JP2010532314A

JP2010532314A - Ｎｓａｉｄおよびプロスタグランジン化合物の医薬的組み合わせ

Info

Publication number: JP2010532314A
Application number: JP2010500004A
Authority: JP
Inventors: 隆司上野
Original assignee: Sucampo GmbH
Current assignee: Sucampo GmbH
Priority date: 2007-07-03
Filing date: 2008-07-03
Publication date: 2010-10-07
Also published as: KR20100056445A; RU2010103505A; CA2691107A1; BRPI0812838A2; AU2008271982A1; AU2008271982B2; WO2009005172A1; IL202765A0; CN101686984A; EP2175861B1; EP2175861A1; SG182236A1; US20090012165A1; NZ582327A

Abstract

NSAIDおよび式（I）のプロスタグランジン化合物の医薬的組み合わせを提供する。本発明の組み合わせは、NSAID使用の適応症、例えば痛み、アルツハイマー病および癌に有用である。

Description

本発明はNSAIDおよび特定のプロスタグランジン化合物を含む医薬的組み合わせに関する。

非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）は、様々な病因による痛みの処置のために世界的に最も頻繁に処方されている薬物である。一般に用いられるNSAIDは、スリンダク、ナプロキセン、インドメタシン、メフェナム酸、ジクロフェナク、フェノプロフェンおよびジフルニサルを含む。最近NSAIDはアルツハイマー病の治療および予防に考慮されている（Trends Pharmacol Sci. 28(10), 536-543, 2007）。さらに、NSAIDはシクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）の阻害によって癌のリスクを減少させ得、結腸、直腸、食道、胃、膵臓、乳房、前立腺、肺および膀胱癌において保護効果を示し、このことはこれらの全ての種々の癌におけるNSAIDの共通の機構的効果を示唆している（BMC Cancer 2003, 3:28およびAnnals of Internal Medicine 146(5), 376-389, 2007）。NSAIDの治療効果にもかかわらず、それらの使用は、胃腸の（GI）副作用、例えば胃炎および胃潰瘍のリスクが増大するために、一般に制限されている。

プロスタグランジンン類（以後PG（類）と示す）は、ヒトまたは他の哺乳類の組織または器官に含まれ広範な生理学的活性を示す、有機カルボン酸分類群のメンバーである。天然に存在するPG類（天然PG類）は、一般に、式（Ａ）に示すプロスタン酸骨格を有する：

。

PGはその構造および５員環上の置換基によっていくつかのタイプに分類される。例えば、
Aシリーズのプロスタグランジン（PGA類）；

Bシリーズのプロスタグランジン（PGB類）；

Cシリーズのプロスタグランジン（PGC類）；

Dシリーズのプロスタグランジン（PGD類）；

Eシリーズのプロスタグランジン（PGE類）；

Fシリーズのプロスタグランジン（PGF類）；

など。さらに、これらは13,14-二重結合を含有するPG₁類；5,6-および13,14-二重結合を含有するPG₂類；および5,6-、13,14-および17,18-二重結合を含有するPG₃類に分類される。PG類は、様々な薬理学的および生理学的活性、例えば、血管拡張、炎症の誘導、血小板凝集、子宮筋の刺激、腸筋肉活性の刺激、抗潰瘍効果などを有することが知られている。

米国特許第5,225,439号、5,166,174号、5,284,858号、5,428,062号、5,380,709号、5,876,034号および6,265,440号明細書は、特定のプロスタグランジンE化合物が潰瘍、例えば十二指腸潰瘍および胃潰瘍の処置に有効であることを記載している。

上野らの米国特許第5,317,032号明細書は、二環式互変異性体の存在を含むプロスタグランジン類似体の下剤を記載し、上野の米国特許第6,414,016号明細書は、二環式互変異性体が抗便秘薬として顕著な活性を有することを記載している。１以上のハロゲン原子によって置換された二環式互変異性体は、低用量にて便秘を軽減するために用いることができる。特にC-16位においてフッ素原子によって置換されたものを低用量にて便秘を軽減するために用いることができる。

上野らの米国特許第7064148号明細書には、プロスタグランジン化合物がクロライドチャネル、特にClCチャネル、殊にClC-2チャネルを開いて活性化することが記載されている。

上野らの米国特許出願公開第2003/0166632号明細書は、ClC-2チャネル開口薬がClC-2チャネルの開口に反応性の疾患または症状の処置に有効であることを記載している。

上野の米国特許出願公開第2003/0119898号明細書は、便秘の処置および予防のためのハロゲン化したプロスタグランジン類似体の特定組成物を記載している。

上野らの米国特許出願公開第2004/0138308号明細書は、腹部不快感の処置、および機能性胃腸障害、例えば過敏性腸症候群および機能性胃腸症の処置のための、クロライドチャネル開口薬、特にプロスタグランジン化合物を記載している。

発明の開示
本発明は以下を含む医薬的組み合わせに関する：
（a） NSAIDおよび
（b）式（I）により表されるプロスタグランジン（PG）化合物：

［式中、L、MおよびNは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソであり、ここでＬおよびMの少なくとも１つは水素以外の基であり、5員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよく；
Aは、-CH₃、または-CH₂OH、-COCH₂OH、-COOHまたはそれらの官能性誘導体であり；
Bは、単結合、-CH₂-CH₂-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH=CH-CH₂-、-CH₂-CH=CH-、-C≡C-CH₂-または-CH₂-C≡C-であり；
Zは、

