JP2002528491A - プロスタグランジン治療の間の虹彩の色素沈着の増加を予防する方法 - Google Patents

プロスタグランジン治療の間の虹彩の色素沈着の増加を予防する方法

Info

Publication number
JP2002528491A
JP2002528491A JP2000579212A JP2000579212A JP2002528491A JP 2002528491 A JP2002528491 A JP 2002528491A JP 2000579212 A JP2000579212 A JP 2000579212A JP 2000579212 A JP2000579212 A JP 2000579212A JP 2002528491 A JP2002528491 A JP 2002528491A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
inflammatory agent
prostaglandin
steroid
acid
combinations
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000579212A
Other languages
English (en)
Inventor
シエーンシヤンツ、ヨハン
レスル、バーラム
Original Assignee
シンフオーラ・アー・ベー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by シンフオーラ・アー・ベー filed Critical シンフオーラ・アー・ベー
Publication of JP2002528491A publication Critical patent/JP2002528491A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

(57)【要約】 プロスタグランジン治療の間の虹彩の色素沈着を予防するため，およびこの目的のために医薬品を製造するために，抗炎症剤を用いる。虹彩の色素沈着を予防する方法，ならびに緑内障を治療する方法は，プロスタグランジンまたはプロスタグランジン類似体と抗炎症剤との付随または同時投与に基づく。本発明にしたがって，非ステロイドおよびステロイド抗炎症剤の両方を用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は，局所プロスタグランジン治療の間に生ずる虹彩の色素沈着の増加を
予防，回避または少なくとも大きく減少させることができる方法に関する。プロ
スタグランジン類似体は，緑内障の治療に慣用的に用いられており，目における
プロスタグランジン治療の局所的な副作用の１つは，虹彩の色素沈着の増加であ
る。本発明はまた，プロスタグランジン治療の間の虹彩の色素沈着の増加の発達
を予防する医薬品を含有する眼科組成物に関する。
【０００２】 発明の背景 緑内障は，眼圧の上昇，視神経頭陥凹および漸進的視野喪失により特徴づけら
れる目の疾患である。緑内障の発達には異常に高い眼圧が最も重要なリスク因子
であることが知られている。しかし，開放隅角緑内障の正確な病態生理学的メカ
ニズムはまだ知られていない。治療しない限り，緑内障は失明につながり，疾患
の進行は典型的には視力の喪失がゆっくり進行する。ヒトの眼圧は，通常は１２
−２１ｍｍＨｇの範囲内である。より高い眼圧，例えば２１ｍｍＨｇを越える場
合，目が障害を受けるリスクが増加する。しかし，緑内障の１つの特殊な形態で
ある正常圧緑内障においては，障害は正常な生理学的範囲内の眼圧レベルにおい
て生じうる。眼圧が正常範囲を越えるが目に障害を与えないという，逆の状況も
また知られている。これらの症例は高眼圧症と呼ばれる。これらのすべての症例
において，眼圧の低下は目に有益であることが一般に認められている。
【０００３】 緑内障は，薬剤，レーザー，または外科手術により治療することができる。最
近，緑内障の治療にプロスタグランジン類似体が導入され，そのような類似体は
現在世界の多くの場所で一般に使用されている。プロスタグランジン類似体は，
目からの水性体液の排出を増加させることにより，眼圧を効果的に低下させる。
現在，２つの類似体，すなわち，ラタノプロスト（Ｘａｌａｔａｎ（登録商標）
，Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ Ｃｏ．，ＵＳＡ）およびイソプロピルウ
ノプロストン（Ｒｅｓｃｕｌａ（登録商標），Ｕｅｎｏ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌｓ，Ｌｔｄ．，Ｊａｐａｎ）が市販されており，両方の薬剤の情報は文献
に見いだすことができる（例えば，Ｓｔｊｅｒｎｓｃｈａｎｔｚ ａｎｄ Ａｌ
ｍ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｏｐｈｔａｌｍｏｌ．，７；１１−１７，１９９６；
およびＹａｍａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｓｕｒｖ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．４１
，Ｓｕｐｐｌ．２，Ｓ９９−Ｓ１０３，１９９７）。
【０００４】 プロスタグランジンは，通常は前駆体であるエイコサトリエン酸，エイコサテ
トラエン酸およびエイコサペンタノエン酸から酸化を含む代謝工程により誘導さ
れる内因性脂肪酸である。前駆体は細胞膜のリン脂質からリパーゼ，特にホスホ
リパーゼＡ２により放出される。前駆体のエンドペルオキシド中間体への酸化は
，シクロオキシゲナーゼ酵素により触媒される。シクロオキシゲナーゼには２つ
のイソ酵素，すなわち，シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１），およびシク
ロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）が存在する。ＣＯＸ−１は生理学的目的の
ために定常的に少量のプロスタグランジンを生成する構成的酵素であり，ＣＯＸ
−２は典型的には炎症およびある種の他の病理学的状態の間に発現される誘導可
能酵素である。
