PT1392318E

PT1392318E - 15-ceto-prostaglandinas para o tratamento de obstipação induzida por fármacos

Info

Publication number: PT1392318E
Application number: PT02720623T
Authority: PT
Inventors: Ryuji Ueno
Original assignee: Sucampo Ag
Priority date: 2001-05-02
Filing date: 2002-04-26
Publication date: 2007-05-31
Also published as: NO335143B1; DK1392318T3; US20030073746A1; EP1392318B1; ES2282408T3; EP1392318A1; CA2444103C; JP4332353B2; KR100886598B1; NO20034864L; AU2002251554B2; ATE355067T1; AR035237A1; BR0209327A; CN1522147B; CN1522147A; DE60218451T2; KR20040008168A; MXPA03010019A; NZ529187A

Description

DESCRIÇÃO "15-CETO-PROSTAGLANDINAS PARA O TRATAMENTO DE OBSTIPAÇÃO INDUZIDA POR FÁRMACOS"

Campo Técnico A presente invenção refere-se a uma nova utilização de um composto de 15-ceto-prostaglandina para o tratamento de obstipação induzida por fármacos. Técnica Relacionada A obstipação é classificada em obstipação funcional, tal como uma obstipação atónica, obstipação espasmódica, obstipação rectal, obstipação orgânica, tal como causada por doença dos intestinos e por estenose devida a adesão pós-operatória, obstipação induzida por fármacos e semelhantes. A obstipação induzida por fármacos ocorre como um efeito secundário causado por utilização de um fármaco. 0 fármaco pode causar obstipação não directamente, mas indirectamente. Por exemplo, a obstipação pode ser devida a fezes duras causadas por excreção de fluidos para fora do organismo com um diurético. Além disso, pode ser causada por um efeito sinérgico ou aditivo da utilização de vários fármacos, cada um dos quais, se administrado individualmente, não induz obstipação.

Sabe-se que os fármacos que causam obstipação incluem narcóticos utilizados para controlar a dor causada pelo cancro (narcóticos opióides, tais como morfina e codeina), anticolinérgicos (tais como fármaco antiparkinsoniano, antidepressivo triciclicos e tetraciclico e fármaco anti-incontinência), anti-ácidos (tal como preparação de aluminio), agentes de aumento do peso do osso (tal como preparação de cálcio), diurético, preparação de ferro, antagonista do cálcio, composto de benzodiazepina, composto de 1 fenotiazina (tal como clorpromazina), bloqueador de H2, pílula, tocoferol e semelhantes.

Por exemplo, opióides, tal como a morfina, que é um tipo de narcótico, possui uma acção depressiva no sistema nervoso central (tais como acção analgésica, antitússica, sedativa ou hipnótica) e, uma vez que a sua acção analgésica é extremamente forte, é eficaz para quase todas as dores incluindo dores de cancro e cirúrgicas. Por outro lado, exibe uma acção de obstipação ao afectar o aparelho gastrointestinal como um efeito periférico. Consequentemente, quando é utilizada morfina para tratar a dor, quase todos os doentes a quem foi aplicada morfina ficaram obstipados e a falha no controlo irá causar obstipação intratável. A obstipação é provocada por administração da dose de morfina necessária para efectuar a acção analgésica e é difícil tornar-se tolerante, de modo que, a obstipação continua enquanto continuar a administração de morfina por qualquer via. Por exemplo, se a morfina for aplicada a um doente com cancro para aliviar a dor sem considerar passos suficientes para o controlo da obstipação, será para ele impossível continuar com a administração de morfina, degradando, assim, o resultado terapêutico do alívio da dor provocada pelo cancro. Por esta razão, durante a administração repetida de morfina, é muito importante controlar a obstipação.

No entanto, foi referido que a obstipação induzida por opióide, tal como a morfina, não é, muitas vezes, controlada de modo suficiente por catárticos convencionais (Twycross, R. G. et al. : Constipation. Em: Control of alimentary symptoms in far advanced câncer. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1986: 172-177.

Recentemente, tem-se tentado que o antagonista opióide, tal como naloxone, relaxar a obstipação induzida por opióide em detrimento da acção analgésica do opióide. Tem sido referido que a utilização de antagonista opióide contra a 2 obstipação induzida por opióide provoca efeitos secundários, tais como o regresso da dor e abstinência do opióide, o que é contraditório com o objectivo original da administração do opióide (Culpepper-Morgan, J. A. et al.: NIDA Res. Monoger. 95: 399-400, 1989. e Clin. Pharmacol. Ther. 52: 90-95,1992: Sykes, N. P.: Palliat-Med. 10: 135-144,1996.

Consequentemente, tem sido desejado desenvolver um fármaco para o relaxamento da obstipação induzida por fármaco sem perda do efeito principal do fármaco, por exemplo, a acção analgésica do opióide, tal como a morfina.

As prostaglandinas (daqui para a frente, referidas como PG) são membros da classe dos ácidos carboxilicos orgânicos, que estão contidas nos tecidos ou órgãos de humanos ou outros mamíferos, e exibem uma vasta gama de actividade fisiológica. As PG que existem na natureza (PG primárias) possuem, geralmente, um esqueleto de ácido prostanóico como apresentado na fórmula (A): (cadeia a)

(A) (cadeia o)

Por outro lado, alguns dos análogos sintéticos das PG primárias possuem esqueletos modificados. As PG primárias são classificadas em PGA, PGB, PGC, PGD, PGE, PGF, PGG, PGH, PGI e PGJ de acordo com a estrutura da porção do anel de cinco membros e, também classificados nos seguintes três tipos, pelo número e posição da ligação insaturada na porção da cadeia de carbono: 3

1 Subscrito: 13,14-insaturado-15-OH

2 Subscrito: 5,6- e 13,14-diinsaturado-15-OH 3 Subscrito: 5,6-, 13,14-, e 17,18-triinsaturado-15-OH.

Além disso, as PGF são classificadas, de acordo com a configuração do grupo hidroxilo na posição 9, no tipo α (o grupo hidroxilo é de uma configuração a) e tipo β (o grupo hidroxilo é de uma configuração β). A PGEi, PGE2 e PGE3 são conhecidas como tendo actividade de vasodilatação, hipotensão, diminuição da secreção gástrica, potenciação do movimento do tracto intestinal, contracção uterina, diurética, broncodilatação e anti-ulcerativa. As PGFia, PGF2a e PGF3a têm sido reconhecidas como tendo actividades hipertensivas, de vasoconstrição, de melhoria dos movimentos do tracto intestinal, de contracção uterina, de atrofia do corpo lúteo e de broncoconstrição.