または単結合であり、
ここでR₄およびR₅は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ(低級)アルキルであり、R₄およびR₅が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはなく；
R₁は、非置換、またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基により置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素中の少なくとも１つの炭素原子は所望により酸素、窒素または硫黄により置換されていてもよく；そして
Raは、非置換、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基によって置換された、飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ(低級)アルキル；シクロ(低級)アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；複素環オキシ基であり、
ただしRaはハロゲンによって置換されているか、またはZはC=Oである］。

NSAIDおよび式（I）のPG化合物を組み合わせることにより、NSAIDの効果は増大する、および／またはNSAIDの潰瘍形成などの副作用が良好に抑制される。

特に、本発明はまた、以下を含む医薬的組み合わせに関する：
（a）ナプロキセンおよび
（b）式（I）により表されるプロスタグランジン（PG）化合物。

本発明の別の側面において、医薬的に適切な賦形剤とともに以下を含む医薬組成物を提供する：
（a）医薬的有効量のNSAID、例えばナプロキセン、および
（b）式（I）により表される医薬的有効量のプロスタグランジン（PG）化合物。

本発明によると、組成物は個々の活性成分をそれぞれ含む別個の製剤として、または２つの活性成分を含む単一の製剤として製剤化することができる。

さらに、本発明は、NSAID使用の適応症の１つである症状または疾患を処置するための、以下の組み合わせを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する：
（a）医薬的有効量のNSAID、例えばナプロキセン、および
（b）医薬的有効量の式（I）により表されるプロスタグランジン（PG）化合物。

本発明によると、（a）および（b）の化合物は、同時に、別個にまたは逐次に投与され得る。

発明の詳細な説明
（a）NSAID
NSAIDは、サリチレート、インドメタシン、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、ケトロラク、ナプロキセン、ピロキシカム、テブフェロン（tebufelone）、イブプロフェン、エトドラク、ナブメトン、テニダップ、アルコフェナク（alcofenac）、アンチピリン、アミノピリン、ジピロン、アミノピロン、フェニルブタゾン、クロフェゾン、オキシフェンブタゾン、プレナゾン、アパゾン、ベンジダミン、ブコローム、シンコフェン、クロニキシン、ジトラゾール（ditrazol）、エピリゾール、フェノプロフェン、フロクタフェニン、フルフェナム酸、グラフェニン、インドプロフェン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルミン酸、フェナセチン、サリジファミド類（salidifamides）、スリンダク、スプロフェン、トルメチン、それらの医薬的に許容される塩、およびそれらの混合物からなる群から選択されるが、これらに限定されない。好ましいNSAIDの例はナプロキセンである。

（b）式（I）の化合物
本明細書において用いるプロスタグランジンン化合物の命名は、上記式（A）に示したプロスタン酸の番号付け系に基づく。

式（A）は、C-20炭素原子の基本骨格を示すが、本発明は同じ炭素原子数を持つものに限定されない。式（A）において、PG化合物の基本骨格を構成する炭素原子の番号は、カルボン酸から始まり（1と番号付け）、5員環に向かって2〜7をα鎖上の炭素原子に、8〜12を5員環の炭素原子に、13〜20をω鎖上の炭素原子に付している。炭素原子数がα鎖上で減少する場合、2位から順次番号を抹消し；α鎖上で炭素原子数が増加する場合、2位にカルボキシ基（C-1）に代わる各置換基を有する置換化合物として化合物を命名する。同様に、ω鎖上で炭素原子数が減少する場合、20位から番号を順次抹消し；ω鎖上で炭素原子数が増加する場合、20位を超える炭素原子は置換基として命名する。化合物の立体配置は、特に断りのない限り、上記式（A）と同じである。

一般に、PGD、PGEおよびPGFなる用語はそれぞれ、9位および／または11位にヒドロキシ基を有するPG化合物を表すが、本明細書および特許請求の範囲では、9位および／または11位にヒドロキシ基以外の置換基を有するものも含む。かかる化合物は9-デヒドロキシ-9-置換-PG化合物または11-デヒドロキシ-11-置換-PG化合物と称する。ヒドロキシ基の代わりに水素を有するPG化合物は、単に9-または11-デオキシ-PG化合物と命名する。

上述のように、PG化合物の命名はプロスタン酸骨格に基づいている。しかし、化合物がプロスタグランジンと類似の部分的構造を有する場合には、「PG」の略語を利用することがある。従って、α鎖の炭素原子が2個延長されたPG化合物、すなわち、α鎖の炭素原子数が9であるPG化合物は、2-デカルボキシ-2-(2-カルボキシエチル)-PG化合物と命名する。同様に、α鎖の炭素原子数が11であるPG化合物は、2-デカルボキシ-2-(4-カルボキシブチル)-PG化合物と命名する。また、ω鎖の炭素原子が2個延長されたPG化合物、すなわち、ω鎖の炭素原子数が10であるPG化合物は、20-エチル-PG化合物と命名する。なお、これらの化合物はIUPAC命名法に基づいて命名することも可能である。

類似体（置換誘導体を含む）または誘導体の例は、α鎖末端のカルボキシ基がエステル化されたPG化合物；α鎖が延長された化合物；それらの生理学的に許容される塩；2-3位に二重結合を、または5-6位に三重結合を有する化合物、3、5、6、16、17、18、19および／または20位に置換基を有する化合物； 9位および／または11位にヒドロキシ基の代わりに低級アルキルまたはヒドロキシ(低級)アルキル基を有する化合物などである。

