonist, wie zum Beispiel Naloxon, zum Relaxieren Opioid-induzierter Verstopfung unter Opferung der analgetischen Wirkung des Opioids getestet worden. Es ist berichtet worden, dass die Verwendung eines Opioid-Antagonisten gegen Opioid-induzierte Verstopfung Nebenwirkungen, wie zum Beispiel das Zurückkehren von Schmerz und Opioidentzug, der dem ursprünglichen Zweck der Opioidverabreichung entgegensteht, verursacht (Culpepper-Morgan, J.A. et al.: NIDA Res. Monoger. 95: 399–400, 1989 und Clin. Pharmacol. Ther. 52: 90–95, 1992: Sykes, N.P.: Palliat-Med. 10: 135–144, 1996).
Dem gemäß war es wünschenswert, einen Wirkstoff bzw. ein Arzneimittel zum Relaxieren arzneimittelinduzierter Verstopfung ohne Verlust der Hauptwirkung, zum Beispiel der analgetischen Wirkung eines Opioids, wie zum Beispiel Morphium, des Arzneimittels zu entwickeln.
Prostaglandine (im Nachfolgenden als PG(s) bezeichnet) sind Mitglieder der Klasse organischer Carbonsäuren, die in Geweben oder Organen von Menschen oder anderen Säugetieren enthalten sind und die einen breiten Bereich physiologischer Aktivität aufweisen. In der Natur gefundene NGs (primäre PGs) haben im Allgemeinen ein Prostansäure-Grundgerüst, wie es in Formel (A) gezeigt ist:
Andererseits haben manche synthetische Analoga primärer PGs modifizierte Grundgerüste. Die primären PGs werden in PGAs, PGBs, PGCs, PGDs, PGEs, PGFs, PGGs, PGHs, PGIs und PGJs gemäß der Struktur der fünfgliedrigen Ringgruppierung unterteilt und sie werden weiter durch die Anzahl und Positionen) der ungesättigten Bindungen) an der Kohlenstoffkettengruppierung in die folgenden drei Typen unterteilt:
Index 1: 73,14-ungesättigt-15-OH
Index 2: 5,6- und 13,14-doppeltungesättigt-15-OH
Index 3: 5,6-, 13,14- und 17,18-dreifachungesättigt-15-OH.
Ferner werden die PGFs gemäß der Konfiguration der Hydroxylgruppe an Position 9 in einen α-Typ (die Hydroxylgruppe ist in α-Konfiguration) und einen β-Typ (die 1-Hydroxylgruppe ist in β-Konfiguration) unterteilt.
PGE₁ und PGE₂ und PGE₃ sind bekannt dafür, dass sie Vasodilatations-, Hypotonie-, magensäuresekretionsenkende, intestinaltraktbewegungsverstärkende, Uteruskontraktions-, diuretische, Bronchodilatations- und antiulzerative Aktivitäten haben. PGF_1α, PGF_2α und PGF_3α waren bekannt dafür, dass sie Hypertonie-, Vasokonstriktions-, intestinaltraktbewegungsverstärkende, Uteruskontraktions-, Gelbkörperatrophie-(„lutein body atrophy") und Bronchokonstriktionsaktivitäten haben.
Zusätzlich sind einige 15-Keto-PGs (d.h. jene, die eine Oxogruppe an Position 15 anstelle der Hydroxygruppe haben) und 13,14-Dihydro-15-keto-PGs als Substanzen bekannt, die natürlicherweise durch Enzymreaktionen während des in vivo-Metabolismuses von primären PGs gebildet werden. 15-Keto-PG-Verbindungen sind in den Beschreibungen der US-Patente Nummern 5,073,569, 5,166,174, 5,221,763, 5,212,324 und 5,739,161 offenbart worden.
Die sogenannten primären PGs mit Hydroxy an Position 15, wie zum Beispiel PGE₁, PGE₂ und die Derivate oder Analoga davon, sind bekannt dafür, dass sie die enterogastrische Wirkung von Morphium antagonisieren (Christmas A.J.: Prostaglandins 18, 279–284, 1979; B.J. Broughton: Prostaglandins 22, 53–64, 1981).
Jedoch sind PGE₁ und PGE₂ gut bekannte schmerzerzeugende Substanzen, die die Wirkung von Bradykinin, einer starken Schmerz erzeugenden Substanz, und von anderen Schmerz erzeugenden Substanzen steigern. Dem gemäß haben die sogenannten primären PGs mit Hydroxy an Position 15 die Möglichkeit, die analgetische Wirkung eines Opioids zu beeinträchtigen.
Andererseits ist eine 15-Keto-16-Halogen-PG-Verbindung dafür bekannt, als Abführmittel verwendbar zu sein (US-Patent Nr. 5,317,032). Es ist jedoch überhaupt nicht bekannt, wie die 15-Keto-PG-Verbindung die Opioid-induzierte Verstopfung beeinflusst oder wie sie die Hauptwirkung eines Wirkstoffs, z.B. die analgetische Wirkung eines Opioids, beeinflusst.
Die US-A-4 158 062 beschreibt eine 13,14-Dihydro-15-keto-prostaglandin-Verbindung mit einem Phenoxysubstituenten an Position 16 und eine pharmazeutische Zusammensetzung, die diese Verbindung umfasst, zur Behandlung oder Vorbeugung von Magengeschwürbildung und Magenübersäuerung.
Die EP 0 424 156 A2 betrifft die Verwendung einer 15-Ketoprostaglandin-Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer hepatobiliären Erkrankung.
Dajani E.Z. et al., "Effects of E prostaglandins diphenoxylate and morphine on intestinal motility in vivo", Eur. J. Pharmacol., Band 34, Nr. 1, 1975, Seiten 105–113 offenbart die Wir kung von Diphenoxylat und Morphium in der Vorbeugung von Prostaglandin E-induzierter Diarrhöe und beschreibt, dass PGE₁-Methylester die durch Morphium und Diphenoxylat bewirkte Kontraktion des Duodenum-Ringmuskels antagonisiert.
Christmas A.J., „The mouse anti morphine constipation test a simple laboratory lest of the gastro intestinal side effect potential of orally administered prostaglandin analogs", Prostaglandins, Band 18, Nr. 2, 1979, Seiten 279–284 beschreibt Prostaglandinverbindungen mit einer Hydroxygruppe in Position 15, wie zum Beispiel PEG₁, PEG₂ und Derivate und Analoga davon, sowie ihren Antagonismus gegenüber der enterogastrischen Wirkung von Morphium.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Zweck der vorliegenden Erfindung ist es eine Zusammensetzung zur Behandlung arzneimittelinduzierter Verstopfung bereitzustellen, die eine starke antagonistische Wirkung gegen arzneimittelinduzierte Verstopfung hat ohne dass dabei die Hauptwirkung des Arzneimittels wesentlich verloren geht.