Além disso, algumas PG 15-ceto (i. e., aquelas com um grupo oxo na posição 15 no lugar do grupo hidroxilo) e 13,14-di-hidro-15-ceto-PG são conhecidas como substâncias produzidas naturalmente por reacções enzimáticas durante o

metabolismo in vivo das PGs primárias. 0 composto 15-ceto PG foi revelado nas descrições das USP N°s 5073569, 5166174, 5221763, 5212324 e 5739161.

As denominadas PG primárias com hidroxilo na posição 15, tais como PGEi, PGE2 e os seus derivados ou análogos, são conhecidas por antagonizarem a acção enterogástrica da morfina (Christmas A. J.: Prostaglandins 18, 279-284, 1979; B.J. Broughton: Prostaglaindins 22, 53-64, 1981.

No entanto, a PGEi e PGE2 são substâncias potenciadoras da dor bem conhecidas que aumentam a acção da bradiquinina, uma substância que provoca uma dor forte e de outras substâncias que provocam dor. Consequentemente, as denominadas PG primá- 4 rias com hidroxilo na posição 15 têm uma possibilidade de afectar a acção analgésica do opióide.

Por outro lado, um composto 15-ceto-16-halogeneo-PG é conhecido como sendo útil como catártico (Patente US N° 5317032) . No entanto, não se sabe de todo como o composto 15-ceto-PG afecta a obstipação induzida por opióide ou como afecta o efeito principal de um fármaco, e.g., a acção analgésica do opióide. O documento US-A-4158062 descreve um composto 13,14-di--hidro-15-ceto-prostaglandina com um substituinte fenoxilo na posição 16 e uma composição farmacêutica compreendendo este composto para o tratamento ou prevenção de ulceração gástrica e hiperacidez gástrica. O documento EP 0424156 A2 refere-se à utilização de um composto 15-cetoprostaglandina para a preparação de um medicamento para o tratamento da doença hepatobiliar.

Dajani E.Z. et ai., "Effects of E prostaglandins diphenoxylate and morphine on intestinal motility in vivo", Eur. J. Pharmacol., Vol. 34, N° 1, 1975, pp. 105-113 divulga o efeito do difenoxilato e morfina na prevenção da diarreia induzida pela Prostaglandina E, descreve que o éster metílico de PGEi antagoniza a contracção do músculo circular do duodeno exercida por morfina e difenoxilato.

Christmas A.J., "The mouse anti morphine constipation test a simple laboratory test of the gastro intestinal side effect potential of orally administered prostaglandin analogs", Prostaglandis, Vol. 18, N° 2, 1979, pp. 279-284 descreve compostos de prostaglandina com um grupo hidroxilo na posição 15, tais como PEGi, PGE2 e seus derivados e análogos, bem como o seu antagonismo em relação à acção enterogástrica da morfina. 5

SUMARIO DA INVENÇÃO O objectivo da presente invenção é proporcionar uma composição para o tratamento da obstipação induzida por fármaco, que possua uma acção antagonista forte contra a obstipação induzida por fármaco sem perder, substancialmente, o efeito principal do fármaco.

Como um resultado de uma pesquisa diligente pela actividade biológica de compostos 15-ceto-prostaglandina, o presente requerente verificou que um composto 15-ceto-prostaglandina possui uma acção antagonista superior contra a obstipação induzida por fármaco. Especialmente, devido à sua acção antagonista superior contra a obstipação induzida por opióide sem afectar a acção analgésica do opióide, tal como morfina, no sistema nervoso central, verificou-se que o composto é muito útil para controlar a obstipação induzida por opióide. Assim, a presente invenção foi concluída e refere-se à utilização de um composto 15-ceto-prostaglandina para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de obstipação induzida por fármaco.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A nomenclatura dos compostos 15-ceto-PG aqui utilizados é baseada no sistema de numeração do ácido prostanóico representado pela fórmula (A) acima. A fórmula (A) apresenta um esqueleto básico dos átomos de carbono C-20.

Na fórmula (A), a numeração dos átomos de carbono que constituem o esqueleto básico dos compostos PG começa no ácido carboxílico (numerado por 1) e os átomos de carbono na cadeia α são numerados de 2 a 7 em direcção ao anel de cinco membros, os do anel são 8 a 12, e os da cadeia ω são 13 a 20. Quando é diminuído o número de átomos de carbono na cadeia α, o número é apagado na ordem a começar da posição 2; e quando é aumentado o número de átomos de carbono na cadeia a, os com- compostos são denominados como compostos de substituição, com os respectivos substituintes na posição 2 no lugar do grupo carboxilo (C—1). De um modo semelhante, quando é diminuído o número de átomos de carbono na cadeia ω, o número é apagado na ordem a começar da posição 20; e quando é aumentado o número de átomos de carbono na cadeia ω, os átomos de carbono para além da posição 20 são denominados como substituintes. A estereoquímica dos compostos é a mesma que a da fórmula (A) acima, a não ser que seja especificado o contrário.

No geral, cada um dos termos PGD, PGE e PGF representa um composto PG com grupos hidroxilo nas posições 9 e/ou 11 mas, na presente descrição, estes termos incluem também aqueles com substituintes que não o grupo hidroxilo nas posições 9 e/ou 11. Tais compostos são referidos como compostos -9-desidroxi-9-substituídos-PG ou compostos 11-desidroxi-ll--substituídos-PG. Um composto PG com hidrogénio no lugar do grupo hidroxilo é denominado, simplesmente, como composto 9- ou 11-desidroxilo.

Como referido acima, a nomenclatura dos composto 15-ceto-PG é baseada no esqueleto do ácido prostanóico. No entanto, no caso do composto possuir uma construção parcial semelhante a uma prostaglandina, pode ser utilizada a abreviatura "PG".

Assim, um composto PG cuja cadeia α é prolongada em dois átomos de carbono, isto é, com 9 átomos de carbono na cadeia a, é denominado como composto 2-descarboxi-2- (2-carboxietil)-15-ceto-PG. De um modo semelhante, um composto PG com 11 átomos de carbono na cadeia α é denominado como composto 2-descarboxi-2-(4-carboxibutil)-15-ceto-PG. Além disso, um composto PG no qual a cadeia ω é prolongada em dois átomos de carbono, isto é, com 10 átomos de carbono na cadeia o, é denominado como composto 15-ceto-20-etil-PG. No entanto, estes compostos, podem também ser denominados de acordo com as nomenclaturas da IUPAC. 7

As 15-ceto-PG utilizadas na presente invenção podem incluir quaisquer derivados ou análogos de PG desde que tenha um grupo oxo na posição 15 no lugar do grupo hidroxilo. Consequentemente, por exemplo, um composto 15-ceto-PG do tipo 1 com uma ligação dupla na posição 13-14, um composto 15-ceto-PG do tipo 2 com uma ligação dupla na posição 13-14 e 5-6, um composto 15-ceto-PG do tipo 3 com três ligações duplas na posição 5-6, 13-14 e 17-18, composto 13,14-di-hidro-15-ceto-PG em que a ligação dupla na posição 13-14 é uma ligação simples.