【０００５】 プロスタグランジンは，シクロペンタン環を有し，この環に２つの炭素鎖が結
合している。通常，上の鎖はアルファ鎖と称され，下の鎖はオメガ鎖と称される
。プロスタグランジンは，図１に示されるように，構造およびシクロペンタン環
中の置換基にしたがって，サブグループＡ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｇ，Ｈ，Ｉ，
およびＪに分類される。
【０００６】 アルファ鎖は，７炭素のカルボキシ末端脂肪族鎖であり，オメガ鎖は末端メチ
ル基を含む８個の炭素を含有する。添え字１−３は，二重結合の数にしたがって
与えられる。添え字１を有するプロスタグランジンにおいては，オメガ鎖の炭素
１３と１４との間に二重結合が存在する。添え字２を有するプロスタグランジン
においては，アルファ鎖の炭素５と６との間に追加の二重結合が存在し，添え字
３を有するプロスタグランジンは，オメガ鎖の炭素１７と１８との間に第３の二
重結合を含む。ラタノプロスト，イソプロピルウノプロストンおよびトラバプロ
スト（Ａｌｃｏｎ Ｉｎｃ．，ＵＳＡ）の分子構造を図２に示す。現在は２つの
プロスタグランジン類似体のみが緑内障治療用に市場に導入されているが，将来
はいくつかの異なるプロスタグランジン類似体が上市されると予測され，これら
の全てではなくとも多くは副作用として虹彩の色素沈着の増加を引き起こすであ
ろう。したがって，本発明はまた，虹彩の色素沈着の増加を引き起こす将来のプ
ロスタグランジン類似体にも適用される。
【０００７】 さらに，最近，カルボン酸部分がアルコールまたはエーテル基で置換されてい
る，"Ｎｏｖｅｌ ｏｃｕｌａｒ ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ ｌｉｐｉｄｓ（登
録商標）（Ａｌｌｅｒｇａｎ Ｉｎｃ．，ＵＳＡ）と称されるプロスタグランジ
ン誘導体が発表され，将来市販されるかもしれない。本発明にしたがえば，その
ような誘導体もまたプロスタグランジンであると考えられる。そのような特定の
類似体の例としては，ＡＧＮ１９０９１０，ＡＧＮ１９１１２９および１９２０
２４（Ａｌｌｅｒｇａｎ Ｉｎｃ．，ＵＳＡ）が挙げられる。
【０００８】 上述したように，局所プロスタグランジン治療の間に時々遭遇する新規な副作
用は，虹彩の色素沈着の増加である（Ｓｅｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｕｒｖ．Ｏ
ｐｔｈａｌｍｏｌ．４１，Ｓｕｐｐｌ．２；Ｓ１２５−Ｓ１２８，１９９７；Ｗ
ｉｓｔｒａｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｓｕｒｖ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．４１，Ｓｕｐ
ｐｌ．２；Ｓ１２９−１３８，１９９７）。ラタノプロスト（Ｗｉｓｔｒａｎｄ
ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｇｌａｕｃｏｍａ，６；４３０−４３２，１９９７）およ
びイソプロピルウノプロストン（Ｙａｍａｍｏｔｏ ａｎｄ Ｋｉｔａｚａｗａ
，１９９７）の両方が，ヒトの長期的治療の間にこの副作用を引き起こすことが
報告されている。したがって，患者によっては，目の色が茶色く濃くなる。この
副作用は，有害な医療結果ではないように見えるが，いずれにしても，患者によ
っては，特に美容上の観点から不利益である。したがって，プロスタグランジン
治療の間の虹彩の色素沈着の増加を回避することができる方法を同定することが
望ましい。
【０００９】 発明の概要 上記の課題は，抗炎症剤の使用および本発明に開示される治療方法という予測
しえなかった方法により解決される。本発明のさらなる態様および利点は，以下
の記載および実施例から明らかとなるであろう。
【００１０】 発明の説明 本発明者らは，予測しえなかったことに，遊離酸として用いられるラタノプロ
ストが，虹彩のメラノサイトにおいて内因性プロスタグランジン，少なくともＰ
ＧＥ2およびＰＧＦ2α，の産生を刺激すること，およびラタノプロスト酸による
内因性プロスタグランジンのこの産生が，インドメタシンおよびＮＳ−３９８等
の非ステロイド抗炎症剤，ならびにステロイド（コルチコステロイド）抗炎症剤
であるデキサメタゾンにより予防されるか著しく減少させうることを見いだした
。先の研究から，ＰＧＥ2およびＰＧＦ2αの両方が，ラタノプロストと同様な仕
方で，サルの虹彩の色素沈着の増加を導きうることが知られていたため（Ｓｅｌ
ｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９９７），我々の実験が，虹彩のメラノサイトにおいて
ラタノプロストがこれらのプロスタグランジンの形成を刺激することを示したこ
とから，今回，ラタノプロストの効果が内因性プロスタグランジン，例えばＰＧ
Ｆ2αおよびＰＧＥ2αにより媒介されることが明らかになった。すなわち，抗炎
症剤，好ましくはＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２阻害剤を用いる付随的治療により
，長期的なラタノプロスト治療の間に虹彩のメラノサイトにおいて色素の形成を
予防することが可能であろう。
【００１１】 したがって，ラタノプロストまたはイソプロピルウノプロストンのいずれかで
治療が行われている患者，および将来他のプロスタグランジン誘導体または類似
体で治療が行われる可能性のある患者であって，虹彩の色素沈着が増加する危険
を有する患者を，虹彩の色素沈着の増加を予防するために，抗炎症剤で同時に治
療することができる。そのような抗炎症剤としては，限定されないが，インドメ
タシン，イブプロフェン，ジクロフェナク，エトドラク，フルルビプロフェン，
ケトロラク，アセトサリチル酸，サリチル酸，サルサラート，バレリルサリチル
酸，ビスマス次サリチル酸，アセトアミノフェン，スリンダク，アセクロフェナ
ク，ピロキシカム，テノキシカム，ロルノキシカム，メロキシカム，ナプロキセ
ン，ナブメトン，ケトプロフェン，アザプロパゾン，フェノプロフェン，メフェ
ナム酸，オキサプロシン，トルメチン，６−ＭＮＡ，ＮＳ−３９８，ニメスリド
，ＤｕＰ６９７，Ｌ７４５３３７，セレコキシブ，ロフェコキシブ，およびステ