Als Ergebnis einer gewissenhaften Recherche hinsichtlich der biologischen Aktivität von 15-Ketoprostaglandin-Verbindungen hat der Erfinder gefunden, dass eine 15-Ketoprostaglandin-Verbindung eine überlegene antagonistische Wirkung gegen arzneimittelinduzierte Verstopfung hat. Insbesondere wegen ihrer überlegenen antagonistischen Wirkung gegen Opioid-induzierte Verstopfung, ohne die analgetische Wirkung des Opioids, wie zum Beispiel Morphium, auf das zentrale Nervensystem zu beeinträchtigen, ist die Verbindung als sehr nützlich zum Kontrollieren Opioid-induzierter Verstopfung gefunden worden. Auf diese Weise ist die vorliegende Erfindung abgeschlossen worden und betrifft die Verwendung einer 15-Ketoprostaglandin-Verbindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung arzneimittelinduzierter Verstopfung.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Nomenklatur der 15-Keto-PG-Verbindungen, die hierin verwendet wird, basiert auf dem Nummerierungssystem der Prostansäure, wiedergegeben in der obenstehenden Formel (A).
Die Formel (A) zeigt ein Grundgerüst der C-20-Kohlenstoffatome.
In Formel (A) beginnt die Nummerierung der Kohlenstoffatome, die das Grundgerüst der PG-Verbindungen darstellen, an der Carbonsäure(gruppe) (nummeriert mit 1) und die Kohlenstoffatome in der α-Kette sind zum fünfgliedrigen Ring hin mit 2 bis 7 nummeriert, jene im Ring sind 8 bis 12 und jene in der ω-Kette sind 13 bis 20. Wenn die Zahl der Kohlenstoffatome in der α-Kette verringert ist, wird die Zahl in der Reihenfolge ausgehend von Position 2 gelöscht, und wenn die Zahl der Kohlenstoffatome in der α-Kette erhöht ist, werden die Verbindungen als Substitutionsverbindungen bezeichnet, die die jeweiligen Substituenten an Position 2 anstelle der Carboxygruppe (C-1) haben. Gleichermaßen wird, wenn die Zahl der Kohlenstoffatome in der ω-Kette verringert ist, die Zahl in der Reihenfolge, ausgehend von Position 20, gelöscht, und wenn die Zahl der Kohlenstoffatome in der ω-Kette erhöht ist, werden die Kohlenstoffatome jenseits von Position 20 als Substituenten bezeichnet. Sofern nicht anders angegeben, ist die Stereochemie der Verbindungen die gleiche wie die der oben stehenden Formel (A).
Im Allgemeinen gibt jeder der Begriffe PGD, PGE und PGF eine PG-Verbindung wieder, die Hydroxylgruppen an den Positionen 9 und/oder 11 haben, aber in der vorliegenden Beschreibung umfassen diese Begriffe auch jene, die andere Substituenten als die Hydroxylgruppe an den Positionen 9 und/oder 11 haben. Derartige Verbindungen werden als 9-Dehydroxy-9-substituierte PG-Verbindungen oder 11-Dehydroxy-11-substituierte PG-Verbindungen bezeichnet. Eine PG-Verbindung mit Wasserstoff anstelle der Hydroxylgruppe wird einfach als 9- oder 11-Dehydroxy-Verbindung bezeichnet.
Wie oben angegeben basiert die Nomenklatur der 15-Keto-PG-Verbindungen auf dem Prostansäure-Grundgerüst. In dem Fall, dass die Verbindung einen ähnlichen Teilaufbau wie ein Prostaglandin hat, kann die Abkürzung „PG" verwendet werden. Somit wird eine PG-Verbindung, deren α-Kette um zwei Kohlenstoffatome verlängert ist, das heißt mit 9 Kohlenstoffatomen in der α-Kette, als 2-Decarboxy-2-(2-carboxyethyl)-15-keto-PG-Verbindung bezeichnet. Gleichermaßen wird eine PG-Verbindung mit 11 Kohlenstoffatomen in der α-Kette als 2-Decarboxy-2-(4-carboxybutyl)-15-keto-PG-Verbindung bezeichnet. Ferner wird eine PG-Verbindung, deren ω-Kette um 2 Kohlenstoffatome verlängert ist, das heißt mit 10 Kohlenstoffatomen in der ω-Kette, als 15-Keto-20-ethyl-PG-Verbindung bezeichnet. Diese Verbindungen können jedoch auch gemäß den IUPAC-Nomenklaturen benannt werden.
Die 15-Keto-PGs, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, umfassen beliebige PG-Derivate oder Analoga, sofern diese eine Oxogruppe an Position 15 anstelle der Hydroxygruppe haben. Dem gemäß beispielsweise eine 15-Keto-PG-Typ 1-Verbindung mit einer Doppelbindung an Position 13–14, eine 15-Keto-PG-Typ 2-Verbindung mit 2 Doppelbindungen an den Positionen 13–14 und 5–6, eine 15-Keto-PG-Typ 3-Verbindung mit 3 Doppelbindungen an den Positionen 5–6, 13–14 und 17–18, eine 13,14-Dihydro-15-keto-PG-Verbindung, worin die Doppelbindung an Position 13–14 eine Einfachbindung ist.
Typische Beispiele der in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen umfassen 15-Keto-PG vom Typ 1, 15-Keto-PG vom Typ 2, 15-Keto-PG vom Typ 3, 13,14-Dihydro-15-keto-PG vom Typ 1, 13,14-Dihydro-15-keto-PG vom Typ 2, 13,14-Dihydro-15-keto-PG vom Typ 3 und deren Derivate oder Analoga.
Beispiele für die Analoga (einschließlich substituierter Derivate) oder Derivate umfassen eine 15-Keto-PG-Verbindung, deren Carboxylgruppe am Ende der α-Kette verestert ist; eine Verbindung, deren α-Kette verlängert ist; ein physiologisch verträgliches Salz davon; eine Verbindung mit einer Doppelbindung an Position 2–3 oder einer Dreifachbindung an Position 5–6, eine Verbindung mit (einem) Substituenten) an Position 3, 5, 6, 16, 17, 18, 19 und/oder 20; und eine Verbindung mit einer Niederalkyl- oder einer Hydroxy(nieder)alkylgruppe an Position 9 und/oder 1 1 anstelle der Hydroxygruppe.
Gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen bevorzugte Substituenten an Position 3, 17, 18 und/oder 19 Alkyl mit 1–4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl und Ethyl. Bevorzugte Substituenten an Position 16 umfassen Niederalkyl, wie zum Beispiel Methyl und Ethyl, Hydroxy, Halogenatome, wie zum Beispiel Chlor und Fluor, und Aryloxy, wie zum Beispiel Trifluormethylphenoxy. Bevorzugte Substituenten an Position 17 umfassen Niederalkyl, wie zum Beispiel Methyl und Ethyl, Hydroxy, Halogenatome, wie zum Beispiel Chlor und Fluor, Aryloxy, wie zum Beispiel Trifluormethylphenoxy. Bevorzugte Substituenten an Position 20 umfassen gesättigtes oder ungesättigtes Niederalkyl, wie zum Beispiel C1-4-Alkyl, niederes Alkyloxy, wie zum Beispiel C1-4-Alkoxy, und niederes Alkoxyalkyl, wie zum Beispiel C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl. Bevorzugte Substituenten an Position 5 umfassen Halogenatome, wie zum Beispiel Chlor und Fluor. Bevorzugte Substituenten an Position 6 umfassen eine Oxogruppe, die eine Carbonylgruppe bildet. Die Stereochemie von PGs mit einem Hydroxy-, Niederalkyl- oder Hydroxy(nieder)alkylsubstituenten an Position 9 und/oder 11 können α, β oder ein Gemisch davon sein.
