JP6957610B2 - 医薬品用途のための多層ビーズ - Google Patents
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Description
いくつかの患者集団(例えば、小児または高齢者)は、カプセルまたはタブレットを嚥下することができない。これは、治療の可能性を難しくする、低減する、またはそれを除外するおそれがある。プロスタグランジンが容易に投与されて、このような患者集団に貢献できる新規な製剤を開発する必要性がある。本発明は、その必要性に取り組む。
(a)コア粒子;
(b)コア粒子の表面にコーティングした任意のバリア層;
(c)コア粒子、または存在する場合、バリア層の表面にコーティングした薬物含有ポリマー層であって、
薬物含有ポリマー層が、
(i)15−ケトプロスタグランジン薬、13,14−ジヒドロプロスタグランジン薬及び13,14−ジヒドロ−15−ケトプロスタグランジン薬からなる群から選択される薬物;ならびに
(ii)ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーまたはそれらの混合物からなる群から選択されるポリマー;から本質的になる、薬物含有ポリマー層;
(d)薬物含有ポリマー層の表面にコーティングした任意のシーラント層;ならびに
(e)所望により、薬物含有ポリマー層、または存在する場合、シーラント層の外側にある1つ以上の外側層;を含む、医薬品用途のための多層ビーズを提供する。
(−)−7−[(2R,4aR,5R,7aR)−2−(1,1−ジフルオロペンチル)−2−ヒドロキシ−6−オキソオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−5−イル]ヘプタン酸、(ルビプロストン);
(−)−7−{(2R,4aR,5R,7aR)−2−[(3S)−1,1−ジフルオロ−3−メチルペンチル]−2−ヒドロキシ−6−オキソオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−5−イル}ヘプタン酸、(コビプロストン);
(+)−イソプロピル(Z)−7−[(1R,2R,3R,5S)−3,5−ジヒドロキシ−2−(3−オキソデシル)シクロペンチル]ヘプタ−5−エノエート、(イソプロピルウノプロストン);
(Z)−7−[(1R,2R,3R,5S)−3,5−ジヒドロキシ−2−(3−オキソデシル)シクロペンチル]ヘプタ−5−エン酸;
(−)−7−[(1R,2R)−2−(4,4−ジフルオロ−3−オキソオクチル)−5−オキソシクロペンチル]ヘプタン酸;及び
(E)−7−[(1R,2R)−2−(4,4−ジフルオロ−3−オキソオクチル)−5−オキソシクロペンチル]ヘプタ−2−エン酸;が挙げられるが、これらに限定されない。本発明は、15−ケトプロスタグランジン薬、13,14−ジヒドロプロスタグランジン薬及び13,14−ジヒドロ−15−ケトプロスタグランジン薬の新規の製剤を提供する。15−ケトプロスタグランジン薬、13,14−ジヒドロプロスタグランジン薬及び13,14−ジヒドロ−15−ケトプロスタグランジン薬は、薬物自体、薬物の薬学的に許容される塩、または薬物の代謝物もしくはプロドラッグ、ならびに薬物の異性体(互変異性体を含む)及び異性体の混合物を含む。好ましくは、薬物はルビプロストンであり、その薬学的に許容される塩類、異性体、代謝物またはプロドラッグを含む。例えば15−ヒドロキシルビプロストンは、米国特許第6,956,056号に記載のとおり、ルビプロストンの代謝物である。ルビプロストンのアミドプロドラッグは、米国特許第7,064,148号に記載される。
(a)コア粒子[101];
(b)コア粒子の表面にコーティングした任意のバリア層[102];
(c)コア粒子、または存在する場合、バリア層の表面にコーティングした薬物含有ポリマー層[103]であって、
薬物含有ポリマー層[103]が、
(i)15−ケトプロスタグランジン薬、13,14−ジヒドロプロスタグランジン薬及び13,14−ジヒドロ−15−ケトプロスタグランジン薬からなる群から選択される薬物;ならびに
(ii)ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーまたはそれらの混合物からなる群から選択されるポリマー;から本質的になる、薬物含有ポリマー層[103];
(d)薬物含有ポリマー層の表面にコーティングした任意のシーラント層[104];ならびに
(e)所望により、薬物含有ポリマー層、または存在する場合、シーラント層の外側にある1つ以上の外側層[105];がある。このような層の数及び組成は、例えばビーズの放出及び安定性特性を改良するために及びその味を遮蔽するために、当業者によって調節されることができる。しかし、本明細書で例証される外側層が好ましい。
(a)コア粒子[101];
(b)コア粒子の表面にコーティングしたバリア層[102];
(c)コア粒子、または存在する場合、バリア層の表面にコーティングした薬物含有ポリマー層[103]であって、
薬物含有ポリマー層が、
(i)15−ケトプロスタグランジン薬、13,14−ジヒドロプロスタグランジン薬及び13,14−ジヒドロ−15−ケトプロスタグランジン薬からなる群から選択される薬物;ならびに
(ii)ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーまたはそれらの混合物からなる群から選択されるポリマー;から本質的になる、薬物含有ポリマー層;
(d)薬物含有ポリマー層の表面にコーティングしたシーラント層[104];ならびに
(e)薬物含有ポリマー層、または存在する場合、シーラント層の外側にある1つ以上の外側層[105];がある。本実施形態は、上述の本発明の多層ビーズの種々の他の態様を含むことができる。薬物は、ルビプロストン(またはその薬理学的に許容される塩、異性体、代謝物もしくはプロドラッグ)でもよい。
下記の実施例で、以下の材料を用いた。
試験試料は、種々の賦形剤及びルビプロストン薬を使用して、約50:50の比率で試験用に調製した。それからこれらの調製した混合物は、55℃にて10日間、加速応力安定性条件に置かれた。10日後、これらの試料は、アッセイ(残留するルビプロストンの量)及びルビプロストンの分解が原因で発生する不純物を測定する、適切なHPLC方法によって解析された。結果を表1Aに示す。
追加の試験試料は、約50:50及び約99:1の比率で種々の賦形剤とルビプロストン薬を混合することによって調製した。固溶体は、ルビプロストン/MeCNと賦形剤/MeCNを混合して、この混合物を化合させて、それから溶媒を蒸発により除去することによって調製した。それから調製した混合物は、55℃にて10日間、加速応力安定性条件下に置かれた。10日後、これらの試料は、残留するルビプロストンの量、及びルビプロストンの分解の結果として発生する不純物を測定するためのHPLC方法によって解析された。