ロイド抗炎症剤，例えばデキサメタゾン，プレドニゾロン，メチルプレドニゾロ
ン，プレドニゾン，コルチゾン，ヒドロコルチゾン，フルオロメトロン，トリア
ムシノロール，ベータメタゾン，フルドロコルチゾンおよびデフラザコート，お
よびこれらの組み合わせが挙げられる。
【００１２】 抗炎症剤は，例えば，目薬，軟膏または挿入物として局所的に投与することが
でき，あるいは，例えば経口で全身的に投与することができる。例えば抗炎症剤
の安定性または生体利用性を増強させるためのプロドラッグもまた，本発明に含
まれる。そのようなプロドラッグとしては，スリンダクおよびナブメトンが挙げ
られる。
【００１３】 １つの態様においては，本発明は，それ自体知られる抗炎症剤，好ましくはい
わゆる非ステロイド抗炎症剤を，局所プロスタグランジン治療の間の虹彩の色素
沈着の増加を予防するために使用する方法を特徴とする。プロスタグランジン治
療の間の虹彩の色素沈着の増加を予防する方法は，内因性プロスタグランジン合
成を妨害する抗炎症剤を目に直接または全身に，例えば経口で，１日に１回また
は数回，あるいはより長い間隔で，投与することを含む。
【００１４】 別の態様に従えば，本発明は，特定の化合物のそのような組成物が既に開示さ
れていない限りにおいて，抗炎症剤を目に局所的に投与するための眼科組成物を
特徴とする。特に，プロスタグランジン類似体および抗炎症剤の両方を含有する
組成物は，新規であり，かつ患者において非常に有用である。抗炎症剤（および
可能な場合にはプロスタグランジン類似体とともに）を，それ自体知られている
眼科的に許容しうるベヒクルとともに混合する。本発明の組成物を製造するため
に用いることのできるベヒクルには，水性溶液，例えば生理学的食塩水，油性溶
液，クリームおよび軟膏が含まれる。ベヒクルはさらに，眼科的に許容しうる保
存料（例えば塩化ベンズアルコニウム），界面活性剤（例えばポリソルベート８
０），リポソームまたはポリマー（例えばメチルセルロース，ポリビニルアルコ
ール，ポリビニルピロリドンおよびヒアルロン酸）を含んでいてもい。これらの
ポリマーは，溶液の粘度を増加するために用いてもよい。封入複合体，例えばシ
クロデキストリンを用いて，安定性および輸送を増強することができる。また，
活性薬剤を可溶性および不溶性薬剤挿入物に取り込ませることも可能である。
【００１５】 第３の態様に従えば，本発明は，緑内障の治療においてプロスタグランジンに
付随的に用いるべき抗炎症剤を含む眼科組成物の製造に関し，特に，プロスタグ
ランジン類似体および抗炎症剤の両方を含む組成物に関する。
【００１６】 以下の非限定的例により本発明を説明する。
【００１７】方法： 虹彩のメラノサイトは，地域の屠殺場から入手したウシの眼から単離した。メ
ラノサイトは，１０％ウシ胎児血清，１ｎｇ／ｍｌのヒト組換え塩基性繊維芽細
胞増殖因子，１０ｎｇ／ｍｌのコレラトキシン，０．１ｍＭのイソブチルメチル
キサンチン（ＩＢＭＸ），５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシン，および０．２５μ
ｇ／ｍｌのファンギゾン（Ｆｕｎｇｉｚｏｎｅ）を含むＤＭＥＭ，Ｇｌｕｔａｍ
ａｘ／Ｈａｍ’ｓ ｆ−１２培地中で培養した。細胞は，通常は２−４継代で用
い，４８または９６ウエルマイクロタイタープレートに播種し，コンフルエント
まで成長させた。各ウエルは，通常は約５０，０００個の細胞を含んでいた。試
験物質であるラタノプロスト（遊離酸として用いる）および，種々のブロッキン
グ剤を培養液に添加することにより，これらを細胞に投与した。細胞をラタノプ
ロストおよびブロッキング剤の存在下で，９５％酸素および５％二酸化炭素雰囲
気下で３７℃で２４時間インキュベートした。デキサメタゾンのブロッキング効
果を調べるため，細胞をラタノプロスト酸およびデキサメタゾンに暴露する前に
，デキサメタゾンとともに２４時間プレインキュベートした。インキュベートの
後，０．２ｍｌの培養液を吸引し，エッペンドルフ遠心器で８０００ｒｐｍで５
分間遠心分離した。次に，適当な希釈の後に，培養液中のＰＧＥ2およびＰＧＦ2 α の濃度を，市販のＰＧＥ2用（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ
），およびＰＧＦ2α用（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）酵素イムノアッ
セイキットを用いて測定した。アッセイは，それぞれの市販の酵素イムノアッセ
イキットのマニュアルにしたがって行った。
【００１８】試験物質： ラタノプロスト酸は，先に記載された方法にしたがって合成することにより得
た（Ｒｅｓｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６；２４３−２４８
，１９９３）。イソプロピルエステルの代わりにラタノプロストの酸を用いた。
これは，メラノサイト培養物がラタノプロストを遊離酸に加水分解しうるエステ
ラーゼを発現するか否かが不明のためである。ヒトの目においては，ラタノプロ
スト（１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−
ＰＧＦ2α−イソプロピルエステル）は，遊離酸に加水分解される。インドメタ
シンは，Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手し，Ｎａ2ＣＯ3を用いて水溶
液中に溶解することにより新たに調製した。ＮＳ−３９８（Ｎ−（２−シクロヘ
キシルオキシ−４−ニトロフェニル）メタン−スルホンアミド）は，Ｃａｌｂｉ
ｏｃｈｅｍ−Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍから入手し，ジメチルスルホキシド（ＤＭ
ＳＯ）中に溶解した。デキサメタゾンは，Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ
ｍｐａｎｙから入手し，エタノール中に溶解した。この実験における試験物質の
最終濃度は以下のとおりであった：ラタノプロスト酸１０-8，１０-7，１０-6，
および１０-5Ｍ，インドメタシン１０-5Ｍ，ＮＳ３９８ １０-8，ｌおよび１０ -6 Ｍ，およびデキサメタゾン１０-6Ｍ。種々の試験物質の濃度は，一般に有効で