Ferner können die oben genannten Analoga und Derivate Verbindungen mit einer Alkoxy-, Cycloalkyl-, Cycloalkyloxy-, Phenoxy- oder Phenylgruppe am Ende der ω-Kette sein, wobei die Kette kürzer ist als diejenige der primären PGs.
Besonders bevorzugte Verbindungen umfassen eine 13,14-Dihydro-15-keto-PG-Verbindung, die eine Einfachbindung an Position 13–14 hat; eine 15-Keto-16-mono- oder -dihalogen-PG-Verbindung, die ein oder zwei Halogenatome, wie zum Beispiel Chlor und Fluor, an Position 16 hat; und eine 15-Keto-PGE-Verbindung, die eine Oxogruppe an Position 9 und eine Hydroxylgruppe an Position 11 des fünfgliedrigen Rings hat.
Die obenstehend beschriebenen Verbindungen werden durch die Formel (II) dargestellt:
worin
L und M Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy-(C₁-C₆)-alkyl oder Oxo sind, wobei wenigstens eine von L und M eine andere Gruppe als Wasserstoff ist, und wobei der fünfgliedrige Ring wenigstens eine Doppelbindung aufweisen kann;
A -CH₂OH, -COCH₂OH, -COOH oder ein funktionelles Derivat davon ist;
B -CH₂-CH₂-, -CH=CH- oder -C≡C- ist;
X₁ und X₂ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder Halogen sind, unter der Maßgabe, dass wenigstens eine von X₁ und X₂ Halogen ist;
R₁ ein gesättigter oder ungesättigter divalenter aliphatischer C₁-C₁₄-Kohlenvasserstoffrest ist, welcher unsubstituiert ist oder substituiert ist mit Halogen, Alkyl, Hydroxy, Oxo, Aryl oder heterocyclischer Gruppe, und wobei wenigstens ein Kohlenstoffatom in dem aliphatischen Kohlenwasserstoff optional substituiert ist durch Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel:
R₂ eine Einfachbindung oder C₁-C₆-Alkylen ist; und
R₃ C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Cyclo(C₁-C₆)-alkyl, Cyclo(C₁-C₆)-akoxy, Aryl, Aryloxy, eine heterocyclische Gruppe oder heterocyclische Oxy-Gruppe ist.
In der obenstehenden Formel soll der Begriff „ungesättigt" in den Definitionen für R₁ wenigstens eine oder mehrere Doppelbindungen und/oder Dreifachbindungen, die isoliert, getrennt oder in Reihe zwischen Kohlenstoffatomen der Haupt- und/oder Seitenkette(n) vorliegen, umfassen. Gemäß der üblichen Nomenklatur wird eine ungesättigte Bindung zwischen zwei seriellen Positionen durch Bezeichnung bzw. Angabe der niedrigeren Zahl der zwei Positionen dargestellt und eine ungesättigte Doppelbindung zwischen zwei distalen Positionen wird durch Angabe beider Positionen dargestellt.
Der Begriff „aliphatischer C₁-C₁₄-Kohlenwasserstoff" bezieht sich auf eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen (bei einer Seitenkette sind 1 bis 3 Kohlenstoffatome bevorzugt) und bevorzugt 1 bis 10, insbesondere 6 bis 10, Kohlenstoffatome für R₁ und 1 bis 10, insbesondere 1 bis 8, Kohlenstoffatome für R_a.
Der Begriff „Halogen" deckt Fluor, Chlor, Brom und Iod ab.
Der Begriff „C₁-C₆" in der Beschreibung soll eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen umfassen, sofern nichts anderes angegeben ist.
Der Begriff „C₁-C₆-Alkyl" bezieht sich auf eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, und umfasst zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl und Hexyl.
Der Begriff „C₁-C₆-Alkylen" bezieht sich auf eine geradkettige oder verzweigte zweiwertige gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe, die 1 bis 6 Kohlenwasserstoffatome enthält, und umfasst zum Beispiel Methylen, Ethylen, Propylen, Isopropylen, Butylen, Isobutylen, tert.-Butylen, Pentylen und Hexylen.
Der Begriff „C₁-C₆-Alkoxy" bezieht sich auf eine Gruppe C₁-C₆-Alkyl-O-, worin C₁-C₆-Alkyl wie obenstehend definiert ist.
Der Begriff „Hydroxy(C₁-C₆)alkyl" bezieht sich auf ein C₁-C₆-Alkyl, wie obenstehend definiert, das mit wenigstens einer Gruppe, wie zum Beispiel Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl und 1-Methyl-1-hydroxyethyl, substituiert ist.
Der Begriff „C₁-C₆-Alkanoyloxy" bezieht sich auf eine Gruppe, die durch die Formel RCO-O- wiedergegeben wird, worin RCO- eine Acylgruppe, die durch Oxidation einer C₁-C₆-Alkylgruppe, wie sie obenstehend definiert ist, gebildet wird, zum Beispiel Acetyl.
Der Begriff „Cyclo(C₁-C₆)alkyl" bezieht sich auf eine cyclische Gruppe, die durch Cyclisierung einer C₁-C₆-Alkylgruppe, wie sie obenstehend definiert ist, die jedoch 3 oder mehr Kohlenstoffatome enthält, gebildet wird, und umfasst zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Der Begriff „Cyclo(C₁-C₆)alkyloxy" bezieht sich auf die Gruppe Cyclo(C₁-C₆)alkyl-O-, worin Cyclo(C₁-C₆)alkyl wie obenstehend definiert ist.
Der Begriff „Aryl" kann unsubstituierte oder substituierte aromatische Kohlenwasserstoffringe (bevorzugt monocyclische Gruppen) umfassen, zum Beispiel Phenyl, Tolyl und Xylyl. Beispiele für die Substituenten sind Halogenatome und Halo(C₁-C₆)alkyl, wobei Halogenatom und C₁-C₆-Alkyl wie obenstehend definiert sind.
Der Begriff „Aryloxy" bezieht sich auf eine Gruppe, die durch die Formel ArO- wiedergegeben wird, worin Ar Aryl, wie obenstehend definiert, ist.
Der Begriff „heterocyclische Gruppe" kann eine mono- bis tricyclische, bevorzugt eine monocyclische heterocyclische Gruppe, die ein 5- bis 14-gliedriger, bevorzugt 5- bis 10-gliedriger, Ring, der gegebenenfalls ein substituiertes Kohlenstoffatom und 1 bis 4, bevorzugt 1 bis 3, von 1 oder 2 Typen an Heteroatomen, ausgewählt aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom, aufweist, umfassen. Beispiele für die heterocyclische Gruppe umfassen Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Furazanyl, Pyranyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, 2-Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, 2-Imidazolinyl, Imidazolidinyl, 2-Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Piperidino, Piperazinyl, Morpholino, Indolyl, Benzothienyl, Chinolyl, Isochinolyl, Purinyl, Chinazolinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenanthridinyl, Benzimidazolyl, Benzimidazolonyl, Benzothiazolyl, Phenothiazinyl. Beispiele für den Substituenten in diesem Fall umfassen Halogen und eine halogensubstituierte C₁-C₆-Alkylgruppe, worin das Halogenatom und die C₁-C₆-Alkylgruppe wie obenstehend beschrieben sind.