本発明によると、3、17、18および／または19位の好ましい置換基には、1-4炭素原子を有するアルキル、特にメチルおよびエチルなどがある。16位の好ましい置換基には、低級アルキル、例えばメチルおよびエチル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、例えば塩素およびフッ素、およびアリールオキシ、例えばトリフルオロメチルフェノキシなどがある。17位の好ましい置換基には、低級アルキル、例えばメチルおよびエチル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、例えば塩素およびフッ素、アリールオキシ、例えばトリフルオロメチルフェノキシなどがある。20位の好ましい置換基には、飽和または不飽和の低級アルキル、例えばC1-4アルキル、低級アルコキシ、例えばC1-4アルコキシ、および低級アルコキシアルキル、例えばC1-4アルコキシ-C1-4アルキルなどがある。5位の好ましい置換基には、ハロゲン原子、例えば塩素およびフッ素などがある。6位の好ましい置換基には、カルボニル基を形成するオキソ基などがある。9位および／または11位にヒドロキシ、低級アルキルまたはヒドロキシ(低級)アルキル置換基を有するPG類の立体配置は、α、βまたはそれらの混合であり得る。

さらに、上記の類似体または誘導体は、天然のPG類よりもω鎖が短く、そのω鎖末端にアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、フェノキシまたはフェニル基を有する化合物であってもよい。

本発明において用いられる特定のプロスタグランジンン化合物は式（I）により表される：

本発明において用いられる好ましい化合物は式（II）により表される：

［式中、LおよびMは水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソであり、ここでLおよびMの少なくとも１つは水素以外の基であり、5員環は１以上の二重結合を有してもよく；
Aは、-CH₃、または-CH₂OH、-COCH₂OH、-COOHまたはそれらの官能性誘導体であり；
Bは、単結合、-CH₂-CH₂-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH=CH-CH₂-、-CH₂-CH=CH-、-C≡C-CH₂-または-CH₂-C≡C-であり；
Zは、

または単結合であり；
ここでR₄およびR₅は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ(低級)アルキルであり、R₄およびR₅が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはなく；
X₁およびX₂は、水素、低級アルキル、またはハロゲンであり；
R₁は、非置換、またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基により置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素中の少なくとも１つの炭素原子は所望により酸素、窒素または硫黄により置換されていてもよく；
R₂は、単結合または低級アルキレンであり；そして
R₃は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基であり、
ただしX₁およびX₂はハロゲンによって置換されているか、またはZはC=Oである］。

上式において、R₁およびRaについての定義における「不飽和」なる用語は、主鎖および／または側鎖の炭素原子間に孤立して、分離してまたは連続して存在する、少なくとも１つまたはそれ以上の二重結合および／または三重結合を含むことを意図している。通常の命名法に従って、２つの連続した位置の間の不飽和結合は、２つの位置の若い数を表示することによって表され、２つの遠位の間の不飽和結合は、その両方の位置を表示することにより表される。

「低〜中級の脂肪族炭化水素」なる用語は、1〜14の炭素原子（側鎖においては、1〜3炭素原子が好ましい）、好ましくは1〜10、特に1〜8の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。

「ハロゲン原子」なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。

「低級」なる用語は、本明細書を通して、特に断りのない限り、1〜6の炭素原子を有する基を含むことを意図する。

「低級アルキル」なる用語は、1〜6の炭素原子を含有する、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。

「低級アルキレン」なる用語は、1〜6の炭素原子を含有する、直鎖または分枝鎖の、二価の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、t-ブチレン、ペンチレンおよびヘキシレンを含む。

「低級アルコキシ」なる用語は、低級アルキル-O-の基を意味し、ここで低級アルキルは上記に定義されるとおりである。

「ヒドロキシ(低級)アルキル」なる用語は、少なくとも１つのヒドロキシ基、例えばヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチルおよび1-メチル-1-ヒドロキシエチルにより置換されている、上記に定義される低級アルキルを意味する。

「低級アルカノイルオキシ」なる用語は、式RCO-O-により表される基を意味し、ここでRCO-は、上記に定義される低級アルキル基の酸化により形成されるアシル基、例えばアセチルである。

「シクロ(低級)アルキル」なる用語は、上記に定義されるが、3以上の炭素原子を含有する、低級アルキル基の環化により形成される環状基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。

「シクロ(低級)アルキルオキシ」なる用語は、シクロ(低級)アルキル-O-の基を意味し、ここでシクロ(低級)アルキルは上記に定義されるとおりである。

「アリール」なる用語は、非置換または置換芳香族炭化水素環（好ましくは単環式の基）、例えば、フェニル、トリル、キシリルを含み得る。置換基の例は、ハロゲン原子およびハロ(低級)アルキルであり、ここでハロゲン原子および低級アルキルは上記に定義される通りである。

「アリールオキシ」なる用語は、式ArO-により表される基を意味し、ここでArは上記に定義されるアリールである。

「複素環基」なる用語は、所望により置換された炭素原子、および、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される1種または2種のヘテロ原子を1〜4、好ましくは1〜3個有する、5〜14、好ましくは5〜10員環の、単環式から三環式の、好ましくは単環式の複素環基を含み得る。複素環基の例は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、２−ピロリニル、ピロリジニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、インドリル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、プリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリニル、ベンゾチアゾリル、フェノチアジニルを含む。この場合、置換基の例は、ハロゲン、およびハロゲン置換低級アルキル基を含み、ここでハロゲン原子および低級アルキル基は上記の通りである。

