KR100918223B1 - 배변 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 목적은 1:1 이상의 비시클릭/모노시클릭 구조 비로 할로겐화 비시클릭 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 항변비 조성물을 제공하는 것이다. 할로겐화 비시클릭 화합물은 하기 화학식 I 로 나타낸다: 식 중, X1 및 X2 는 바람직하게는 둘 다 불소 원자이다. 상기 조성물은 위통과 같은 상당한 부작용 없이 변비를 치료하는데 사용될 수 있다.
[화학식 I]
배변, 변비
Description
본 발명은 인간 변비 환자에서의 변비 경감 또는 예방을 위해, 또한 장 세척을 위해 유용한 신규 배변 조성물에 관한 것이다.
프로스타글란딘 (이하에서 PG 로 불림) 은 다양한 생리 활성을 보유하고, 인간 및 동물 조직과 기관에 포함되는 지방산 군의 명칭이다. PG 는 기본적으로 하기 화학식의 프로스탄산 골격을 포함하며:
일부 합성 산물은 약간 변형된 상기 골격을 포함할 수 있다. PG 는 5 원 고리의 구조 및 치환기에 따라 여러 유형, 예를 들어 하기 등과 같이 분류된다:
*또한 이들은 13,14-이중 결합을 포함하는 PG1; 5,6- 및 13,14-이중 결합을 포함하는 PG2; 및 5,6-, 13,14- 및 17,18-이중 결합을 포함하는 PG3 으로 분류된다.
PG 는 하기와 같이 표현된다. PG 에서, α-사슬, ω-사슬 및 5 원 고리를 구성하는 탄소는 하기와 같은 기본 골격에 따라 번호가 지정된다:
즉, 기본 골격에서, 구성 탄소 원자는 카르복실기의 탄소 원자가 C-1 이고, α-사슬에 C-2 ~ C-7 이 포함되며, 고리 쪽으로 갈수록 번호가 증가하고, 5 원 고리에 C-8 ~ C-12 가 포함되고, ω-사슬에 C-13 ~ C-20 이 포함되는 방식으로 번호가 지정된다. α-사슬의 탄소가 더 적으면, C-2 다음의 탄소 원자들의 번호는 적절히 이동되어야 하며, 7 을 초과하는 경우, 화합물은 C-2 위치의 탄소가 카르복실기 (C-1 위치에서) 대신에 치환기를 갖는 것으로 명명된다. ω-사슬이 더 적은 탄소 원자를 가지는 경우, 이들은 대응되게 20 보다 작게 번호가 지정되어야 하며, 8 을 초과하는 경우, 21 위치 및 그 이후의 탄소 원자는 치환기로서 간주되어야 한다. 배치에 있어서, 달리 기재되지 않는 한 상기 필수 골격에 따라 간주된다.
예를 들어, PGD, PGE 및 PGF 는 C-9 및/또는 C-11 위치에 히드록실기를 갖는 화합물을 의미한다. 본 발명에서, PG 에는 또한 C-9 및/또는 C-11 위치에 히드록실기 대신에 다른 기를 갖는 것들이 포함되며, 이들은 9-탈히드록시-9-치환 또는 11-탈히드록시-11-치환 화합물로 명명된다.
또한, PG 에는 비시클릭 호변이체, 광학 이성질체; 기하 이성질체 등과 같은 이성질체도 포함될 수 있다.
PG 는 다양한 약학 및 생리 활성, 예를 들어 혈관확장, 염증 유도, 혈소판 응집, 자궁 근육 자극, 내장 근육 자극, 항궤양 효과 등을 갖는 것으로 알려져 있 다. PGE 또는 PGF 는 내장 자극에 의해 일어나는 내장 수축은 크지만, 엔테로풀링 (enteropooling) 효과는 열악한 것으로 나타나고 있다. 따라서, 내장 수축에 의해 유도되는 위통과 같은 부작용으로 인해 PGE 또는 PGF 를 배변제로서 사용하는 것은 불가능하다.