あることが知られている。
【００１９】結果 ： ラタノプロスト酸は，用量依存的様式で，ＰＧＥ2およびＰＧＦ2αのメラノサ
イトから培養液中への放出を引き起こした（表Ｉ）。最大効果は，ラタノプロス
トの濃度が１０-5Ｍの時に見られた。近最大効果は，１０倍低い濃度の１０-6Ｍ
の時に見られた。表Ｉに見られるように，メラノサイトは，ラタノプロストに暴
露されたとき，ＰＧＦ2αより遙かに多くのＰＧＥ2を産生した。
【００２０】
【表１】
【００２１】 インドメタシン（ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２酵素の非選択的阻害剤）は，虹
彩のメラノサイトからのラタノプロスト酸誘導性のＰＧＥ2およびＰＧＦ2αの両
方の放出を完全にブロックした（表Ｉ）。同様に，比較的選択的なＣＯＸ−２ブ
ロック剤であるＮＳ−３９８は，高濃度（１０-6Ｍ）でＰＧＥ2の形成を著しく
ブロックしたが，より低い濃度においても，ＰＧＥ2の形成を部分的にブロック
した（表ＩＩ）。ＮＳ−３９８のＣＯＸ−２酵素のブロックにおけるＩＣ50値は
約１０-7Ｍであると報告されているが，ＣＯＸ−１酵素のブロックにおける対応
する値は，約１０-5Ｍであると報告されている（Ｐａｔｒｏｎｏ ｅｔ ａｌ．
，Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｎｏｎ−ｓｔｅｒｏｉｄ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔ
ｏｒｙ ｄｒｕｇｓ；ＣＯＸ−２ ｅｎｚｙｍｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（Ｅｄ
ｓ．Ｖａｎｅ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．）Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄ．Ｐｕｂｌ．，１
２１−１３１，１９９６）。この結果は，細胞をラタノプロスト酸に暴露したと
き，内因性ＰＧＥ2の全部ではないにしても大部分が，ＣＯＸ−２酵素経路を介
して産生されていることを示唆する。表ＩＩＩに見られるように，デキサメタゾ
ン（リポコルチンの誘導を介してホスホリパーゼＡ２酵素を阻害するステロイド
抗炎症剤）は，ラタノプロスト酸への暴露の間，メラノサイトによるＰＧＥ2の
形成を部分的にブロックした。用いた抗炎症剤は，遊離アラキドン酸を細胞から
奪うか，またはそのサイクリックエンドペルオキシドへの変換をブロックするた
め，ブロッキング実験の結果は，ＰＧＦ2αおよび他の任意の内因性プロスタグ
ランジンおよびスロンボキサンにもまたあてはまる。
【００２２】
【表２】
【００２３】
【表３】
【００２４】 これらの実験から，ラタノプロスト（合成プロスタグランジン類似体）が，虹
彩のメラノサイトにおいてＰＧＥ2およびＰＧＦ2αの内因性形成を引き起こすこ
と，およびこの影響は内因性プロスタグランジンの形成に必要な酵素の阻害によ
りブロックしうることが明らかである。先の実験からは，ＰＧＦ2αおよびＰＧ
Ｅ2の両方が，霊長類においてインビボ条件下で，増加した色素沈着を誘導する
能力を有していることが明らかである。したがって，内因性プロスタグランジン
がラタノプロスト（合成プロスタグランジン類似体）のメラニン生成効果を媒介
しているのであろう。
【００２５】 したがって，プロスタグランジン合成を妨害する医薬品は，メラノサイトにお
けるメラニンの形成を予防すると予測することができる。そのような医薬品は，
シクロオキシゲナーゼ１もしくは２酵素，またはホスホリパーゼＡ２もしくはホ
スホリパーゼＣ酵素，または内因性プロスタグランジンの産生に必要な他の任意
の酵素のいずれかを阻害するであろう。
【００２６】 種々の非ステロイド抗炎症剤，ならびにステロイド抗炎症剤は，プロスタグラ
ンジン合成に必要な酵素を妨害する能力を有しており，したがって，本発明にし
たがって用いることができる。すなわち，リスクを有する患者は，緑内障治療に
おいて眼圧を低下させるために用いられるプロスタグランジンと平行して抗炎症
剤で治療を行うことができる。
【００２７】追加の実験の部 本発明の発明概念，すなわち，メラノサイトにおいてプロスタグランジン合成
をブロックする抗炎症剤がメラニン生成を妨害し，したがって，目の局所プロス
タグランジン治療の間の虹彩の色素沈着の増加を予防することの一般的妥当性を
示すため，追加の実験を行った。局所用プロスタグランジン調製物は，緑内障の
治療のための医薬品として用いられている。２種類の実験を行った：１）ラタノ
プロストのみならず，他のプロスタグランジン（緑内障の治療に用いられている
かまたは開発されている類似体（ＰＧＦ2α，フルプロステノールおよびウノプ
ロストン酸）を含む）も，内因性プロスタグランジン（例えばＰＧＥ2）の産生
の増加を引き起こすことを示すため，および，２）色素産生細胞をインドメタシ
ンとラタノプロストにより同時に処置することにより，ラタノプロスト処置のみ
と比較して，細胞におけるメラニンの産生が減少することを示すため（抗炎症剤
，例えばインドメタシンによるプロスタグランジンのメラニン生成効果の真のブ
ロックのみを示す）。
【００２８】 追加実験において用いたプロスタグランジンは，以下のとおりである。
【００２９】 ＰＧＦ2α（プロスタグランジンＦ2α） ラタノプロスト（１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−
トリノル−ＰＧＦ2α） フルプロステノール（１６−フェノキシ−３−トリフルオロメチル−１８，１９
，２０−トリノル−ＰＧＦ2α） ウノプロストン酸（１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＦ2α−２０−エ
チル） すべてのプロスタグランジン類似体は，薬物動態学的理由により臨床的に用い
られているエステルではなく酸として用いた。
【００３０】 １． ＰＧＦ2α，フルプロステノールおよびウノプロストン酸に暴露した虹彩
のメラノサイトにおける内因性ＰＧＥ2の産生の増加 これらの実験は，ウシ虹彩のメラノサイトを用いて，本質的には上述の方法の