試験試料は、約50:50及び約99:1の比率で種々の賦形剤とルビプロストン薬を直接(機械的に)混合することによって調製した。ルビプロストンと賦形剤を機械的に混合することは、従来のモーターを使用してそれらを混合することによって実施した。それから調製した混合物は、55℃にて10日間、加速応力安定性条件下に置かれた。10日後、これらの試料は、残留するルビプロストンの量、及びルビプロストンの分解の結果として発生する不純物を測定するための適切なHPLCによって解析された。結果を表1Cに示す。粉末を機械的に混合する結果として観察したルビプロストンにおける増加した安定性は、PVP及びPVP−VAを有する場合にのみ見られた。しかし、安定性の増加は、固溶体の実施例1Bで観察したほど十分なものではなかった。いかなる特定の解釈に制約されることなく、この結果は、比較的完全な混合ではなかったことが原因だったと考えられる。
ルビプロストン/ポリマー溶液は、アセトン中の10重量%固体で調製した(HPLC等級、EMD)。約2.5gの各ポリマー溶液は、アルミニウムパン(直径約10cm)内に移されて、厚さ約100μmの薬物/ポリマー層を形成するために、少なくとも4時間、40℃で乾燥した。得られた膜は、目視で膜の完全性を調べた。それからすべての膜は、55℃の強制空気対流式オーブン内に置かれて、10日後に外観変化について調べた。各個々の薬物/ポリマー膜の外観を表2にまとめる。
球状微結晶セルロース粒子(Cellets(登録商標)350)は、30〜60gスケールで、ボトムスプレー型流動床(VFC−LAB Micro Floコーター)コーティング処理を使用して、ポリマーバリア(PVPまたはPVP−VA)層、ルビプロストン(Lubi)/ポリマー層、封止コート(PVPまたはPVP−VA)及び水バリア外側層(ポリメタクリレートEudragit E100)によって、順次被覆した。表3は、ポリマー、スプレー溶液濃度、溶媒系、ならびに床温度(Tbed)、溶液供給速度(Q)及びノズル散布圧力(P)を含む処理パラメーターを報告する。コーティング重量は、総生成物重量(すなわち、ポリマー層及び基材の重量)で、ポリマー層の重量を割ることによって算出した。2次トレイ乾燥工程は、各層をコーティングした後、残留するアセトンを除去するために、一晩強制対流式オーブンで40℃にて実施した。
コーティングしたビーズは、実施例3に記載のとおり調製した。コーティングの前後のビーズの経時的な粒径は、Aero Sユニットを備えるMalvern Mastersizer 300(Malvern Instruments)を使用するレーザー回折で測定した。D10、D50及びD90直径は、粉末の粒径分布を特性決定するために使用した。例えば、D50直径は、試料の質量の50%が小さい粒子からなる直径である。各コーティング工程の前後の粒径分布はレーザー回折を介して測定され、結果を以下の略称で表4に示す。Cellets=Cellets(登録商標)350、Lubi=ルビプロストン及びE=Eudragit(登録商標)E100。
二段階溶解試験(すなわち、中性pH→胃pH)は、Distek Model 2100C USP2型溶解装置を使用して、実施例3で説明したように調製したコーティングしたビーズで行われ、投与方法、及び37℃に予熱した中性溶解媒体(1%のKolliphor RH40(BASF)を含有するHPLCグレード水)をシミュレーションする。すべての実験を2度追試した。試料の解析は、HPLC−MSを使用して行った。全3つの製剤は、1時間の中性の溶解媒体中で撹拌した後にごくわずかな薬物放出、及び1N HClを前記媒体に加えた後にほぼ即時の薬物放出を示す。このことは、多層ビーズが中性pH水に不溶性であることだけではなく、このような条件下で最小限の水透過性を有しており、次に周囲のpHが胃pHに低下すると、直ちに溶解して、媒体内へ薬物を放出することを示す。
以下の工程は、本発明の多層ビーズの他のバッチを調製するために使用した。
(a)流動床コーターに必要量の微結晶性セルロースビーズを入れること;
(b)アセトン中にPVP−VAを溶解させることとPEG6000水溶液を調製することとによって、サブコーティング溶液を調製すること;
(c)工程(b)の溶液にタルクを添加して、混合すること;
(d)工程(c)のコーティング溶液を噴霧すること;
(e)第1のコーティング層の後、ビーズを乾燥させること;
(f)ビーズを更に乾燥させて、溶媒を除去すること;
(g)流動床コーターにビーズを入れること;
(h)以前に調製したアセトン中のPVP−VA溶液内に必要量のルビプロストンを充填して、PEG6000及びタルクを加えること;
(i)工程(h)の溶液をビーズに噴霧すること;
(j)第2のコーティング層の後、ビーズを乾燥させること;
(k)ビーズを更に乾燥させて、溶媒を除去すること;
(l)流動床コーターにビーズを入れること;
(m)アセトン中のPVP−VAの封止コーティング溶液を調製し、PEG6000水溶液を調製して、タルクを混合すること;
(n)工程(m)の溶液をビーズに噴霧すること;
(o)第2のコーティング層の後、ビーズを乾燥させること;
(p)ビーズを更に乾燥させて、溶媒を除去すること;
(q)流動床コーターにビーズを入れること;
(r)アミノメタクリレート/アセトン溶液とPEG6000及びタルクを混合することによって、コーティング溶液を調製すること;
(s)工程(r)の溶液をビーズに噴霧すること;
(t)第2のコーティング層の後、ビーズを乾燥させること;
(u)ビーズを更に乾燥させて、溶媒を除去すること;
(v)ビーズを選別して、凝集塊及び微粉を除去すること。
本発明の多層ビーズを、応力条件下での安定性について試験した。ビーズは、安定性測定のためのガラスバイアル中で10日間、55℃にて置かれた。二段階溶出試験(すなわち、中性pH→胃pH)を、ビーズで行った。パドル法(装置2)(37℃にてHCO−40:ポリオオキシ40水添ヒマシ油媒体(別名Kolliphor RH40(BASF))中に溶解(USP<711>))下にしたがって、溶解試験を行った。表8は、残留するルビプロストンの量、関連する分解物質の外観及び実施例7で記載したように調製したルビプロストンビーズの溶解性能を示す。ルビプロストン及び関連する分解物質の量は、HPLCでアッセイした。溶解試験の合格基準は、以下のとおりである。第1段階の目標−標示した量の20%以下が、界面活性剤(1%のHCO−40)を含有する水中に30分間放出される。第2段階の目標−標示した量の60%(Q)以上が、界面活性剤(1%のHCO−40)を含有する0.1N HCl中に60分間放出される。
本発明の多層ビーズに、0.5重量%のタルクを混合した。サイズ0のヒプロメロースブルー/ホワイトスプリンクルカプセルに、多層ビーズとタルクの混合物を充填した。
二段階溶出試験(すなわち、中性pH→胃pH)を、上述のように調製したルビプロストンビーズを含有するスプリンクルビーズカプセルで行った。カプセルからの多層ビーズが、溶解媒体に撒かれて、溶解試験は実施例8に記載のとおり行われた。図2は、中性の水生環境中の極小〜ゼロの薬物放出による溶解特性を示し、すべての残留する薬物が酸性の環境(胃など)で放出されることを示す。