Exemplos típicos dos compostos utilizados na presente invenção incluem 15-ceto-PG do tipo 1, 15-ceto-PG do tipo 2, 15-ceto-PG do tipo 3, 13,14-di-hidro-15-ceto-PG do tipo 1, 13,14-di-hidro-15-ceto-PG do tipo 2, 13,14-di-hidro-15-ceto-PG do tipo 3 e os seus derivados ou análogos.

Exemplos dos análogos (incluindo derivados substituídos) ou derivados incluem um composto 15-ceto-PG no qual o grupo carboxilo na extremidade da cadeia α está esterificado; um composto no qual a cadeia a está prolongada; um seu sal fisiologicamente aceitável; um composto com uma ligação dupla na posição 2-3 ou uma ligação tripla na posição 5-6, um composto com substituinte (s) na posição 3, 5, 6, 16, 17, 18, 19 e/ou 20; e um composto com um grupo alquilo inferior ou alquilo (inferior) hidroxilo na posição 9 e/ou 11 no lugar do grupo hidroxilo.

De acordo com a presente invenção, os substituintes preferidos na posição 3, 17, 18 e/ou 19 incluem alquilo com 1-4 átomos de carbono, especialmente, metilo e etilo. Os substituintes preferidos na posição 16 incluem, alquilo inferior, tais como metilo e etilo, hidroxilo, átomos de halogeneo, tais como cloro e flúor, e ariloxilo, tal como trifluorometilfenoxilo. Os substituintes preferidos na posição 17 incluem alquilo inferior, tais como metilo e etilo, hidroxilo, átomos de halogéneo, tais como cloro e flúor, ariloxilo, tal como trifluorometilfenoxilo. Os substituintes preferidos na posição 20 incluem alquilo inferior saturado ou insaturado, tal como alquiloCi-4, alcoxilo inferior, tal como alcoxiloCi-4 e alcoxialquilo inferior, tal como alcoxiCi-4-alquiloCi-4. Os substituintes preferidos na posição 5 incluem, átomos de haloqéneo, tais como cloro e flúor. Os substituintes preferidos na posição 6 incluem, um grupo oxo que forma um grupo carbonilo. A estereoquimica das PG com substituintes hidroxilo, alquilo inferior ou hidroxi (inferior) alquilo na posição 9 e/ou 11 pode ser α, β ou uma mistura destas.

Além disso, os análogos ou derivados anteriores podem ser compostos com um grupo alcoxilo, cicloalquilo, ciclo-alquiloxilo, fenoxilo ou fenilo na extremidade da cadeia ω, onde a cadeia é mais curta do que as PGs primárias.

Os compostos especialmente preferidos incluem, um composto 13,14-di-hidro-15-ceto-PG que tem uma ligação simples na posição 13-14; um composto 15-ceto-16 mono ou di-halogéneo PG que tem um ou dois átomos de halogéneo, tais como cloro e flúor na posição 16; e um composto 15-ceto-PGE que tem um grupo oxo na posição 9 e um grupo hidroxilo na posição 11 do anel de cinco membros.

Os compostos descritos acima são representados pela fórmula (II):

(II) em que L e M são hidrogénio, hidroxilo, halogéneo, alquiloCi-C6, hidroxialquilo(Ci-Cê) ou oxo, em que, pelo menos, um de L e M é 9 um grupo que não hidrogénio, e o anel de cinco membros pode ter, pelo menos, uma ligação dupla; A é -CH2OH, -COCH2OH, -COOH ou um seu derivado funcional; B é -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C=C-;

Xi e X2 são hidrogénio, alquiloCi-C6 ou halogéneo, desde que pelo menos um de Xi e X2 seja halogéneo;

Ri é um resíduo hidrocarboneto alifático C1-C14 bivalente saturado ou insaturado, que é não substituído ou substituído com halogéneo, alquilo, hidroxilo, oxo, arilo ou grupo heterocíclico e, pelo menos um, de átomo de carbono no hidrocarboneto alifático é opcionalmente substituído por oxigénio, azoto ou enxofre; R2 é uma ligação simples ou alquilenoCi-C6,' e R3 é grupo alquiloCi-C6, alcoxiloCi-C6, cicloalquilo (Ci-Cô) , cicloalcoxilo (C1-C6) , arilo, ariloxilo, heterocíclico ou grupo heterocíclico-oxilo.

