CN1522147B - 含有15-酮基-前列腺素类化合物的用于治疗药物诱导的便秘的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种用于治疗药物诱导的便秘的组合物，其包含作为活性成分的15-酮基-前列腺素化合物。本发明的组合物具有对抗药物诱导的便秘作用的强拮抗作用，但基本不会降低药物的主要作用。

Description

含有15-酮基-前列腺素类化合物的用于治疗药物诱导的便秘的组合物
技术领域
本发明涉及15-酮基-前列腺素化合物用于治疗药物诱导的便秘的新应用。
相关技术
便秘被分为功能性便秘如无力性便秘、痉挛性便秘、直肠性便秘、器官性便秘如由肠疾病造成的便秘和由于术后粘连而造成的狭窄所造成的便秘、药物诱导的便秘等等。
药物诱导的便秘的发生一般是由使用的药物造成的副反应。药物可以不直接而是间接地造成便秘。例如，便秘可能是由于利尿剂将液体排出体外造成硬便而产生的。此外，使用多种单独给药时各药物并不产生便秘的药物时，其加和或协同作用也可能会造成便秘。
已知造成便秘的药物包括用于控制癌症疼痛的麻醉剂(阿片麻醉剂如吗啡和可待因)、抗胆碱能药(如抗帕金森神经功能障碍药、三环和四环抗抑郁剂以及抗失禁药)、抗酸剂(如铝制剂)、骨重量增加剂(如钙制剂)、利尿剂、铁制剂、钙拮抗剂、苯并二氮杂
Figure G028133897D00011
化合物、吩噻嗪(phenotiazine)化合物(如氯丙嗪)、H2-阻滞剂、口服避孕药(pill)、生育酚等等。
例如，阿片物质如吗啡(其是一种麻醉剂)对中枢神经系统具有抑制作用(如镇痛、镇咳、镇静或催眠作用)，而且因为其止痛作用很强，其对于包括手术和癌症疼痛在内的几乎所有疼痛都有效。另一方面，作为一种外周作用，其通过影响胃肠而表现出便秘作用。因此，当用吗啡来治疗疼痛时，几乎所有使用吗啡的患者都便秘，并且缺乏控制时其将造成难以治疗的便秘。便秘是通过使用发挥镇痛所必需的吗啡剂量时造成的并且其很难变得耐受，所以只要通过任何途径继续进行吗啡给药，便秘就会持续存在。例如，如果给癌症患者使用吗啡以缓解疼痛但不采取足够的措施来控制便秘，则其将变得不能将吗啡继续进行给药，从而降低了其缓解癌症疼痛的治疗结果。为此，在重复进行吗啡给药时，控制便秘是十分重要的。
但是，已经有报道称用常规的泻药常常不足以控制由阿片物质如吗啡所诱导的便秘(Twycross，R.G.等人：便秘.In：极晚期癌症中饮食症状的控制.爱丁堡：Churchill Livingstone，1986：172-177，所列举的参考文献在这里被引入作为参考)。
最近，已经试图用阿片物质拮抗剂如纳洛酮在牺牲阿片物质镇痛作用的同时来缓解阿片物质所诱导的便秘。已经报道了用于对抗阿片诱导的便秘的阿片物质拮抗剂会造成一些副作用如疼痛复发和阿片物质的戒断，其与进行阿片物质给药的初始目的相矛盾(Culpepper-Morgan，J.A.等人：NIDA Res.Monoger.95：399-400，1989，和Clin.Pharmacol.Ther.52：90-95，1992：Sykes，N.P.：PalliatMed.10：135-144，1996，所列举的参考文献在这里被引入作为参考)。
因此，一直需要研制一种用于缓解药物诱导的便秘而不会使药物丧失主要作用，例如阿片物质如吗啡的镇痛作用的药物。
前列腺素类化合物(下下文中被称为PG(s))是有机羧酸类的成员，其被包含在人或其它哺乳动物的组织或器官中，其表现出很广泛的生理学活性.实际上发现PGs(原始的PGs)一般具有如式(A)所示的前列腺烷酸骨架：
Figure G028133897D00021
在另一方面，一些原始PGs的合成类似物具有修饰的骨架。原始PGs根据该五员环部分的结构被分成PGAs、PGBs、PGCs、PGDs、PGEs、PGFs、PGGs、PGHs、PGIs和PGJs，并且根据碳链部分不饱和键的数目和位置可以将其进一步分成下面三种类型：
下标1：13，14-不饱和-15-OH
下标2：5，6-和13，14-二不饱和-15-OH
下标3：5，6-、13，14-、和17，18-三不饱和-15-OH。
此外，根据9-位上羟基的构型可以将PGFs分成α型(羟基是α-构型)和β型(羟基是β-构型)。
已知PGE1和PGE2和PGE3具有血管舒张、低血压、胃分泌下降、肠道活动增强、子宫收缩、利尿、支气管扩张和抗溃疡活性。已知PGF1α、PGF2α和PGF3α具有高血压、血管收缩、肠道活动增强、子宫收缩、黄体素体萎缩和支气管收缩活性。
此外，已知一些15-酮基PGs(即这些在15位上用氧代基团替代了羟基的那些)和13，14-二氢-15-酮基-PGs是在原始PGs的体内代谢期间通过酶反应而自然产生的物质。15-酮基PG化合物已经在US5,073,569、5,166,174、5,221,763、5,212,324和5,739,161的说明书中进行了公开(所列举的这些参考资料在这里都被引入作为参考)。