上述のとおり調製した多層ビーズによる24μgのルビプロストンを含有するヒプロメロースカプセル中のスプリンクルビーズは、安定性及び溶解について試験した。安定性試験は、乾燥剤を備えるHDPE蓋付き瓶を使用して行われた。25℃/RH60%及び40℃/RH75%にて最大3か月間の安定性データを、表9及び表10に示す。以下に示すように、バッチは良好な安定性を示す。
in−vitro試験は、意図した投与溶媒(アップルソース)中の薬物ルビプロストンの化学的適合性を確定するために行われた。1つのカプセルからのスプリンクルビーズ(24μgのルビプロストンを含有するビーズ)を、アップルソース(TREE TOPアップルソース(無糖)、5g(ティースプーン))と混合した。ビーズは室温に置かれて、0、5、10、20分にサンプリングした。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
医薬用途のための多層ビーズであって、前記多層ビーズが、
(a)コア粒子;
(b)前記コア粒子の表面にコーティングした任意のバリア層;
(c)前記コア粒子、または存在する場合、前記バリア層の表面にコーティングした薬物含有ポリマー層であって、前記薬物含有ポリマー層が
(i)15−ケトプロスタグランジン薬、13,14−ジヒドロプロスタグランジン薬及び13,14−ジヒドロ−15−ケトプロスタグランジン薬からなる群から選択される薬物;ならびに
(ii)ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーまたはそれらの混合物からなる群から選択されるポリマー;から本質的になる、前記薬物含有ポリマー層;
(d)前記薬物含有ポリマー層の表面にコーティングした任意のシーラント層;ならびに
(e)所望により、前記薬物含有ポリマー層、または存在する場合、前記シーラント層の外側にある1つ以上の外側層;を含む、前記多層ビーズ。
(項目2)
前記薬物が、
(−)−7−[(2R,4aR,5R,7aR)−2−(1,1−ジフルオロペンチル)−2−ヒドロキシ−6−オキソオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−5−イル]ヘプタン酸、(ルビプロストン);
(−)−7−{(2R,4aR,5R,7aR)−2−[(3S)−1,1−ジフルオロ−3−メチルペンチル]−2−ヒドロキシ−6−オキソオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−5−イル}ヘプタン酸、(コビプロストン);
(+)−イソプロピル(Z)−7−[(1R,2R,3R,5S)−3,5−ジヒドロキシ−2−(3−オキソデシル)シクロペンチル]ヘプタ−5−エノエート、(イソプロピルウノプロストン);
(Z)−7−[(1R,2R,3R,5S)−3,5−ジヒドロキシ−2−(3−オキソデシル)シクロペンチル]ヘプタ−5−エン酸;
(−)−7−[(1R,2R)−2−(4,4−ジフルオロ−3−オキソオクチル)−5−オキソシクロペンチル]ヘプタン酸;及び
(E)−7−[(1R,2R)−2−(4,4−ジフルオロ−3−オキソオクチル)−5−オキソシクロペンチル]ヘプタ−2−エン酸;からなる群から選択される、項目1に記載の多層ビーズ。
(項目3)
前記薬物がルビプロストンである、項目1または2に記載の多層ビーズ。
(項目4)
前記薬物含有ポリマー層が、前記薬物と前記ポリマーの前記混合物、または前記ポリマー中の前記薬物の固体分散体である、項目1、2または3のいずれか一項に記載の多層ビーズ。
(項目5)
前記多層ビーズ中に存在する前記薬物の量が、約0.01μg〜約0.2μg、約0.02μg〜約0.1μg、または約0.04μg〜約0.08μgの範囲である、項目1、2、3または4のいずれか一項に記載の多層ビーズ。
(項目6)
前記薬物が、0.2部ポリマー当たり1部薬物から、200部ポリマー当たり、400部ポリマー当たり、500部ポリマー当たり、1,000部ポリマー当たり及び10,000部ポリマー当たり約1部薬物までの範囲の薬物対ポリマーの相対量で前記薬物含有ポリマー層中に存在する、項目1〜5のいずれか一項に記載の多層ビーズ。
(項目7)
前記薬物含有ポリマー層が、前記ポリマー中の前記薬物の固体分散体である、項目4に記載の多層ビーズ。
(項目8)
前記コア粒子が、微結晶セルロース粒子、シリカ粒子及び糖粒子からなる群から選択される、項目1〜7のいずれか一項に記載の多層ビーズ。
(項目9)
バリア層を有し、前記バリア層が、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーまたはそれらの混合物からなる群から選択されるポリマーである、項目1〜8のいずれか一項に記載の多層ビーズ。
(項目10)
シーラント層を有し、前記シーラント層が、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーまたはそれらの混合物からなる群から選択されるポリマーである、項目1〜9のいずれか一項に記載の多層ビーズ。
(項目11)
メタクリレート系ポリマーからなる群から選択される1つ以上の外側の外側層を有する、項目1〜10のいずれか一項に記載の多層ビーズ。
(項目12)
項目1〜11のいずれか一項に記載の複数の多層ビーズと薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
(項目13)
前記複数の多層ビーズが、カプセル、サッシェまたはパウチ中に含まれる、項目12に記載の医薬組成物。
(項目14)
組み合わせた前記複数の多層ビーズが前記薬物の単位用量であり、好ましくは、約1μg〜約1,500μg、約1μg〜約75μg、約4μg〜約50μg、もしくは約8μg〜約25μgの範囲である、または特に4、12、8、16もしくは24μgであり得る、項目12に記載の医薬組成物。
(項目15)
胃腸障害の治療を必要とする患者に、項目12、13または14のいずれか一項に記載の前記医薬組成物中の前記多層ビーズの治療上有効な量を経口投与する工程を含む、胃腸障害を治療する方法。
(項目16)
前記医薬組成物を水中にまたは柔らかい食物上に撒くことと、前記患者に前記撒かれた多層ビーズを含有する前記水または前記食物を嚥下させることと、の工程を含む、項目15に記載の方法。
(項目17)
前記胃腸障害が、慢性特発性便秘、オピオイド誘発性便秘及び便秘型過敏性腸症候群からなる群から選択される障害を含む、機能障害性2型クロライドチャネルに関連する、項目15または16に記載の方法。
(項目18)
胃腸障害を治療するための項目12、13または14のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
(項目19)
前記胃腸障害が、慢性特発性便秘、オピオイド誘発性便秘、便秘型過敏性腸症候群及び小児機能性便秘からなる群から選択される障害を含む、機能障害性2型クロライドチャネルに関連する、項目18に記載の医薬組成物の使用。
(項目20)
(a)15−ケトプロスタグランジン薬、13,14−ジヒドロプロスタグランジン薬及び13,14−ジヒドロ−15−ケトプロスタグランジン薬からなる群から選択される薬物;ならびに