반면에, 13,14-단일 결합 및 C-15 구성 카르보닐기를 갖는 PG, 및 13,14-이중 결합 및 C-15 구성 카르보닐기를 갖는 것들은 인간 또는 동물 대사물에 존재하는 것으로 나타나고 있다. 상기 13,14-디히드로-15-케토-프로스타글란딘 및 15-케토-프로스타글란딘 (이하에서 15-케토-PG 로 불림) 은 생체 내에서 해당 PG 의 효소 대사에 의해 자연적으로 생성되는 대사물로 공지되어 있다. 상기 15-케토-PG 는 PG 가 보유한 다양한 생리 활성을 거의 나타내지 않으며, 약학적으로 및 생리학적으로 불활성인 대사물로 보고되어 있다 [Acta Physiologica Scandinavica, 66, p. 509 - (1966) 참고].
Ueno 등의 미국 특허 제 5,317,032 호에는 비시클릭 호변이체의 존재를 포함하는 프로스타글란딘 배변제가 기재되어 있다. 그러나, 비시클릭 호변이체의 항변비 치료제 및 예방제로서의 현저한 활성은 현재까지 알려져 있지 않다.
그러나 15-케토-PG 유사체의 약학 활성을 평가하면서, 본 발명자들은 해당 비시클릭 화합물, 즉 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 비시클릭 호변이체가 변비 경감을 위해 적은 용량으로 사용될 수 있음을 발견하였다. 특히 C-16 위치에서, 불소 원자가 변비 경감을 위해 적은 용량으로 사용될 수 있다. 필요하다면, 강력한 배변 효과를 일으키는 더 큰 용량을 사용할 수 있지만, 본 발명의 일차 목적은 장 운동의 정상 횟수 (1 주 당 3 내지 7 회) 를 복구시키는 것이다.
본 발명의 목적은 위통과 같은 상당한 부작용을 유도하지 않고, 변비 치료 뿐만 아니라 장 세척에도 유용한 배변 조성물을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 배변 유도 유효량의 하기 화학식 I 로 나타내는 비시클릭 화합물을 함유하는 배변 조성물을 제공한다:
[화학식 I]
(식 중, V1 및 V2 는 탄소 또는 산소이며;
V1 이 탄소일 때 W1 및 V2 가 탄소일 때 W2 는 하기와 같고;
R3 및 R4 는 수소이거나 이들 중 하나는 OH 이고;
X1 및 X2 는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐이고, 이들 중 하나 이상은 할로겐이며;
Z 는 탄소, 산소, 황 또는 질소이고;
R2 는 수소 또는 알킬이고;
Y 는 옥소, 할로겐, 알킬, 히드록실, 아릴 또는 헤테로시클릭기에 의해 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화 C2 -10 탄화수소 사슬이고;
A 는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 그의 관능 유도체이고;
R1 은 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 저급 시클로알킬, 저급 시클로알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭옥시기로 치환되거나 비치환된, 직쇄 또는 분지쇄를 형성하는 포화 또는 불포화, 저급 탄화수소; 저급 시클로알킬; 저급 시클로알킬옥시; 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭옥시기이고;
C-13 및 C-14 위치 사이의 결합은 이중 또는 단일 결합이고,
C-15 는 R, S 또는 이들의 혼합물의 입체 배치를 갖는다).
본 발명은 또한 배변 조성물의 제조를 위한 화학식 I 의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I 의 화합물의 투여를 포함하는, 배변 효과가 필요한 환자에게 배변 효과를 제공하는 방법을 제공한다.