已知在15-位上具有羟基的所谓的原始PGs如PGE1、PGE2及其衍生物或类似物可拮抗吗啡的胃肠作用(Christmas A.J.：Prostaglandins 18，279-284，1979；B.J.Broughton：Prostaglaindins 22，53-64，1981，所列举的参考资料在这里被引入作为参考)。
但是，PGE1和PGE2是众所周知的疼痛增强物质，其增强了缓激肽——一种产生强烈疼痛的物质和其它产生疼痛物质的作用。因此，在15-位上具有羟基的所谓的原始PGs可能会影响阿片物质的镇痛作用。
在另一方面，已知15-酮基-16-卤素-PG化合物可用作泻药(US5,317,032)。但是，根本不知道15-酮基-PG化合物如何影响阿片物质诱导的便秘或其对药物的主要作用例如阿片物质的镇痛作用有何影响。
本发明的概述
本发明的目的是要提供一种用于治疗药物诱导的便秘的组合物，其对药物诱导的便秘具有强拮抗作用，但基本不会损失药物的主要作用。
因为对15-酮基-前列腺素化合物的生物学活性进行了细心而继续不断的研究，本发明人已经发现15-酮基-前列腺素(prostaglaindin)化合物具有对抗药物诱导的便秘的优良拮抗作用.尤其是因为其对阿片物质诱导的便秘具有优良的拮抗作用而同时并不会影响阿片类物质如吗啡对中枢神经系统的镇痛作用，已经发现该化合物在控制阿片物质诱导的便秘方面十分有效.因此，本发明已经完成.
即，本发明涉及一种用于治疗药物诱导的便秘的组合物，其包含作为活性成分的15-酮基-前列腺素化合物。
本发明还涉及一种治疗药物诱导的便秘的方法，其包括一种给患有药物诱导的便秘的个体或十分可能患有该疾病的个体使用有效量的15-酮基-前列腺素化合物的步骤。
本发明还涉及15-酮基-前列腺素化合物用于制备治疗药物诱导的便秘的药物组合物的应用。
本发明的详细说明
在本发明中，不管该五员环的构型、双键的数目、存在或不存在取代基、或在α或ω链上有没有任何其它修改，“15-酮基-前列腺素化合物”(在下文中被称为“15-酮基-PG化合物”)可以包括在前列腺烷酸骨架的15-位上具有替代了羟基的氧代基团的化合物的任何衍生物或类似物(包括被取代的衍生物)。
这里所用的15-酮基-PG化合物的命名是以上面的式(A)所示前列腺烷酸的编号系统为基础的。
式(A)表示一种20个C碳原子的基本骨架，但是本发明中的15-酮基-PG化合物并不仅限于这些具有相同碳原子数目的物质。在式(A)中，组成该PG化合物基本骨架的碳原子的编号是从羧酸开始的(编号为1)，在α-链上的碳原子向着该五员环的方向进行编号，编号为2至7，这些在环中的碳原子的编号为8至12，在ω-链中的碳原子的编号为13至20。当α-链中的碳原子数目下降时，在从2位开始的次序上进行数字的删除；当α-链中的碳原子数目增加时，可以将化合物代替了羧基(C-1)地命名为在2位上具有各取代基的取代化合物。同样，当ω-链中的碳原子数下降时，在从20位开始的次序上进行数字的删除；当ω-链中的碳原子数增加时，将超出第20位的碳原子命名成取代基。除非特别说明，否则该化合物的立体化学与上面的式(A)相同。
一般而言，术语PGD、PGE和PGF分别表示在9位和/或11位上具有羟基的PG化合物，但是，在本说明书中，这些术语还包括这些在9位和/或11位上具有不是羟基的取代基的化合物。该类化合物被称为9-脱羟基-9-取代的-PG化合物或11-脱羟基-11-取代的-PG化合物。用氢代替了羟基的PG化合物简单地被称为9-或11-脱羟基化合物.
如上所述，15-酮基-PG化合物的命名是以前列腺烷酸骨架为基础的。但是，在该化合物具有与前列腺素相似的部分构造的情况中，也可以使用“PG”的缩写。因此，其中α-链在碳原子上延长了两个碳原子的PG化合物，即在α-链中具有9个碳原子的PG化合物被称为2-脱羧基-2-(2-羧基乙基)-15-酮基-PG化合物。同样，在α-链中具有11个碳原子的PG化合物被称为2-脱羧基-2-(4-羧基丁基)-15-酮基-PG化合物。此外，其中ω链延长了两个碳原子的PG化合物，即在ω链中具有10个碳原子的PG化合物被称为15-酮基-20-乙基-PG化合物。但是，还可以根据IUPAC命名法来对这些化合物进行命名。
只要在15位上具有替代羟基基团的氧代基团，则用于本发明的15-酮基-PGs可以包括任何PG衍生物或类似物.因此，例如，其可以是在13-14位上具有双键的1型15-酮基-PG化合物、在13-14和5-6位上具有两个双键的2型15-酮基-PG化合物、在5-6、13-14和17-18位上具有三个双键的3型15-酮基-PG化合物、其中13-14位上的双键是单键的13，14-二氢-15-酮基-PG化合物.