Der Begriff „heterocyclische Oxygruppe" bedeutet eine Gruppe, die durch die Formel HcO- wiedergegeben wird, worin Hc eine heterocyclische Gruppe, wie obenstehend beschrieben, ist.
Der Begriff „funktionelles Derivat" von A umfasst Salze (bevorzugt pharmazeutisch verträgliche Salze), Ether, Ester und Amide.
Geeignete „pharmazeutisch verträgliche Salze" umfassen herkömmlicherweise verwendete nicht-toxische Salze, zum Beispiel ein Salz mit einer anorganischen Base, wie zum Beispiel ein Alkalimetallsalz (zum Beispiel ein Natriumsalz und ein Kaliumsalz), ein Erdalkalimetallsalz (zum Beispiel ein Calciumsalz und ein Magnesiumsalz), ein Ammoniumsalz oder ein Salz mit einer organischen Base, zum Beispiel ein Aminsalz (zum Beispiel ein Methyla minsalz, Dimethylaminsalz, Cyclohexylaminsalz, Benzylaminsalz, Piperidinsalz, Ethylendiaminsalz, Ethanolaminsalz, Diethanolaminsalz, Triethanolaminsalz, Tris(hydroxymethylamin)ethansalz, Monomethylmonoethanolaminsalz, Procainsalz und Coffeinsalz), ein Salz mit einer basischen Aminosäure (zum Beispiel ein Argininsalz und ein Lysinsalz), ein Tetraalkylammoniumsalz und dergleichen. Diese Salze können durch eine herkömmliche Vorgehensweise, zum Beispiel aus der entsprechenden Säure und der entsprechenden Base, oder mittels Salzaustausch hergestellt werden.
Beispiele für die Ether umfassen Alkylether, zum Beispiel C₁-C₆-Alkylether, wie zum Beispiel Methylether, Ethylether, Propylether, Isopropylether, Butylether, Isobutylether, tert.-Butylether, Pentylether und 1-Cyclopropylethylether; und mittlere oder höhere Alkylether, wie zum Beispiel Octylether, Diethylhexylether, Laurylether und Cetylether; ungesättigte Ether, wie zum Beispiel Oleylether und Linolenylether; Niederalkenylether, wie zum Beispiel Vinylether, Allylether; Niederalkinylether, wie zum Beispiel Ethinylether und Propinylether; Hydroxy(C₁-C₆)alkylether, wie zum Beispiel Hydroxyethylether und Hydroxyisopropylether; C₁-C₆-Alkoxy-(C₁-C₆)alkylether, wie zum Beispiel Methoxymethylether und 1-Methoxyethylether; Arylether, die gegebenenfalls substituiert sind, wie zum Beispiel Phenylether, Tosylether, tert.-Butylphenylether, Salicylether, 3,4-Dimethoxyphenylether und Benzamidophenylether; und Aryl(C₁-C₆)alkylether, wie zum Beispiel Benzylether, Tritylether und Benzhydrylether.
Beispiele für die Ester umfassen aliphatische Ester, zum Beispiel C₁-C₆-Alkylester, wie zum Beispiel Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, tert.-Butylester, Pentylester und 1-Cyclopropylethylester; Niederalkenylester, wie zum Beispiel Vinylester und Allylester; Niederalkinylester, wie zum Beispiel Ethinylester und Propinylester; Hydroxy(C₁-C₆)alkylester, wie zum Beispiel Hydroxyethylester; C₁-C₆-Alkoxy-(C₁-C₆)alkylester, wie zum Beispiel Methoxymethylester und 1-Methoxyethylester; und Arylester, die gegebenenfalls substituiert sein können, wie zum Beispiel Phenylester, Tolylester, tert.-Butylphenylester, Salicylester, 3,4-Dimethoxyphenylester und Benzamidophenylester; und Aryl(C₁-C₆)alkylester, wie zum Beispiel Benzylester, Tritylester und Benzhydrylester.
Das Amid von A bedeutet eine Gruppe, die durch die Formel -CONR'R'' dargestellt wird, worin jeder von R' und R'' Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Aryl, Alkyl- oder Aryl-Sulfonyl, Niederalkenyl oder Niederalkinyl ist und umfasst zum Beispiel C₁-C₆-Alkylamide, wie zum Beispiel Methylamid, Ethylamid, Dimethylamid und Diethylamid; Arylamide, wie zum Beispiel Anilid und Toluidid; und Alkyl- oder Arylsulfonylamide, wie zum Beispiel Methylsulfonylamid, Ethylsulfonylamid und Tolylsulfonylamid.
Bevorzugte Beispiele von L und M umfassen Hydroxy und Oxo und insbesondere ist M Hydroxy und L Oxo, welches eine fünfgliedrige Ringstruktur vom sogenannten PGE-Typ aufweist.
Ein bevorzugtes Beispiel von A ist -COOH, sein pharmazeutisch verträgliches/verträglicher Salz, Ester oder Amid davon.
Ein bevorzugtes Beispiel von B ist -CH₂-CH₂-, welche die Struktur vom sogenannten 13,14-Dihydro-Typ bereitstellen.
Ein bevorzugtes Beispiel von X₁ und X₂ ist, dass wenigstens eines von ihnen Halogen ist und, stärker bevorzugt, beide von ihnen Halogen sind, insbesondere Fluor, das eine Struktur vom sogenannten 16,16-Difluor-Typ bereitstellt.
Vorzugsweise ist R₁ ein Kohlenwasserstoff, der 1–10 Kohlenstoffatome, bevorzugt 6–10 Kohlenstoffatome, enthält. Ferner ist wenigstens eines der Kohlenstoffatome in dem aliphatischen Kohlenwasserstoff gegebenenfalls mit Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel substituiert. Beispiele für R₁ umfassen beispielsweise die folgenden Gruppen:
-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-,
-CH₂-CH=CH-CH₂-CH₂-CH₂-,
-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH=CH-,
-CH₂-C≡C-CH₂-CH₂-CH₂-,
-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-,
-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-O-CH₂-,
-CH₂-CH=CH-CH₂-O-CH₂-,
-CH₂-C≡C-CH₂-O-CH₂-,
-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-,
-CH₂-CH=CH-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-,
-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH=CH-,
-CH₂-C≡C-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-,
-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-,
-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-,
-CH₂-CH=CH-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-,
-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH=CH-,
-CH₂-C≡C-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-,
-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-
Die Konfiguration des Rings und der α- und/oder ω-Ketten in der obenstehenden Formel (II) kann die gleiche sein wie die der primären PGs oder sie kann davon verschieden sein. Jedoch umfasst die vorliegende Erfindung auch ein Gemisch aus einer Verbindung, die eine Konfiguration vom primären Typ hat, und einer Verbindung mit einer Konfiguration vom nicht-primären Typ.
Die Beispiele der typischen Verbindung in der Erfindung sind eine 13,14-Dihydro-15-keto-16-mono- oder -difluor-PGE-Verbindung sowie die Derivate und Analoga davon.
Die 15-Keto-PG-Verbindung der vorliegenden Erfindung kann durch Bildung eines Halbacetals zwischen Hydroxy an Position 11 und Oxo an Position 15 im Keto-Halbacetal-Gleichgewicht sein.
Es ist zum Beispiel aufgedeckt worden, dass, wenn beide von X₁ und X₂ Halogenatome, insbesondere Fluoratome, sind, die Verbindung ein Tautomerieisomer, eine bicyclische Verbindung, enthält.