(b)ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーまたはそれらの混合物からなる群から選択されるポリマー;から本質的になる、ポリマー中の薬物の固体分散体。
(項目21)
前記薬物が、
(−)−7−[(2R,4aR,5R,7aR)−2−(1,1−ジフルオロペンチル)−2−ヒドロキシ−6−オキソオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−5−イル]ヘプタン酸、(ルビプロストン);
(−)−7−{(2R,4aR,5R,7aR)−2−[(3S)−1,1−ジフルオロ−3−メチルペンチル]−2−ヒドロキシ−6−オキソオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−5−イル}ヘプタン酸、(コビプロストン);
(+)−イソプロピル(Z)−7−[(1R,2R,3R,5S)−3,5−ジヒドロキシ−2−(3−オキソデシル)シクロペンチル]ヘプタ−5−エノエート、(イソプロピルウノプロストン);
(Z)−7−[(1R,2R,3R,5S)−3,5−ジヒドロキシ−2−(3−オキソデシル)シクロペンチル]ヘプタ−5−エン酸;
(−)−7−[(1R,2R)−2−(4,4−ジフルオロ−3−オキソオクチル)−5−オキソシクロペンチル]ヘプタン酸;及び
(E)−7−[(1R,2R)−2−(4,4−ジフルオロ−3−オキソオクチル)−5−オキソシクロペンチル]ヘプタ−2−エン酸;からなる群から選択される、項目20に記載の固体分散体。
(項目22)
前記薬物がルビプロストンである、項目21に記載の固体分散体。
(項目23)
前記薬物が、0.2部ポリマー当たり約1部薬物から、200部ポリマー当たり、400部ポリマー当たり、500部ポリマー当たり、1,000部ポリマー当たり及び10,000部ポリマー当たり約1部薬物までの範囲の薬物対ポリマーの相対量で存在する、項目20〜22のいずれか一項に記載の固体分散体。
(項目24)
前記薬物が、胃腸障害を治療するために薬学的に有効な量で存在する、項目20〜23のいずれか一項に記載の固体分散体及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
(項目25)
(a)15−ケトプロスタグランジン薬、13,14−ジヒドロプロスタグランジン薬及び13,14−ジヒドロ−15−ケトプロスタグランジン薬からなる群から選択される薬物;ならびに
(b)ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーまたはそれらの混合物からなる群から選択されるポリマー;から本質的になるポリマー中の薬物の固体製剤。
(項目26)
前記薬物が、
(−)−7−[(2R,4aR,5R,7aR)−2−(1,1−ジフルオロペンチル)−2−ヒドロキシ−6−オキソオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−5−イル]ヘプタン酸、(ルビプロストン);
(−)−7−{(2R,4aR,5R,7aR)−2−[(3S)−1,1−ジフルオロ−3−メチルペンチル]−2−ヒドロキシ−6−オキソオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−5−イル}ヘプタン酸、(コビプロストン);
(+)−イソプロピル(Z)−7−[(1R,2R,3R,5S)−3,5−ジヒドロキシ−2−(3−オキソデシル)シクロペンチル]ヘプタ−5−エノエート、(イソプロピルウノプロストン);
(Z)−7−[(1R,2R,3R,5S)−3,5−ジヒドロキシ−2−(3−オキソデシル)シクロペンチル]ヘプタ−5−エン酸;
(−)−7−[(1R,2R)−2−(4,4−ジフルオロ−3−オキソオクチル)−5−オキソシクロペンチル]ヘプタン酸;及び
(E)−7−[(1R,2R)−2−(4,4−ジフルオロ−3−オキソオクチル)−5−オキソシクロペンチル]ヘプタ−2−エン酸;からなる群から選択される、項目25に記載の固体製剤。
(項目27)
前記薬物がルビプロストンである、項目26に記載の固体製剤。
(項目28)
前記薬物が、0.2部ポリマー当たり約1部薬物から、200部ポリマー当たり、400部ポリマー当たり、500部ポリマー当たり、1,000部ポリマー当たり及び10,000部ポリマー当たり約1部薬物までの範囲の薬物対ポリマーの相対量で存在する、項目25〜27のいずれか一項に記載の固体製剤。
(項目29)
前記薬物が、胃腸障害を治療するために薬学的に有効な量で存在する、項目25〜28のいずれか一項に記載の固体分散体及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
(項目30)
前記医薬組成物が、37℃及び200回転数/分にて、810mlの中性水及び90mlの1N HCl中で、USP2型溶解装置で測定したとき、30分以内に投与剤形で含まれる前記薬物の量の少なくとも約70%を放出する、固体剤形である、前記先行医薬組成物のいずれか1つの医薬組成物。
(項目31)
5〜8の範囲のpHで不溶性であり及び1〜4の範囲のpHで可溶性である、または6〜8の範囲のpHで不溶性であり及び1〜5の範囲のpHで可溶性であるポリマーを含む、外側層を有する、項目1〜10のいずれか一項に記載の多層ビーズ。
(項目32)
前記層がスプレーコーティングされている、項目1〜10のいずれか一項に記載の多層ビーズ。
(項目33)
前記層がスプレーコーティングされており、前記スプレーコーティングのために使用する溶媒がアセトンである、項目32に記載の多層ビーズ。
(項目34)
前記スプレーコーティングが30℃を超えない温度で実行される、項目32または33に記載の多層ビーズ。
(項目35)
前記コーティング層が45℃を超えない温度で乾燥される、項目32〜34のいずれか一項に記載の多層ビーズ。
(項目36)
項目25に記載のポリマー中の薬物の前記固体製剤であって、前記固体製剤が粒子形態である前記固体製剤と、所望により1つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、固体医薬製剤。
(項目37)
37℃及び200回転数/分にて、810mlの中性水及び90mlの1N HCl中で、USP2型溶解装置で測定したとき、30分以内に、ルビプロストンまたはその薬学的に許容される塩、異性体、代謝物もしくはプロドラッグの少なくとも70%を放出する、項目36に記載の固体医薬製剤。
(項目38)
前記薬学的に許容される賦形剤が、1つ以上の充填剤、増量剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、吸収促進剤、湿潤剤、吸着剤、潤滑剤、可塑剤または緩衝剤である、項目36に記載の固体医薬製剤。
(項目39)