「複素環オキシ基」なる用語は、式HcO-により表される基を意味し、ここでHcは上記に記載の複素環基である。

Aの「官能性誘導体」なる用語は、塩（好ましくは医薬的に許容される塩）、エーテル、エステルおよびアミドを含む。

適切な「医薬的に許容される塩」は、慣用される非毒性塩、例えば、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩等、の無機塩基との塩；または、例えばアミン塩（例えばメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、プロカイン塩、カフェイン塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えばアルギニン塩、リジン塩等）、テトラアルキルアンモニウム塩等、の有機塩基との塩を含む。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から常套の反応によって、または塩交換によって調製し得る。

エーテルの例には、アルキルエーテル、例えば、メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、イソブチルエーテル、t-ブチルエーテル、ペンチルエーテル、1-シクロプロピルエチルエーテル等の低級アルキルエーテル；およびオクチルエーテル、ジエチルヘキシルエーテル、ラウリルエーテル、セチルエーテル等の中〜高級アルキルエーテル；オレイルエーテル、リノレニルエーテル等の不飽和エーテル；ビニルエーテル、アリルエーテル等の低級アルケニルエーテル；エチニルエーテル、プロピニルエーテル等の低級アルキニルエーテル；ヒドロキシエチルエーテル、ヒドロキシイソプロピルエーテル等のヒドロキシ(低級)アルキルエーテル；メトキシメチルエーテル、1-メトキシエチルエーテル等の低級アルコキシ(低級)アルキルエーテル；フェニルエーテル、トシルエーテル、t-ブチルフェニルエーテル、サリチルエーテル、3,4-ジメトキシフェニルエーテル、ベンズアミドフェニルエーテル等の所望により置換されたアリールエーテル；およびベンジルエーテル、トリチルエーテル、ベンズヒドリルエーテル等のアリール(低級)アルキルエーテルなどがある。

エステルの例には、脂肪族エステル、例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、t-ブチルエステル、ペンチルエステル、1-シクロプロピルエチルエステル等の低級アルキルエステル；ビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル；エチニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル；ヒドロキシエチルエステル等のヒドロキシ(低級)アルキルエステル；メトキシメチルエステル、1-メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ(低級)アルキルエステル；および、例えばフェニルエステル、トリルエステル、t-ブチルフェニルエステル、サリチルエステル、3,4-ジメトキシフェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所望により置換されたアリールエステル；およびベンジルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリール(低級)アルキルエステルなどがある。

Aのアミドは、式-CONR'R''で表される基を意味する。ここで、R'およびR''はそれぞれ水素、低級アルキル、アリール、アルキルもしくはアリールスルホニル、低級アルケニルおよび低級アルキニルであり、例えば、メチルアミド、エチルアミド、ジメチルアミド、ジエチルアミド等の低級アルキルアミド；アニリドおよびトルイジド等のアリールアミド；メチルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミドおよびトリルスルホニルアミド等のアルキルもしくはアリールスルホニルアミド等を含む。

好ましいLおよびMの例には、水素、ヒドロキシおよびオキソが含まれ、特に、Mがヒドロキシであり、Lがオキソであり、PGEタイプと称される5員環構造を有するものである。

好ましいAの例は、-COOH、その医薬的に許容される塩、エステルまたはアミドである。

好ましいX₁およびX₂の例は、両方がハロゲン原子、より好ましくはフッ素原子であり、16,16-ジフルオロ型と称される。

好ましいR₁は、1-10の炭素原子、好ましくは6-10の炭素原子を含有する炭化水素残基である。さらに、脂肪族炭化水素中の少なくとも１つの炭素原子は、所望により酸素、窒素または硫黄により置換される。

R₁の例には、例えば、以下の基が含まれる：
-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、
-CH₂-CH=CH-CH₂-CH₂-CH₂-、
-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH=CH-、
-CH₂-C≡C-CH₂-CH₂-CH₂-、
-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-O-CH₂-、
-CH₂-CH=CH-CH₂-O-CH₂-、
-CH₂-C≡C-CH₂-O-CH₂-、
-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、
-CH₂-CH=CH-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、
-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH=CH-、
-CH₂-C≡C-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、
-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-、
-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-、
-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、
-CH₂-CH=CH-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、
-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH=CH-、
-CH₂-C≡C-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、および
-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-。

好ましいRaは、1-10の炭素原子、より好ましくは1-8の炭素原子を含有する炭化水素である。Raは炭素原子を有する1または2の側鎖を有し得る。

プロスタグランジンン化合物の最も好ましい実施態様は、13,14-ジヒドロ-15-ケト-16,16-ジフルオロ-プロスタグランジンE₁化合物、または13,14-ジヒドロ-15-ケト-16,16-ジフルオロ-18-メチル-プロスタグランジンE₁化合物である。

上記の式（I）および（II）において環およびαおよび／またはω鎖の立体配置は、天然のPG類の立体配置と同じかまたは異なっていてもよい。しかしながら、本発明は、天然タイプの立体配置を有する化合物および非天然タイプの立体配置の化合物の混合物も含む。

本発明において、13および14位の間にジヒドロを有し、15位にケト（=O）を有するPG化合物は、11位のヒドロキシと15位のケトの間にヘミアセタールが形成されることにより、ケト-ヘミアセタール平衡の状態にある場合がある。