用于本发明的化合物的典型实例包括1型15-酮基-PG、2型15-酮基-PG、3型15-酮基-PG、1型13，14-二氢-15-酮基-PG、2型13，14二氢-15-酮基-PG、3型13，14-二氢-15-酮基-PG以及它们的衍生物或类似物。
类似物(包括被取代的衍生物)或衍生物的实例包括α-链末端羧基被酯化的15-酮基-PG化合物；其α链被延长的化合物；其生理上可接受的盐；在2-3位上具有双键或在5-6位上具有三键的化合物、在3、5、6、16、17、18、19和/或20位上具有取代基(取代基们)的化合物；和在9和/或11位上具有代替了羟基的低级烷基或羟基(低级)烷基的化合物。
根据本发明，在3、17、18和/或19位上的优选取代基包括具有1-4个碳原子的烷基，尤其是甲基和乙基。
在16位上的优选取代基包括低级烷基如甲基和乙基、羟基、卤素原子如氯和氟、和芳氧基如三氟甲基苯氧基。在17位上的优选取代基包括低级烷基如甲基和乙基、羟基、卤素原子如氯和氟、芳氧基如三氟甲基苯氧基。20位上的优选取代基包括饱和或不饱和低级烷基如C1-4烷基、低级烷氧基如C1-4烷氧基、和低级烷氧基烷基如C1-4烷氧基-C1-4烷基。5位上的优选取代基包括卤素原子如氯和氟。6位上的取代基包括形成羰基的氧代基。在9位和/或11位上具有羟基、低级烷基或羟基(低级)烷基取代基的PGs的立体化学可以是α、β或其混合物。
此外，上面的类似物或衍生物可以是其中ω链比原始的PGs短的在ω-链的末端上具有烷氧基、环烷基、环烷氧基、苯氧基或苯基的化合物。
尤其优选的化合物包括在13-14位上具有单键的13，14-二氢-15-酮基-PG化合物；在16位上具有一个或两个卤素原子如氯和氟的15-酮基-16单或二-卤素PG化合物；和在9位上具有氧代基团并且在该五员环的11位上具有羟基的15-酮基-PGE化合物。
用于本发明的优选化合物是式(I)所示的化合物：
其中
L、M和N是氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基、或氧代，其中L和M中至少一个不是氢，并且该五员环可以具有至少一个双键；
A是-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能性衍生物；
B是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；
R1是未被取代或被卤素、烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基团所取代的饱和或不饱和的二价低级或中级脂族烃残基，并且该脂族烃中的至少一个碳原子任选地被氧、氮或硫所替代；和
Ra是未被取代或被卤素、氧代、羟基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环或杂环-氧基所取代的饱和或不饱和的低级或中级脂族烃残基；环(低级)烷基；环(低级)烷氧基；芳基；芳氧基；杂环基；杂环氧基。
在上述化合物中特别优选的化合物是如式(II)所示的化合物：
其中L和M是氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基或氧代，其中L和M中至少一个不是氢，并且该五员环可以具有至少一个双键；
A是-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能性衍生物；
B是-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-；
X1和X2是氢、低级烷基、或卤素；
R1是未被取代或被卤素、烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基所取代的饱和或不饱和的二价低级或中级脂族烃残基，并且该脂族烃中至少一个碳原子任选地被氧、氮或硫所替代；
R2是单键或低级亚烷基；和
R3是低级烷基、低级烷氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基。
在上式中，在R1和Ra定义中的术语“不饱和”指的是包括至少一个或多个双键和/或三键，其可孤立的、不相连的或连续存在于主和/或侧链的碳原子之间。根据通常的命名法，在两个连续位置之间的不饱和键是用两个位置中数目较低的位数来进行表示的，并且在两个末位之间的不饱和键是用该两个位置来进行表示的。
术语“低级或中级脂族烃”指的是具有1至14个碳原子的直链或支链烃基(对于侧链而言，优选地具有1至3个碳原子)并且其优选地具有1至10个碳原子，对于R1而言尤其是具有6至10个碳原子，并且对于Ra而言，是具有1至10，尤其是1至8个碳原子。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
除非特别说明，否则在整篇说明书中的术语“低级”指的是具有1至6个碳原子的基团。
术语“低级烷基”指的是包含1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基，包括例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔-丁基、戊基和己基。
术语“低级亚烷基”指的是包含1至6个碳原子的直链或支链二价饱和烃基，包括例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚异丁基、亚叔-丁基、亚戊基和亚己基。
术语“低级烷氧基”指的是低级烷基-O-基团，其中所说低级烷基的定义如上所述.