前記薬学的に許容される賦形剤が、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ケイ酸、アルジネート、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、アラビアゴム、グリセロール、寒天、炭酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、パラフィン、四級アンモニウム化合物、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、カオリン、ベントナイト、タルク、ポリエチレングリコール、またはこれらの混合物である、項目38に記載の固体医薬製剤。
(項目40)
前記薬学的に許容される賦形剤が、タルク、ポリエチレングリコールまたはこれらの組み合わせである、項目39に記載の固体医薬製剤。
(項目41)
慢性特発性便秘、オピオイド誘発性便秘、及び便秘型過敏性腸症候群を治療する方法であって、前記方法が、その治療を必要とする患者に、項目36に記載の固体医薬組成物を投与する工程を含む、前記方法。
(項目42)
前記患者が小児患者または高齢患者である、項目41に記載の方法。
(項目43)
前記医薬組成物が固体の経口投与剤形である、項目12〜14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目44)
前記固体経口投与剤形が24μgのルビプロストンを含有する、項目43に記載の固体経口投与剤形。
(項目45)
37℃及び200回転数/分にて、810mlの中性水及び90mlの1N HCl中で、USP2型溶解装置で測定したとき、30分以内に前記投与剤形中に含まれる前記薬物の量の少なくとも約70%を放出する、項目44に記載の固体経口投与剤形。
(項目46)
前記医薬製剤中に含有される前記薬学的に許容される賦形剤が、1つ以上の充填剤、増量剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、吸収促進剤、湿潤剤、吸着剤、潤滑剤、可塑剤または緩衝剤である、項目43に記載の固体経口投与剤形。
(項目47)
前記薬学的に許容される賦形剤が、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ケイ酸、アルジネート、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、アラビアゴム、グリセロール、寒天、炭酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、パラフィン、四級アンモニウム化合物、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、カオリン、ベントナイト、タルク、ポリエチレングリコール、またはこれらの混合物である、項目46に記載の固体経口投与剤形。
(項目48)
前記薬学的に許容される賦形剤が、タルク、ポリエチレングリコールまたはこれらの組み合わせである、項目47に記載の固体経口投与剤形。
(項目49)
慢性特発性便秘、オピオイド誘発性便秘、便秘型過敏性腸症候群及び小児機能性便秘を治療する方法であって、前記方法が、治療を必要とする患者に、項目43〜48のいずれか一項に記載の固体経口投与剤形を投与する工程を含む、前記方法。
(項目50)
前記患者が小児患者または高齢患者である、項目49に記載の方法。
(項目51)
a.微結晶セルロース粒子を含む、コア粒子;
b.前記コア粒子の表面にコーティングされるバリア層であって、前記バリア層がビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーを含む、前記バリア層;
c.前記バリア層の表面にコーティングされる薬物含有ポリマー層であって、前記薬物含有ポリマー層が、ルビプロストン、またはその薬学的に許容される塩、異性体、代謝物もしくはプロドラッグの治療上有効な量、及びビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーを含む、前記薬物含有ポリマー層;
d.前記薬物含有ポリマー層の表面にコーティングされるシーラント層であって、前記シーラント層がビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーを含む、前記シーラント層;及び
e.前記シーラント層の表面にコーティングされる外側層であって、前記外側層がメタクリル酸ブチルを含むコポリマーを含む、前記外側層;を含む多層ビーズ。
(項目52)
前記バリア層、前記外側層またはそれらの任意の組み合わせが、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、項目51に記載の多層ビーズ。
(項目53)
前記1つ以上の薬学的に許容される賦形剤が、タルク、ポリエチレングリコールまたはこれらの組み合わせである、項目52に記載の多層ビーズ。
(項目54)
前記1つ以上の薬学的に許容される賦形剤が、前記多層ビーズの任意の2つの層の間に含まれる、項目51に記載の多層ビーズ。
(項目55)
前記1つ以上の薬学的に許容される賦形剤がタルクである、項目54に記載の多層ビーズ。
(項目56)
前記ルビプロストンが、前記ポリマー中の前記薬物の混合物としての前記薬物含有ポリマー層中に存在する、項目51に記載の多層ビーズ。
(項目57)
前記多層ビーズ中に存在する前記ルビプロストンの量が、約0.01μg〜約0.2μgである、項目56に記載の多層ビーズ。
(項目58)
前記多層ビーズ中に存在する前記ルビプロストンの量が、約0.02μg〜約0.1μgである、項目57に記載の多層ビーズ。
(項目59)
前記多層ビーズ中に存在する前記ルビプロストンの量が、約0.04μg〜約0.08μgである、項目58に記載の多層ビーズ。
(項目60)
前記ルビプロストンが、0.2部ポリマー当たり1部ルビプロストンから10,000部ポリマー当たり1部ルビプロストンの範囲の量で前記薬物含有ポリマー中に存在する、項目56に記載の多層ビーズ。
(項目61)
前記ルビプロストンが、0.2部ポリマー当たり1部ルビプロストンから1,000部ポリマー当たり1部ルビプロストンの範囲の量で前記薬物含有ポリマー中に存在する、項目56に記載の多層ビーズ。
(項目62)
前記ルビプロストンが、0.2部ポリマー当たり1部ルビプロストンから500部ポリマー当たり1部ルビプロストンの範囲の量で前記薬物含有ポリマー中に存在する、項目56に記載の多層ビーズ。
(項目63)
前記ルビプロストンが、0.2部ポリマー当たり1部ルビプロストンから400部ポリマー当たり1部ルビプロストンの範囲の量で前記薬物含有ポリマー中に存在する、項目56に記載の多層ビーズ。
(項目64)
前記ルビプロストンが、0.2部ポリマー当たり1部ルビプロストンから200部ポリマー当たり1部ルビプロストンの範囲の量で前記薬物含有ポリマー中に存在する、項目56に記載の多層ビーズ。
(項目65)
前記ルビプロストンが、0.2部ポリマー当たり1部ルビプロストンから200部ポリマー当たり1部ルビプロストンの範囲の量で前記薬物含有ポリマー中に存在する、項目56に記載の多層ビーズ。
(項目66)
項目51に記載の複数の前記多層ビーズを含む、カプセル。
(項目67)
前記多層ビーズ中に存在する前記ルビプロストンの量が、約1μg〜約75μgである、項目66に記載のカプセル。