例えば、X₁およびX₂の両方がハロゲン原子、特にフッ素原子である場合は、その化合物は互変異性体として二環式化合物を含むことが確認されている。

かかる上記の互変異性体が存在する場合、両互変異性体の比率は分子の残りの構造または存在する置換基の種類により変動する。場合により、一方の異性体が他方と比較して圧倒的に存在することもある。しかし、本発明は両方の異性体を含むと解されたい。

さらに、本発明において用いられる15-ケト-PG化合物は、二環式化合物およびその類似体または誘導体を含む。

二環式化合物は、式（III）により表される：

［式中、Aは、-CH₃、または-CH₂OH、-COCH₂OH、-COOHまたはそれらの官能性誘導体であり；
X₁'およびX₂'は、水素、低級アルキル、またはハロゲンであり；
Yは、

であり、
ここで、R₄'およびR₅'は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ(低級)アルキルであり、R₄'およびR₅'が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはなく、
R₁は、非置換、またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基により置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素中の少なくとも１つの炭素原子は所望により酸素、窒素または硫黄により置換されていてもよく；
R₂'は、非置換、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基により置換された、飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ(低級)アルキル；シクロ(低級)アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；複素環オキシ基であり；
R₃'は水素、低級アルキル、シクロ(低級)アルキル、アリールまたは複素環基である］。

さらに、本発明において用いられる化合物は、異性体の存在の有無にかかわらずケト型に基づく式または名称により表し得るが、かかる構造または名称はヘミアセタール型の化合物を除外することを意図するものではないことに留意されたい。

本発明においては、いずれかの異性体、例えば、個々の互変異性体、それらの混合物、または光学異性体、それらの混合物、ラセミ混合物、および他の立体異性体を、同じ目的に用いることが可能である。

医薬的に適切な賦形剤
本発明によると、本組み合わせは医薬組成物として製剤化され得る。その組成物は、医薬的に適切な賦形剤とともに個々の活性成分をそれぞれ含む別個の製剤として、または医薬的に適切な賦形剤とともに２つの活性成分を含む単一製剤として製剤化され得る。よって、医薬的に適切な賦形剤は、望ましい組成物の形態に応じて選択すればよい。本発明によると、「医薬的に適切な賦形剤」は、本発明の活性成分と混合されてその製剤に適する不活性物質を意味する。

例えば、本発明の経口投与のための固体組成物は、錠剤、調合剤、顆粒等を含み得る。かかる固体組成物においては、１またはそれ以上の活性成分は、少なくとも１つの不活性な希釈剤、例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、マグネシウムアルミン酸メタケイ酸（magnesium aluminate metasilicate）等と混合され得る。通常の後処理に従って、組成物は不活性な希釈剤以外の添加物、例えば、ステアリン酸マグネシウムのような滑剤；線維性グルコン酸カルシウムなどの崩壊剤；シクロデキストリン、例えば、α、β−またはγ−シクロデキストリンなどの安定化剤；ジメチル−α−、ジメチル−β−、トリメチル−β−またはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなどのエーテル化シクロデキストリン；グルコシル−、マルトシル−シクロデキストリンなどの分枝鎖シクロデキストリン；ホルミル化シクロデキストリン、硫黄含有シクロデキストリン；リン脂質等を含み得る。上記シクロデキストリンを使用したとき、シクロデキストリンとの包接化合物が形成され、安定性を増強し得ることもある。あるいは、リン脂質がリポソームを形成するために使用されることもあり、その結果安定性が増強される。

錠剤または丸薬は、必要とされれば、糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の、胃または腸で可溶なフィルムで被覆され得る。さらに、それらは、ゼラチンのような吸収可能な物質でカプセルとして形成され得る。好ましくは、組成物は、特定のプロスタグランジン化合物および中鎖脂肪酸トリグリセリドの液体内容物を含むソフトゼラチンカプセル中に製剤化される。本発明で使用される中鎖脂肪酸トリグリセリドの例は、側鎖を有し得る６−１４個の炭素原子を有する、飽和または不飽和脂肪酸のトリグリセリドを含む。好ましい脂肪酸は、直鎖飽和脂肪酸であり、例えば、カプロン酸（Ｃ６）、カプリル酸（Ｃ８）、カプリン酸（Ｃ１０）、ラウリン酸（Ｃ１２）およびミリスチン酸（Ｃ１４）である。さらに、２またはそれ以上の中鎖脂肪酸トリグリセリドが、組み合わされて使用され得る。さらに、適切な賦形剤は、発行された国際公開第０１／２７０９９号パンフレットに開示されている。

経口投与のための液体組成物は、医薬的に許容される乳液、溶液、懸濁液、シロップ、またはエリキシルならびに一般的に使用される不活性な希釈剤であり得る。このような組成物は、不活性な希釈剤に加えて、アジュバント、例えば滑剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤、保存剤、可溶化剤、抗酸化剤等を含み得る。添加物の詳細は、医薬分野のいずれかの一般的な教科書に記載されているものから選択され得る。このような液体組成物は、直接ソフトカプセル内に充填され得る。本発明によると、非経口投与、例えば坐薬、浣腸等のための溶液には、滅菌した、水性または非水性の溶液、懸濁液、乳液、界面活性剤等が含まれる。水性の溶液および懸濁液には、例えば、蒸留水、生理食塩水およびリンゲル液が含まれる。

非水性溶液および懸濁液には、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、脂肪酸トリグリセリド、および植物油、例えばオリーブオイル、アルコール、例えばエタノール、ポリソルベートなどが含まれる。かかる組成物は、アジュバント、例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、抗酸化剤などを含有してもよい。

