KR20100056445A - Ｎｓａｉｄ 및 프로스타글란딘 화합물의 약학 조합물 - Google Patents

Ｎｓａｉｄ 및 프로스타글란딘 화합물의 약학 조합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20100056445A
KR20100056445A KR1020107002349A KR20107002349A KR20100056445A KR 20100056445 A KR20100056445 A KR 20100056445A KR 1020107002349 A KR1020107002349 A KR 1020107002349A KR 20107002349 A KR20107002349 A KR 20107002349A KR 20100056445 A KR20100056445 A KR 20100056445A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
prostaglandin
compound
combination
dihydro
keto
Prior art date
Application number
KR1020107002349A
Other languages
English (en)
Inventor
류지 우에노
Original Assignee
수캄포 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 수캄포 아게 filed Critical 수캄포 아게
Publication of KR20100056445A publication Critical patent/KR20100056445A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

NSAID 및 하기 화학식 (I) 의 프로스타글란딘 화합물의 약학 조합물을 제공한다:
Figure pct00020

본 발명의 조합물은 통증, 알츠하이머병 및 암과 같은 NSAID 사용에 대한 징후에 유용하다.

Description

ＮＳＡＩＤ 및 프로스타글란딘 화합물의 약학 조합물 {PHARMACEUTICAL COMBINATION OF NSAID AND PROSTAGLANDIN COMPOUND}
본 발명은 NSAID 및 특정 프로스타글란딘 화합물을 포함하는 약학 조합물에 관한 것이다.
비스테로이드성 소염제 (NSAID) 는 다양한 병인으로부터의 통증을 치료하기 위한 세계적으로 가장 흔히 처방되는 약물이다. 통상적으로 사용되는 NSAID 는 술린닥(sulindac), 나프록센(naproxen), 인도메타신(indomethacin), 메페남산(mefenamic acid), 디클로페낙(diclofenac), 페노프로펜(fenoprofen), 및 디플루니살(diflunisal) 을 포함한다. 최근에 NSAID 는 알츠하이머병의 치료 및 예방을 위해 검토되어 왔다 (Trends Pharmacol Sci. 28(10), 536-543, 2007). 게다가, NSAID 는 시클로옥시게나아제-2 (COX-2) 의 억제를 통해 암의 위험성을 감소시키고, 결장, 직장, 식도, 위, 췌장, 유방, 전립선, 폐 및 방광암에 예방 효과를 나타내며, 상기 상이한 모든 암에서 NSAID 의 통상 기계적 효과를 나타낼 수 있다 (BMC Cancer 2003, 3:28 and Annals of Internal Medicine 146(5), 376-389, 2007). NSAID 의 치료적 이점에도, 이들의 사용은 통상 위염 및 위궤양과 같은 위장(GI) 부작용의 위험 증가로 인해 제한된다.
프로스타글란딘 (이후, PG 로 칭함)은 인간 또는 기타 포유류의 조직 또는 기관에 함유되어 있는 유기 카르복실산의 일종이고, 광범위한 생리학적 활성을 나타낸다. 자연에서 발견되는 PG (일차 PG)는 일반적으로 하기 화학식 (A) 로 나타내는 바와 같은 프로스탄산 골격을 갖는다:
Figure pct00001
PG 는 5-원 고리상의 치환기 및 구조에 따라 몇 가지 유형, 예를 들어, 하기 등으로 분류된다:
A 계열의 프로스타글란딘 (PGA);
Figure pct00002
B 계열의 프로스타글란딘 (PGB);
Figure pct00003
C 계열의 프로스타글란딘 (PGC);
D 계열의 프로스타글란딘 (PGD);
Figure pct00005
E 계열의 프로스타글란딘 (PGE);
Figure pct00006
F 계열의 프로스타글란딘 (PGF);
Figure pct00007
. 추가로, 이들은 13,14-이중 결합을 함유하는 PG1; 5,6- 및 13,14-이중 결합을 함유하는 PG2; 및 5,6-, 13,14- 및 17,18-이중 결합을 함유하는 PG3 으로 분류된다. PG 는 각종 약리학적 및 생리학적 활성, 예를 들어, 혈관 확장, 염증의 유도, 혈소판 응집, 자궁근 자극, 내장근 활성 자극, 항궤양 효과 등을 갖는 것으로 공지되어 있다.
미국 특허 제 5,225,439, 5,166,174, 5,284,858, 5,428,062, 5,380,709, 5,876,034 및 6,265,440 호에는 특정 프로스타글란딘 E 화합물이 궤양, 예컨대 십이지장 궤양 및 위궤양의 치료에 효과적임이 기재되어 있다.
우에노 (Ueno) 등의 미국 특허 제 5,317,032 호에는, 바이사이클릭 호변이성체의 존재를 포함하여, 프로스타글란딘 유사체 하제가 기재되어 있고, 우에노 (Ueno)의 미국 특허 제 6,414,016 호에는 항변비제로서 현저한 활성을 갖는 것으로서 바이사이클릭 호변이성체가 기재되어 있다. 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 바이사이클릭 호변이성체는 변비 완화를 위해 소량으로 사용될 수 있다. C-16 위치에서, 특히 불소 원자로 치환된 것이 변비 완화를 위해 소량으로 사용될 수 있다.
우에노 (Ueno) 등의 미국 특허 제 7064148 호에는 클로라이드 채널, 특히 ClC 채널, 더욱 특히 ClC-2 채널을 개방시키고, 활성화시키는 프로스타글란딘 화합물이 기재되어 있다.
우에노 (Ueno)의 미국 특허 공개공보 제 2003/0166632 호에는 ClC-2 채널 개방제가 ClC-2 채널 개방에 반응성인 질환 또는 상태의 치료에 효과적임이 기재되어 있다.
우에노 (Ueno) 등의 미국 특허 출원 공개공보 제 2003/0119898 호에는 변비 치료 및 예방을 위한 할로겐화 프로스타글란딘 유사체의 특정 조성물이 기재되어 있다.
우에노 (Ueno) 등의 미국 특허 공개공보 제 2004/0138308 호에는 복부 불쾌감의 치료, 및 기능성 위장 장애, 예컨대 과민성 대장 증후군 및 기능성 소화불량의 치료를 위한 클로라이드 채널 개방제, 특히는 프로스타글란딘 화합물이 기재되어 있다.
본 발명은 하기를 포함하는 약학 조합물에 관한 것이다:
(a) NSAID 및
(b) 하기 화학식 (I)로 나타내는 프로스타글란딘 (PG) 화합물:
Figure pct00008
[식중, L, M 및 N 은 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬, 저급 알카노일옥시 또는 옥소이고, 이때 L 및 M 중 하나 이상은 수소 이외의 기이며, 5-원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고;
A 는 -CH3, 또는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 이의 관능성 유도체이며;
B 는 단일 결합, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C≡C-CH2- 또는 -CH2-C≡C- 이고;
Z 는
Figure pct00009
또는 단일 결합
(식 중, R4 및 R5 는 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시(저급)알킬이고, R4 및 R5 가 동시에 히드록시 및 저급 알콕시가 아님)이며;
R1 은, 비치환되거나 할로겐, 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환되는, 포화 또는 불포화 2가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이고, 상기 지방족 탄화수소의 탄소 원자 중 하나 이상은 산소, 질소 또는 황으로 임의 치환되며;
Ra 는, 비치환되거나 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭-옥시기로 치환되는, 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기; 저급 알콕시; 저급 알카노일옥시; 시클로(저급)알킬; 시클로(저급)알킬옥시; 아릴; 아릴옥시; 헤테로시클릭기; 헤테로시클릭-옥시기이고, 단 Ra 는 할로겐으로 치환되거나 Z 는 C=O 임]
NSAID 및 화학식 (I) 의 PG 화합물을 조합시킴으로써, NSAID 의 효과는 증가되고/되거나 궤양 형성과 같은 NSAID 의 역부작용이 잘 억제된다.
특히, 본 발명은 또한 하기를 포함하는 약학 조합물에 관한 것이다:
(a) 나프록센 및
(b) 화학식 (I) 로 나타내는 프로스타글란딘 (PG) 화합물.
본 발명의 다른 양상에 있어서, 약학적으로 적합한 부용제 및 하기를 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