(項目68)
前記多層ビーズ中に存在する前記ルビプロストンの量が約24μgである、項目67に記載のカプセル。
(項目69)
慢性特発性便秘、オピオイド誘発性便秘、または便秘型過敏性腸症候群を治療する方法であって、前記方法が、治療を必要とする患者に、項目66に記載のカプセルを投与する工程を含む、前記方法。
(項目70)
前記患者が小児患者または高齢患者である、項目69に記載の方法。
Claims (69)
- 多層ビーズを含む、医薬用途のための組成物であって、前記多層ビーズが、
(a)コア粒子;
(b)前記コア粒子の表面にコーティングした任意のバリア層;
(c)前記コア粒子、または存在する場合、前記バリア層の表面にコーティングした薬物含有ポリマー層であって、前記薬物含有ポリマー層が
(i)15−ケトプロスタグランジン薬、13,14−ジヒドロプロスタグランジン薬及び13,14−ジヒドロ−15−ケトプロスタグランジン薬からなる群から選択される薬物;ならびに
(ii)ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーまたはそれらの混合物からなる群から選択されるポリマー;からなる、前記薬物含有ポリマー層;
(d)前記薬物含有ポリマー層の表面にコーティングした任意のシーラント層;ならびに
(e)所望により、前記薬物含有ポリマー層、または存在する場合、前記シーラント層の外側にある1つ以上の外側層;を含む、前記組成物。 - 前記薬物が、
(−)−7−[(2R,4aR,5R,7aR)−2−(1,1−ジフルオロペンチル)−2−ヒドロキシ−6−オキソオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−5−イル]ヘプタン酸、(ルビプロストン);
(−)−7−{(2R,4aR,5R,7aR)−2−[(3S)−1,1−ジフルオロ−3−メチルペンチル]−2−ヒドロキシ−6−オキソオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−5−イル}ヘプタン酸、(コビプロストン);
(+)−イソプロピル(Z)−7−[(1R,2R,3R,5S)−3,5−ジヒドロキシ−2−(3−オキソデシル)シクロペンチル]ヘプタ−5−エノエート、(イソプロピルウノプロストン);
(Z)−7−[(1R,2R,3R,5S)−3,5−ジヒドロキシ−2−(3−オキソデシル)シクロペンチル]ヘプタ−5−エン酸;
(−)−7−[(1R,2R)−2−(4,4−ジフルオロ−3−オキソオクチル)−5−オキソシクロペンチル]ヘプタン酸;及び
(E)−7−[(1R,2R)−2−(4,4−ジフルオロ−3−オキソオクチル)−5−オキソシクロペンチル]ヘプタ−2−エン酸;からなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。 - 前記薬物がルビプロストンである、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記薬物含有ポリマー層が、前記薬物と前記ポリマーの前記混合物、または前記ポリマー中の前記薬物の固体分散体である、請求項1、2または3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記多層ビーズ中に存在する前記薬物の量が、0.01μg〜0.2μgの範囲である、請求項1、2、3または4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記薬物が、0.2部ポリマー当たり1部薬物から10,000部ポリマー当たり1部薬物までの範囲の薬物対ポリマーの相対量で前記薬物含有ポリマー層中に存在する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記薬物含有ポリマー層が、前記ポリマー中の前記薬物の固体分散体である、請求項4に記載の組成物。
- 前記コア粒子が、微結晶セルロース粒子、シリカ粒子及び糖粒子からなる群から選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。
- バリア層を有し、前記バリア層が、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーまたはそれらの混合物からなる群から選択されるポリマーである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物。
- シーラント層を有し、前記シーラント層が、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーまたはそれらの混合物からなる群から選択されるポリマーである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
- メタクリレート系ポリマーからなる群から選択される1つ以上の外側の外側層を有する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の複数の多層ビーズと薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 前記複数の多層ビーズが、カプセル、サッシェまたはパウチ中に含まれる、請求項12に記載の医薬組成物。
- 組み合わせた前記複数の多層ビーズが前記薬物の単位用量である、請求項12に記載の医薬組成物。
- 胃腸障害を治療する方法において使用するための、請求項12、13または14のいずれか一項に記載の前記医薬組成物であって、前記方法は、前記胃腸障害の治療を必要とする患者に、前記医薬組成物を経口投与する工程を含む、医薬組成物。
- 前記方法が、前記医薬組成物を水中にまたは柔らかい食物上に撒くことと、前記患者に前記撒かれた多層ビーズを含有する前記水または前記食物を嚥下させることと、の工程を含む、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記胃腸障害が、慢性特発性便秘、オピオイド誘発性便秘及び便秘型過敏性腸症候群からなる群から選択される障害を含む、機能障害性2型クロライドチャネルに関連する、請求項15または16に記載の医薬組成物。
- 胃腸障害を治療するための請求項12、13または14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記胃腸障害が、慢性特発性便秘、オピオイド誘発性便秘、便秘型過敏性腸症候群及び小児機能性便秘からなる群から選択される障害を含む、機能障害性2型クロライドチャネルに関連する、請求項18に記載の医薬組成物。
- (a)15−ケトプロスタグランジン薬、13,14−ジヒドロプロスタグランジン薬及び13,14−ジヒドロ−15−ケトプロスタグランジン薬からなる群から選択される薬物;ならびに
(b)ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーまたはそれらの混合物からなる群から選択されるポリマー;からなる、ポリマー中の薬物の固体分散体。 - 前記薬物が、