節で述べたように実施した。ＰＧＦ2α（Ｃｈｉｎｏｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｗｏｒｋｓ，Ｂｕｄａｐｅｓｔ，Ｈｕ
ｎｇａｒｙから入手），フルプロステノール（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
ｓ，Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ，Ｍｉｃｈｉｇａｎから入手）およびウノプロストン酸
（Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎから入手
）は，１０-8Ｍ−１０-6Ｍの範囲の濃度で使用し，ＰＧＥ2は，上で記載したよ
うに，ラジオイムノアッセイキットを用いて測定した。以下の結果が得られた。
【００３１】
【表４】
【００３２】 この１回の実験は，メラノサイトにおける内因性プロスタグランジン産生が，
いくつかの外因性プロスタグランジンにより誘導され，したがって，これは外因
性プロスタグランジンの一般的影響であることを明らかに示す。我々はＰＧＥ2
を内因性プロスタグランジン合成の指標として利用したが，他の内因性プロスタ
グランジン，例えばＰＧＦ2α，ＰＧＤ2，ＰＧＩ2およびＴｘＡ2もまた産生され
，メラニン生成の誘導において重要でありうることも指摘すべきであろう。
【００３３】 ２．インドメタシンによるプロスタグランジン誘導性メラニン生成の阻害 この実験の目的は，内因性プロスタグランジン産生を阻害するＮＳＡＩＤタイ
プの抗炎症剤が，外因性プロスタグランジンに暴露した色素細胞においてメラニ
ン形成（メラニン生成）を妨害または減少させる能力を有することを示すことで
ある。実験は，以下のようにして行った。
【００３４】 ２５−３１継代のＣｌｏｕｄｍａｎ Ｓ９１マウスメラノーマ細胞（ＣＣＬ−
５３．１）を実験に用いた。これは，この細胞がメラニン生成の測定を可能とす
るのに十分短い期間でメラニンを産生するためであり，これは通常，普通のメラ
ノサイトは行わない。細胞は，ＨＡＭ’ｓＦ−１０（８２．５％），ウシ胎児血
清（２．５％）およびウマ血清（１５％）を含む培地中で日常的に培養した。細
胞は，８０ｃｍ2フラスコ中でコンフルエントまで成長させ，フラスコ中で試験
物質とともにインキュベートした。１つのフラスコには対照培地のみを加え，１
つのフラスコにはラタノプロスト酸を１０-6Ｍの最終濃度で加え，第３のフラス
コにはラタノプロスト酸を１０-6Ｍの最終濃度で，および新たに調製したインド
メタシンを１０-6Ｍの最終濃度で加えた。２日後に薬剤を含有する培地を置き換
えた。薬剤の存在下における総インキュベーション時間は４日間であった。その
後，細胞をトリプシン処理し，１Ｍ ＮａＯＨで溶解させ，メラニン含有量を，
適当な標準物質を用いて分光高度計で４７５ｎｍで測定した。培養液のメラニン
含有量は以下のとおりであった。
【００３５】
【表５】
【００３６】 この実験は，ラタノプロストが，通常は高いメラニン産生速度を有するメラノ
ーマ細胞においてメラニンの形成を増加させることを示す。インドメタシンをラ
タノプロストと付随的に用いたとき，メラニン産生の増加は約３５％低下した。
ラタノプロストのメラニン産生の刺激効果は比較的小さいが，Ｃｌｏｕｄｍａｎ Ｓ９１メラノーマ細胞は高い速度の自発メラニン産生を有し，したがって，プ
ロスタグランジンによるメラニン産生の追加の刺激は，非常に顕著であると予期
することはできないことを考慮すべきである。いずれにしても，この実験は，ラ
タノプロストにより，細胞はより多くのメラニンを産生するように刺激され，シ
クロオキシゲナーゼ酵素の特異的ブロッカーであるインドメタシンによりこの刺
激の大部分を，したがって，細胞における内因性プロスタグランジン産生をブロ
ックすることができることを示す。
【００３７】 すなわち，外因性プロスタグランジン，例えばＰＧＦ2α，ラタノプロスト酸
，フルプロステノールおよびウノプロストン酸が，メラノサイトにおいて内因性
プロスタグランジンの形成を刺激し，次にこれがメラニン形成を何らかの形で引
き起こすことが明らかである。このプロスタグランジン誘導性メラニン形成は，
ＮＳＡＩＤタイプの抗炎症剤によりブロックすることができる。
【００３８】 最後に，本発明者らは，現在進行中の研究において，インビトロのデータによ
り示唆されたメカニズムを支持するインビボのデータを得た。この研究において
は，１５匹のマカークザルを市販のラタノプロスト（０．００５％）目薬で１日
に２回処置し（対照群），一方，別の１５匹のマカークザルを市販のフルルビプ
ロフェン（０．０３％）目薬および同じ用量のラタノプロストで１日に２回処置
した（実験群）。フルルビプロフェンは，シクロオキシゲナーゼ酵素を阻害し，
したがって内因性プロスタグランジン形成を阻害する抗炎症剤である。３ヶ月の
処置の後，対照群（２／１５）の２匹の動物が虹彩の色素沈着の明確な増加を示
したが，実験群では認められなかった（０／１５）。すなわち，虹彩におけるプ
ロスタグランジンの内因性形成のブロックは，外因性プロスタグランジン，例え
ばラタノプロストにより誘導される虹彩の色素沈着の増加を予防するようである
。この研究はより長い１２か月の期間について計画されていることに注目すべき
である。
【００３９】 本発明をその好ましい態様に関して説明してきたが，これは本発明者らが現在
知るベストモードを構成するものであり，特許請求の範囲に記載される本発明の
範囲から逸脱することなく当業者に自明の種々の変更および改変が可能であるこ
とを理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、プロスタグランジンの構造を示す。
【図２】 図２は、ラタノプロスト，イソプロピルウノプロストンおよびト
ラバプロストの分子構造を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 27/06 Ａ６１Ｐ 27/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C084 AA17 AA21 AA24 NA06 ZA33 4C086 AA01 AA02 BC15 DA14 MA01 MA04 MA58 NA06 ZA33 4C206 AA01 AA02 JA11 MA01 MA04 MA78 NA06 ZA33