(a) 약학적 유효량의 나프록센과 같은 NSAID 및
(b) 약학적 유효량의 화학식 (I) 로 나타내는 프로스타글란딘 (PG) 화합물.
본 발명에 따르면, 상기 조성물은 개별적 활성 성분을 포함하는 각각의 분리 투여 형태로서 또는 두가지 활성 성분을 포함하는 단일 투여 형태로서 제형화될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기로 이루어진 조합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, NSAID 사용에 대한 징후 중 하나인 상태 또는 질환의 치료방법을 제공한다:
(a) 약학적 유효량의 나프록센과 같은 NSAID 및
(b) 약학적 유효량의 화학식 (I) 로 나타내는 프로스타글란딘 (PG) 화합물.
본 발명에 따르면, (a) 및 (b) 화합물은 동시에, 분리하여 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
(a) NSAID
NSAID 는 살리실레이트(salicylate), 인도메타신(indomethacin), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 디클로페낙(diclofenac), 케토로락(ketorolac), 나프록센(naproxen), 피록시캄(piroxicam), 테부펠론(tebufelone), 이부프로펜(ibuprofen), 에토돌락(etodolac), 나부메톤(nabumetone), 테니답(tenidap), 알코페낙(alcofenac), 안티피린(antipyrine), 아미노피린(aminopyrine), 디피론(dipyrone), 아미노피론(aminopyrone), 페닐부타존(phenylbutazone), 클로페존(clofezone), 옥시펜부타존(oxyphenbutazone), 프렉사존(prexazone), 아파존(apazone), 벤지다민(benzydamine), 부콜로메(bucolome), 신코펜(cinchopen), 클로닉신(clonixin), 디트라졸(ditrazol), 에피리졸(epirizole), 페노프로펜(fenoprofen), 플록타페닌(floctafeninl), 플루페남산(flufenamic acid), 글라페닌(glaphenine), 인도프로펜(indoprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 메클로페남산(meclofenamic acid), 메페남산(mefenamic acid), 니플룸산(niflumic acid), 페나세틴(phenacetin), 살리디파미드(salidifamides), 술린닥(sulindac), 수프로펜(suprofen), 톨메틴(tolmetin), 약학적으로 허용가능한 이의 염, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되나, 이에 한정되지 않는다. NSAID 의 바람직한 예는 나프록센이다.
(b) 화학식 (I)의 화합물
본 발명에서 사용되는 프로스타글란딘 화합물의 명명법은 상기 화학식 (A) 에서 나타내는 프로스탄산의 번호화 시스템에 기초한다.
화학식 (A) 는 C-20 탄소 원자의 기본 골격을 나타내지만, 본 발명은 동일한 수의 탄소 원자를 갖는 것으로 한정되지 않는다. 화학식 (A) 에 있어서, PG 화합물의 기본 골격을 구성하는 탄소 원자의 번호화는 카르복실산 (번호 1) 에서 시작하고, α-사슬의 탄소 원자는 5-원 고리 쪽으로 2 내지 7 로 번호화되고, 고리의 탄소 원자는 8 내지 12 이고, ω-사슬의 탄소 원자는 13 내지 20 이다. 탄소 원자의 수가 α-사슬에서 감소되는 경우, 번호는 위치 2 부터 시작하는 순서로 삭제되고; 탄소 원자의 수가 α-사슬에서 증가되는 경우, 화합물은 카르복시기 (C-1) 대신 위치 2 에서 개별 치환기를 갖는 치환 화합물로서 명명된다. 유사하게, 탄소 원자의 수가 ω-사슬에서 감소되는 경우, 번호는 위치 20 부터 시작하는 순서로 삭제되고; 탄소 원자의 수가 ω-사슬에서 증가되는 경우, 위치 20 초과의 탄소 원자가 치환기로서 명명된다. 화합물의 입체화학은 달리 명시되지 않는 한 상기 화학식 (A) 의 것과 동일하다.
통상, 각각의 용어 PGD, PGE 및 PGF 는 위치 9 및/또는 11 에 히드록시기를 갖는 PG 화합물을 나타내지만, 본 명세서에서, 이들 용어는 또한 위치 9 및/또는 11 에 히드록시기가 아닌 치환기를 갖는 것을 포함한다. 상기 화합물은 9-데히드록시-9-치환-PG 화합물 또는 11-데히드록시-11-치환-PG 화합물로 지칭된다. 히드록시기 대신 수소를 갖는 PG 화합물은 단순히 9- 또는 11-데옥시-PG 화합물로 명명된다.
상기 언급된 바와 같이, PG 화합물의 명명법은 프로스탄산 골격에 기초한다. 그러나, 화합물이 프로스타글란딘과 유사한 부분 구조를 갖는 경우, "PG" 약칭을 사용할 수 있다. 따라서, α-사슬이 2개 탄소 원자만큼 확장되는, 즉 α-사슬내 9 개 탄소 원자를 갖는 PG 화합물은 2-데카르복시-2-(2-카르복시에틸)-PG 화합물로 명명된다. 유사하게, α-사슬내 11 개 탄소 원자를 갖는 PG 화합물은 2-데카르복시-2-(4-카르복시부틸)-PG 화합물로 명명된다. 또한, ω-사슬이 2개 탄소 원자만큼 확장되는, 즉, ω-사슬내 10 개 탄소 원자를 갖는 PG 화합물은 20-에틸-PG 화합물로 명명된다. 그러나, 상기 화합물은 또한 IUPAC 명명법에 따라 명명될 수 있다.
유사체 (치환 유도체 포함) 또는 유도체의 예에는 α-사슬 말단에서의 카르복시기가 에스테르화되는 PG 화합물; α-사슬이 확장되는 화합물; 이의 생리학적으로 허용가능한 염; 2-3 위치에 이중 결합 또는 5-6 위치에 삼중 결합을 갖는 화합물, 위치 3, 5, 6, 16, 17, 18, 19 및/또는 20 에 치환기(들)을 갖는 화합물; 및 히드록시기 대신 위치 9 및/또는 11 에 저급 알킬 또는 히드록시 (저급) 알킬기를 갖는 화합물이 포함된다.
본 발명에 따르면, 위치 3, 17, 18 및/또는 19 에서의 바람직한 치환기는 탄소수 1 - 4 의 알킬, 특히는 메틸 및 에틸을 포함한다. 위치 16 에서의 바람직한 치환기는 저급 알킬, 예컨대 메틸 및 에틸, 히드록시, 할로겐 원자, 예컨대 염소 및 불소, 및 아릴옥시, 예컨대 트리플루오로메틸페녹시를 포함한다. 위치 17 에서의 바람직한 치환기는 저급 알킬, 예컨대 메틸 및 에틸, 히드록시, 할로겐 원자, 예컨대 염소 및 불소, 아릴옥시, 예컨대 트리플루오로메틸페녹시를 포함한다. 위치 20 에서의 바람직한 치환기는 포화 또는 불포화 저급 알킬, 예컨대 C1-4 알킬, 저급 알콕시, 예컨대 C1-4 알콕시, 및 저급 알콕시 알킬, 예컨대 C1-4 알콕시-C1-4 알킬을 포함한다. 위치 5 에서의 바람직한 치환기는 할로겐 원자, 예컨대 염소 및 불소를 포함한다. 위치 6 에서의 바람직한 치환기는 카르보닐기를 형성하는 옥소기를 포함한다. 위치 9 및/또는 11 에 히드록시, 저급 알킬 또는 히드록시(저급)알킬 치환기를 갖는 PG 의 입체화학은 α, β 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
또한, 상기 유사체 또는 유도체는 일차 PG 보다 짧은 ω-사슬의 말단에 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 페녹시 또는 페닐기를 갖는 화합물일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 특정 프로스타글란딘 화합물은 하기 화학식 (I) 로 나타낸다:
Figure pct00010
[식중, L, M 및 N 은 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬, 저급 알카노일옥시 또는 옥소이고, 이때 L 및 M 중 하나 이상은 수소 이외의 기이며, 5-원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고;
A 는 -CH3, 또는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 이의 관능성 유도체이며;
B 는 단일 결합, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C≡C-CH2- 또는 -CH2-C≡C- 이고;
Z 는
Figure pct00011
또는 단일 결합
(식 중, R4 및 R5 는 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시(저급)알킬이고, R4 및 R5 는 동시에 히드록시 및 저급 알콕시가 아님)이며;
R1 은, 비치환되거나 할로겐, 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환되는, 포화 또는 불포화 2가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이고, 상기 지방족 탄화수소의 탄소 원자 중 하나 이상은 산소, 질소 또는 황으로 임의 치환되며;