Na fórmula anterior, o termo "insaturado" nas definições para Ri pretende incluir, pelo menos, uma ou mais ligações duplas e/ou ligações triplas que estão presentes isoladamente, separadamente ou em série entre os átomos de carbono das cadeias principais e/ou laterais. De acordo com a nomenclatura convencional, uma ligação insaturada entre duas posições em série é representada pela indicação do número inferior das duas posições, e uma ligação insaturada entre duas posições distais é representada pela indicação de ambas as posições. 0 termo "hidrocarboneto alifático C1-C14" refere-se a um grupo hidrocarboneto de cadeia ramificada ou linear com 1 a 14 10 átomos de carbono (para uma cadeia lateral, são preferidos 1 a 3 átomos de carbonos) e, de um modo preferido, 1 a 10, especialmente, 6 a 10 átomos de carbono para Ri e 1 a 10, especialmente, 1 a 8 átomos de carbono para Ra. O termo "halogéneo" engloba flúor, cloro, bromo e iodo. O termo "Ci-C6" ao longo da descrição, pretende incluir um grupo com 1 a 6 átomos de carbono, a não ser que seja especificado o contrário. O termo "alquiloCi-Ce" refere-se a um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 6 átomos de carbono e inclui, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo e hexilo. O termo "alquilenoCi-Ce" refere-se a um grupo hidrocarboneto saturado bivalente de cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 6 átomos de carbono e inclui, por exemplo, metileno, etileno, propileno, isopropileno, butileno, isobutileno, t-butileno, pentileno e hexileno. O termo "alcoxiloCi-Ce" refere-se a um grupo de alquilCi-C6_0-, em que o alquiloCi-C6 é como definido acima. O termo "hidroxialquilo (Ci-Cô) " refere-se a alquiloCi-C6 como definido acima que é substituído, pelo menos, com um grupo hidroxilo, tais como hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo e 1-metil-l-hidroxietilo. O termo "alcanoiloxiloCi-Ce" refere-se a um grupo representado pela fórmula RCO-O-, em que RCO- é um grupo acilo formado por oxidação de um grupo alquilo C1-C6 como definido acima, tal como acetilo. O termo "cicloalquilo (Ci—Ce) " refere-se a um grupo cíclico formado por ciclização de um grupo alquiloCi-C6, como definido acima, mas contem três ou mais átomos de carbono e, inclui, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo. O termo "cicloalquiloxilo (Ci-C6)" refere-se a um grupo cicloalquil (Ci-C6)-O-, em que cicloalquilo (Ci-C6) é como defini- 11 do acima. 0 termo "arilo" pode incluir anéis hidrocarboneto aromáticos não substituídos ou substituídos (de um modo preferido, grupos monocíclicos), por exemplo, fenilo, tolilo e xililo. Exemplos dos substituintes são átomos de halogéneo e haloalquilo (Ci-Cê) , em que o átomo de halogéneo e alquiloCi-C6 são como definido abaixo. 0 termo "ariloxilo" refere-se a um grupo representado pela fórmula ArO-, em que Ar é arilo, como definido acima. 0 termo "grupo heterocíclico" pode incluir grupo heterocíclico mono- a tri-cíclico, de um modo preferido, monocíclico que é um anel com 5 a 14, de um modo preferido, 5 a 10 membros, com átomo de carbono opcionalmente substituído e 1 a 4, de um modo preferido, 1 a 3 de 1 ou 2 tipos de heteroátomos seleccionados de átomo de azoto, átomo de oxigénio e átomo de enxofre. Exemplos do grupo heterocíclico incluem furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, furazanilo, piranilo, piridilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazinilo, 2-pirrolinilo, pirrolidinilo, 2-imidazolinilo, imidazolidi-lidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidino, piperazinilo, morfolino, indolilo, benzotienilo, quinolilo, isoquinolilo, purinilo, quinazolinilo, carbazolilo, acridi-nilo, fenantridinilo, benzimidazolilo, benzimidazolonilo, ben-zotiazolilo, fenotiazinilo. Exemplos do substituinte neste caso incluem halogéneo e grupo alquiloCi-C6 substituído com halogéneo, em que o átomo de halogéneo e o grupo alquiloCi-C6 são como descrito acima. O termo "grupo heterocíclico-oxilo" significa um grupo representado pela fórmula HcO-, em que Hc é um grupo heterocíclico como descrito acima. O termo "derivado funcional" de A inclui sais (de um modo preferido, sais farmaceuticamente aceitáveis), éteres, ésteres e amidas. 12

Os "sais farmaceuticamente aceitáveis" adequados incluem, sais não tóxicos utilizados convencionalmente, por exemplo, um sal com uma base inorgânica, tal como um sal de metal alcalino (tal como sal de sódio e sal de potássio), um sal de metal alcalino terroso (tal como sal de cálcio e sal de magnésio), um sal de amónio; ou um sal com uma base orgânica, por exemplo, um sal de amina (tal como sal de metilamina, sal de dimetilamina, sal de ciclo-hexilamina, sal de benzilamina, sal de piperidina, sal de etilenodiamina, sal de etanolamina, sal de dietanolamina, sal de trietanolamina, sal de tris(hidroxi-metilamino)etano, sal de monometil-monoetanolamina, sal de procaina e sal de cafeina), um sal aminoácido básico (tal como sal de arginina e sal de lisina), sal de tetraalquilamónio e semelhantes. Estes sais podem ser preparados por um processo convencional, por exemplo, a partir do ácido e base correspondente ou por permuta salina.

Exemplos dos éteres, incluem éteres de alquilo, por exemplo, éteres de alquiloCi-C6, tais como éter metilico, éter etílico, éter propílico, éter isopropílico, éter butílico, éter isobutílico, éter t-butílico, éter pentílico e éter 1-ciclopropílico; e éteres de alquilo superior ou médio, tais como éter octílico, éter dietil-hexílico, éter laurílico e éter cetílico; éteres insaturados, tais como éter oleílico e éter linolenílico; éteres de alcenilo inferior, tais como éter vinílico, éter alílico; éteres de alquinilo inferior, tais como éter etinílico e éter propinílico; éteres de hidroxialquilo (Ci-Cô) , tal como éter hidroxietílico e éter hidroxiisopropílico; éteres alcoxiCi-Cealquilo (Ci-Cô) , tais como éter metoximetílico e éter 1-metoxietílico; éteres de arilo opcionalmente substituídos, tais como éter fenílico, éter tosílico, éter t-butilfenílico, éter salicílico, éter 3,4-di-metoxifenílico e éter benzamidofenílico; e éteres ariloalquilíco (Ci-Cô) , tal como éter benzílico, éter tritílico e éter benzidrílico. 13

Exemplos de ésteres incluem ésteres alifáticos, por exemplo, ésteres de alquiloCi-C6, tais como éster metílico, éster etílico, éster propílico, éster isopropílico, éster butílico, éster isobutílico, éster t-butílico, éster pentílico e éster 1-ciclopropiletílico; ésteres de alcenilo inferior, tais como éster vinílico éster alílico; ésteres de alquinilo inferior, tais como éster etinílico e éster propinílico; éster de hidroxialquilo(Ci-Cô), tal como éster hidroxietílico; ésteres alcoxiCi-Cealquilo (Ci-Cô) , tais como éster metoxi-metílico e éster 1-metoxietílico; e ésteres de arilo opcionalmente substituído, tais como, por exemplo, éster fenílico, éster tolílico, éster t-butilfenílico, éster salicílico, éster 3,4-di-metoxifenílico e éster benzamido-fenílico; e éster de arilalquilo (Cq-Ce) , tais como éster benzílico, éster tritílico e éster benzidrílico. A amida de A significa um grupo representado pela fórmula-CONR' R' ', em que cada um de R' e R'' é hidrogénio, alquiloCi-C6, arilo, alquil- ou aril-sulfonilo, alcenilo inferior e alcinilo inferior, e incluem, por exemplo, alquil Ci-C6amida, tais como metilamida, etilamida, dimetilamida e dietilamida; arilamidas, tais como anilida e toluidida; e alquil- ou aril-sulfonilamidas, tais como metilsulfonilamida, etilsulfonil-amida e tolilsulfonilamida.