Claims (42)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 目のプロスタグランジン治療の間の虹彩の色素沈着の増加を
    予防するための医薬組成物の製造における抗炎症剤の使用。
  2. 【請求項２】 抗炎症剤がステロイドタイプのものである，請求項１記載の
    使用。
  3. 【請求項３】 抗炎症剤が非ステロイドタイプのものである，請求項１記載
    の使用。
  4. 【請求項４】 非ステロイドタイプ抗炎症剤がシクロオキシゲナーゼ阻害剤
    である，請求項３記載の使用。
  5. 【請求項５】 非ステロイドタイプ抗炎症剤がシクロオキシゲナーゼ−２阻
    害剤である，請求項３記載の使用。
  6. 【請求項６】 非ステロイドタイプ抗炎症剤が以下の群：インドメタシン，
    スリンダク，エトドラク，ジクロフェナク，ケトロラク，アセクロフェナク，ピ
    ロキシカム，テノキシカム，ロルノキシカム，メロキシカム，フェノプロフェン
    ，イブプロフェン，ナプロキセン，ケトプロフェン，フルルビプロフェン，ナブ
    メトン，アザプロパゾン，メフェナム酸，オキサプロシン，トルメチン，アセチ
    ルサリチル酸，サリチル酸，サルサラート，バレリルサリチル酸，ビスマス次サ
    リチル酸，アセトアミノフェン，６−ＭＮＡ，ニネスリド，ＤｕＰ６９７，Ｌ７
    ４５３３７，ＮＳ−３９８，セレコキシブ，ロフェコキシブおよびこれらの組み
    合わせより選択されるシクロオキシゲナーゼ阻害剤である，請求項３記載の使用
    。
  7. 【請求項７】 非ステロイドタイプ抗炎症剤が以下の群：メロキシカム，ナ
    ブメトン，ＮＳ−３９８，ＤｕＰ６９７，Ｌ７４５３３７，セレコキシブ，ロフ
    ェコキシブおよびこれらの組み合わせより選択されるシクロオキシゲナーゼ阻害
    剤である，請求項３記載の使用。
  8. 【請求項８】 ステロイドタイプ抗炎症剤が，デキサメタゾン，プレドニゾ
    ロン，メチルプレドニゾロン，プレドニゾン，コルチゾン，ヒドロコルチゾン，
    フルオロメトロン，トリアムシノロール，ベータメタゾン，フルドロコルチゾン
    ，デフラザコートおよびこれらの組み合わせからなる群より選択されるステロイ
    ド抗炎症剤である，請求項２記載の使用。
  9. 【請求項９】 緑内障の治療のための医薬組成物の製造における，プロスタ
    グランジンと組み合わせた抗炎症剤の使用。
  10. 【請求項１０】 抗炎症剤がステロイドタイプのものである，請求項９記載
    の使用。
  11. 【請求項１１】 抗炎症剤が非ステロイドタイプのものである，請求項９記
    載の使用。
  12. 【請求項１２】 非ステロイドタイプ抗炎症剤がシクロオキシゲナーゼ阻害
    剤である，請求項１１記載の使用。
  13. 【請求項１３】 非ステロイドタイプ抗炎症剤がシクロオキシゲナーゼ−２
    阻害剤である，請求項１１記載の使用。
  14. 【請求項１４】 非ステロイドタイプ抗炎症剤が，以下の群：インドメタシ
    ン，スリンダク，エトドラク，ジクロフェナク，ケトロラク，アセクロフェナク
    ，ピロキシカム，テノキシカム，ロルノキシカム，メロキシカム，フェノプロフ
    ェン，イブプロフェン，ナプロキセン，ケトプロフェン，フルルビプロフェン，
    ナブメトン，アザプロパゾン，メフェナム酸，オキサプロシン，トルメチン，ア
    セチルサリチル酸，サリチル酸，サルサラート，バレリルサリチル酸，ビスマス
    次サリチル酸，アセトアミノフェン，６−ＭＮＡ，ニネスリド，ＤｕＰ６９７，
    Ｌ７４５３３７，ＮＳ−３９８，セレコキシブ，ロフェコキシブおよびこれらの
    組み合わせより選択されるシクロオキシゲナーゼ阻害剤である，請求項１１記載
    の使用。
  15. 【請求項１５】 非ステロイドタイプ抗炎症剤が，以下の群：メロキシカム
    ，ナブメトン，ＮＳ−３９８，ＤｕＰ６９７，Ｌ７４５３３７，セレコキシブ，
    ロフェコキシブおよびこれらの組み合わせより選択されるシクロオキシゲナーゼ
    阻害剤である，請求項１１記載の使用
  16. 【請求項１６】 ステロイドタイプ抗炎症剤が，デキサメタゾン，プレドニ
    ゾロン，メチルプレドニゾロン，プレドニゾン，コルチゾン，ヒドロコルチゾン
    ，フルオロメトロン，トリアムシノロール，ベータメタゾン，フルドロコルチゾ
    ン，デフラザコートおよびこれらの組み合わせからなる群より選択されるステロ
    イド抗炎症剤である，請求項１０記載の使用。
  17. 【請求項１７】 目のプロスタグランジン治療の間の虹彩の色素沈着を予防
    する方法であって，プロスタグランジン治療の間に抗炎症剤を目に投与すること
    を特徴とする方法。
  18. 【請求項１８】 抗炎症剤がステロイドタイプのものである，請求項１７記
    載の方法。
  19. 【請求項１９】 抗炎症剤が非ステロイドタイプのものである，請求項１７
    記載の方法。
  20. 【請求項２０】 非ステロイドタイプ抗炎症剤がシクロオキシゲナーゼ阻害
    剤である，請求項１９記載の方法。
  21. 【請求項２１】 非ステロイドタイプ抗炎症剤がシクロオキシゲナーゼ−２
    阻害剤である，請求項１９記載の方法。
  22. 【請求項２２】 非ステロイドタイプ抗炎症剤が，以下の群：インドメタシ
    ン，スリンダク，エトドラク，ジクロフェナク，ケトロラク，アセクロフェナク
    ，ピロキシカム，テノキシカム，ロルノキシカム，メロキシカム，フェノプロフ
    ェン，イブプロフェン，ナプロキセン，ケトプロフェン，フルルビプロフェン，
    ナブメトン，アザプロパゾン，メフェナム酸，オキサプロシン，トルメチン，ア
    セチルサリチル酸，サリチル酸，サルサラート，バレリルサリチル酸，ビスマス