非経口投与のための本発明の注射用組成物の例には、滅菌した水性もしくは非水性溶液、懸濁液および乳液などがある。水性溶液または懸濁液のための希釈剤には、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水およびリンゲル液などがあり得る。

溶液および懸濁液のための非水性希釈剤には、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（オリーブ油など）、アルコール（エタノールなど）およびポリソルベートなどがあり得る。組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤などの添加剤をさらに含んでもよい。それらは、例えば細菌保留フィルターを通して濾過することによって、滅菌剤を配合することによって、またはガスもしくは放射性同位体照射滅菌によって滅菌してもよい。注射用組成物は、滅菌粉末組成物として提供し、使用前に注射用の滅菌溶媒に溶解させることもできる。

本発明の別の形態は坐剤または腟坐剤であり、これらは通常用いられる基剤、例えば体温で軟化するカカオバターに活性成分を混合することによって調製することができ、吸収性を向上させるために適切な軟化温度を有する非イオン性界面活性剤を用いてもよい。

本発明の方法によると、本発明の組み合わせは、経口または非経口投与（坐剤、浣腸などを含む）によって全身的にまたは局所的に投与することができる。所望の用量を達成するために単一のまたは複数の組成物を投与してもよい。本発明の方法によると、組み合わせ中の個々の化合物は、同時に、別個にまたは逐次に投与し得る。

本発明によると、哺乳類対象は、本発明によって、本発明において用いられる化合物を投与することにより処置され得る。哺乳類対象はヒトを含むいずれかの対象であり得る。本化合物は全身的にまたは局所的に適用し得る。通常、本化合物は、経口投与、静脈内注射（点滴を含む）、皮下注射、直腸内投与、膣内投与、経皮投与などにより投与し得る。

投与量は、動物の系統、年齢、体重、処置すべき症状、望む治療効果、投与経路、処置期間等に応じて変化し得る。１日に、0.001-100000μg、より好ましくは0.01-10000μg、特に0.1-1000μgの量の特定のプロスタグランジン化合物、および0.01-100000mg、より好ましくは0.1-10000mgのNSAIDを組み合わせて、１日に1〜4回全身投与または連続投与することにより、十分な効果が得られうる。

本明細書において用いる場合、「組み合わせ」なる用語は、オピオイドおよび特定のプロスタグランジン化合物を意味し、これらの両方が単一の物または製剤の形態にて同時に患者に投与され、または別個の物として同時にまたは経時的に（格別の時間制限はない）患者に投与され、かかる投与によって治療的に有効なレベルの２成分が体内に、好ましくは同時に提供される。

本発明の組み合わせは、NSAID使用の適応症の１つである疾患または症状の処置に有用である。例えば、その組み合わせは、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、脊椎炎、強直性脊椎炎、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、腱炎、滑液包炎、痛風、痛みおよび月経困難症の処置に有用である。

本明細書において用いる場合、「処置」なる用語は、いずれかの管理手段、例えば、症状の予防、治療、軽減、症状の減弱および進行の抑止を含む。

本発明の組み合わせは様々な病因による痛みの処置に有用である。

「様々な病因による痛み」なる用語は、炎症痛、痛覚過敏、特に慢性痛を含むがこれらに限定されず、特に、外傷、例えば熱傷、捻挫、骨折などに関連する外傷の結果として起こる痛み、外科的処置の後に続く痛み、例えば術後の鎮痛薬の後に続く痛み、化学療法により誘導される痛み、ならびに多様な起源の炎症痛、例えば骨および関節痛（変形性関節症）、筋筋膜痛（筋損傷、線維筋痛症）、腰痛、慢性炎症痛、慢性神経因性痛、例えば糖尿病性神経障害、幻肢痛および手術前後の痛み（一般手術、婦人科手術）ならびに例えば狭心症、月経または癌に関連する痛みを意味する。

本発明の組み合わせはさらに、アルツハイマー病または癌の処置に有用である。

「癌」なる用語は、食道癌、胃癌、十二指腸癌、小腸癌、虫垂癌、大腸癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、肛門癌、膵癌、肝癌、胆嚢癌、脾臓癌、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣癌、子宮癌、卵巣癌、乳癌、肺癌および甲状腺癌を含む。

本発明のさらなる詳細を試験例を参照して以下に示すが、本発明を限定することを意図するものではない。

化合物A（13,14-ジヒドロ-15-ケト-16,16-ジフルオロ-18(S)-メチル-PGE₁）またはビヒクルと組み合わせた200 mg/kgのナプロキセンをオスのCrl：CD（SD）ラットに経口投与した。動物を投与製剤の投与から5時間後に頸椎脱臼によって安楽死させ、胃を摘出した。胃を10 mLの生理食塩水によって満たし、1％ホルマリン中において固定化した。次いで胃を大弯に沿って開き、生理食塩水によって穏やかに洗浄した。各胃潰瘍の主軸の長さをデジタルノギスによって測定し、全胃潰瘍の主軸の合計の長さ（潰瘍係数）を得た。

表1に示すように、200 mg/kgのナプロキセンによって誘導される潰瘍形成は、1、10および100μg/kgの化合物Aとナプロキセン（200 mg/kg）との組み合わせ投与によって、用量依存的に減少した。「化合物A（10μg/kg）＋ナプロキセン（200 mg/kg）群」および「化合物A（100μg/kg）＋ナプロキセン（200 mg/kg）群」において、「ビヒクル＋ナプロキセン（200 mg/kg）群」に対する潰瘍形成の顕著な減少が観察された。臨床において胃潰瘍の処置に用いられるプロトンポンプ阻害剤であるランソプラゾール（1000μg/kg）とナプロキセンを組み合わせて投与しても、ナプロキセン誘導性の胃潰瘍に対して有意な効果は得られなかった。