Ra 는, 비치환되거나 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭-옥시기로 치환되는, 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기; 저급 알콕시; 저급 알카노일옥시; 시클로(저급)알킬; 시클로(저급)알킬옥시; 아릴; 아릴옥시; 헤테로시클릭기; 헤테로시클릭-옥시기이고, 단 Ra 는 할로겐으로 치환되거나 Z 는 C=O 임].
본 발명에서 사용되는 바람직한 화합물은 하기 화학식 (II) 로 나타낸다:
Figure pct00012
[식 중, L 및 M 은 수소 원자, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬, 저급 알카노일옥시 또는 옥소이고, 이때 L 및 M 중 하나 이상은 수소 이외의 기이며, 5-원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고;
A 는 -CH3, 또는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 이의 관능성 유도체이며;
B 는 단일 결합, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C≡C-CH2- 또는 -CH2-C≡C- 이고;
Z 는
Figure pct00013
또는 단일결합
(식 중, R4 및 R5 는 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시(저급)알킬이고, R4 및 R5 는 동시에 히드록시 및 저급 알콕시가 아님)이며;
X1 및 X2 는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐이고;
R1 은, 비치환되거나 할로겐, 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환되는, 포화 또는 불포화 2가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이며, 상기 지방족 탄화수소의 탄소 원자 중 하나 이상은 산소, 질소 또는 황으로 임의 치환되고;
R2 는 단일 결합 또는 저급 알킬렌이며;
R3 은 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭-옥시기이고, 단 X1 및 X2 중 하나는 할로겐으로 치환되거나, Z 는 C=O 임].
상기 화학식에서, R1 및 Ra 에 대한 정의 중 용어 "불포화" 는, 주쇄 및/또는 측쇄의 탄소 원자들 사이에 단리적으로, 개별적으로 또는 연속적으로 존재하는 하나 이상의 이중 결합 및/또는 삼중 결합을 포함하는 것으로 의도된다. 통상 명명법에 따르면, 2개의 연속 위치 사이의 불포화 결합은 2개 위치중 더 낮은 번호를 표시하여 나타내고, 2개의 떨어져 있는 위치 사이의 불포화 결합은 양쪽 모두의 위치를 표시하여 나타낸다.
용어 "저급 또는 중급 지방족 탄화수소" 는 탄소수 1 내지 14 (측쇄의 경우, 탄소수 1 내지 3 이 바람직함), 및 바람직하게는 1 내지 10, 특히는 탄소수 1 내지 8 의 선형 또는 분지쇄 탄화수소기를 지칭한다.
용어 "할로겐 원자" 는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
명세서 전반에 걸쳐 용어 "저급" 은 달리 명시되지 않는 한 탄소수 1 내지 6 의 기를 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "저급 알킬" 은 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지쇄 포화 탄화수소기를 지칭하고, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다.
용어 "저급 알킬렌" 은 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지쇄 2가 포화 탄화수소기를 지칭하고, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌, 이소부틸렌, t-부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌을 포함한다.
용어 "저급 알콕시" 는 저급 알킬-O- 의 기를 지칭하고, 이때 저급 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "히드록시(저급)알킬" 은 하나 이상의 히드록시기로 치환되는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬, 예컨대 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸 및 1-메틸-1-히드록시에틸을 지칭한다.
용어 "저급 알카노일옥시" 는 화학식 RCO-O- (식 중, RCO- 는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기의 산화로 형성되는 아실기, 예컨대 아세틸임)로 나타내는 기를 지칭한다.
용어 "시클로(저급)알킬" 은 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기의 고리화로 형성되는 시클릭 기를 지칭하지만 3개 이상의 탄소 원자를 함유하고, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
용어 "시클로(저급)알킬옥시" 는 시클로(저급)알킬-O- (식 중, 시클로(저급)알킬은 상기 정의된 바와 같음)의 기를 지칭한다.
용어 "아릴" 은 비치환 또는 치환 방향족 탄화수소 고리 (바람직하게는 모노시클릭 기), 예를 들어, 페닐, 톨릴, 자일릴을 포함할 수 있다. 치환기의 예는 할로겐 원자 및 할로(저급)알킬이고, 이때 할로겐 원자 및 저급 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "아릴옥시" 는 화학식 ArO- (식 중, Ar 은 상기 정의된 바와 같은 아릴임)로 나타내는 기를 지칭한다.
용어 "헤테로시클릭기" 는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 또는 2 유형의 헤테로 원자 1 내지 4 개, 바람직하게는 1 내지 3 개, 및 임의 치환 탄소 원자를 갖는 5 내지 14, 바람직하게는 5 내지 10-원 고리인 모노시클릭 내지 트리시클릭, 바람직하게는 모노시클릭 헤테로시클릭기를 포함할 수 있다. 헤테로시클릭기의 예는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미딜, 피라지닐, 2-피롤리닐, 피롤리디닐, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 모르폴리노, 인돌릴, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퓨리닐, 퀴나졸리닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페난트리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 벤조티아졸릴, 페노티아지닐을 포함한다. 이와 같은 경우의 치환기의 예에는 할로겐, 및 할로겐 치환 저급 알킬기가 포함되고, 여기에서 할로겐 원자 및 저급 알킬기는 상기 정의된 바와 같다.
용어 "헤테로시클릭-옥시기" 는 화학식 HcO- (식 중, Hc 는 상기 기재된 바와 같은 헤테로시클릭기임)로 나타내는 기를 의미한다.
용어 A 의 "관능성 유도체" 는 염 (바람직하게는 약학적으로 허용가능한 염), 에테르, 에스테르 및 아미드를 포함한다.
적합한 "약학적으로 허용가능한 염" 은 종래 사용되는 비독성 염, 예를 들어, 무기 염기와의 염, 예컨대 알칼리 금속염 (예컨대 나트륨염 및 칼륨염), 알칼리 토금속염 (예컨대 칼슘염 및 마그네슘염), 암모늄염; 또는 유기염기와의 염, 예를 들어, 아민염 (예컨대 메틸아민염, 디메틸아민염, 시클로헥실아민염, 벤질아민염, 피페리딘염, 에틸렌디아민염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 트리스(히드록시메틸아미노)에탄염, 모노메틸- 모노에탄올아민염, 프로카인염 및 카페인염), 염기성 아미노산염 (예컨대 아르기닌염 및 리신염), 테트라알킬 암모늄염 등을 포함한다. 상기 염은 종래 방법으로, 예를 들어 대응 산 및 염기로부터 또는 염 교환으로 제조될 수 있다.
에테르의 예는 알킬 에테르, 예를 들어, 저급 알킬 에테르, 예컨대 메틸 에테르, 에틸 에테르, 프로필 에테르, 이소프로필 에테르, 부틸 에테르, 이소부틸 에테르, t-부틸 에테르, 펜틸 에테르 및 1-시클로프로필 에틸 에테르; 및 중급 또는 고급 알킬 에테르, 예컨대 옥틸 에테르, 디에틸헥실 에테르, 라우릴 에테르 및 세틸 에테르; 불포화 에테르, 예컨대 올레일 에테르 및 리놀레닐 에테르; 저급 알케닐 에테르, 예컨대 비닐 에테르, 알릴 에테르; 저급 알키닐 에테르, 예컨대 에티닐 에테르 및 프로피닐 에테르; 히드록시(저급)알킬 에테르, 예컨대 히드록시에틸 에테르 및 히드록시이소프로필 에테르; 저급 알콕시 (저급)알킬 에테르, 예컨대 메톡시메틸 에테르 및 1-메톡시에틸 에테르; 임의 치환 아릴 에테르, 예컨대 페닐 에테르, 토실 에테르, t-부틸페닐 에테르, 살리실 에테르, 3,4-디-메톡시페닐 에테르 및 벤즈아미도페닐 에테르; 및 아릴(저급)알킬 에테르, 예컨대 벤질 에테르, 트리틸 에테르 및 벤즈히드릴 에테르를 포함한다.