화학식 I 의 비시클릭 할로겐화 화합물이 우수한 배변 효과를 제공하지만, 상기 화합물은 내장 수축으로 유도되는 위통과 같은 상당한 부작용을 유도하지 않는다. 따라서, 본 발명의 조성물은 만성 또는 간헐적 변비의 치료 뿐만 아니라, 예를 들어 탈장 또는 심혈관계 질환과 연관된 변비를 겪는 환자에서 대변 시 긴장을 없애기 위해, 또는 직장성 변비 질환을 겪는 환자에서의 변비의 치료 또는 예방을 위해서도 (필요한 경우 설사를 일으키기 위해서도) 사용될 수 있다. 또한, 조성물은 약물 또는 식품 중독 시 내장으로부터 해로운 물질을 세척 제거하기 위한 정상 대장 운동을 일으키기 위해 사용될 수 있다. 추가적으로, 본 발명의 비시클릭 할로겐화 화합물은 예방, 진단 또는 수술 절차 전에 대장의 조작에 사용되는 대장 세척제로서 사용될 수 있다.
본 발명은 배변 유효량의 화학식 I 의 비시클릭 화합물을 함유하는 배변 조성물을 제공한다.
배변제는 하기에 나타내는 4 가지 기전의 하나 이상의 조합에 의해 작용하여, 변의 물 함량을 증가시키고 내장 중 내용물 수송을 촉진한다:
(i) 약물의 친수성 또는 삼투압으로 인해 물 및 전해질을 내장에 유지시켜, 내장 내 내용물의 부피를 증가시켜 간접적으로 이들의 수송을 더 빠르게 할 수 있다.
(ii) 약물이 내장 점막에 작용하여, 전해질 및 물의 정상 흡수 총량을 감소시키고 물의 양을 증가시켜, 간접적으로 내장 내 내용물의 수송을 더 빠르게 할 수 있다.
(iii) 약물이 내장 점막에 작용하여, 전해질 및 물의 정상 분비의 총량을 증가시키고 물의 양을 증가시켜, 직접적으로 및/또는 간접적으로 내장 내 내용물의 수송을 더 빠르게 할 수 있다.
(iv) 약물이 우선적으로 내장 운동에 작용하여 더 빠른 수송을 일으켜서, 간접적으로 흡수에 걸리는 시간이 감소되므로 물 및 전해질의 순 흡수를 감소시킨다.
본 발명에서 사용되는 엔테로풀링 평가는 주로 작용 (ii) 및/또는 (iii) 를 조사하기 위한 것으로, 내장 내 내용물의 부피를 측정하여 내장 내 물 풀 (pool) 에 대한 약물의 효과를 평가한다. 본 발명의 비시클릭 할로겐화 화합물은 극히 우수한 엔테로풀링 효과를 나타낼 수 있다. 그러나, 이들은 작용 (iv) 의 평가를 위한 지수의 하나인 내장 수축은 거의 일으키지 않거나 약간만 일으킨다. 따라서, 본 발명의 화학식 I 의 비시클릭 할로겐화 화합물은 주로 내장 점막에 직접적으로 또는 간접적으로 작용하여 내장 벽으로부터 혈관 내 및/또는 혈관으로부터 내장 내로의 전해질 및 물의 수송에 영향을 미쳐, 내장을 통한 물 흡수 감소 및/또는 물 분비 증가, 내장 내 물 풀의 증가 및 내장 내 내용물의 수송 촉진을 일으킴으로써, 변비를 완화시키는 것으로 여겨진다.
화학식 I 의 정의에서, "불포화" 라는 용어에는 주쇄 및/또는 측쇄의 탄소 원자 사이에 분리되어, 개별적으로 또는 연속적으로 존재하는 하나 이상의 이중 결합 및/또는 삼중 결합이 포함된다. 2 개의 연속 위치 간의 불포화 결합은 2 개 위치의 더 낮은 수를 표시하여 나타내고, 2 개의 떨어진 위치 간의 불포화 결합은 두 위치를 모두 표시하여 나타낸다. 바람직한 불포화 결합은 위치 2 의 이중, 및 위치 5 의 이중 또는 삼중 결합이다.