結果は、化合物Aは、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）と組み合わせると潰瘍形成に対して強い保護効果を有することを示している。

Claims

NSAID使用の適応症の１つである症状または疾患を処置するための、以下を含む医薬的組み合わせ：
（a）NSAIDおよび
（b）式（I）により表されるプロスタグランジン（PG）化合物：

［式中、L、MおよびNは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソであり、ここでＬおよびMの少なくとも１つは水素以外の基であり、5員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよく；
Aは、-CH₃、または-CH₂OH、-COCH₂OH、-COOHまたはそれらの官能性誘導体であり；
Bは、単結合、-CH₂-CH₂-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH=CH-CH₂-、-CH₂-CH=CH-、-C≡C-CH₂-または-CH₂-C≡C-であり；
Zは、

または単結合であり、
ここでR₄およびR₅は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ(低級)アルキルであり、R₄およびR₅が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはなく；
R₁は、非置換、またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基により置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素中の少なくとも１つの炭素原子は所望により酸素、窒素または硫黄により置換されていてもよく；そして
Raは、非置換、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基によって置換された、飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ(低級)アルキル；シクロ(低級)アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；複素環オキシ基であり、
ただしRaはハロゲンによって置換されているか、またはZはC=Oである］。
痛みの処置のための、請求項１に記載の組み合わせ。
痛みが慢性痛である、請求項２に記載の組み合わせ。
アルツハイマー病の処置のための、請求項１に記載の組み合わせ。
癌の処置のための、請求項１に記載の組み合わせ。
プロスタグランジン化合物が16-モノまたはジハロゲン-プロスタグランジン化合物である、請求項１〜５のいずれかに記載の組み合わせ。
プロスタグランジン化合物が15-ケト-プロスタグランジン化合物である、請求項１〜５のいずれかに記載の組み合わせ。
プロスタグランジン化合物が13,14-ジヒドロ-16-モノまたはジハロゲン-プロスタグランジン化合物である、請求項１〜５のいずれかに記載の組み合わせ。
プロスタグランジン化合物が13,14-ジヒドロ-15-ケト-プロスタグランジン化合物である、請求項１〜５のいずれかに記載の組み合わせ。
プロスタグランジン化合物が13,14-ジヒドロ-15-ケト-16-モノまたはジハロゲン-プロスタグランジン化合物である、請求項１〜５のいずれかに記載の組み合わせ。
プロスタグランジン化合物が13,14-ジヒドロ-16-モノまたはジフルオロ-プロスタグランジン化合物である、請求項１〜５のいずれかに記載の組み合わせ。
プロスタグランジン化合物が15-ケト-16-モノまたはジフルオロ-プロスタグランジン化合物である、請求項１〜５のいずれかに記載の組み合わせ。
プロスタグランジン化合物が13,14-ジヒドロ-15-ケト-16-モノまたはジフルオロ-プロスタグランジン化合物である、請求項１〜５のいずれかに記載の組み合わせ。
プロスタグランジン化合物が13,14-ジヒドロ-16-モノまたはジハロゲン-プロスタグランジンE化合物である、請求項１〜５のいずれかに記載の組み合わせ。
プロスタグランジン化合物が15-ケト-16-モノまたはジハロゲン-プロスタグランジンE化合物である、請求項１〜５のいずれかに記載の組み合わせ。
プロスタグランジン化合物が13,14-ジヒドロ-15-ケト-16-モノまたはジハロゲン-プロスタグランジンE化合物である、請求項１〜５のいずれかに記載の組み合わせ。
プロスタグランジン化合物が13,14-ジヒドロ-16,16-ジフルオロ-プロスタグランジンE₁化合物である、請求項１〜５のいずれかに記載の組み合わせ。
プロスタグランジン化合物が13,14-ジヒドロ-15-ケト-プロスタグランジンE₁化合物である、請求項１〜５のいずれかに記載の組み合わせ。
プロスタグランジン化合物が13,14-ジヒドロ-15-ケト-16,16-ジフルオロ-プロスタグランジンE₁化合物または13,14-ジヒドロ-15-ケト-16,16-ジフルオロ-18-メチル-プロスタグランジンE₁化合物である、請求項１〜５のいずれかに記載の組み合わせ。
プロスタグランジン化合物が13,14-ジヒドロ-15-ケト-16,16-ジフルオロ-プロスタグランジンE₁または13,14-ジヒドロ-15-ケト-16,16-ジフルオロ-18-メチル-プロスタグランジンE₁である、請求項１〜５のいずれかに記載の組み合わせ。
NSAIDが、サリチレート、インドメタシン、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、ケトロラク、ナプロキセン、ピロキシカム、テブフェロン、イブプロフェン、エトドラク、ナブメトン、テニダップ、アルコフェナク、アンチピリン、アミノピリン、ジピロン、アミノピロン、フェニルブタゾン、クロフェゾン、オキシフェンブタゾン、プレナゾン、アパゾン、ベンジダミン、ブコローム、シンコフェン、クロニキシン、ジトラゾール、エピリゾール、フェノプロフェン、フロクタフェニン、フルフェナム酸、グラフェニン、インドプロフェン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルミン酸、フェナセチン、サリジファミド類、スリンダク、スプロフェン、トルメチン、それらの医薬的に許容される塩、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１〜２０のいずれかに記載の組み合わせ。
NSAIDがナプロキセンである、請求項２１に記載の組み合わせ。
同時に、別個にまたは逐次に用いるための、１〜２２のいずれかに記載の組み合わせ。
以下を含む医薬的組み合わせ：
（a）NSAIDおよび
（b）式（I）により表されるプロスタグランジン（PG）化合物：