에스테르의 예는 지방족 에스테르, 예를 들어, 저급 알킬 에스테르, 예컨대 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, t-부틸 에스테르, 펜틸 에스테르 및 1-시클로프로필에틸 에스테르; 저급 알케닐 에스테르, 예컨대 비닐 에스테르 및 알릴 에스테르; 저급 알키닐 에스테르, 예컨대 에티닐 에스테르 및 프로피닐 에스테르; 히드록시(저급)알킬 에스테르, 예컨대 히드록시에틸 에스테르; 저급 알콕시 (저급) 알킬 에스테르, 예컨대 메톡시메틸 에스테르 및 1-메톡시에틸 에스테르; 및 임의 치환 아릴 에스테르, 예컨대, 페닐 에스테르, 톨릴 에스테르, t-부틸페닐 에스테르, 살리실 에스테르, 3,4-디-메톡시페닐 에스테르 및 벤즈아미도페닐 에스테르; 및 아릴(저급)알킬 에스테르, 예컨대 벤질 에스테르, 트리틸 에스테르 및 벤즈히드릴 에스테르를 포함한다.
A 의 아미드는 화학식 -CONR'R" (식 중, R' 및 R" 각각은 수소, 저급 알킬, 아릴, 알킬- 또는 아릴-술포닐, 저급 알케닐 및 저급 알키닐임)로 나타내는 기를 의미하고, 예를 들어 저급 알킬 아미드, 예컨대 메틸아미드, 에틸아미드, 디메틸아미드 및 디에틸아미드; 아릴아미드, 예컨대 아닐리드 및 톨루이다이드; 및 알킬- 또는 아릴-술포닐아미드, 예컨대 메틸술포닐아미드, 에틸술포닐-아미드 및 톨릴술포닐아미드를 포함한다.
L 및 M 의 바람직한 예는 수소, 히드록시 및 옥소를 포함하고, 특히, M 은 히드록시이고 L 은 소위 PGE 유형의 5-원 고리 구조를 갖는 옥소이다.
A 의 바람직한 예는 -COOH, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 아미드이다.
X1 및 X2 의 바람직한 예는 양쪽 모두 할로겐 원자, 더욱 바람직하게는 불소 원자, 소위 16,16-디플루오로 유형이다.
바람직하게는, R1 은 탄소수 1-10, 바람직하게는 탄소수 6-10 의 탄화수소 잔기이다. 또한, 지방족 탄화수소에서 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황으로 임의 치환된다.
R1 의 예는, 예를 들어, 하기 기를 포함한다:
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-O-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-O-CH2-,
-CH2-C≡C-CH2-O-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, 및
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-.
바람직한 Ra 는 탄소수 1-10, 더욱 바람직하게는 탄소수 1-8 의 탄화수소이다. Ra 는 하나의 탄소 원자를 갖는 1 또는 2 개의 측쇄를 가질 수 있다.
프로스타글란딘 화합물의 가장 바람직한 구현예는, 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-프로스타글란딘 E1 화합물 또는 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-18-메틸-프로스타글란딘 E1 화합물이다.
상기 화학식 (I) 및 (II) 에서 고리 및 α- 및/또는 ω 사슬의 배열은 일차 PG 의 것과 동일 또는 상이할 수 있다. 그러나, 본 발명은 또한 일차 유형 배열을 갖는 화합물과 비-일차 유형 배열의 화합물과의 혼합물을 포함한다.
본 발명에 따르면, 13 과 14 사이에서 디히드로이고 15 위치에서 케토(=O)인 PG 화합물은 위치 11 에서의 히드록시와 위치 15 에서의 케토 사이에서의 헤미아세탈 형성에 의해 케토-헤미아세탈 평형일 수 있다.
예를 들어, X1 및 X2 모두가 할로겐 원자, 특히 불소 원자인 경우, 화합물은 호변이성체, 바이시클릭 화합물을 포함한다는 것이 밝혀졌다.
상기와 같은 호변이성체가 존재한다면, 양쪽 호변이성체의 비율은 분자의 나머지 구조 또는 존재하는 치환기의 종류에 따라 변한다. 때때로 이성질체가 다른 이성질체와 비교하여 우세하게 존재할 수 있다. 그러나, 본 발명은 양쪽 이성질체 모두를 포함하는 것으로 인식된다.
또한, 본 발명에서 사용되는 15-케토-PG 화합물은 바이시클릭 화합물, 및 이의 유사체 또는 유도체를 포함한다.
바이시클릭 화합물은 하기 화학식 (III) 으로 나타낸다:
Figure pct00014
[식 중, A 는 -CH3, 또는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 이의 관능성 유도체이고;
X1' 및 X2' 는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐이며;
Y 는
Figure pct00015
(식 중, R4' 및 R5' 는 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시(저급)알킬이고, 이때 R4' 및 R5' 는 동시에 히드록시 및 저급 알콕시가 아님)이고;
R1 은, 비치환되거나 할로겐, 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환되는, 포화 또는 불포화 2가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이고, 상기 지방족 탄화수소의 탄소 원자 중 하나 이상은 산소, 질소 또는 황으로 임의 치환되며;
R2' 는, 비치환되거나 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭-옥시기로 치환되는, 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기; 저급 알콕시; 저급 알카노일옥시; 시클로(저급)알킬; 시클로(저급)알킬옥시; 아릴; 아릴옥시; 헤테로시클릭기; 헤테로시클릭-옥시기이고;
R3' 은 수소, 저급 알킬, 시클로(저급)알킬, 아릴 또는 헤테로시클릭기임].
또한, 본 발명에서 사용된 화합물은 이성질체의 존재 또는 부재와 상관없이 케토-유형에 기초한 명칭 또는 화학식으로 나타낼 수 있으나, 상기 구조 또는 명칭이 헤미아세탈 유형 화합물을 배제시킬 의도가 아님을 주목해야 한다.
본 발명에서, 이성질체, 예컨대 개별 호변이성체, 이의 혼합물, 또는 광학 이성질체, 이의 혼합물, 라세미 혼합물, 및 기타 입체 이성질체 중 임의의 것을 동일 목적으로 사용할 수 있다.
약학적으로 적합한 부형제
본 발명에 따르면, 상기 조합물은 약학 조성물로 제형화될 수 있다. 상기 조성물은 각각이 약학적으로 적합한 부형제와 개별 활성 성분을 포함하는 분리 투여 형태로서, 또는 약학적으로 적합한 부형제와 두 활성 성분을 포함하는 단일 투여 형태로서 제형화될 수 있다. 따라서, 약학적으로 적합한 부형제는 원하는 조성물 형태에 따라 선택될 수 있다. 본 발명에 따르면, "약학적으로 적합한 부형제"는 본 발명의 활성 성분과 조합된, 조성물 형태에 적합한 불활성 물질을 의미한다.
예를 들면, 본 발명의 경구 투여용 고체 조성물에는 정제, 제제 (preparation), 과립 등이 포함될 수 있다. 상기 고체 조성물에서 하나 이상의 활성 성분을 하나 이상의 비활성 희석제, 예를 들면 락토오스, 만니톨, 글루코오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 미세결정질 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐 피롤리돈, 마그네슘 알루미네이트 메타실리케이트 등과 혼합할 수 있다. 통상의 작업 (work-up)에 따르면, 상기 조성물은 비활성 희석제 이외의 첨가제, 예를 들면, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트; 붕해제, 예컨대 섬유질 칼슘 글루코네이트; 안정화제, 예컨대 시클로덱스트린, 예를 들면, α,β- 또는 γ-시클로덱스트린; 에테르화 시클로덱스트린, 예컨대 디메틸-α-, 디메틸-β-, 트리메틸-β- 또는 히드록시프로필-β-시클로덱스트린; 분지형 시클로덱스트린, 예컨대 글루코실-, 말토실-시클로덱스트린; 포르밀화 시클로덱스트린, 황 함유 시클로덱스트린; 인지질 등을 함유할 수 있다. 상기 시클로덱스트린이 사용되는 경우, 시클로덱스트린을 갖는 내포 화합물 (inclusion compound)이 종종 형성되어 안정성이 강화될 수 있다. 선택적으로, 인지질을 종종 사용하여 리포좀을 형성함으로써 안정성을 강화할 수 있다.
정제 또는 환제는, 필요한 경우, 위 또는 장에 가용성인 필름, 예컨대 당, 젤라틴, 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트로 코팅될 수 있다. 또한, 이는 젤라틴과 같은 흡수성 물질을 사용하여 캡슐로 제형화될 수 있다. 바람직하게는, 상기 조성물은 특정 프로스타글란딘 화합물과 중쇄 지방산 트리글리세리드의 액체 내용물을 갖는 연질 젤라틴 캡슐로 제형화된다. 본 발명에 사용되는 중쇄 지방산 트리글리세리드의 예에는 분지쇄를 가질 수 있는 탄소수 6-14 의 포화 또는 불포화 지방산의 트리글리세리드가 포함된다. 바람직한 지방산은 직쇄형 포화 지방산, 예를 들면, 카프로산 (C6), 카프릴산 (C8), 카프르산 (C10), 라우르산 (C12) 및 미리스트산 (C14)이다. 또한, 둘이상의 중쇄 지방산 트리글리세리드를 조합하여 사용할 수 있다. 추가의 적합한 부형제는 공개 PCT 출원 WO 01/27099 에 개시되어 있다.