Wenn derartige Tautomerieisomere wie obenstehend vorliegen, variiert der Anteil beider Tautomerieisomere in Abhängigkeit von der Struktur des Rests des Moleküls oder der Art des vorliegenden Substituenten. Manchmal kann ein Isomer im Vergleich zum anderen überwiegend vorliegen. Es ist jedoch zu verstehen, dass die in der vorliegenden Erfindung verwendeten 15-Keto-PG-Verbindungen beide Isomere umfassen.
Außerdem umfassen die in der vorliegenden Erfindung verwendeten 15-Keto-PG-Verbindungen die bicyclische Verbindung und Analoga oder Derivate davon. Die bicyclischen Verbindungen werden durch die Formel (III)
wiedergegeben, worin A -CH₂OH, -COCH₂OH, -COOH oder ein funktionelles Derivat davon ist:
X₁' und X₂' Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder Halogen sind;
Y
ist;
R₄' und R₅' Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy oder Hydroxy(C₁-C₆)alkyl sind, wobei R₄' und R₅' nicht zur gleichen Zeit Hydroxy und C₁-C₆-Alkoxy sind;
R₁ ein gesättigter oder ungesättigter bivalenter aliphatischer C₁-C₁₄-Kohlenwasserstoffrest ist, welcher unsubstituiert ist oder substituiert ist mit Halogen, Alkyl, Hydroxy, Oxo, Aryl oder heterocyclischer Gruppe, und wobei wenigstens ein Kohlenstoffatom in dem aliphatischen Kohlenwasserstoff optional substituiert ist durch Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel; und
R_a' ein gesättigter oder ungesättigter aliphatischer C₁-C₁₄-Kohlenwasserstoffrest, welcher unsubstituiert ist oder substituiert ist mit Halogen, Oxo, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkanoyloxy, Cyclo(C₁-C₆)alkyl, Cyclo(C₁-C₆)alkyloxy, Aryl, Aryloxy, heterocyclischer Gruppe oder heterocyclischer Oxy-Gruppe; Cyclo(C₁-C₆)alkyl; Cyclo(C₁-C₆)alkyloxy; Aryl; Aryloxy; eine heterocyclische Gruppe; eine heterocyclische Oxy-Gruppe ist.
R₃' Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Cyclo(C₁-C₆)alkyl, Aryl oder eine heterocyclische Gruppe ist.
Während die in der Erfindung verwendeten Verbindungen durch eine Strukturformel oder einen auf dem Keto-Typ basierenden Namen ungeachtet des Vorhandenseins oder Fehlens der Isomere dargestellt sein können, ist zu bemerken, dass eine derartige Struktur oder ein derartige Name die Verbindung vom Halbacetal-Typ nicht ausschließen soll.
In der vorliegenden Erfindung können beliebige Isomere, wie zum Beispiel die einzelnen Tautomerieisomere, deren Gemisch, oder optische Isomere, deren Gemisch, ein razemisches Gemisch und andere sterische Isomere zum gleichen Zweck verwendet werden.
Einige der in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen können mittels der Verfahren hergestellt werden, die in den US-Patenten Nummern 5,073,569, 5,166,174, 5,221,763, 5,212,324 und 5,739,161 und in der US-Patentanmeldung Aktenzeichen 09011218 offenbart sind.
Das zu behandelnde Subjekt kann ein beliebiges Säugetier, einschließlich Tieren und Menschen, sein. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine 15-Keto-Prostaglandin-Zusammensetzung, wie hierin definiert, als einen aktiven Inhaltsstoff enthält, kann entweder systemisch oder topisch verabreicht werden.
Üblicherweise wird die Zusammensetzung mittels oraler Verabreichung, intravenöser Injektion (einschließlich Infusion), subkutaner Injektion, intrarektaler Verabreichung, intravaginaler Verabreichung und dergleichen verabreicht. Die Dosis des aktiven Inhaltsstoffes kann in Abhängigkeit von Stamm bzw. von der Rasse, d.h. dem speziellen Tier oder Menschen, dem Alter, Geschlecht, Körpergewicht des zu behandelnden Patienten, dem zu behandelnden Symptom, der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg, der Behandlungsdauer und dergleichen variieren. Typischerweise kann eine zufriedenstellende Wirkung durch systemische Verabreichung 1–4-mal am Tag oder kontinuierliche Verabreichung der 15-Keto-Prostaglandin-Verbindung in der Menge von 0,00001–100 mg/kg pro Tag erhalten werden.
Die Zusammensetzung kann als eine Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, zur Injektion, zur Pärfusion oder zur äußerlichen Verabreichung, als Tablette, sublinguales Suppositorium und vaginales Suppositorium formuliert sein. Die Zusammensetzung kann ferner physiologisch verträgliche Zusatzstoffe enthalten. Die Zusatzstoffe können die mit der 15-Keto-PG-Verbindung verwendeten Inhaltsstoffe umfassen, wie zum Beispiel ein Exzipienz, ein Verbindungsmittel, einen Füllstoff, ein Lösungsmittel bzw. Wiederauflösungsmittel, ein Gleitmittel, ein Adjuvans, ein Bindemittel, ein Zerfallsmittel, ein Beschichtungsmittel, ein Verkapselungsmittel, eine Salbengrundlage, eine Suppositoriengrundlage, ein Aerosolisierungsmittel, einen Emulgator, ein Dispergiermittel, ein Suspendiermittel, ein Verdickungsmittel, ein Tonizitätsmittel, ein pufferndes Mittel, ein beruhigendes Mittel, einen Konservierungsstoff, ein Antioxidans, ein Korrigens, ein Aroma, einen Färbstoff, ein funktionelles Material, wie zum Beispiel Cyclodextrin und ein biologisch abbaubares Polymer, einen Stabilisator. Die Zusatzstoffe können aus jenen ausgewählt werden, die in allgemeinen Referenzwerken für Pharmazeutika beschrieben sind.
Die Menge an 15-Keto-Prostaglandin-Verbindung, die in einer Zusammensetzung enthalten ist, kann in Abhängigkeit von der Formulierung der Zusammensetzung variieren und kann im Allgemeinen 0,0001–10,0 Gew.-%, stärker bevorzugt 0,001–1,0 Gew.-% sein.
Beispiele für feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen Tabletten, Pastillen, sublinguale Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate bzw. Körnchen und dergleichen. Die festen Zusammensetzungen können durch Mischen eines oder mehrerer aktiver Inhaltsstoffe mit wenigstens einem inaktiven Verdünnungsmittel hergestellt werden. Die Zusammensetzung kann außerdem andere Zusatzstoffe als die inaktiven Verdünnungsmittel enthalten, zum Beispiel ein Gleitmittel, ein Zerfallsmittel und einen Stabilisator. Tabletten und Pillen können, sofern notwendig, mit einem magensaftresistenten („enteric") oder gastroenterischen Film überzogen sein. Sie können mit zwei oder mehr Schichten bedeckt sein. Sie können auch an ein Material zur anhaltenden Freisetzung („sustained released material") adsorbiert oder mikroverkapselt sein. Zusätzlich können die Zusammensetzungen mittels einem leicht abbaubaren Material, wie zum Beispiel Gelatine, verkapselt sein. Sie können weiterhin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einer Fettsäure oder ihrem Mono-, Di- oder Triglycerid gelöst sein, um eine weiche Kapsel zu sein. Eine sublinguale Tablette kann verwendet werden, wenn Bedarf an einer schnell wirkenden Eigenschaft besteht.