Exemplos preferidos de L e M, incluem hidroxilo e oxo e, especialmente, M é hidroxilo e L é oxo, que tem uma estrutura em anel de cinco membros do denominado tipo PGE. 0 exemplo preferido de A é -COOH, seu sal farma-ceuticamente aceitável, seu éster ou amida. 0 exemplo preferido de B é -CH2-CH2-, que proporciona a estrutura do denominado tipo 13,14-di-hidro. 0 exemplo preferido de X2 e X2 é que, pelo menos, um deles é halogéneo, de um modo mais preferido, ambos são halogéneo, especialmente, flúor que proporciona uma estrutura do denominado tipo 16,16-difluoro. 14 0 Ri preferido, é um hidrocarboneto contendo 1-10 átomos de carbono, de um modo preferido, 6-10 átomos de carbono. de carbono no substituído por seguintes grupos:

Além disso, pelo menos, um de átomo hidrocarboneto alifático é opcionalmente oxigénio, azoto ou enxofre.

Exemplos de Ri incluem, por exemplo, os -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-, -CH2-C=C-CH2-CH2-CH2-, -ch2-ch2-ch2-ch2-ch (CH3) -ch2-, -ch2-ch2-ch2-ch2-o-ch2-, -CH2-CH=CH-CH2-0-CH2-, -ch2-c=c-ch2-o-ch2- , -ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-, -ch2-ch=ch-ch2-ch2-ch2-ch2-, -ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch=ch-, -ch2-oc-ch2-ch2-ch2-ch2-, -ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch (CH3) -ch2--ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2- 15 -CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-, -CH2-C=C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH (CH3) -ch2- A configuração do anel e as cadeias α e/ou ω na fórmula (II) acima podem ser iguais ou diferentes às das PG primárias. No entanto, a presente invenção inclui também uma mistura de um composto com uma configuração do tipo primário e um composto com uma configuração do tipo não primário.

Os exemplos do composto típico na invenção são composto 13,14-di-hidro-15-ceto-16-mono ou difluoro-PGE, os seus derivados ou análogos. 0 composto 15-ceto-PG da presente invenção pode estar em equilíbrio ceto-hemiacetal por formação de um hemiacetal entre 0 hidroxilo na posição 11 e oxo na posição 15.

Por exemplo, tem sido revelado que quando ambos de X e X2 são átomos de halogéneo, especialmente, átomos de flúor, o composto contém um isómero tautomérico, composto bicíclico.

Se tais isómeros tautoméricos como acima estiverem presentes, a proporção de ambos os isómeros tautoméricos varia com a estrutura do resto da molécula ou o tipo de substituinte presente. Algumas vezes, um isómero pode estar predominantemente presente em comparação com o outro. No entanto, é para ser evidente que os compostos 15-ceto-PG utilizados na invenção incluem ambos os isómeros.

Além disso, enquanto os compostos utilizados na invenção podem ser representados por uma fórmula estrutural e ou nome baseado no tipo ceto, independentemente da presença ou ausência dos isómeros, é para ser notado que tal estrutura ou nome não pretende excluir o composto do tipo hemiacetal. 16

Na presente invenção, pode ser utilizado qualquer um dos isómeros, tal como os isómeros tautoméricos individuais, a sua mistura, ou isómeros ópticos, a sua mistura, uma mistura racémica e outros isómeros estéricos, com o mesmo objectivo.

Alguns dos compostos utilizados na presente invenção podem ser preparados pelo método divulgado nos documentos USP N° 5073569, 5166174, 5221763, 5212324 e 5739161 e pedido de patente U.S. N° de Sér. 09011218. O indivíduo a ser tratado pode ser qualquer indivíduo mamífero incluindo, animais e humanos. Uma composição farmacêutica compreendendo uma composição de 15-ceto-prostaglandina, como aqui definido, como um ingrediente activo, pode ser administrada quer sistemicamente quer topicamente.

Normalmente, a composição é administrada por administração oral, injecção intravenosa (incluindo infusão), injecção subcutânea, administração intrarectal, administração intravaginal e semelhantes. A dose do ingrediente activo pode varia dependendo da espécie, í. e. animal ou humano em particular, idade, sexo, peso corporal do doente a ser tratado, sintoma a ser tratado, efeito terapêutico desejado, via de administração, termo do tratamento e semelhantes.

Tipicamente, pode ser obtido um efeito satisfatório por administração sistémica 1-4 vezes por dia ou administração contínua do composto 15-ceto-prostaglandina na quantidade de 0,00001-100 mg/kg por dia. A composição pode ser formulada como uma composição para administração oral, para injecção, para perfusão ou para administração externa, comprimido, sublingual, supositório e supositório vaginal. A composição pode conter também aditivos fisiologicamente aceitáveis. Os referidos aditivos podem incluir os ingredientes utilizados com o composto 15-ceto-PG, tais como excipiente, diluente, enchimento, resolvente, lubrificante, 17 adjuvante, ligante, desintegrante, agente de revestimento, agente de encapsulação, base de unguento, base de supositório, agente de aerossolização, emulsionante, agente de dispersão, agente de suspensão, espessante, agente de tonificação, agente de tamponização, agente calmante, conservante, antioxidante, corrigente, aromatizante, corante, um material funcional, tal como ciclodextrina e polímero biodegradável, estabilizador. Os aditivos podem ser seleccionados dos descritos nos livros de referência gerais de farmácia. A quantidade de composto 15-ceto-prostaglandina contido numa composição pode variar dependendo da formulação da composição e pode, geralmente, ser de 0,0001-10,0% em peso, de um modo mais preferido, 0,001-1,0% em peso.

Exemplos de composições sólidas para administração oral, incluem comprimidos, trociscos, comprimidos sublinguais, cápsulas, pílulas, pós, grânulos e semelhantes. A composição sólida pode ser preparada por mistura de um ou mais ingredientes activos com, pelo menos, um diluente inactivo. A composição pode conter também outros aditivos que não os diluentes inactivos, por exemplo, um lubrificante; um desintegrante e um estabilizador. Os comprimidos e pílulas podem ser revestidos com película entérica ou gastroentérica, se necessário. Podem ser revestidos com duas ou mais camadas. Podem também ser adsorvidos a um material de libertação prolongada ou microencapsulados. Além disso, as composições podem ser encapsuladas através de um material facilmente degradável, tal como gelatina. Podem ser também dissolvidas num solvente apropriado, tal como um ácido gordo ou o seu mono, di ou triglicérido para ser uma cápsula mole. Pode ser utilizado um comprimido sublingual caso haja necessidade de propriedade de acção rápida.