경구 투여용 액체 조성물은 약학적으로 허용가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 또는 엘릭셔 뿐만 아니라, 일반적으로 사용되는 비활성 희석제일 수 있다. 그러한 조성물은, 상기 비활성 희석제 이외에, 보조제, 예컨대 윤활제 및 현탁액, 감미제, 풍미제, 보존제, 가용화제, 항산화제 등을 함유할 수 있다. 구체적인 첨가제는 약학 분야의 임의의 일반 교본에 기재된 것으로부터 선택될 수 있다. 그러한 액체 조성물을 연질 캡슐에 직접 담을 수 있다. 본 발명에 따른 비경구 투여용 용액, 예를 들면, 좌제, 관장제 등에는 멸균의 수성 또는 비수성 용액, 현탁액, 에멀젼, 세정제 등이 포함된다. 수성 용액 및 현탁액에는, 예를 들면, 증류수, 생리 식염수 및 링거액이 포함된다.
비수성 용액 및 현탁액에는, 예를 들면, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 지방산 트리글리세리드 및 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일, 알코올, 예컨대 에탄올, 폴리소르베이트 등이 포함된다. 그러한 조성물은 보조제, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제, 분산제, 항산화제 등을 함유할 수 있다.
비경구 투여를 위한 본 발명의 주사성 조성물의 예에는 멸균의 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 및 에멀젼이 포함된다. 수성 용액 및 현탁액용 희석제에는, 예를 들면, 주사용 증류수, 생리 식염수 및 링거액이 포함될 수 있다.
용액 및 현탁액용 비수성 희석제에는, 예를 들면, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일, 알코올, 예컨대 에탄올 및 플리소르베이트가 포함될 수 있다. 상기 조성물은 추가로 첨가제, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제, 분산제 등을 함유할 수 있다. 이는, 예를 들면, 박테리아 잔류 필터를 통한 여과, 멸균제와의 화합, 또는 기체 또는 방사성동위원소 조사 멸균에 의해 멸균될 수 있다. 주사성 조성물은 또한 사용 전에 주사용 멸균 용매에 용해되는 멸균 분말 조성물로서 제공될 수 있다.
본 조성물의 또다른 형태는 좌제 또는 질좌약이고, 이는 활성 성분을 종래 기제, 예컨대 체온에서 연화되는 카카오 버터에 혼합시킴으로써 제조될 수 있고, 적당한 연화 온도를 갖는 비이온성 계면활성제를 사용하여 흡수성을 개량시킬 수 있다.
본 발명의 방법에 따르면, 본 발명의 조합물은 좌제, 관장제 등을 포함하는 경구 또는 비경구 투여에 의해 전신적으로 또는 국부적으로 투여될 수 있다. 단일 또는 복수의 조성물을 투여하여 원하는 투여량을 달성할 수 있다. 상기 방법에 따르면, 조합물 중 개별 화합물은 동시에, 분리하여, 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명에 따르면, 본 발명에 사용되는 화합물들을 투여함으로써 포유류 대상체를 본 발명으로 치료할 수 있다. 포유류 대상체는 인간을 포함한 임의의 대상체일 수 있다. 상기 화합물은 전신적으로 또는 국부적으로 적용될 수 있다. 일반적으로, 상기 화합물은 경구 투여, 정맥내 주사 (주입 포함), 피하 주사, 직장내 투여, 질내 투여, 경피 투여 등을 통해 투여될 수 있다. 투여량은 동물의 계통, 연령, 체중, 치료하고자 하는 증상, 원하는 치료 효과, 투여 경로, 치료 기간 등에 따라 변할 수 있다. 1 일 투여량으로 0.001-100000 ㎍, 더욱 바람직하게는 0.01-10000 ㎍, 특히 0.1-1000 ㎍ 의 특정 프로스타글란딘 화합물과 0.01-100000 mg, 더욱 바람직하게는 0.1-10000 mg 의 NSAID 양의 조합으로 연속 투여 또는 1 일 당 1-4 회 전신 투여에 의해 만족스러운 효과를 수득할 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "조합물" 은 NSAID 및 특정 프로스타글란딘 화합물을 단일물 또는 투여형의 형태로 환자에게 동시에 모두 투여하거나, 별개물로서 동시에 또는 특정의 시간 제한 없이 순차적으로 환자에게 모두 투여하는 것을 의미하고, 이때 투여는 상기 두 성분의 치료적 유효 수준을 바람직하게는 동시에 체내에 제공한다.
본 발명의 조합물은 NSAID 사용에 대한 징후 중 하나인 질환 또는 상태의 치료에 유용하다. 예를 들어, 조합물은 관절염, 류마티스 관절염, 퇴행성 관절염, 척추염, 강직성 척추염, 소아 관절염, 소아 류마티스 관절염, 건염, 윤활낭염, 통풍, 통증 및 생리통 치료에 유용하다.
본 발명에서 사용되는 용어 "치료"는 예방, 주의, 상태의 완화, 상태의 감쇠 및 진행의 억제와 같은 임의의 조절 수단을 포함한다.
본 발명의 조합물은 다양한 병인으로부터의 통증 치료에 유용하다.
용어 "다양한 병인으로부터의 통증" 은 염증성 통증, 통각과민, 특히 만성 통증을 포함하고, 특히 정신적 외상 (trauma) 에 따른 통증, 예를 들어 화상, 염좌, 골절 등과 관련된 통증, 수술적 중재 후의 통증, 예를 들어, 수술후 진통, 화학요법-유도 통증, 및 다양한 기원의 염증성 통증, 예를 들어 골 및 관절 통증 (골관절염), 근막통 (근육 손상, 섬유근육통), 허리 통증, 만성 염증성 통증, 만성 신경병증 통증, 예를 들어, 당뇨병성 말초신경병증, 환각지 통증 및 수술전후 통증 (일반 수술, 부인과 수술) 뿐 아니라 예를 들어 협심증, 월경 또는 암과 관련된 통증을 의미하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조합물은 또한 알츠하이머병 또는 암 치료에 유용하다.
용어 "암" 은 식도암, 위암, 십이지장암, 소장암, 복강암, 대장암, 결장암, 직장암, 대장암, 항문암, 췌장암, 간암, 담낭암, 비장암, 신장암, 방광암, 전립선암, 고환암, 자궁암, 난소암, 유방암, 폐암 및 갑상선암을 포함한다.
본 발명의 추가적인 상세한 설명은 하기 시험예를 참조로 설명되나, 본 발명을 이에 한정하는 것은 아니다.
실시예 1
수컷 Crl: CD (SD) 래트에게 나프록센 200 mg/kg 를 화합물 A (13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-18(S)-메틸-PGE1 또는 비히클과 조합하여 경구투여하였다. 투여 제제를 투여한 5 시간 후, 동물을 경추탈골시켜 안락사시키고, 위를 제거하였다. 위를 10 mL 의 식염수로 채우고, 1% 포르말린에 고정시켰다. 그 후 대만(greater curvature)을 따라 위를 개방하고, 식염수로 조심스럽게 세정하였다. 각 위궤양의 주축의 길이를 디지털 슬라이드 게이지(digital slide gauge) 로 측정하고, 모든 위궤양의 주축의 총 길이(궤양 지수)를 수득하였다.
표 1 에서 보는 바와 같이, 나프록센 200 mg/kg 에 의해 유도된 궤양 형성은 용량-의존적 방식으로, 1, 10 및 100 μg/kg 의 화합물 A 와 나프록센 (200 mg/kg) 과 조합된 투여물에 의해 감소되었다. "비히클 + 나프록센(200 mg/kg) 군" 와 비교해서 "화합물 A (10 μg/kg) + 나프록센(200 mg/kg) 군" 및 "화합물 A (100 μg/kg) + 나프록센(200 mg/kg) 군" 에서 궤양 형성의 유의한 감소를 관찰하였다. 치료소에서 위궤양의 치료를 위해 사용되는 양성자 펌프 억제제인 란소프라졸(lansoprazole) 1000 mg/kg 와 나프록센의 조합된 투여는, 나프록센-유도 위궤양에 미치는 유의한 효과가 없다.
상기 결과는 화합물 A 가 비스테로이드 소염제 (NSAID) 와 조합하여 궤양 형성에 대한 강한 예방 효과가 있음을 나타낸다.
래트의 나프록센-유도 위궤양에 대한 나프록센과 조합한 화합물 A 의 효과
군 n 궤양 지수
(평균 ± S.E.)		 억제%
비히클 (0.01 % Tween 80)
+ 나프록센 (200 mg/kg)		 10 81.48 ±
15.15		 -
화합물 A (1 μg/kg)
+ 나프록센 (200 mg/kg)		 10 63.47 ±
10.87		 22 %
화합물 A (10 μg/kg)
+ 나프록센 (200 mg/kg)		 10 12.15 ±
3.45*		 85 %
화합물 A (100 μg/kg)
+ 나프록센 (200 mg/kg)		 10 0.50 ±
0.40**		 99.4 %
란소프라졸 (1000 μg/kg)
+ 나프록센 (200 mg/kg)		 10 68.09 ±
7.61		 16 %
"비히클 + 나프록센 군" 에 대해 * p < 0.05, ** p < 0.01 (던넷 (Dunnett) 시험)
계산: 억제% =(1-시험군의 평균 궤양 지수/대조군의 평균 궤양 지수) × 100