Beispiele für flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere und dergleichen. Die Zusammensetzung kann weiterhin ein herkömmlicherweise verwendetes inaktives Verdünnungsmittel, z.B. gereinigtes Wasser oder Ethylalkohol, enthalten. Die Zusammensetzung kann andere Zusatzstoffe als die inaktiven Verdünnungsmittel umfassen, wie zum Beispiel ein Adjuvans, z.B. Befeuchtungsmittel und Suspendiermittel, Süßungsmittel, Aromen, Duftstoffe und Konservierungsstoffe.
Die Zusammensetzung kann in Form einer Sprayzusammensetzung sein, die ein oder mehrere aktive Inhaltsstoffe enthält und die gemäß einem bekannten Verfahren hergestellt werden kann.
Beispiele für die injizierbaren Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung umfassen stabile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, die einen oder mehrere aktive Inhaltsstoffe umfassen. Verbindungsmittel für die wässrige Lösung oder Suspension können beispielsweise destilliertes Wasser für Injektionszwecke, physiologische Salzlösung und Ringerlösung umfassen. Nicht-wässrige Verbindungsmittel für die Lösung und Suspension können beispielsweise Propylenglycol, Polyethylenglycol, Pflanzenöle, wie zum Beispiel Olivenöl, Alkohole, wie zum Beispiel Ethanol und Polysorbat, umfassen. Die Zusammensetzung kann weiterhin Zusatzstoffe, wie zum Beispiel Konservierungsstoffe, Befeuchtungsmittel, Emulgiermittel, Dispergiermittel und dergleichen, umfassen. Sie können durch Filtration durch einen z.B. bakterienzurückhaltenden Filter, kompoundieren mit einem Sterilisator oder mittels Gas oder Sterilisation durch Bestrahlung mit einem radioaktiven Isotop sterilisiert werden. Die injizierbare Zusammensetzung kann auch als eine sterilisierte Pulverzusammensetzung bereitgestellt werden, die in einem sterilisierten Lösungsmittel für Injektionszwecke vor der Verwendung aufzulösen ist.
Eine weitere Formulierung kann ein rektales oder vaginales Suppositorium sein. Das Suppositorium kann durch Mischen wenigstens einer aktiven Verbindung, wie sie hierin definiert ist, mit einer Suppositoriumgrundlage, z.B. Kakaobutter, und gegebenenfalls unter Beimischung eines nicht-ionischen Tensids mit einer geeigneten Erweichungstemperatur zum Verbessern der Absorption hergestellt werden.
Der hierin verwendete Begriff „Behandlung" oder „behandeln" umfasst jegliche Mittel der Kontrolle, wie zum Beispiel Vorbeugung, Pflege, Linderung des Zustandes, Abschwächung des Zustandes und Aufhalten des Fortschreitens.
Der hierin verwendete Begriff „arzneimittelinduzierte Verstopfung" ist nicht auf einen bestimmten Verstopfungszustand beschränkt, sofern der Zustand durch Verwendung eines Arzneimittels als dessen Nebenwirkung verursacht ist, wobei dies auch sekundäre Verstopfung aufgrund der Verwendung des Arzneimittels umfasst. Weiterhin ist auch Verstopfung, die durch eine additive oder synergistische Wirkung aufgrund der kombinierten Arzneimittelverabreichung verursacht wurde, umfasst.
Arzneimittel, die eine zu behandelnde arzneimittelinduzierte Verstopfung verursachen können, können zum Beispiel Opioide von narkotischen Arzneimitteln, wie zum Beispiel Morphium (zum Beispiel Morphiumhydrochlorid und MS-Contin) und Codein (zum Beispiel Codeinphosphat); anticholinerge Mittel, wie zum Beispiel Antiparkinson-Arzneimittel (Trihexyphenidyl und Levodopa), Antidepressiva (tricyclische Antidepressiva, wie zum Beispiel Amoxapin, Trimipramin, Aminotriptylin; Imipramin, Clomipramin, Dosulepin, Nortriptylin und Lofepramin, tetracyclische Antidepressiva, wie zum Beispiel Setiptilin, Maprotilin und Mianserin) und Mittel gegen Inkontinenz (zum Beispiel Propanethelin und Oxybutynin); Antacida (zum Beispiel eine Aluminiumzubereitung), knochenmasseerhöhende Mittel (zum Beispiel Calciumzubereitungen), Diuretika, Eisenzubereitungen, Calciumantagonisten, Benzodiazepin-Wirkstoffe, Phenothiazin-Wirkstoffe (wie zum Beispiel Chlorpromazin), H₂-Blocker, eine Pille, Tocopherol umfassen. Insbesondere werden Verstopfungszustände, die durch ein Opioid, wie zum Beispiel Morphium und Codein, und Antidepressiva, wie zum Beispiel tricyclische Antidepressiva, einschließlich Imipramin, induziert sind, wirksam behandelt.
„Ein Subjekt, das an arzneimittelinduzierter Verstopfung leidet, oder ein Subjekt mit der starken Wahrscheinlichkeit, daran zu leiden" umfasst sowohl ein Subjekt, das tatsächlich aufgrund der Verabreichung eines Arzneimittels, welches Verstopfung verursacht, eine Verstopfung aufweist, als auch ein Subjekt mit einer starken Wahrscheinlichkeit dafür, eine Verstopfung aufgrund der Verabreichung eines Arzneimittels aufzuweisen, zum Beispiel ein Subjekt, dem ein Arzneimittel, wie zum Beispiel ein Opioid oder ein Antidepressivum, das dafür bekannt ist, eine starke Wahrscheinlichkeit der Verstopfung als eine Nebenwirkung zu haben, verabreicht wird.
Eine Dosierungsform kann einen aktiven Inhaltsstoff alleine oder eine Kombination von zwei oder mehr aktiven Inhaltsstoffen umfassen. Wenn eine Kombination aus einer Mehrzahl an aktiven Inhaltsstoffen verwendet wird, können ihre jeweiligen Gehalte in geeigneter Weise unter Berücksichtigung ihrer Wirkung und ihrer Sicherheit erhöht oder gesenkt werden.
Die Zusammensetzung kann außerdem andere pharmakologisch aktive Inhaltsstoffe enthalten, sofern sie dem Zweck der vorliegenden Erfindung nicht zuwiderlaufen.
Beispiel 1
Antagonismus gegen Morphium-induzierte Verstopfung
Männliche ICR-Mäuse wurden über Nacht in Käfigen mit Drahtboden fasten gelassen, um Koprophagie zu verhindern und es wurden 15 Mäuse für jede Gruppe verwendet. Morphium-1-Hydrochlorid (Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka Japan) wurde den Tieren zu 5 mg/kg intraperitoneal injiziert. Sofort nach der Morphiuminjektion wurden 0,1 ml Graphitmarker (2:1 Gemisch aus Pilot INK-30-B und 10% Tragacanth-Schleim) und 5 ml/kg Vehikel (physiologische Salzlösung, enthaltend 0,01% Polysorbat und 0,5% Ethanol) oder 1, 10 oder 100 μg/kg Testsubstanz (13,14-Dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGE₁) in 5 ml/kg des Vehikels oral verabreicht. Eine normale Kontrollgruppe erhielt Graphitmarker und Vehikel oral in dem oben genannten Volumen ohne die Morphiuminjektion. Einhundertfünfzig Minuten nach der Verabreichung des Graphitmarkers wurden die Tiere durch Cervixdislokation getötet und das Caecum bzw. der Blinddarm wurde auf das Vorhandensein des Graphitmarkes untersucht. Es wurde als eine positive Reaktion gewertet, wenn Graphitmarker im Caecum gefunden wurde (positive Wertung).