［式中、L、MおよびNは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソであり、ここでＬおよびMの少なくとも１つは水素以外の基であり、5員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよく；
Aは、-CH₃、または-CH₂OH、-COCH₂OH、-COOHまたはそれらの官能性誘導体であり；
Bは、単結合、-CH₂-CH₂-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH=CH-CH₂-、-CH₂-CH=CH-、-C≡C-CH₂-または-CH₂-C≡C-であり；
Zは、

または単結合であり、
ここでR₄およびR₅は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ(低級)アルキルであり、R₄およびR₅が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはなく；
R₁は、非置換、またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基により置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素中の少なくとも１つの炭素原子は所望により酸素、窒素または硫黄により置換されていてもよく；そして
Raは、非置換、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基によって置換された、飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ(低級)アルキル；シクロ(低級)アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；複素環オキシ基であり、
ただしRaはハロゲンによって置換されているか、またはZはC=Oである］。
プロスタグランジン化合物が16-モノまたはジハロゲン-プロスタグランジン化合物である、請求項２４に記載の組み合わせ。
プロスタグランジン化合物が15-ケト-プロスタグランジン化合物である、請求項２４に記載の組み合わせ。
プロスタグランジン化合物が13,14-ジヒドロ-16-モノまたはジハロゲン-プロスタグランジン化合物である、請求項２４に記載の組み合わせ。
プロスタグランジン化合物が13,14-ジヒドロ-15-ケト-プロスタグランジン化合物である、請求項２４に記載の組み合わせ。
プロスタグランジン化合物が13,14-ジヒドロ-15-ケト-16-モノまたはジハロゲン-プロスタグランジン化合物である、請求項２４に記載の組み合わせ。
プロスタグランジン化合物が13,14-ジヒドロ-16-モノまたはジフルオロ-プロスタグランジン化合物である、請求項２４に記載の組み合わせ。
プロスタグランジン化合物が15-ケト-16-モノまたはジフルオロ-プロスタグランジン化合物である、請求項２４に記載の組み合わせ。
プロスタグランジン化合物が13,14-ジヒドロ-15-ケト-16-モノまたはジフルオロ-プロスタグランジン化合物である、請求項２４に記載の組み合わせ。
プロスタグランジン化合物が13,14-ジヒドロ-16-モノまたはジハロゲン-プロスタグランジンE化合物である、請求項２４に記載の組み合わせ。
プロスタグランジン化合物が15-ケト-16-モノまたはジハロゲン-プロスタグランジンE化合物である、請求項２４に記載の組み合わせ。
プロスタグランジン化合物が13,14-ジヒドロ-15-ケト-16-モノまたはジハロゲン-プロスタグランジンE化合物である、請求項２４に記載の組み合わせ。
プロスタグランジン化合物が13,14-ジヒドロ-16,16-ジフルオロ-プロスタグランジンE₁化合物である、請求項２４に記載の組み合わせ。
プロスタグランジン化合物が13,14-ジヒドロ-15-ケト-プロスタグランジンE₁化合物である、請求項２４に記載の組み合わせ。
プロスタグランジン化合物が13,14-ジヒドロ-15-ケト-16,16-ジフルオロ-プロスタグランジンE₁化合物または13,14-ジヒドロ-15-ケト-16,16-ジフルオロ-18-メチル-プロスタグランジンE₁化合物である、請求項２４に記載の組み合わせ。
プロスタグランジン化合物が13,14-ジヒドロ-15-ケト-16,16-ジフルオロ-プロスタグランジンE₁または13,14-ジヒドロ-15-ケト-16,16-ジフルオロ-18-メチル-プロスタグランジンE₁である、請求項２４に記載の組み合わせ。
NSAIDが、サリチレート、インドメタシン、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、ケトロラク、ナプロキセン、ピロキシカム、テブフェロン、イブプロフェン、エトドラク、ナブメトン、テニダップ、アルコフェナク、アンチピリン、アミノピリン、ジピロン、アミノピロン、フェニルブタゾン、クロフェゾン、オキシフェンブタゾン、プレナゾン、アパゾン、ベンジダミン、ブコローム、シンコフェン、クロニキシン、ジトラゾール、エピリゾール、フェノプロフェン、フロクタフェニン、フルフェナム酸、グラフェニン、インドプロフェン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルミン酸、フェナセチン、サリジファミド類、スリンダク、スプロフェン、トルメチン、それらの医薬的に許容される塩およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２４〜３９のいずれかに記載の組み合わせ。
NSAIDがナプロキセンである、請求項４０に記載の組み合わせ。
同時に、別個にまたは逐次に用いるための、請求項２４〜４１のいずれかに記載の組み合わせ。
請求項１〜４２のいずれかに記載の組み合わせを医薬的に適切な賦形剤とともに含む、医薬組成物。
医薬的に適切な賦形剤が経口的に許容されるものである、請求項４３に記載の組成物。
請求項１〜４２のいずれかに記載の組み合わせを、それらを同時に、別個にまたは逐次に用いるための説明書とともに含む、商用パッケージ。