Claims (45)

  1. NSAID 사용에 대한 징후 중 하나인 상태 또는 질환의 치료를 위한, 하기를 포함하는 약학 조합물:
    (a) NSAID 및
    (b) 하기 화학식 (I) 로 나타내는 프로스타글란딘 (PG) 화합물:
    Figure pct00016

    [식 중, L, M 및 N 은 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬, 저급 알카노일옥시 또는 옥소이고, 이때 L 및 M 중 하나 이상은 수소 이외의 기이며, 5-원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고;
    A 는 -CH3, 또는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 이의 관능성 유도체이며;
    B 는 단일 결합, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C≡C-CH2- 또는 -CH2-C≡C- 이고;
    Z 는
    Figure pct00017
    또는 단일 결합
    (식 중, R4 및 R5 는 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시(저급)알킬이고, 이때 R4 및 R5 는 동시에 히드록시 및 저급 알콕시가 아님)이며;
    R1 은, 비치환되거나 할로겐, 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환되는, 포화 또는 불포화 2가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이고, 상기 지방족 탄화수소의 탄소 원자 중 하나 이상이 산소, 질소 또는 황으로 임의 치환되며;
    Ra 는, 비치환되거나 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭-옥시기로 치환되는, 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기; 저급 알콕시; 저급 알카노일옥시; 시클로(저급)알킬; 시클로(저급)알킬옥시; 아릴; 아릴옥시; 헤테로시클릭기; 헤테로시클릭-옥시기이고, 단 Ra 는 할로겐으로 치환되거나 Z 는 C=O 임].
  2. 제 1 항에 있어서, 통증 치료를 위한 조합물.
  3. 제 2 항에 있어서, 통증이 만성 통증인 조합물.
  4. 제 1 항에 있어서, 알츠하이머병 치료를 위한 조합물.
  5. 제 1 항에 있어서, 암 치료를 위한 조합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 프로스타글란딘 화합물이 16-모노 또는 디할로겐-프로스타글란딘 화합물인 조합물.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 프로스타글란딘 화합물이 15-케토-프로스타글란딘 화합물인 조합물.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-16-모노 또는 디할로겐-프로스타글란딘 화합물인 조합물.
  9. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-프로스타글란딘 화합물인 조합물.
  10. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-16-모노 또는 디할로겐-프로스타글란딘 화합물인 조합물.
  11. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-16-모노 또는 디플루오로-프로스타글란딘 화합물인 조합물.
  12. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 프로스타글란딘 화합물이 15-케토-16-모노 또는 디플루오로-프로스타글란딘 화합물인 조합물.
  13. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-16-모노 또는 디플루오로-프로스타글란딘 화합물인 조합물.
  14. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-16-모노 또는 디할로겐-프로스타글란딘 E 화합물인 조합물.
  15. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 프로스타글란딘 화합물이 15-케토-16-모노 또는 디할로겐-프로스타글란딘 E 화합물인 조합물.
  16. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-16-모노 또는 디할로겐-프로스타글란딘 E 화합물인 조합물.
  17. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-16,16-디플루오로-프로스타글란딘 E1 화합물인 조합물.
  18. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-프로스타글란딘 E1 화합물인 조합물.
  19. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-프로스타글란딘 E1 화합물 또는 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-18-메틸-프로스타글란딘 E1 화합물인 조합물.
  20. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-프로스타글란딘 E1 또는 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-18-메틸-프로스타글란딘 E1 인 조합물.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, NSAID 가 살리실레이트(salicylate), 인도메타신(indomethacin), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 디클로페낙(diclofenac), 케토로락(ketorolac), 나프록센(naproxen), 피록시캄(piroxicam), 테부펠론(tebufelone), 이부프로펜(ibuprofen), 에토돌락(etodolac), 나부메톤(nabumetone), 테니답(tenidap), 알코페낙(alcofenac), 안티피린(antipyrine), 아미노피린(aminopyrine), 디피론(dipyrone), 아미노피론(aminopyrone), 페닐부타존(phenylbutazone), 클로페존(clofezone), 옥시펜부타존(oxyphenbutazone), 프렉사존(prexazone), 아파존(apazone), 벤지다민(benzydamine), 부콜로메(bucolome), 신코펜(cinchopen), 클로닉신(clonixin), 디트라졸(ditrazol), 에피리졸(epirizole), 페노프로펜(fenoprofen), 플록타페닌(floctafeninl), 플루페남산(flufenamic acid), 글라페닌(glaphenine), 인도프로펜(indoprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 메클로페남산(meclofenamic acid), 메페남산(mefenamic acid), 니플룸산(niflumic acid), 페나세틴(phenacetin), 살리디파미드(salidifamides), 술린닥(sulindac), 수프로펜(suprofen), 톨메틴(tolmetin), 약학적으로 허용가능한 이의 염, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 조합물.
  22. 제 21 항에 있어서, NSAID 가 나프록센인 조합물.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 동시, 분리 또는 순차적 사용을 위한 조합물.
  24. 하기를 포함하는 약학 조합물:
    (a) NSAID 및
    (b) 하기 화학식 (I) 로 나타내는 프로스타글란딘 (PG) 화합물:
    Figure pct00018