    次サリチル酸，アセトアミノフェン，６−ＭＮＡ，ニネスリド，ＤｕＰ６９７，
    Ｌ７４５３３７，ＮＳ−３９８，セレコキシブ，ロフェコキシブおよびこれらの
    組み合わせより選択されるシクロオキシゲナーゼ阻害剤である，請求項１９記載
    の方法。
  23. 【請求項２３】 非ステロイドタイプ抗炎症剤が，以下の群：メロキシカム
    ，ナブメトン，ＮＳ−３９８，ＤｕＰ６９７，Ｌ７４５３３７，セレコキシブ，
    ロフェコキシブおよびこれらの組み合わせより選択されるシクロオキシゲナーゼ
    阻害剤である，請求項１９記載の方法。
  24. 【請求項２４】 ステロイドタイプ抗炎症剤が，デキサメタゾン，プレドニ
    ゾロン，メチルプレドニゾロン，プレドニゾン，コルチゾン，ヒドロコルチゾン
    ，フルオロメトロン，トリアムシノロール，ベータメタゾン，フルドロコルチゾ
    ン，デフラザコートおよびこれらの組み合わせからなる群より選択されるステロ
    イド抗炎症剤である，請求項１８記載の方法。
  25. 【請求項２５】 プロスタグランジンがプロスタグランジン類似体である，
    請求項１７−２４のいずれかに記載の方法。
  26. 【請求項２６】 プロスタグランジンがラタノプロストである，請求項１７
    −２４のいずれかに記載の方法。
  27. 【請求項２７】 プロスタグランジンがイソプロピルウノプロストンである
    ，請求項１７−２４のいずれかに記載の方法。
  28. 【請求項２８】 プロスタグランジンがトラバプロストである，請求項１７
    −２４のいずれかに記載の方法。
  29. 【請求項２９】 プロスタグランジンが，ＡＧＮ１９０９１０，ＡＧＮ１９
    １１２９またはＡＧＮ１９２０２４のいずれかである，請求項１７−２４のいず
    れかに記載の方法。
  30. 【請求項３０】 緑内障を治療する方法であって，抗炎症剤をプロスタグラ
    ンジンとともに目に投与することを特徴とする方法。
  31. 【請求項３１】 抗炎症剤がステロイドタイプのものである，請求項３０記
    載の方法。
  32. 【請求項３２】 抗炎症剤が非ステロイドタイプのものである，請求項３０
    記載の方法。
  33. 【請求項３３】 非ステロイドタイプ抗炎症剤がシクロオキシゲナーゼ阻害
    剤である，請求項３２記載の方法。
  34. 【請求項３４】 非ステロイドタイプ抗炎症剤がシクロオキシゲナーゼ−２
    阻害剤である，請求項３２記載の方法。
  35. 【請求項３５】 非ステロイドタイプ抗炎症剤が，以下の群：インドメタシ
    ン，スリンダク，エトドラク，ジクロフェナク，ケトロラク，アセクロフェナク
    ，ピロキシカム，テノキシカム，ロルノキシカム，メロキシカム，フェノプロフ
    ェン，イブプロフェン，ナプロキセン，ケトプロフェン，フルルビプロフェン，
    ナブメトン，アザプロパゾン，メフェナム酸，オキサプロシン，トルメチン，ア
    セチルサリチル酸，サリチル酸，サルサラート，バレリルサリチル酸，ビスマス
    次サリチル酸，アセトアミノフェン，６−ＭＮＡ，ニネスリド，ＤｕＰ６９７，
    Ｌ７４５３３７，ＮＳ−３９８，セレコキシブ，ロフェコキシブおよびこれらの
    組み合わせより選択されるシクロオキシゲナーゼ阻害剤である，請求項３２記載
    の方法。
  36. 【請求項３６】 非ステロイドタイプ抗炎症剤が，以下の群：メロキシカム
    ，ナブメトン，ＮＳ−３９８，ＤｕＰ６９７，Ｌ７４５３３７，セレコキシブ，
    ロフェコキシブおよびこれらの組み合わせより選択されるシクロオキシゲナーゼ
    阻害剤である，請求項３２記載の方法。
  37. 【請求項３７】 ステロイドタイプ抗炎症剤が，デキサメタゾン，プレドニ
    ゾロン，メチルプレドニゾロン，プレドニゾン，コルチゾン，ヒドロコルチゾン
    ，フルオロメトロン，トリアムシノロール，ベータメタゾン，フルドロコルチゾ
    ン，デフラザコートおよびこれらの組み合わせからなる群より選択されるステロ
    イド抗炎症剤である，請求項３１記載の方法。
  38. 【請求項３８】 プロスタグランジンがプロスタグランジン類似体である，
    請求項３０−３７のいずれかに記載の方法。
  39. 【請求項３９】 プロスタグランジンがラタノプロストである，請求項３０
    −３７のいずれかに記載の方法。
  40. 【請求項４０】 プロスタグランジンがイソプロピルウノプロストンである
    ，請求項３０−３７のいずれかに記載の方法。
  41. 【請求項４１】 プロスタグランジンがトラバプロストである，請求項３０
    −３７のいずれかに記載の方法。
  42. 【請求項４２】 プロスタグランジンが，ＡＧＮ１９０９１０，ＡＧＮ１９
    １１２９およびＡＧＮ１９２０２４のいずれかである，請求項３０−３７のいず
    れかに記載の方法。
JP2000579212A 1998-11-04 1999-11-04 プロスタグランジン治療の間の虹彩の色素沈着の増加を予防する方法 Pending JP2002528491A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9803761-7 1998-11-04
SE9803761A SE9803761D0 (sv) 1998-11-04 1998-11-04 Method to avoid increased iridial pigmentation during prostaglandin treatment
PCT/SE1999/001993 WO2000025771A1 (en) 1998-11-04 1999-11-04 Method for preventing increased iridial pigmentation during prostaglandin treatment