Exemplos de composições líquidas para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires e semelhantes. A referida composição pode conter também diluen- 18 tes inactivos convencionalmente utilizados, e.g., água purificada ou álcool etílico. A composição pode conter outros aditivos que não diluentes inactivos, tais como adjuvante, e.g., agentes de humidificação e agentes de suspensão, adoçantes, aromatizantes, fragrância e conservantes. A composição pode estar na forma de composição para vaporização que contem um ou mais ingredientes activos e pode ser preparado de acordo com um método conhecido.

Exemplos de composições injectáveis para administração parentérica incluem soluções não aquosas e aquosas estéreis, suspensões e emulsões compreendendo um ou mais ingredientes activos. Os diluentes para a solução ou suspensão aquosa podem incluir, por exemplo, água destilada para injecção, solução salina fisiológica e solução de Ringer. Os diluentes não aquosos para solução e suspensão podem incluir, por exemplo, propilenoglicol, polietilenoglicol, óleos vegetais, tais como azeite, álcoois, tais como etanol e polisorbato. A composição pode compreender ainda aditivos, tais como conservantes, agentes de humidificação, agentes emulsionantes, agentes de dispersão e semelhantes. Podem ser esterilizadas por filtração através de, e.g., um filtro de retenção de bactérias, mistura com um esterilizador ou através de esterilização por irradiação com isótopos radioactivos ou gasosa. A composição injectável pode também ser proporcionada como uma composição em pó esterilizada para ser dissolvida num solvente esterilizado para injecção antes de utilização.

Outra formulação pode ser supositório rectal ou vaginal. 0 referido supositório pode ser preparado por mistura de, pelo menos, um composto activo, como aqui definido, com uma base de supositório, e.g., manteiga de cacau e pode, opcionalmente, ser misturado com um tensioactivo não iónico com uma temperatura de amolecimento adequada para melhorar a absorção. 0 termo "tratamento" ou "tratar" aqui utilizados, incluem quaisquer meios de controlo, tais como prevenção, cuidado, 19 alívio do estado, atenuação do estado e interrupção da progressão. 0 termo "obstipação induzida por fármacos" aqui utilizado, não está limitado a um estado de obstipação em particular, desde que o estado seja causado por utilização de um fármaco como o seu efeito secundário, que inclui também obstipação secundária devida à utilização do fármaco. Além disso, está também incluída a obstipação provocada por um efeito sinergístico ou aditivo devido à administração de combinação de fármacos.

Os fármacos que provocam obstipação induzida por fármacos a ser tratada, podem incluir, por exemplo, opióides de fármacos narcóticos, tais como morfina (tais como cloridrato de morfina e MS contin) e codeína (tal como fosfato de codeína); agentes anticolinéricos, tais como fármacos antiparkinsonianos (tri-hexifenidilo e levodopa), anti-depressivos (antidepressivos tricíclicos, tal como amoxapina, trimipramina, aminotriptilina, imipramina, clomipramina, dosulepina, nortriptilina e lofepramina, antidepressivos tetracíclicos, tal como setiptilina, maprotilina e mianserina) e agentes anti-incontinência (tal como propanotelina e oxibutinina); antiácidos (tais como preparação de alumínio), agentes de aumento de peso ósseo (tais como preparações de cálcio), diuréticos, preparações de ferro, antagonista de cálcio, fármacos benzodiazepínicos, fármacos fenotiazínicos (tais como clorpromazina), bloqueadores de H2, pílula, tocoferol. Especialmente, os estados de obstipação induzida por opióides, tais como morfina e codeína e antidepressivos, tais como antidepressivos tricíclicos, incluindo imipramina, são tratadas de um modo eficaz. "Um indivíduo que sofre de obstipação induzida por fármacos ou um indivíduo com uma forte possibilidade de vir a sofrer disto" inclui tanto um indivíduo actualmente com obstipação devida à administração de um fármaco que causa 20 obstipação como a um indivíduo com uma forte possibilidade de sofrer obstipação devida à administração de um fármaco, por exemplo, um indivíduo a quem é administrado um fármaco, tal como um opióide ou um antidepressivo, que é conhecido como tendo uma forte possibilidade de obstipação, como um efeito secundário.

Uma forma de dosagem pode incluir apenas um ingrediente activo ou uma combinação de dois ou mais ingredientes activos. Quando é utilizada uma combinação de vários ingredientes activos, os seus respectivos conteúdos podem ser aumentados ou diminuídos adequadamente tendo em consideração os seus efeitos e segurança. A composição pode incluir ainda outros ingredientes farmacologicamente activos desde que não prejudiquem o objectivo da presente invenção.

Exemplo 1

Antagonismo à obstipação induzida por morfina

Os murganhos ICR machos foram sujeitos a jejum de um dia para o outro em gaiolas com um fundo em rede para prevenir coprofagia e foram utilizados 15 murganhos por cada grupo. Foi injectado, intraperitonealmente, cloridrato de morfina (Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka Japão) aos animais a 5 mg/kg. Imediatamente após a injecção de morfina, foram administrados oralmente 0,1 mL de marcador de grafite (mistura 2:1 de Pilot INK-30-B e mucilage de tragacanto a 10%) e 5 mL/Kg de veículo (solução salina fisiológica contendo polisorbato 80 a 0,01% e etanol a 0,5%) ou 1, 10 ou 100 yg/kg de substância de teste (13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGEi) em 5 mL/Kg do veículo. Um grupo de controlo normal recebeu marcador de grafite e veículo, oralmente, nos volumes anteriores, sem a injecção de morfina. Cento e cinquenta minutos após a administração do marcador de grafite, os animais foram sacrificados por deslocação da cervical e 21 examinado o ceco para a presença de marcador de grafite. Considerou-se uma resposta positiva quando se observou o marcador de grafite no ceco (resultado positivo). 0 número de animais nos quais se observou o marcador de grafite no ceco (número de animais com resultados positivos) e a sua proporção em cada grupo, são apresentados na Tabela 1.

Tabela 1

Grupo Número de iNúmero de animais com / animais resultados / testados positivos a) 1 Proporção de animais com resultados positivos Normal (veículo) 15/15** 100% Morfina + veículo 3/15 20% Morfina + Substância de teste lpg/kg 9/15* 60% lOpg/kg 13/15** 87% 100pg/kg 14/15** 93% a) Resultado positivo: Presença de marcador de grafite no ceco *p<0,05, **p<0,01 comparado com o grupo de morfina + veiculo (teste χ2)

No grupo normal, o marcador grafite foi observado no ceco de todos os 15 animais (100%).

No grupo de morfina + veiculo, o marcador de grafite foi observado no ceco de 3 dos 15 animais (20%) . O número de animais positivos no grupo de morfina + veiculo foi significativamente inferior quando comparado com o do grupo normal, o que indica que a obstipação foi induzida pelo tratamento com morfina.