术语“羟基(低级)烷基”指的是被至少一个羟基所取代的如上所定义的低级烷基如羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基和1-甲基-1-羟基乙基。
术语“低级烷酰氧基”指的是式RCO-O-所示的基团，其中RCO-是一种通过如上所定义的低级烷基的氧化而形成的酰基，如乙酰基。
术语“环(低级)烷基”指的是由如上所定义的但是包含三或更多个碳原子的低级烷基的环化所形成的环状基团，包括例如，环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“环(低级)烷氧基”指的是其中环(低级)烷基如上所述定义的环(低级)烷基-O-基团。
术语“芳基”可包括未被取代或被取代的芳香烃环(优选地位地为单环基团)，例如，苯基、甲苯基、和二甲苯基。取代基的实例有卤素原子和卤代(低级)烷基，其中所说的卤素原子和低级烷基的定义如上所述。
术语“芳氧基”指的是式ArO-所示的基团，其中Ar是如上所定义的芳基。
术语“杂环基”可包括单-至三-环的杂环基，优选地为单环杂环，其是具有未被取代或被取代的碳原子和1至4个，优选地为1至3个杂原子的5至14员环，优选地为5至10员环，其中所说的杂原子可以是选自氮原子、氧原子和硫原子的1或2种类型。杂环基的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、2-吡咯啉基、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶子基、哌嗪基、吗啉代、吲哚基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、喹唑啉基、咔唑基、吖啶基、菲啶基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉酮基、苯并噻唑基、吩噻嗪基。在这种情况中的取代基的实例包括卤素、和卤素取代的低级烷基，其中的卤素原子和低级烷基的定义如上所述。
术语“杂环氧基”指的是式HcO-所示的基团，其中Hc是如上所述的杂环基。
术语A的“官能衍生物”包括盐(优选可药用的盐)、醚类、酯类和酰胺类。
适宜的“可药用盐”包括常用的无毒的盐，例如与无机碱形成的盐如碱金属盐(如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(如钙盐和镁盐)、铵盐；或与有机碱形成的盐，例如，胺盐(如甲基胺盐、二甲基胺盐、环己基胺盐、苯甲基胺盐、哌啶盐、乙二胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、三(羟基甲基氨基)乙烷盐、单甲基-单乙醇胺盐、普鲁卡因盐和咖啡因盐)、碱性氨基酸盐(如精氨酸盐和赖氨酸盐)、四烷基铵盐等等。这些盐可以用常规方法来进行制备，例如可以由相应的酸和碱来进行制备，或可通过盐交换来进行制备。
醚的实例包括烷基醚，例如，低级烷基醚如甲基醚、乙基醚、丙基醚、异丙基醚、丁基醚、异丁基醚、叔-丁基醚、戊基醚和1-环丙基乙基醚；和中级或高级烷基醚如辛基醚、二乙基己基醚、月桂基醚和鲸蜡基醚；不饱和醚如油醚和亚麻精(linolenyl)醚；低级链烯基醚如乙烯醚、烯丙醚；低级炔基醚如乙炔基醚和丙炔基醚；羟基(低级)烷基醚如羟基乙基醚和羟基异丙基醚；低级烷氧基(低级)烷基醚如甲氧基甲基醚和1-甲氧基乙基醚；未被取代或被取代的芳基醚如苯基醚、甲苯磺酰基醚、叔-丁基苯基醚、水杨基醚、3，4-二-甲氧基苯基醚和苯甲酰氨基苯基醚；和芳基(低级)烷基醚如苯甲基醚、三苯甲基醚和二苯甲基醚。
酯的实例包括脂族酸酯，例如，低级烷基酯如甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、叔-丁酯、戊酯和1-环丙基乙酯；低级链烯基酯如乙烯基酯和烯丙基酯；低级炔基酯如乙炔基酯和丙炔基酯；羟基(低级)烷基酯如羟基乙酯；低级烷氧基(低级)烷基酯如甲氧基甲酯和1-甲氧基乙酯；和未被取代或被取代的芳基酯如，例如，苯基酯、甲苯基酯、叔-丁基苯基酯、水杨基酯、3，4-二-甲氧基苯基酯和苯甲酰氨基苯基酯；和芳基(低级)烷基酯如苯甲基酯、三苯甲酯和二苯甲酯.
A的酰胺指的是式-CONR′R ″所示的基团，其中各R′和R″是氢、低级烷基、芳基、烷基-或芳基-磺酰基、低级链烯基和低级炔基，并包括例如低级烷基酰胺如甲酰胺、乙酰胺、二甲基酰胺和二乙基酰胺；芳基酰胺如N-某酰苯胺和N-某酰基甲苯胺；和烷基-或芳基-磺酰基酰胺如甲基磺酰基酰胺、乙基磺酰基-酰胺和甲苯基磺酰基酰胺。
优选的L和M的实例包括羟基和氧代，并且尤其是M是羟基和L是氧代，其具有所谓的PGE型5员环结构。
优选的A的实例是-COOH、其可药用的盐、酯或酰胺。
优选的B的实例是-CH2-CH2-，其提供了所谓的13，14-二氢型结构。
优选的X1和X2的实例是二者中至少有一个是卤素，更优选地X1和X2都是卤素，尤其是氟，其提供了所谓的16，16-二氟型结构。
优选的R1是包含1至10个，优选6-10个碳原子的烃。此外，在脂族烃中至少一个碳原子任选地被氧、氮或硫所替代。
R1的实例包括例如如下基团：
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-，
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-
-CH2-CH2-CH2-CH2-O-CH2-，
-CH2-CH＝CH-CH2-O-CH2-，
-CH2-C≡C-CH2-O-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-，
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-，
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-
优选的Ra是包含1-10个碳原子，更优选地是包含1-8个碳原子的烃。Ra可以具有一条或两条具有一个碳原子的侧链。
在上面式(I)和(II)中的环和α-和/或ω链的构型可以与原始PGs中的相同或不同.但是，本发明还包括具有原始型构型的化合物和非原始型构型的化合物的混合物.