"저급" 이라는 용어에는 달리 명시되지 않는 한 탄소수 1 내지 8 의 기가 포함된다.
"할로겐" 이라는 용어에는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자가 포함된다. 불소 원자가 특히 바람직하다.
"저급 알콕시" 라는 용어는 저급 알킬-O- 기를 나타내며, 여기서 저급 알킬은 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소기이고, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실이 포함된다.
"히드록시(저급)알킬" 이라는 용어는 하나 이상의 히드록시기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬, 예컨대 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸 및 1-메틸-1-히드록시에틸을 나타낸다.
"저급 알카노일옥시" 라는 용어는 화학식 RCO-O- (식 중, RCO- 는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기의 산화로 형성되는 아실기이다) 로 나타내는 기, 예컨대 아세틸을 말한다.
"저급 시클로알킬" 이라는 용어는 상기 정의된 바와 같지만 탄소수 3 이상인 저급 알킬기의 고리화에 의해 형성되는 시클릭기를 나타내며, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함된다.
"저급 시클로알킬옥시" 라는 용어는 저급 시클로알킬-O- 기 (식 중, 저급 시클로알킬은 상기에 정의된 바와 같다) 를 나타낸다.
"아릴" 이라는 용어에는 비치환 또는 치환 방향족 카르보시클릭기 (바람직하게는 모노시클릭기), 예를 들어 페닐, 나프틸, 톨릴 및 자일릴이 포함될 수 있다. 치환기의 예에는 할로겐 원자 및 할로(저급)알킬이 있고, 여기서 할로겐 원자 및 저급 알킬은 상기에 정의된 바와 같다.
"아릴옥시" 라는 용어는 화학식 Ar-O (식 중, Ar 은 상기에 정의된 바와 같은 아릴이다) 로 나타내는 기를 말한다.
"헤테로시클릭기" 라는 용어에는 그 구성 원자로서, 임의 치환 탄소 원자, 및 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 2 종으로 구성되는 1-4, 바람직하게는 1-3 개의 헤테로 원자, 및 하나 이상이 상기 정의된 모노시클릭기인 3 개 이하의 시클릭 부분으로 구성되는 축합 헤테로시클릭기를 갖는 5 내지 14, 바람직하게는 5 내지 10 원 모노시클릭기가 포함될 수 있다. 헤테로시클릭기의 예에는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피라닐, 피리딜, 피리다질, 피리미딜, 피라질, 2-피롤리닐, 피롤리디닐, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 모르폴리노, 인돌릴, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 푸릴, 퀴나졸리닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 펜안트리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸로닐, 벤조티아졸릴, 페노티아지닐이 포함된다. 상기 경우 치환기의 예에는 할로겐 및 할로겐 치환 저급 알킬기가 포함되며, 여기서 할로겐 원자 및 저급 알킬기는 상기에 기재된 바와 같다.
"헤테로시클릭 옥시기" 라는 용어는 화학식 HcO- (식 중, Hc 는 상기 기재된 바와 같은 헤테로시클릭기이다) 로 나타내는 기를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 비시클릭-16-할로겐 화합물은 염 또는 에스테르화 카르복실기 또는 에테르화기를 갖는 것들일 수 있다. 상기 염에는 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 나트륨, 칼륨과 같은 알칼리 금속의 염; 칼슘, 마그네슘과 같은 알칼리 토금속의 염; 암모니아, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 시클로헥실아민, 벤질아민, 피페리딘, 에틸렌디아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 모노메틸모노에탄올아민, 트로메타민, 라이신, 프로카인, 카페인, 아르기닌, 테트라알킬암모늄염 등과 같은 생리학적으로 허용가능한 암모늄 염이 포함된다. 상기 염은 통상적 방법, 예컨대 해당 산 및 염기로부터, 또는 염 교환에 의해 제조될 수 있다.