    [식 중, L, M 및 N 은 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬, 저급 알카노일옥시 또는 옥소이고, 이때 L 및 M 중 하나 이상은 수소 이외의 기이며, 5-원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고;
    A 는 -CH3, 또는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 이의 관능성 유도체이며;
    B 는 단일 결합, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C≡C-CH2- 또는 -CH2-C≡C- 이고;
    Z 는
    Figure pct00019
    또는 단일 결합
    (식 중, R4 및 R5 는 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시(저급)알킬이고, 이때 R4 및 R5 가 동시에 히드록시 및 저급 알콕시가 아님)이고;
    R1 은, 비치환되거나 할로겐, 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환되는, 포화 또는 불포화 2가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이며, 상기 지방족 탄화수소의 탄소 원자 중 하나 이상은 산소, 질소 또는 황으로 임의 치환되고;
    Ra 는, 비치환되거나 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭-옥시기로 치환되는, 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기; 저급 알콕시; 저급 알카노일옥시; 시클로(저급)알킬; 시클로(저급)알킬옥시; 아릴; 아릴옥시; 헤테로시클릭기; 헤테로시클릭-옥시기이고, 단 Ra 는 할로겐으로 치환되거나 Z 는 C=O 임].
  25. 제 24 항에 있어서, 프로스타글란딘 화합물이 16-모노 또는 디할로겐-프로스타글란딘 화합물인 조합물.
  26. 제 24 항에 있어서, 프로스타글란딘 화합물이 15-케토-프로스타글란딘 화합물인 조합물.
  27. 제 24 항에 있어서, 프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-16-모노 또는 디할로겐-프로스타글란딘 화합물인 조합물.
  28. 제 24 항에 있어서, 프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-프로스타글란딘 화합물인 조합물.
  29. 제 24 항에 있어서, 프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-16-모노 또는 디할로겐-프로스타글란딘 화합물인 조합물.
  30. 제 24 항에 있어서, 프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-16-모노 또는 디플루오로-프로스타글란딘 화합물인 조합물.
  31. 제 24 항에 있어서, 프로스타글란딘 화합물이 15-케토-16-모노 또는 디플루오로-프로스타글란딘 화합물인 조합물.
  32. 제 24 항에 있어서, 프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-16-모노 또는 디플루오로-프로스타글란딘 화합물인 조합물.
  33. 제 24 항에 있어서, 프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-16-모노 또는 디할로겐-프로스타글란딘 E 화합물인 조합물.
  34. 제 24 항에 있어서, 프로스타글란딘 화합물이 15-케토-16-모노 또는 디할로겐-프로스타글란딘 E 화합물인 조합물.
  35. 제 24 항에 있어서, 프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-16-모노 또는 디할로겐-프로스타글란딘 E 화합물인 조합물.
  36. 제 24 항에 있어서, 프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-16,16-디플루오로-프로스타글란딘 E1 화합물인 조합물.
  37. 제 24 항에 있어서, 프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-프로스타글란딘 E1 화합물인 조합물.
  38. 제 24 항에 있어서, 프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-프로스타글란딘 E1 화합물 또는 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-18-메틸-프로스타글란딘 E1 화합물인 조합물.
  39. 제 24 항에 있어서, 프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-프로스타글란딘 E1 또는 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-18-메틸-프로스타글란딘 E1 인 조합물.
  40. 제 24 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서, NSAID 가 살리실레이트(salicylate), 인도메타신(indomethacin), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 디클로페낙(diclofenac), 케토로락(ketorolac), 나프록센(naproxen), 피록시캄(piroxicam), 테부펠론(tebufelone), 이부프로펜(ibuprofen), 에토돌락(etodolac), 나부메톤(nabumetone), 테니답(tenidap), 알코페낙(alcofenac), 안티피린(antipyrine), 아미노피린(aminopyrine), 디피론(dipyrone), 아미노피론(aminopyrone), 페닐부타존(phenylbutazone), 클로페존(clofezone), 옥시펜부타존(oxyphenbutazone), 프렉사존(prexazone), 아파존(apazone), 벤지다민(benzydamine), 부콜로메(bucolome), 신코펜(cinchopen), 클로닉신(clonixin), 디트라졸(ditrazol), 에피리졸(epirizole), 페노프로펜(fenoprofen), 플록타페닐(floctafeninl), 플루페남산(flufenamic acid), 글라페닌(glaphenine), 인도프로펜(indoprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 메클로페남산(meclofenamic acid), 메페남산(mefenamic acid), 니플룸산(niflumic acid), 페나세틴(phenacetin), 살리디파미드(salidifamides), 술린닥(sulindac), 수프로펜(suprofen), 톨메틴(tolmetin), 약학적으로 허용가능한 이의 염, 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 조합물.
  41. 제 40 항에 있어서, NSAID 가 나프록센인 조합물.
  42. 제 24 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서, 동시, 분리 또는 순차적 사용을 위한 조합물.
  43. 제 1 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 따른 조합물 및 약학적으로 적합한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  44. 제 43 항에 있어서, 약학적으로 적합한 부형제가 경구적으로 허용가능한 조성물.
  45. 제 1 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 따른 조합물을 이의 동시, 분리 또는 순차적 사용에 대한 사용설명서와 함께 포함하는 시판 패키지.