本发明有代表性化合物的实例是13，14-二氢-15-酮基-16-单或二氟-PGE化合物、其衍生物或类似物。
本发明的15-酮基-PG化合物可以是在11位羟基和15位氧代之间通过形成半缩醛而处于酮基-半缩醛平衡中。
例如，已经表明当X1和X2都是卤素原子，尤其是氟原子时，该化合物包含一种互变异构形式的异构体——双环化合物。
如果该类如上所述的互变异构形式的异构体存在，则两种互变异构体形式的异构体的比例随着该分子其余部分的结构或所存在取代基的种类不同而不同。有时一种异构体的存在量可能远远大于另一种的存在量。但是，应当意识到本发明所用的15-酮基-PG化合物包括这两种异构体。
此外，用于本发明的15-酮基-PG化合物还包括该双环化合物及其类似物或衍生物。该双环化合物如式(III)所示
Figure G028133897D00121
其中A是-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能性衍生物；
X1′和X2′是氢、低级烷基、或卤素；
Y是
Figure G028133897D00122
R4′和R5′是氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟基(低级)烷基，其中R4′和R5′不能同时是羟基和低级烷氧基。
R1是未被取代或被卤素、烷基、羟基、氧代、芳基或杂环基所取代的二价的饱和或不饱和的低级或中级脂族烃残基，并且该脂族烃中至少一个碳原子任选地被氧、氮或硫所替代；和
Ra′是未被取代或被卤素、氧代、羟基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环-氧基所取代的饱和或不饱和的低级或中级脂族烃残基；环(低级)烷基；环(低级)烷氧基；芳基；芳氧基；杂环；杂环氧基。
R3′是氢、低级烷基、环(低级)烷基、芳基或杂环基。
此外，虽然本发明所用的化合物可以不考虑存在或不存在异构体地用结构式或以酮基-类型为基础的名称来进行表示，但是应当注意的是该类结构或名称并不是要排除半缩醛型化合物.
在本发明中，任何异构体如各互变异构的异构体、其混合物、或光学异构体、其混合物、外消旋混合物以及其他立体异构体都可用于相同的目的。
一些用于本发明的化合物可以用US 5,073,569、5,166,174、5,221,763、5,212,324和5,739,161中所公开的方法以及申请序号为09011218的美国专利申请中所公开的方法来进行制备(所列举的参考资料在这里被引入作为参考)。
用本发明进行治疗的个体可以是包括动物和人在内的任何哺乳动物个体。根据本发明的方法，可以将一种包含作为活性成分的15-酮基-前列腺素组合物的药物组合物进行全身或局部给药。
该组合物通常是通过口服给药、静脉内注射(包括输入)、皮下注射、直肠内给药、阴道内给药等等来进行给药的。活性成分的剂量可以根据种系，即特定的动物或人、被治疗患者的年龄、性别、体重、被治疗的症状、所需疗效、给药途径、治疗期限等等来进行变化。
一般而言，通过每天全身给药1-4次或将15-酮基-前列腺素化合物以0.00001-100mg/kg的量连续给药就可以获得令人满意的效果。
本发明的组合物可以被制备成用于口服给药、注射、灌注或外部给药的组合物、片剂、舌下给药形式、栓剂、以及阴道栓。
本发明的组合物还可以进一步包含生理学上可接受的添加剂。所说的添加剂可以包括与15-酮基-PG化合物一起使用的成分如赋形剂、稀释剂、填充剂、消散剂、润滑剂、助剂、粘合剂、崩解剂、包衣剂、胶囊化物质(cupsulating agent)、软膏基质、栓剂基质、雾化剂、乳化剂、分散剂、混悬剂、增稠剂、张力剂、缓冲剂、安慰剂、防腐剂、抗氧剂、矫正剂、矫味剂、著色剂、功能性物质如环糊精和可生物降解的聚合物、稳定剂。可以根据一般药学参考书中的描述来对添加剂进行选择。
组合物中所包含的15-酮基-前列腺素化合物的量可以根据该组合物的制剂来进行变化，并且一般可为0.0001-10.0重量％，更优选地为0.001-1.0重量％。
用于口服给药的固体组合物的实例包括片剂、锭剂、舌下片、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒剂等等。该固体组合物可以通过将一种或多种活性成分与至少一种惰性稀释剂进行混合来进行制备。该组合物可以进一步包含除惰性稀释剂外的添加剂，例如润滑剂、崩解剂和稳定剂。如果需要的话，可以将片剂和丸剂用肠膜或胃肠膜进行包衣。可以将其包覆两层或多层。还可以将其吸附到一种缓释材料上或将其微囊化。此外，可以用易于降解的材料如明胶将该组合物包于胶囊内。其还可以被溶解于适宜的溶剂如脂肪酸或其单、二或三酸甘油酯中制备成软胶囊。在需要快速起效的性质时可以使用舌下片。
用于口服给药的液体组合物的实例包括乳液、溶液、混悬液、糖浆和酏剂等等。所说的组合物可进一步包含常用的惰性稀释剂，例如净化水或乙醇。该组合物可以包含除该惰性稀释剂外的添加剂如助剂例如润湿剂和混悬剂、甜味剂、矫味剂、香料和防腐剂。
本发明的组合物可以是包含一种或多种活性成分的喷雾组合物的形式，其可以根据公知的方法来进行制备。
本发明用于胃肠外给药的可注射组合物的实例包括包含一种或多种活性成分的无菌水性或非水性溶液、混悬液和乳液.用于水性溶液或混悬液的稀释剂可包括例如，注射用蒸馏水、生理盐水和林格氏溶液.用于溶液和混悬液的非水性稀释剂可包括例如，丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油、醇类如乙醇以及聚山梨醇酯.该组合物可进一步包含添加剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂等等.可以通过过滤来对其进行灭菌，例如使其通过截留细菌的过滤器进行过滤，通过与灭菌器结合、或者可以通过气体或放射性同位素辐射灭菌来对其进行灭菌.该可注射的组合物还可以以在使用前被溶解于注射用无菌溶剂中的无菌粉末组合物的形式被提供.