(−)−7−[(2R,4aR,5R,7aR)−2−(1,1−ジフルオロペンチル)−2−ヒドロキシ−6−オキソオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−5−イル]ヘプタン酸、(ルビプロストン);
(−)−7−{(2R,4aR,5R,7aR)−2−[(3S)−1,1−ジフルオロ−3−メチルペンチル]−2−ヒドロキシ−6−オキソオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−5−イル}ヘプタン酸、(コビプロストン);
(+)−イソプロピル(Z)−7−[(1R,2R,3R,5S)−3,5−ジヒドロキシ−2−(3−オキソデシル)シクロペンチル]ヘプタ−5−エノエート、(イソプロピルウノプロストン);
(Z)−7−[(1R,2R,3R,5S)−3,5−ジヒドロキシ−2−(3−オキソデシル)シクロペンチル]ヘプタ−5−エン酸;
(−)−7−[(1R,2R)−2−(4,4−ジフルオロ−3−オキソオクチル)−5−オキソシクロペンチル]ヘプタン酸;及び
(E)−7−[(1R,2R)−2−(4,4−ジフルオロ−3−オキソオクチル)−5−オキソシクロペンチル]ヘプタ−2−エン酸;からなる群から選択される、請求項20に記載の固体分散体。 - 前記薬物がルビプロストンである、請求項21に記載の固体分散体。
- 前記薬物が、0.2部ポリマー当たり1部薬物から10,000部ポリマー当たり1部薬物までの範囲の薬物対ポリマーの相対量で存在する、請求項20〜22のいずれか一項に記載の固体分散体。
- 前記薬物が、胃腸障害を治療するために薬学的に有効な量で存在する、請求項20〜23のいずれか一項に記載の固体分散体及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- (a)15−ケトプロスタグランジン薬、13,14−ジヒドロプロスタグランジン薬及び13,14−ジヒドロ−15−ケトプロスタグランジン薬からなる群から選択される薬物;ならびに
(b)ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーまたはそれらの混合物からなる群から選択されるポリマー;からなるポリマー中の薬物の固体製剤。 - 前記薬物が、
(−)−7−[(2R,4aR,5R,7aR)−2−(1,1−ジフルオロペンチル)−2−ヒドロキシ−6−オキソオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−5−イル]ヘプタン酸、(ルビプロストン);
(−)−7−{(2R,4aR,5R,7aR)−2−[(3S)−1,1−ジフルオロ−3−メチルペンチル]−2−ヒドロキシ−6−オキソオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン−5−イル}ヘプタン酸、(コビプロストン);
(+)−イソプロピル(Z)−7−[(1R,2R,3R,5S)−3,5−ジヒドロキシ−2−(3−オキソデシル)シクロペンチル]ヘプタ−5−エノエート、(イソプロピルウノプロストン);
(Z)−7−[(1R,2R,3R,5S)−3,5−ジヒドロキシ−2−(3−オキソデシル)シクロペンチル]ヘプタ−5−エン酸;
(−)−7−[(1R,2R)−2−(4,4−ジフルオロ−3−オキソオクチル)−5−オキソシクロペンチル]ヘプタン酸;及び
(E)−7−[(1R,2R)−2−(4,4−ジフルオロ−3−オキソオクチル)−5−オキソシクロペンチル]ヘプタ−2−エン酸;からなる群から選択される、請求項25に記載の固体製剤。 - 前記薬物がルビプロストンである、請求項26に記載の固体製剤。
- 前記薬物が、0.2部ポリマー当たり1部薬物から10,000部ポリマー当たり1部薬物までの範囲の薬物対ポリマーの相対量で存在する、請求項25〜27のいずれか一項に記載の固体製剤。
- 前記薬物が、胃腸障害を治療するために薬学的に有効な量で存在する、請求項25〜28のいずれか一項に記載の固体製剤及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、37℃及び200回転数/分にて、810mlの中性水及び90mlの1N HCl中で、USP2型溶解装置で測定したとき、30分以内に投与剤形で含まれる前記薬物の量の少なくとも70%を放出する、固体剤形である、請求項12〜19、24及び29のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 5〜8の範囲のpHで不溶性であり及び1〜4の範囲のpHで可溶性である、または6〜8の範囲のpHで不溶性であり及び1〜5の範囲のpHで可溶性であるポリマーを含む、外側層を有する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記層がスプレーコーティングされている、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項1〜10に記載の組成物を製造する方法であって、前記層をスプレーコーティングすることを含み、前記スプレーコーティングのために使用する溶媒がアセトンである、方法。
- 前記スプレーコーティングが30℃を超えない温度で実行される、請求項33に記載の方法。
- コーティング層が45℃を超えない温度で乾燥される、請求項33または34のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項25に記載のポリマー中の薬物の前記固体製剤であって、前記固体製剤が粒子形態である前記固体製剤と、所望により1つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、を含む、固体医薬製剤。
- 37℃及び200回転数/分にて、810mlの中性水及び90mlの1N HCl中で、USP2型溶解装置で測定したとき、30分以内に、ルビプロストンまたはその薬学的に許容される塩、互変異性異性体、もしくは15−ヒドロキシルビプロストンである代謝物の少なくとも70%を放出する、請求項36に記載の固体医薬製剤。
- 前記薬学的に許容される賦形剤が、1つ以上の充填剤、増量剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、吸収促進剤、湿潤剤、吸着剤、潤滑剤、可塑剤または緩衝剤である、請求項36に記載の固体医薬製剤。
- 前記薬学的に許容される賦形剤が、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ケイ酸、アルジネート、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、アラビアゴム、グリセロール、寒天、炭酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、パラフィン、四級アンモニウム化合物、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、カオリン、ベントナイト、タルク、ポリエチレングリコール、またはこれらの混合物である、請求項38に記載の固体医薬製剤。