KR1020107002349A 2007-07-03 2008-07-03 Ｎｓａｉｄ 및 프로스타글란딘 화합물의 약학 조합물 KR20100056445A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US92955707P 2007-07-03 2007-07-03
US60/929,557 2007-07-03
US3751708P 2008-03-18 2008-03-18
US61/037,517 2008-03-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20100056445A true KR20100056445A (ko) 2010-05-27

Family

ID=39863290

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107002349A KR20100056445A (ko) 2007-07-03 2008-07-03 Ｎｓａｉｄ 및 프로스타글란딘 화합물의 약학 조합물

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20090012165A1 (ko)
EP (1) EP2175861B1 (ko)
JP (1) JP2010532314A (ko)
KR (1) KR20100056445A (ko)
CN (1) CN101686984A (ko)
AU (1) AU2008271982B2 (ko)
BR (1) BRPI0812838A2 (ko)
CA (1) CA2691107A1 (ko)
IL (1) IL202765A0 (ko)
NZ (1) NZ582327A (ko)
RU (1) RU2010103505A (ko)
SG (1) SG182236A1 (ko)
WO (1) WO2009005172A1 (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2205642B1 (en) 2007-11-02 2016-01-27 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Non-anticoagulant polysaccharide compositions
US8592393B2 (en) 2007-11-02 2013-11-26 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Polysaccharide compositions and methods of use for the treatment and prevention of disorders associated with progenitor cell mobilization
US8569262B2 (en) 2007-11-02 2013-10-29 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Polysaccharide compositions and methods of use for the treatment and prevention of disorders associated with progenitor cell mobilization
US20110034424A1 (en) * 2009-06-30 2011-02-10 Sucampo Ag Method for the long term nsaid use
JP2011032262A (ja) * 2009-06-30 2011-02-17 Sucampo Ag Ｎｓａｉｄの長期使用のための医薬組成物
US9084815B2 (en) * 2009-09-16 2015-07-21 Sucampo Ag Method for treating damage induced by an anti-tumor agent, treating mucositis and treating tumor
EP2558506B1 (en) 2010-04-16 2019-06-26 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Tissue targeting
CN103096870B (zh) 2010-06-17 2017-04-19 动量制药公司 调节毛发生长的方法和组合物
WO2014159679A1 (en) 2013-03-12 2014-10-02 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Methods for using lubiprostone to absorb fluid from the subretinal space
EP3003324A4 (en) 2013-05-28 2017-01-25 Momenta Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3781429A (en) * 1972-09-29 1973-12-25 American Cyanamid Co Method of inhibiting ulcerogenesis induced by non-steroidal anti-inflammatory agents
CA1041012A (en) * 1973-07-10 1978-10-24 American Home Products Corporation Method of reducing the incidence of gastrointestinal side effects during the treatment of inflammatory conditions with antiinflammotory drugs and compositions therefor
ZA748216B (en) * 1974-01-28 1976-01-28 Upjohn Co Medical treatment with prostaglandins
US3928588A (en) * 1974-02-22 1975-12-23 Upjohn Co Method of reducing the undesirable gastrointestinal effects of prostaglandin synthetase inhibitors
US5166174A (en) * 1987-01-28 1992-11-24 K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Prostaglandins E and anti-ulcers containing same
US5225439A (en) * 1987-01-28 1993-07-06 K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Prostaglandins E and anti ulcers containing same
JPH0688966B2 (ja) * 1987-01-28 1994-11-09 株式会社アールテック・ウエノ プロスタグランジンｅ類およびそれを含む抗潰瘍剤
US5380709A (en) * 1987-01-28 1995-01-10 K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Prostaglandins E and anti ulcers containing same
US5317032A (en) * 1987-10-02 1994-05-31 Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Prostaglandin cathartic
CA2138366C (en) * 1992-06-30 1998-09-22 Kristine Hovancik Methods for the treatment of arthritis using phosphonates and nsaids
AU9062998A (en) * 1997-09-11 1999-03-29 Nycomed Danmark A/S Modified release multiple-units compositions of non-steroid anti-inflammatory drug substances (nsaids)
US5876034A (en) 1997-12-17 1999-03-02 Stafford; James R. Sporting fishing board game
SE9803761D0 (sv) * 1998-11-04 1998-11-04 Synphora Ab Method to avoid increased iridial pigmentation during prostaglandin treatment
US6183779B1 (en) * 1999-03-22 2001-02-06 Pharmascience Inc. Stabilized pharmaceutical composition of a nonsteroidal anti-inflammatory agent and a prostaglandin
AR026046A1 (es) 1999-10-15 2002-12-26 R Tech Ueno Ltd NUEVA COMPOSICIoN Y MÉTODO PARA ESTABILIZAR LA MISMA
US6414016B1 (en) * 2000-09-05 2002-07-02 Sucampo, A.G. Anti-constipation composition
MXPA04002006A (es) * 2001-08-31 2004-06-07 Sucampo Ag Analogos de prostagladina como abridor del canal de cloruro.
TWI331920B (en) * 2001-11-14 2010-10-21 Sucampo Ag Unit dosage form for relieving or treating constipation in human patients
TWI263505B (en) * 2001-11-19 2006-10-11 Sucampo Ag Pharmaceutical composition comprising a C1C-2 channel opener
CN1753680B (zh) * 2002-12-27 2010-12-08 苏坎波公司 用于治疗腹部不适的前列腺素衍生物
CA2602812C (en) * 2005-04-12 2014-11-18 Sucampo Ag Combined use of prostaglandin compound and proton pump inhibitor for the treatment of gastrointestinal disorders
US7893107B2 (en) * 2005-11-30 2011-02-22 Allergan, Inc. Therapeutic methods using prostaglandin EP4 agonist components
DK2026651T3 (da) * 2006-03-08 2013-07-08 Cortria Corp Kombinationsterapi med ikke-selektive COX-inhibitorer til forebyggelse af COX-relaterede maveskader
JP5427029B2 (ja) * 2006-09-06 2014-02-26 スキャンポ・アーゲー 消化管の重炭酸分泌を促進するための方法および組成物
EP2120962A1 (en) * 2006-12-18 2009-11-25 Allergan, Inc. Methods and compositions for treating gastrointestinal disorders

Also Published As

Publication number Publication date
US20090012165A1 (en) 2009-01-08
WO2009005172A1 (en) 2009-01-08
IL202765A0 (en) 2010-06-30
AU2008271982A1 (en) 2009-01-08
EP2175861A1 (en) 2010-04-21
BRPI0812838A2 (pt) 2014-12-09
CN101686984A (zh) 2010-03-31
NZ582327A (en) 2012-08-31
EP2175861B1 (en) 2014-08-20
RU2010103505A (ru) 2011-08-10
CA2691107A1 (en) 2009-01-08
AU2008271982B2 (en) 2014-04-24
SG182236A1 (en) 2012-07-30
JP2010532314A (ja) 2010-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20100056445A (ko) Ｎｓａｉｄ 및 프로스타글란딘 화합물의 약학 조합물
JP5213448B2 (ja) 末梢血管疾患の処置のための方法および組成物
KR100918223B1 (ko) 배변 조성물
US20100298424A1 (en) Method for treating abdominal discomfort
KR100886598B1 (ko) 15-케토-프로스타글란딘을 가지는, 약물-유발 변비 치료용조성물
KR20070119753A (ko) 위장 장애 치료를 위한 프로스타글란딘 화합물과 양성자펌프 억제제의 병용
JP5294559B2 (ja) クロライドチャンネルオープナーとしてプロスタグランジンアナログを含む腸溶性組成物
US10561649B2 (en) Pharmaceutical combination of opioid and prostaglandin compound
KR20120031954A (ko) 클라우딘 매개 기능을 조정하고 피부 장애를 치료하는데 사용하기 위한 프로스타글란딘 유도체를 포함하는 제약 조성물
US20130281526A1 (en) Method for treating irritable bowel syndrome with diarrhea

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application