本发明组合物的另一种制剂可以是直肠或阴道栓剂。所说的栓剂可以通过将至少一种本发明的活性化合物与栓剂基质例如可可脂进行混合来进行制备，并且可以混有或不混有用于改善吸收的具有适宜软化温度的非离子表面活性剂。
这里所用的术语“治疗”或“处理”包括用于病症的控制例如预防、护理、缓解、用于弱化病症和抑制其进程的任何方法。
这里所用的术语“药物诱导的便秘”并不限于特定的便秘病症，只要该病症是由于所用药物的副作用造成的就属于所说的病症，其还包括由于药物应用而产生的继发性便秘。此外，由添加剂或由于联合施用药物所引起的协同效应所引起的便秘也被包括在内。
可以引起本发明所治疗的药物诱导的便秘的药物可以包括例如，麻醉药类中的阿片类物质如吗啡(如盐酸吗啡和美施康定)和可待因(如磷酸可待因)；抗胆碱能类物质如抗帕金森神经功能障碍药(三己芬迪和左旋多巴)、抗抑郁剂(三环抗抑郁剂类如阿莫沙平、曲米帕明、aminotriptyline、丙咪嗪、氯米帕明、度硫平、去甲替林和洛非帕明、四环抗抑郁剂类如司普替林，马普替林和米安色林)和抗失禁剂(如propanetheline和奥昔布宁)；抗酸剂(如铝制剂)、骨重量增加剂(如钙制剂)、利尿剂、铁制剂、钙拮抗剂、苯并二氮杂类药物、吩噻嗪类药物(如氯丙嗪)、H2-阻滞剂、口服避孕药(pill)、生育酚。本发明的组合物尤其是可以有效治疗由阿片类物质如吗啡和可待因、抗抑郁剂如包括丙咪嗪在内的三环抗抑郁剂类所诱导的便秘病症。
在本发明中，“患有药物诱导的便秘的个体或十分可能出现该类病症的个体”包括由于使用能造成便秘的药物而实际上出现便秘的个体和由于使用药物而十分可能出现便秘的个体，例如使用药物如阿片物质或抗抑郁剂的个体，已知这类药物十分可能出现作为副作用的便秘。
在本发明中，剂型可以仅包括一种活性成分或可以包括两种或多种活性成分的组合。当使用多种活性成分的组合时，考虑到其作用和安全性，可以适宜的增加或降低其各自的含量。
只要不与本发明的目的相抵触，本发明的组合物可进一步包括其它生理学活性成分。
将参考实验实施例对本发明进行进一步的详细说明，但这些实施例并不是要对本发明进行限制。
实施例1
对吗啡诱导的便秘的拮抗作用
将雄性ICR小鼠在金属丝制底的笼子中禁食一整夜以防止其食粪，各组使用15只小鼠。以5mg/kg的剂量给动物腹膜内注射盐酸吗啡(Takeda Chemical Industries，Ltd.，Osaka Japan)。在注射吗啡后立即给小鼠口服使用0.1mL石墨标记物(Pilot INK-30-B和10％黄耆胶胶浆2∶1的混合物)和5mL/kg赋形剂(包含0.01％聚山梨醇酯80和0.5％乙醇的生理盐水)或在5mL/kg赋形剂中的1、10、或100pg/kg试验物质(13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-PGE1)。以上面的体积给没有注射吗啡的正常对照组口服使用石墨标记物和赋形剂。在使用石墨标记物后一百五十分钟，通过脱颈将动物处死，检查存在石墨标记物的盲肠。当在盲肠中发现石墨标记时判断为阳性反应(正分)。
将各组中在盲肠中发现石墨标记的动物数(得正分的动物数)及其比例列于表1中。
表1
  组   得正分的动物数<sup>a)</sup>/试验动物数   得正分的动物比例
  正常(赋形剂)   15/15<sup>**</sup>   100％
  吗啡+赋形剂   3/15   20％
  吗啡+试验物质1μg/kg10μg/kg100μg/kg   9/15<sup>*</sup>13/15<sup>**</sup>14/15<sup>**</sup>   60％87％93％
a)正分：在盲肠中存在石墨标记
与吗啡+赋形剂组相比，*p＜0.05，**p＜0.01(x2检验)
在正常组中，在所有15只动物(100％)中都发现了石墨标记。
在吗啡+赋形剂组，在15只动物的3只(20％)中发现了石墨标记。与正常组相比，吗啡+赋形剂组中正分动物的数目显著降低，其表明由吗啡治疗诱导了便秘。
在进行吗啡给药后立即以1、10或100μg/kg的剂量接受试验物质的组中，分别在15只动物中的9只(60％)、13只(87％)和14只(93％)中在盲肠中剂量依赖性地发现了石墨标记物。与对照(吗啡+赋形剂)组相比，试验化合物组显著拮抗了吗啡诱导的便秘。