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2002528491A true JP2002528491A (ja) 2002-09-03

Family

ID=20413170

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000579212A Pending JP2002528491A (ja) 1998-11-04 1999-11-04 プロスタグランジン治療の間の虹彩の色素沈着の増加を予防する方法

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP1126835A1 (ja)
JP (1) JP2002528491A (ja)
AU (1) AU758973B2 (ja)
CA (1) CA2349427A1 (ja)
SE (1) SE9803761D0 (ja)
WO (1) WO2000025771A1 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010532314A (ja) * 2007-07-03 2010-10-07 スキャンポ・アーゲー Ｎｓａｉｄおよびプロスタグランジン化合物の医薬的組み合わせ
JP2014502974A (ja) * 2011-01-24 2014-02-06 インセプタム リサーチ アンド セラピューティクス，インク． 精神神経性の疾病を処置するためのプロスタグランジンを含む組成物
JP2014505687A (ja) * 2011-01-07 2014-03-06 アラーガン、インコーポレイテッド メラニン改変組成物および使用方法

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6646001B2 (en) 1997-12-19 2003-11-11 Alcon Manufacturing, Ltd. Use of non-steroidal anti-inflammatory agents in combination with prostaglandin FP receptor agonists to treat glaucoma and ocular hypertension
US6066671A (en) 1997-12-19 2000-05-23 Alcon Laboratories, Inc. Treatment of GLC1A glaucoma with 3-benzoyl-phenylacetic acids, esters, or amides
JP4234907B2 (ja) * 1998-05-15 2009-03-04 わかもと製薬株式会社 抗炎症点眼剤
PE20020146A1 (es) * 2000-07-13 2002-03-31 Upjohn Co Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2)
CA2414674A1 (en) * 2000-07-13 2002-01-24 Pharmacia Corporation Use of cox-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular cox-2 mediated disorders
EP1418903A2 (en) * 2001-04-23 2004-05-19 The Board of Regents of the University of Texas System Prostanoids augment ocular drug penetration
US6713268B2 (en) * 2001-06-26 2004-03-30 Allergan, Inc. Methods of identifying ocular hypotensive compounds having reduced hyperpigmentation
US20030100594A1 (en) * 2001-08-10 2003-05-29 Pharmacia Corporation Carbonic anhydrase inhibitor
MXPA01013257A (es) * 2001-12-18 2003-06-25 Arturo Jimenez Bayardo Suspension oftalmica de rofecoxib para el tratamiento de la inflamacion y el dolor ocular.
CN100425241C (zh) * 2002-08-29 2008-10-15 参天制药株式会社 由Rho激酶抑制剂和前列腺素类物质构成的青光眼治疗剂
CA2506464C (en) 2002-11-18 2012-07-31 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for glaucoma comprising rho kinase inhibitor and .beta.-blocker
EP1755616B1 (en) * 2004-04-08 2013-08-14 Advanced Ocular Systems Limited Treatment of exudative retinopathy with mineralcorticoids

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS53127832A (en) * 1977-04-11 1978-11-08 Teijin Ltd Antiphkogistics for oral administration containing thiaprostaglandins
GB2135881A (en) * 1983-03-02 1984-09-12 Erba Farmitalia Method and pharmaceutical compositions for inhibiting or reducing gastrointestinal side effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs
GB8625325D0 (en) * 1986-10-22 1986-11-26 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ZA911453B (en) * 1990-03-19 1991-11-27 Squibb & Sons Inc Method of protecting against and/or treating ulcerative gastrointestinal conditions using a thromoboxane,a2 receptor antagonist and combination useful in preventing and/or treating ulcers and/or inflammation
ES2071312T3 (es) * 1990-05-03 1995-06-16 Searle & Co Composicion farmaceutica.
AU8089091A (en) * 1990-05-03 1991-11-27 G.D. Searle & Co. Pharmaceutical composition containing ibuprofen and a prostaglandin
DE69433818T2 (de) * 1994-01-28 2005-06-16 The University Of Kentucky Research Foundation Co-pharmaka als ein verfahren des kontrollierten arzneimitteltransportes
SE9702706D0 (sv) * 1997-07-11 1997-07-11 Pharmacia & Upjohn Ab Prostaglandin derivatives devoid of side-effects for the treatment of glaucoma

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010532314A (ja) * 2007-07-03 2010-10-07 スキャンポ・アーゲー Ｎｓａｉｄおよびプロスタグランジン化合物の医薬的組み合わせ
JP2014505687A (ja) * 2011-01-07 2014-03-06 アラーガン、インコーポレイテッド メラニン改変組成物および使用方法
JP2017101058A (ja) * 2011-01-07 2017-06-08 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ メラニン改変組成物および使用方法
JP2019112422A (ja) * 2011-01-07 2019-07-11 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ メラニン改変組成物および使用方法
JP2014502974A (ja) * 2011-01-24 2014-02-06 インセプタム リサーチ アンド セラピューティクス，インク． 精神神経性の疾病を処置するためのプロスタグランジンを含む組成物

Also Published As

Publication number Publication date
AU758973B2 (en) 2003-04-03
EP1126835A1 (en) 2001-08-29
SE9803761D0 (sv) 1998-11-04
CA2349427A1 (en) 2000-05-11
WO2000025771A1 (en) 2000-05-11
AU1435000A (en) 2000-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Alm Prostaglandin derivates as ocular hypotensive agents
JP2002528491A (ja) プロスタグランジン治療の間の虹彩の色素沈着の増加を予防する方法
JPH09504543A (ja) 白内障の予防法及び予防手段
US10898495B2 (en) Treatment of demyelinating diseases
RU2352337C2 (ru) Ингибиторы гистондеацетилазы для лечения офтальмологических неоваскулярных нарушений и заболеваний
JP2009019043A (ja) メニエール病、耳鳴および／または聴覚損失の局所処置のための新規な方法および組成物
JP2007302689A (ja) Ｒａｒ選択的レチノイド拮抗薬を用いた気腫の治療
JP2009137971A (ja) 薬剤および薬剤キット
JP2852057B2 (ja) 緑内症または高眼圧症治療剤
KR20010021682A (ko) 녹내장 치료제로서 부작용이 없는 프로스타글란딘 유도체
CA2295721A1 (en) Method and composition for treatment of erectile dysfunction
WO2000040248A1 (en) Method and composition for treatment of female sexual dysfunction
TWI284535B (en) Apoptosis inhibitor
JP2004532230A (ja) Ｐｐａｒ−ガンマアクチベーターを使用する瘢痕化および関連状態の処置
JP2002506022A (ja) 新脈管形成の阻害
JP5679582B2 (ja) 線維性障害を処置する方法
WO2001095913A1 (en) Methods and compositions for the prevention of myopia
AU2007234903B2 (en) Prenyltransferase inhibitors for ocular hypertension control and the treatment of glaucoma
WO2009148163A1 (ja) 膀胱排尿筋収縮および尿道括約筋弛緩剤
EP1553944A1 (fr) Composition pharmaceutique associant le tenatoprazole et un antagoniste des recepteurs h2 a l histamine
Sarkisian et al. Update on Prostaglandin-Related Drugs in Glaucoma Management
Cullen, L. & Forde Non-steroidal anti-inflammatory drugs and the role of cyclo-oxygenase-2
AU3340200A (en) Method and composition for prevention of scar formation in glaucoma filtration bleb and drainage fistula
JP2002201134A (ja) イソカルバサイクリン群またはプロサポシン関連ペプチド群からなる再生促進剤