- 前記薬学的に許容される賦形剤が、タルク、ポリエチレングリコールまたはこれらの組み合わせである、請求項39に記載の固体医薬製剤。
- 慢性特発性便秘、オピオイド誘発性便秘、及び便秘型過敏性腸症候群の治療を必要とする患者において、慢性特発性便秘、オピオイド誘発性便秘、及び便秘型過敏性腸症候群を治療するための、請求項36に記載の固体医薬製剤。
- 前記患者が小児患者または高齢患者である、請求項41に記載の固体医薬製剤。
- 前記医薬組成物が固体の経口投与剤形である、請求項12〜14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記固体経口投与剤形が24μgのルビプロストンを含有する、請求項43に記載の医薬組成物。
- 37℃及び200回転数/分にて、810mlの中性水及び90mlの1N HCl中で、USP2型溶解装置で測定したとき、30分以内に前記投与剤形中に含まれる前記薬物の量の少なくとも70%を放出する、請求項44に記載の医薬組成物。
- 前記医薬製剤中に含有される前記薬学的に許容される賦形剤が、1つ以上の充填剤、増量剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、吸収促進剤、湿潤剤、吸着剤、潤滑剤、可塑剤または緩衝剤である、請求項43に記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容される賦形剤が、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ケイ酸、アルジネート、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、アラビアゴム、グリセロール、寒天、炭酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、パラフィン、四級アンモニウム化合物、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、カオリン、ベントナイト、タルク、ポリエチレングリコール、またはこれらの混合物である、請求項46に記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容される賦形剤が、タルク、ポリエチレングリコールまたはこれらの組み合わせである、請求項47に記載の医薬組成物。
- 慢性特発性便秘、オピオイド誘発性便秘、便秘型過敏性腸症候群及び小児機能性便秘の治療を必要とする患者において、慢性特発性便秘、オピオイド誘発性便秘、便秘型過敏性腸症候群及び小児機能性便秘を治療するための、請求項43〜48のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記患者が小児患者または高齢患者である、請求項49に記載の医薬組成物。
- a.微結晶セルロース粒子を含む、コア粒子;
b.前記コア粒子の表面にコーティングされるバリア層であって、前記バリア層がビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーを含む、前記バリア層;
c.前記バリア層の表面にコーティングされる薬物含有ポリマー層であって、前記薬物含有ポリマー層が、ルビプロストン、またはその薬学的に許容される塩、互変異性異性体、もしくは15−ヒドロキシルビプロストンである代謝物の治療上有効な量、及びビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーを含む、前記薬物含有ポリマー層;
d.前記薬物含有ポリマー層の表面にコーティングされるシーラント層であって、前記シーラント層がビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーを含む、前記シーラント層;及び
e.前記シーラント層の表面にコーティングされる外側層であって、前記外側層がメタクリル酸ブチルを含むコポリマーを含む、前記外側層;を含む多層ビーズ。 - 前記バリア層、前記外側層またはそれらの任意の組み合わせが、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項51に記載の多層ビーズ。
- 前記1つ以上の薬学的に許容される賦形剤が、タルク、ポリエチレングリコールまたはこれらの組み合わせである、請求項52に記載の多層ビーズ。
- 前記1つ以上の薬学的に許容される賦形剤が、前記多層ビーズの任意の2つの層の間に含まれる、請求項51に記載の多層ビーズ。
- 前記1つ以上の薬学的に許容される賦形剤がタルクである、請求項54に記載の多層ビーズ。
- 前記ルビプロストンが、前記ポリマー中の前記薬物の混合物としての前記薬物含有ポリマー層中に存在する、請求項51に記載の多層ビーズ。
- 前記多層ビーズ中に存在する前記ルビプロストンの量が、0.01μg〜0.2μgである、請求項56に記載の多層ビーズ。
- 前記多層ビーズ中に存在する前記ルビプロストンの量が、0.02μg〜0.1μgである、請求項57に記載の多層ビーズ。
- 前記多層ビーズ中に存在する前記ルビプロストンの量が、0.04μg〜0.08μgである、請求項58に記載の多層ビーズ。
- 前記ルビプロストンが、0.2部ポリマー当たり1部ルビプロストンから10,000部ポリマー当たり1部ルビプロストンの範囲の量で前記薬物含有ポリマー中に存在する、請求項56に記載の多層ビーズ。
- 前記ルビプロストンが、0.2部ポリマー当たり1部ルビプロストンから1,000部ポリマー当たり1部ルビプロストンの範囲の量で前記薬物含有ポリマー中に存在する、請求項56に記載の多層ビーズ。
- 前記ルビプロストンが、0.2部ポリマー当たり1部ルビプロストンから500部ポリマー当たり1部ルビプロストンの範囲の量で前記薬物含有ポリマー中に存在する、請求項56に記載の多層ビーズ。
- 前記ルビプロストンが、0.2部ポリマー当たり1部ルビプロストンから400部ポリマー当たり1部ルビプロストンの範囲の量で前記薬物含有ポリマー中に存在する、請求項56に記載の多層ビーズ。
- 前記ルビプロストンが、0.2部ポリマー当たり1部ルビプロストンから200部ポリマー当たり1部ルビプロストンの範囲の量で前記薬物含有ポリマー中に存在する、請求項56に記載の多層ビーズ。
- 請求項51に記載の複数の前記多層ビーズを含む、カプセル。
- 前記多層ビーズ中に存在する前記ルビプロストンの量が、1μg〜75μgである、請求項65に記載のカプセル。
- 前記多層ビーズ中に存在する前記ルビプロストンの量が24μgである、請求項66に記載のカプセル。
- 慢性特発性便秘、オピオイド誘発性便秘、または便秘型過敏性腸症候群の治療を必要とする患者において、慢性特発性便秘、オピオイド誘発性便秘、または便秘型過敏性腸症候群を治療するための、請求項65に記載のカプセル。
- 前記患者が小児患者または高齢患者である、請求項68に記載のカプセル。
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