上面的结果证明本发明的物质甚至在1μg/kg的低剂量时也能拮抗阿片物质诱导的便秘。
实施例2(比较实施例)
对吗啡诱导的便秘的拮抗作用
对临床用于治疗使用吗啡的患有吗啡诱导的便秘的患者的便秘的常规泻药(番泻甙和吡苯氧磺钠)进行了评估。
用臼将番泻甙(片剂：Novartis Pharma K.K.，Tokyo，日本)捣碎并将其研磨成细粉，并将其混悬于0.5％黄耆胶溶液中以得到适用于给药剂量水平的适宜浓度。将吡苯氧磺钠(液体：Teijin K.K.，Tokyo，日本)用生理盐水溶液进行稀释。
将各试验物质的剂量水平设置为临床日剂量的1和10倍(临床日剂量：番泻甙24mg，吡苯氧磺钠7.5mg；假定体重为50kg，其分别等于0.48mg/kg和0.15mg/kg)。用试验物质的各稀释剂作为赋形剂。
实验方法与实施例1中所描述的相同。
将在盲肠中发现石墨标记的动物数(得正分的动物数)及其在各组中的比例列于表2(番泻甙)和表3(吡苯氧磺钠)中。
表2
  组   得正分的动物数<sup>a)</sup>/试验动物数   得正分的动物比例
  正常(赋形剂)   10/10<sup>**</sup>   100％
  吗啡+赋形剂   2/10   20％
  吗啡+番泻甙0.48mg/kg4.8mg/kg   2/102/10   20％20％
a)正分：在盲肠中出现石墨标记物
与吗啡+赋形剂组相比，**p＜0.01(x2检验)
表3
  组   得正分的动物数<sup>a)</sup>/试验动物数   得正分的动物比例
  正常(赋形剂)   8/10<sup>*</sup>   80％
  吗啡+赋形剂   3/10   30％
  吗啡+吡苯氧磺钠0.15mg/kg1.5mg/kg   3/104/10   30％40％
a)正分：在盲肠中出现了石墨标记物
与吗啡+赋形剂组相比，*p＜0.05(x2检验)
在临床日剂量并且甚至在临床日剂量的10倍剂量下常用于治疗使用吗啡的患者的便秘的泻药(番泻甙和吡苯氧磺钠)对于吗啡诱导的便秘没有作用。
上面的结果证明具有催泻作用的常规泻药不一定能拮抗阿片物质诱导的便秘，并且表明常规泻药难以对便秘进行足够的控制。
实施例3
对镇痛作用的影响
将雄性ICR小鼠在用金属丝制底的笼子中禁食一整夜以防止其食粪。用夹钳将动物的尾巴夹紧，并测量被夹紧的尾巴对撞击、刺痛或叫喊的响应时间。将其响应时间为2秒或更短时间的18只小鼠用作试验动物。给动物以5mg/kg的量腹膜内注射盐酸吗啡(Takeda ChemicalIndustries，Ltd.，Osaka，Japan)。在注射吗啡后立即以5mL/kg的体积使其口服使用赋形剂(包含0.01％聚山梨醇酯80和0.5％乙醇)或1、10、或100μg/kg溶解于赋形剂中的试验物质(13，14二氢-15-酮基-16，16-二氟-PGE1)。正常对照组的动物不进行吗啡注射，仅以上面的体积口服使用赋形剂。
在给药后30、60、90、120和150分钟测定在夹尾巴后各动物的响应时间。如果小鼠响应的时间高于10秒，则停止进行测量以防止损害尾部组织，并将响应时间记录为10秒。结果如表4所示。
在所有组中，在给药前的响应时间约为1秒，并且在组间没有显著差异。
在正常组中，在进行赋形剂给药后每次测量时的响应时间与给药前没有区别。
在吗啡+赋形剂组中，与正常组相比，在用吗啡进行治疗后30和60分钟发现响应时间显著增加。在用吗啡进行治疗后90分钟仍然发现响应时间增加的趋势。在用吗啡进行治疗后120和150分钟吗啡的镇痛作用几乎完全消失。
在各吗啡+试验物质组中，观测到与正常组相比响应时间显著增加。在吗啡+试验物质组中，响应时间与在吗啡+赋形剂组中所观测到的响应时间相似。
发现在吗啡+赋形剂组和吗啡+试验物质组之间的响应时间没有显著差异，其表明试验物质没有影响吗啡的镇痛作用。
上面的结果证明本发明的物质即使在100μg/kg的高剂量下也不会影响阿片物质的镇痛作用。
实施例4
对丙咪嗪(一种三环抗抑郁剂)诱导的便秘的拮抗作用