Nos grupos que receberam a substância de teste a 1, 10 ou 100 pg/kg, imediatamente após a administração de morfina, o marcador de grafite foi observado, dependente da dose, no ceco 22 em 9 (60%), 13 (87%) e 14 (93%) dos 15 animais, respectivamente. 0 grupo da substância de teste, antagonizou significativamente a obstipação induzida por morfina, quando comparado com o grupo de controlo (morfina + veiculo).

Os resultados anteriores demonstram que as substâncias da presente invenção antagonizam a obstipação induzida por opióides, mesmo a uma dose baixa de 1 yg/kg.

Exemplo 2 (exemplo comparativo)

Antagonismo à obstipação induzida por morfina

Foram avaliados os efeitos de catárticos convencionais (senosida e picossulfato de sódio) utilizados clinicamente para o tratamento da obstipação em doentes a quem lhes foi administrada morfina, na obstipação induzida por morfina. A Senosida (comprimidos: Novartis Pharma K. K., Tóquio, Japão) foi esmagada com almofariz e moída num pó fino e suspensos em solução de tragacanto a 0,5% para proporcionar uma concentração adequada para o nível de dose pretendido para administração. O picossulfato de sódio (líquido: Teijin K. K., Tóquio, Japão) foi dissolvido com solução salina fisiológica.

Os níveis de dosagem de cada substância de teste foram estabelecidos a 1 e 10 vezes a dosagem clínica diária (dosagem clínica diária: 24 mg de senosida, 7,5 mg de picossulfato de sódio; o peso corporal assumido foi de 50 kg, são equivalentes a 0,48 mg/kg e 0,15 mg/kg, respectivamente). Cada diluente para a substância teste foi utilizada como um veículo. O processo experimental foi igual ao descrito no exemplo 1. O número de animais nos quais se observou o marcador de grafite no ceco (número de animais com resultados positivos) e a sua proporção em cada grupo são apresentados na Tabela 2 (senosida) e Tabela 3 (picossulfato de sódio). 23

Tabela 2

Grupo Número de /Número de animais com I animais resultados / testados positivos a) / Proporção de animais com resultados positivos Normal (veículo) 10/10** 100% Morfina + veículo 2/10 20% Morfina + senosida 0,48 mg/kg 2/10 20% 4,8 mg/kg 2/10 20% a) Resultado positivo: Presença de marcador de grafite no ceco **p<0,01 comparado com o grupo de morfina + veículo (teste χ2)

Tabela 3

Grupo Número de (Número de animais com / animais resultados / testados positivos a)í Proporção de animais com resultados positivos Normal (veículo) 8/10* 80% Morfina + veículo 3/10 30% Morfina + picossulfato de sódio 0,15 mg/kg 3/10 30% 1,5 mg/kg 4/10 40% a) Resultado positivo: Presença de marcador de grafite no ceco **p<0,05 comparado com o grupo de morfina + veículo (teste χ2)

Os catárticos (senosida e picossulfato de sódio) utilizados convencionalmente para o tratamento da obstipação em doentes a quem foi administrada morfina, não tiveram efeito na obstipação induzida por morfina, na dose clínica diária e mesmo a 10 vezes a dosagem clínica diária. 24

Os resultados anteriores demonstram que os catárticos convencionais, que possuem acção de purgante, não antagonizam necessariamente a obstipação induzida por opióides e sugerem que seja difícil controlar a obstipação, de um modo suficiente, com catárticos convencionais.

Exemplo 3

Efeito na acção analgésica

Os murganhos ICR machos foram submetidos a jejum de um dia para o outro em gaiolas com fundo em rede para prevenir a coprofagia. A cauda do animal foi comprimida com fórceps de grampo, e foi determinado o tempo de resposta da compressão na cauda até à mordedura, choro ou ataque feroz. Foram utilizados 18 murganhos cujo tempo de resposta foi de 2 segundos ou inferior, como animais de teste. Foi injectado cloridrato de morfina (Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka, Japão) intraperitonealmente, aos animais a 5 mg/kg. Imediatamente após a injecção de morfina, foi administrado oralmente veículo (solução salina fisiológica contendo polisorbato 80 a 0,01% e etanol a 0,5%) ou 1, 10 ou 100 yg/kg de substância de teste (13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGEi) dissolvida no veículo, num volume de administração de 5 mL/kg. Os animais do grupo de controlo normal receberam veículo, oralmente, no volume anterior, sem a injecção de morfina.

Foi determinado o tempo de resposta de cada animal após compressão da cauda 30, 60, 90, 120 e 150 minutos após a administração. Se um murganho demorar mais de 10 segundos a responder, a determinação foi interrompida para evitar lesão no tecido da cauda e o tempo de resposta foi registado como 10 segundos.

Os resultados são apresentados na Tabela 4. 25

Tabela 4

Grupo Número de animais Tempo de resposta, media ± S.E., sec. Antes da administração Tempo após administração 30 min 60 min 90 min 120 min 150 min Normal (veículo) 18 0,9 ± 0,1 1,0 ± 0,1 1,1 ± 0,1 1,1 ± 0,1 1,1 ± 0,1 1,3 ± 0,1 Morfina + veículo 18 1,0 ± 0,1 2,8 ± 0, 6** 1,9 ± 0,3* 1,8 ± 0,4 + 1,4 ± 0,2 1,2 ± 0,1 Morfina + substância de teste 1 pg/kg 18 1,0 ± 0,1 3,2 ± 0,7** 2,3 ± 0,6+ 1,5 ± 0,2* 1,3 ± 0,1, 1,3 ± 0,1 10 pg/kg 18 1,0 ± 0,1 3,4 ± 0,5** 1,8 ± 0,2** 1,4 ± 0,1* 1,3 ± 0,1 1,2 ± 0,1 100 pg/kg 18 1,0 ± 0,1 2,9 ± 0, 6** 1,8 ± 0,3* 1,5 ± 0,1* 1,2 ± 0,1 1,3 ± 0,1 +ρ<0,1, *p<0,05, **p<0,01 comparado com o grupo normal (teste t de Student)

Sem diferença significativa entre o grupo de Morfina + veículo e cada grupo de Morfina + substância de teste (teste t de Student)

Os tempos de resposta antes da administração foram de cerca de 1 segundo em todos os grupos e não se observaram diferenças entre os grupos.

No grupo normal, o tempo de resposta a cada tempo de determinação, após a administração do veiculo, não foi diferente do tempo de resposta antes da administração.