Die Zahl der Tiere, bei denen Graphitmarker im Caecum gefunden wurde (Zahl der Tiere mit positiver Bewertung) und ihr Anteil jeder Gruppe sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1

a) positive Bewertung: Vorhandensein von Graphitmarker im Caecum
* p < 0,05, ** p < 0,01 verglichen mit der Morphium + Vehikel-Gruppe (X²-Test)

In der normalen Gruppe wurde Graphitmarker im Caecum bei allen der 15 Tiere gefunden (100%).
In der Morphium + Vehikel-Gruppe wurde Graphitmarker im Caecum von 3 von 15 Tieren gefunden (20%). Die Zahl positiver Tiere in der Morphium + Vehikel-Gruppe war im Vergleich zu der der normalen Gruppe signifikant verringert, was anzeigt, dass durch die Morphiumbehandlung eine Verstopfung induziert wurde. In den Gruppen, die die Testsubstanz zu 1, 10 oder 100 μg/kg sofort nach der Morphiumverabreichung erhalten hatten, wurde Graphitmarker in dosisabhängiger Weise im Caecum in 9 (60%), 13 (87%) bzw. 14 (93%) von 15 Tieren gefunden. Die Testsubstanzgruppe antagonisierte die Morphium-induzierte Verstopfung im Vergleich zur Kontrolle (Morphium + Vehikel)-Gruppe signifikant.
Die obigen Resultate zeigen, dass die Substanzen der vorliegenden Erfindung die Opioid-induzierte Verstopfung selbst bei einer geringen Dosis von 1 μg/kg antagonisieren.
Beispiel 2 (Vergleichsbeispiel)
Antagonismus gegen Morphium-induzierte Verstopfung
Die Wirkungen herkömmlicher Kathartika (Sennosid und Natriumpicosulfat), die klinisch für die Behandlung von Verstopfung in Patienten mit Morphiumanwendung verwendet werden, auf Morphium-induzierte Verstopfung wurden bewertet.
Sennosid (Tabletten: Novartis Pharma K.K., Tokyo, Japan) wurde mit einem Mörser zerstoßen und zu einem feinen Pulver gemahlen und in 0,5%iger Tragacanth-Lösung suspendiert, um eine geeignete Konzentration für den beabsichtigten Dosislevel der Verabreichung zu erhalten. Natriumpicosulfat (Flüssigkeit: Teijin K.K., Tokyo, Japan) wurde mit physiologischer Salzlösung verdünnt.
Die Dosierungslevel jeder Testsubstanz wurden auf das 1- und 10-fache der klinischen täglichen Dosierung (klinische tägliche Dosierung: Sennosid 24 mg, Natriumpicosulfat 7,5 mg; unter der Annahme, dass das Körpergewicht 50 kg beträgt, entsprechen sie 0,48 mg/kg bzw. 0,15 mg/kg) festgelegt. Jedes Verbindungsmittel für die Testsubstanz wurde als Vehikel verwendet.
Die experimentelle Verfahrensweise war die gleiche, wie sie in Beispiel 1 beschrieben ist.
Die Zahl der Tiere, bei denen Graphitmarker im Caecum gefunden wurde (Zahl der Tiere mit positiven Bewertungen) und ihr Anteil in jeder Gruppe sind in Tabelle 2 (Sennosid) und Tabelle 3 (Natriumpicosulfat) gezeigt. Tabelle 2

a) positive Bewertung: Vorhandensein von Graphitmarker im Caecum
** p < 0,01 im Vergleich zur Morphium + Vehikel-Gruppe (X²-Test)

a) positive Bewertung: Vorhandensein von Graphitmarker im Caecum
* p < 0,05 im Vergleich zur Morphium + Vehikel-Gruppe (X²-Test)

Die Kathartika bzw. Abführmittel (Sennosid und Natriumpicosulfat), die herkömmlicherweise zur Behandlung von Verstopfung bei Patienten mit Morphiumanwendung verwendet werden, hatten bei der klinischen täglichen Dosierung und selbst beim 10-fachen der klinischen täglichen Dosierung keine Wirkung auf Morphium-induzierte Verstopfung.
Die oben stehenden Ergebnisse zeigen, dass herkömmliche Kathartika bzw. Abführmittel, die eine abführende bzw. laxierende Wirkung („purgative action") haben, eine Opioidinduzierte Verstopfung nicht notwendigerweise antagonisieren, und sie legen nahe, dass die herkömmlichen Kathartika bzw. Abführmittel kaum dazu in der Lage sind, eine Verstopfung in hinreichender Weise zu kontrollieren.
Beispiel 3
Wirkung auf die analgetische Wirkung
Männliche ICR-Mäuse wurden übernacht in Käfigen mit Drahtboden fasten gelassen, um Koprophagie vorzubeugen. Der Schwanz des Tieres wurde mit einer Klemmpinzette gezwickt und die Reaktionszeit vom Schwanzzwicken bis zu heftigem Schlagen, Beißen oder Schreien wurde gemessen, 18 Mäuse, deren Reaktionszeit 2 Sekunden oder weniger betrug, wurden als Testtiere verwendet. Morphiumhydrochlorid (Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka, Japan) wurde den Tieren intraperitoneal zu 5 mg/kg injiziert. Sofort nach der Morphiuminjektion wurde Vehikel (physiologische Salzlösung, enthaltend 0,01% Polysorbat 80 und 0,5% Ethanol) oder 1, 10 oder 100 μg/kg Testsubstanz (13,14-Dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGE₁), die in dem Vehikel gelöst war, oral in einem Verabreichungsvolumen von 5 ml/kg verabreicht. Die Tiere der normalen Kontrollgruppe erhielten Vehikel oral im oben genannten Volumen ohne Morphiuminjektion.
Die Reaktionszeit jedes Tieres nach dem Schwanzzwicken wurde 30, 60, 90, 120 und 150 Minuten nach der Verabreichung gemessen. Wenn eine Maus länger als 10 Sekunden benötigte, um zu reagieren, wurde die Messung gestoppt, um eine Verletzung des Schwanzgewebes zu vermeiden, und die Reaktionszeit wurde als 10 Sekunden aufgezeichnet.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt. Tabelle 4

⁺ p < 0,1, * p < 0,05, ** p < 0,01 im Vergleich zur normalen Gruppe (Student-t-Test)

Kein signifikanter Unterschied zwischen der Morphium + Vehikel-Gruppe und jeder Morphium + Testsubstanz-Gruppe (Student-t-Test)

Die Reaktionszeiten vor der Verabreichung waren etwa 1 Sekunde bei allen Gruppen und es wurde kein Unterschied zwischen den Gruppen gefunden.