将ICR小鼠在金属丝制底的笼子中禁食一整夜以防止其食粪，并且各组使用10只小鼠。给动物以60mg/kg的量腹膜内注射盐酸丙咪嗪(Wako Pure Chemical Industries Ltd.，Osaka，日本)。在进行丙咪嗪注射后立即以5mL/kg的体积给小鼠口服使用0.1mL碳标记物(10％混悬于5％阿拉伯胶中的碳粉)和赋形剂(包含0.01％聚山梨醇酯80和0.5％乙醇的生理盐水溶液)或试验物质(13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-PGE1)。正常组仅以上面的体积口服使用碳标记物和赋形剂而不进行丙咪嗪注射。在将碳标记物给药一百五十分钟后，通过脱颈将动物处死，并检查盲肠中存在的碳标记物。当在盲肠中发现碳标记物时将其判断为阳性反应(正分)。
将在盲肠中发现碳标记物的动物数(得正分的动物数)和其在各组中的比例利于表5中。
这些结果证明本发明的物质对丙咪嗪诱导的便秘具有拮抗作用。
表5
  组   得正分的动物数<sup>a)</sup>/试验动物数   得正分的动物比例
  正常(赋形剂)   9/10<sup>**</sup>   90％
  丙咪嗪+赋形剂   1/10   10％
  丙咪嗪+试验物质10μg/kg丙咪嗪+试验物质100μg/kg   3/107/10<sup>**</sup>   30％70％
a)正分：在盲肠中存在碳标记物
与丙咪嗪+赋形剂组相比**P＜0.01(x2检验)
实施例5(比较实施例)
对丙咪嗪(一种三环抗抑郁剂)诱导的便秘的拮抗作用
对临床用于治疗患者便秘的泻药(番泻甙)对丙咪嗪诱导的便秘的作用进行了评估.番泻甙的制剂和剂量水平与实施例2中所描述的相同.实验操作与实施例4中所描述的相同.
将在盲肠中发现碳标记物的动物数(得正分的动物数)及其在各组中的比例列于表6中。
这些结果证明番泻甙对丙咪嗪诱导的便秘没有作用。
表6
  组   得正分的动物数<sup>a)</sup>/试验动物数   得正分的动物比例
  正常(赋形剂)   7/10<sup>**</sup>   70％
  丙咪嗪+赋形剂   1/10   10％
  丙咪嗪+番泻甙0.48μg/kg丙咪嗪+番泻甙4.8μg/kg   2/102/10   20％20％
a)正分：在盲肠中存在碳标记物
与丙咪嗪+赋形剂组相比**P＜0.01(x2检验)。

Claims (11)

1.式(II)所示的15-酮基-前列腺素化合物用于制备治疗药物诱导的便秘的药物组合物的应用，
Figure F028133897C00011
其中L是氧代和M是羟基；
A是-COOH或其盐、酯类或酰胺类；
B是-CH2-CH2-；
X1和X2是氢、直链或支链C1-6烷基、或卤素；条件是X1和X2中至少有一个是卤素，
R1是饱和或不饱和的二价直链或支链C6-10脂族烃残基；
R2是单键或直链或支链C1-6亚烷基；和
R3是直链或支链C1-6烷基，
其中药物诱导的便秘是阿片物质或抗胆碱能药物诱导的便秘。
2.如权利要求1所述的应用，其中所说的15-酮基-前列腺素化合物是13，14-氢-15-酮基-16-单-或二-卤素前列腺素化合物。
3.如权利要求1所述的应用，其中所说的15-酮基-前列腺素化合物是15-酮基-16-单-或二-氟-前列腺素化合物。
4.如权利要求1所述的应用，其中所说的15-酮基-前列腺素化合物是13，14-二氢-15-酮基-16-单-或二-氟前列腺素化合物。
5.如权利要求1所述的应用，其中所说的15-酮基-前列腺素化合物是15-酮基-前列腺素E化合物。
6.如权利要求1所述的应用，其中所说的15-酮基-前列腺素化合物是13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟前列腺素E1。
7.如权利要求1所述的应用，其中所说的诱导便秘的药物是阿片。
8.如权利要求7所述的应用，其中所说的阿片是吗啡化合物或可待因化合物。
9.如权利要求1所述的应用，其中所说的诱导便秘的药物是抗胆碱能药物。
10.如权利要求9所述的应用，其中所说的抗胆碱能药物是三环抗抑郁剂。
11.如权利要求1所述的应用，其中A是-COOH或其可药用盐、脂族酸酯、低级烷基酰胺。
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