No grupo de morfina + veículo, observou-se um aumento significativo no tempo de resposta 30 e 60 minutos após o tratamento com morfina, quando comparado com o do grupo normal. A tendência para o aumento do tempo de resposta continuou a verificar-se 90 minutos após o tratamento com morfina. O efeito analgésico da morfina desapareceu quase completamente 120 e 150 minutos após o tratamento com morfina. 26

Em cada de grupo morfina + substância de teste, foi observado um aumento significativo no tempo de resposta quando comparado com o do grupo normal. Nos grupos de morfina + substância de teste, os tempos de resposta foram semelhantes aos observados no grupo morfina + veiculo. Não se observou diferença significativa no tempo de resposta entre o grupo de morfina + veiculo e os grupos de morfina + substância de teste, o que indica que a substância de teste não afecta a acção analgésica da morfina.

Os resultados anteriores demonstram que as substâncias da presente invenção não afectam a acção analgésica do opióide, mesmo a uma dose elevada de 100 yg/kg.

Exemplo 4

Antagonismo à obstipação induzida por imipramina (um antidepressivo tricíclico)

Os murganhos ICR machos foram submetidos a jejum de um dia para o outro em gaiolas com fundo em rede para prevenir a coprofagia e foram utilizados 10 murganhos por cada grupo. Foi injectado, intraperitonealmente, aos animais cloridrato de imipramina (Wako Pure Chemical Industries Ltd., Osaka, Japão) a 60 mg/kg. Imediatamente após a injecção de imipramina, foram administrados, oralmente, 0,1 mL de marcador de carbono (suspensão de pó de carbono a 10% em goma Arábica a 5%) e veiculo (solução salina fisiológica contendo polissorbato 80 a 0,01% e etanol a 0,5%) ou substância de teste (13,14-di--hidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGEi) num volume de administração de 5 mL/kg. Um grupo de controlo normal recebeu, oralmente, marcador de carbono e veiculo no volume anterior sem a injecção de imipramina. Cento e cinquenta minutos depois da administração do marcador de carbono, os animais foram sacrificados por deslocação cervical e examinado o ceco para a presença de marcador de carbono. Foi considerada como uma resposta positiva quando se observou o marcador de carbono no 27 ceco (resultados positivos). 0 número de animais nos quais se observou o marcador de carbono no ceco (o número de animais com resultados positivos) e a sua proporção em cada grupo são apresentados na Tabela 5.

Estes resultados demonstraram que a substância da presente invenção antagoniza a obstipação induzida por imipramina.

Tabela 5

Grupo Número de 1 Número de animais com / animais resultados / testados positivos a) / Proporção de animais com resultados positivos Normal (veículo) 9/10** 90% Imipramina + Veículo 1/10 210% Imipramina + Substância de teste 10 pg/kg 3/10 30% Imipramina + Substância de teste 100 pg/kg 7/10** 70% a) Resultado positivo: Presença de marcador de carbono no ceco **p<0,01 comparado com o grupo de imipramina + veiculo (teste χ2)

Exemplo 5 (exemplo comparativo)

Foi avaliado o efeito do catártico (senosida), utilizado clinicamente para o tratamento da obstipação em doentes, na obstipação induzida por imipramina. A preparação e níveis de dose da senosida foram iguais aos descritos no exemplo 2. 0 processo experimental foi igual ao descrito no exemplo 4. 28 0 número de animais nos quais se observou o marcador de carbono no ceco (número de animais com resultados positivos) e a sua proporção em cada grupo são apresentados na tabela 6.

Estes resultados demonstram que a senosida não apresenta um efeito na obstipação induzida por imipramina.

Tabela 6

Grupo Número de animais com resultados positivos a) 1 Número de / animais I testados Proporção de animais com resultados positivos Normal (veiculo) 7/10** 70% Imipramina + Veiculo 1/10 10% Imipramina + senosida a 0,48 pg/kg 2/10 20% Imipramina + senosida a 4,8 pg/kg 2/10** 20% a) Resultado positivo: Presença de marcador de carbono no ceco **p<0,01 comparado com o grupo de imipramina + veiculo (teste χ2)

Lisboa, 20 de Abril de 2007 29

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um composto 15-ceto-prostaglandina representado pela fórmula (II):

Ο (II) em que L e M são hidrogénio, hidroxilo, halogéneo, alquiloCi-C6, hidroxialquilo (Ci-Cg) ou oxo, em que, pelo menos, um de L e M é um grupo que não hidrogénio, e o anel de cinco membros pode ter, pelo menos, uma ligação dupla; A é -CH2OH, -COCH2OH, -COOH ou um seu derivado funcional; B é -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C=C-; Xi e X2 são hidrogénio, alquiloCi-C6 ou halogéneo, desde que pelo menos um de X2 e X2 seja halogéneo; Ri é um resíduo hidrocarboneto alifático C1-C14 bivalente saturado ou insaturado, que é não substituído ou substituído com halogéneo, alquilo, hidroxilo, oxo, arilo ou grupo heterocíclico e, pelo menos um, dos átomos de carbono no hidrocarboneto alifático é, opcionalmente, substituído por oxigénio, azoto ou enxofre; R2 é uma ligação simples ou alquilenoCi-Cg; e R3 é grupo alquiloCi-C6, alcoxiloCi-C6, cicloalquilo (Ci-Cg) , cicloalcoxilo(Ci-C6) , arilo, ariloxilo, grupo heterocíclico ou grupo heterocíclico-oxilo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de obstipação 1 induzida por fármacos.
2. Utilização da reivindicação 1, em que o composto 15-ceto-prostaglandina é um composto 13,14-di-hidro-15-ceto-16-mono- ou di-halogéneo-prostagladina.
3. Utilização da reivindicação 1, em que o composto 15-ceto-prostagladina é um composto 15-ceto-16-mono- ou di-fluoro-prostaglandina.
4. Utilização da reivindicação 1, em que o composto 15-ceto-prostaglandina é um composto 13,14-di-hidro-15-ceto-16-mono- ou di-fluoro-prostaglandina.
5. Utilização da reivindicação 1, em que o composto 15-ceto-prostaglandina é um composto 15-ceto-prostaglandina E.
6. Utilização da reivindicação 1, em que o composto 15-ceto-prostaglandina é 13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-prostaglandina Ei.
7. Utilização da reivindicação 1, em que o fármaco que induz a obstipação é um composto opióide.
8. Utilização da reivindicação 7, em que o composto opióide é um composto de morfina ou composto de codeína.
9. Utilização da reivindicação 1, em que o fármaco que induz a obstipação é um fármaco anticolinérgico.
10. Utilização da reivindicação 9, em que o fármaco anticolinérgico é um antidepressivo tricíclico. Lisboa, 20 de Abril de 2007 2