In der normalen Gruppe war die Reaktionszeit zu jeder Messungszeit nach der Vehikelverabreichung nicht von der vor der Verabreichung verschieden.
In der Morphium + Vehikel-Gruppe wurde eine signifikante Erhöhung der Reaktionszeit 30 und 60 Minuten nach der Morphiumbehandlung im Vergleich zu der der normalen Gruppe gefunden. Die Tendenz für die Erhöhung der Reaktionszeit wurde noch 90 Minuten nach der Morphiumbehandlung gefunden. Die analgetische Wirkung von Morphium war 120 und 150 Minuten nach der Morphiumbehandlung fast vollständig verschwunden.
In jeder Morphium + Testsubstanz-Gruppe wurde eine signifikante Erhöhung der Reaktionszeit im Vergleich zu der der normalen Gruppe beobachtet. In den Morphium + Testsubstanz-Gruppen waren die Reaktionszeiten ähnlich zu jenen, die in der Morphium + Vehikel-Gruppe beobachtet wurden.
Es wurde kein signifikanter Unterschied in der Reaktionszeit zwischen der Morphium + Vehikel-Gruppe und den Morphium + Testsubstanz-Gruppen gefunden, was darauf hinweist, dass die Testsubstanz die analgetische Wirkung von Morphium nicht beeinträchtigt. Die obenstehenden Ergebnisse zeigen, dass die Substanzen der vorliegenden Erfindung die analgetische Wirkung eines Opioids selbst bei einer hohen Dosis von 100 μg/kg nicht beeinträchtigen.
Beispiel 4
Antagonismus gegen Imipramin (ein tricyclisches Antidepressivum)-induzierte Verstopfung
Männliche ICR-Mäuse wurden übernacht in Käfigen mit Drahtboden fasten gelassen, um Koprophagie vorzubeugen und es wurden 10 Mäuse für jede Gruppe verwendet. Imipramin-Hydrochlorid (Wako Pure Chemical Industries Ltd., Osaka, Japan) wurde den Tieren intraperitoneal zu 60 mg/kg injiziert. Sofort nach der Imipramininjektion wurden 0,1 ml Kohlemarker (10%ige Kohlepulversuspension in 5%iger Gummiarabicum(lösung)) und Vehikel (physiologische Salzlösung, enthaltend 0,01% Polysorbat 80 und 0,5% Ethanol) oder Testsubstanz (13,14-Dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGE₁) in einem Verabreichungsvolumen von 5 ml/kg oral verabreicht. Eine normale Kontrollgruppe erhielt Kohlemarker und Vehikel in dem oben genannten Volumen oral und die Imipramininjektion. Einhundertfünfzig Minuten nach der Verabreichung des Kohlemarkers wurden die Tiere durch Cervixdislokation getötet und das Caecum wurde auf das Vorhandensein von Kohlemarker untersucht. Es wurde als eine positive Reaktion bewertet, wenn Kohlemarker im Caecum gefunden wurde (positive Bewertung).
Die Zahl der Tiere, bei denen Kohlemarker im Caecum gefunden wurde (Zahl der Tiere mit positiven Bewertungen) und ihr Anteil in jeder Gruppe sind in Tabelle 5 gezeigt.
Diese Ergebnisse zeigen, dass die Substanz der vorliegenden Erfindung die Imipramininduzierte Verstopfung antagonisiert. Tabelle 5

a) positive Bewertung: Vorhandensein von Kohlemarker im Caecum
** P < 0,01 im Vergleich zur Imipramin + Vehikel-Gruppe (X²-Test)

Beispiel 5 (Vergleichsbeispiel)
Antagonismus gegen Imipramin ein tricyclisches Antidepressivum)-induzierte Verstopfung
Die Wirkung der Imipramin-induzierten Verstopfung wurde anhand des Kathartikums (Sennosid), das klinisch für die Behandlung der Verstopfung bei Patienten verwendet wird, bewertet. Die Präparation und die Dosislevel von Sennosid waren die gleichen, wie sie in Beispiel 2 beschrieben sind. Die experimentelle Vorgehensweise war die gleiche, wie sie in Beispiel 4 beschrieben ist.
Die Zahl der Tiere, bei denen Kohlemarker im Caecum gefunden wurde (Zahl der Tiere mit positiven Bewertungen) und ihr Anteil in jeder Gruppe sind in Tabelle 6 gezeigt.
Diese Ergebnisse zeigen, dass Sennosid eine Wirkung auf die Imipramin-induzierte Verstopfung hat. Tabelle 6

Claims

Verwendung einer 15-Ketoprostaglandin-Verbindung, dargestellt durch die Formel (II):
worin L und M Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy-(C₁-C₆)-alkyl oder Oxo sind, wobei wenigstens eine von L und M eine andere Gruppe als Wasserstoff ist, und wobei der fünfgliedrige Ring wenigstens eine Doppelbindung aufweisen kann; A -CH₂OH, -COCH₂OH, -COOH oder ein funktionelles Derivat davon ist; B -CH₂-CH₂-, -CH=CH- oder -C≡C- ist; X₁ und X₂ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder Halogen sind, unter der Maßgabe, dass wenigstens eine von X₁ und X₂ Halogen ist; R₁ ein gesättigter oder ungesättigter divalenter aliphatischer C₁-C₁₄-Kohlenwasserstoffrest ist, welcher unsubstituiert ist oder substituiert ist mit Halogen, Alkyl, Hydroxy, Oxo, Aryl oder heterozyklischer Gruppe, und wobei wenigstens ein Kohlenstoffatom in dem aliphatischen Kohlenwasserstoff optional substituiert ist durch Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel; R₂ eine Einfachbindung oder C₁-C₆-Alkylen ist; und R₃ C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Cyclo(C₁-C₆)-alkyl, Cyclo(C₁-C₆)-alkoxy, Aryl, Aryloxy, eine heterocyclische Gruppe oder heterocyclische Oxy-Gruppe ist, wobei die 15-Ketoprostaglandinverbindung im Ketohalbacetal-Gleichgewicht mit ihrem tautomeren Isomer durch Bildung eines Halbacetals zwischen Hydroxy an Position 11 und Oxo an Position 15 sein kann, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von arzneimittelinduzierter Verstopfung.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die 15-Ketoprostaglandin-Verbindung eine 13,19-Dihydro-15-keto-16-mono- oder -dihalogenprostaglandin-Verbindung ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die 15-Ketoprostaglandin-Verbindung eine 15-Keto-16-mono- oder -difluorprostaglandin-Verbindung ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die 15-Ketoprostaglandin-Verbindung eine 13,14-Dihydro-15-keto-16-mono- oder -difluorprostaglandin-Verbindung ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die 15-Ketoprostaglandin-Verbindung eine 15-Ketoprostaglandin E-Verbindung ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die 15-Ketoprostaglandin-Verbindung 13,14-Dihydro-15-keto-16,16-difluorprostaglandin E₁ ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Arzneimittel, das Verstopfung induziert, eine Opioidverbindung ist.
Verwendung nach Anspruch 7, wobei die Opioidverbindung eine Morphinverbindung oder eine Codeinverbindung ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Arzneimittel, das Verstopfung induziert, ein anticholinerges Arzneimittel ist.
Verwendung nach Anspruch 9, wobei das anticholinerge Arzneimittel ein tricyclisches Antidepressivum ist.