상기 에스테르 및 에테르에는, 예를 들어 하나 이상의 불포화 결합을 포함할 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 에스테르 및 에테르, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 2-에틸헥실; 지환족 기, 예컨대 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기를 갖는 것들; 방향족 기, 예컨대 벤질 또는 페닐기 (여기서, 방향족 기는 하나 이상의 치환기를 포함할 수 있다) 를 포함하는 것들; 저급 알케닐, 예컨대 에티닐 및 프로피닐, 히드록시알킬 또는 알콕시알 킬, 예컨대 히드록시에틸, 히드록시이소프로필, 폴리히드록시에틸, 폴리히드록시이소프로필, 메톡시에틸, 에톡시에틸 또는 메톡시이소프로필 에스테르 또는 에테르; 임의 치환 아릴, 예컨대 페닐, 토실, t-부틸페닐, 살리실, 3,4-디메톡시페닐 및 벤즈아미도페닐; 알킬실릴, 예컨대 트리메틸실릴 또는 트리에틸실릴; 또는 테트라히드로피라닐 에스테르 또는 에테르가 포함된다.
바람직한 에스테르 및 에테르에는, 예를 들어 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 이소프로필 또는 t-부틸; 벤질; 또는 히드록시알킬, 예컨대 히드록시에틸 또는 히드록시이소프로필이 포함된다.
바람직한 A 는 -COOH 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르이다.
바람직한 X1 및 X2 는 둘 다 할로겐 원자, 보다 바람직하게는 불소 원자이다.
바람직한 W1 은 =O 이다.
바람직한 W2 는 R3 및 R4 가 둘 다 수소 원자인 경우이다.
바람직한 Z 는 산소 원자이다.
바람직한 Y 는 탄소수 6 - 8 의 비치환 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이다.
바람직한 R1 은 탄소수 4 - 8 의 비치환 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이다.
R2 는 바람직하게는 수소 원자이다.
본 발명의 조성물에는 상기 화합물의 이성질체가 포함될 수 있다. 상기 이성질체의 예에는 C-15 위치에 케토기 및 C-16 위치에 할로겐을 갖는 모노시클릭 호변이체; 광학 이성질체; 기하 이성질체 등이 포함된다.
상기 나타낸 C-11 위치의 산소 원자 및 C-15 위치의 케토기 사이의 호변이성은 특히 13,14-단일 결합 및 C-16 위치에 2 개의 불소 원자를 갖는 화합물의 경우에 중요하다.
물의 부재 하에, 화학식 I 로 나타내는 화합물은 주로 비시클릭 화합물의 형태로 존재함이 발견되었다. 수성 매질 중에서, 예를 들어 C-15 위치에서 케톤 위치 사이에 수소 결합이 생성되어 비시클릭 고리 형성이 방해되는 것으로 여겨진다. 또한, C-16 위치의 할로겐 원자(들)이 비시클릭 고리 형성을 촉진하는 것으로 여겨진다. 예를 들어 모노시클릭/비시클릭 구조는 D2O 중 1:6; CD3OD-D2O 중 1:10 및 CDCl3 중 4:96 의 비로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 바람직한 구현예는 비시클릭 형태가 1:1 이상, 바람직하게는 20:1 이상 내지 실질적으로 모두 비시클릭인 화합물인 비시클릭/모노시클릭의 비로 존재하는 조성물이며; 100% 비시클릭 화합물은 본 발명의 범위 내에 속한다.
상기 기재된 화학식 I 의 비시클릭-16-할로겐 화합물은 하기 나타낸 일반 공정에 따라 제조될 수 있다:
이소프로필 7-[(1S,3S,6S,7R)-3- 헵틸 -3-히드록시- 비시클로[4.3.0]노난 -8-온-7-일]헵트-5-에노에이트 및 이소프로필 7-[1S,3R,6S,7R)-3-헵틸-3-히드록시-비시클로[4.3.0]노난-8-온-7일]헵트-5-에노에이트의 제조
1. 이소프로필 (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(3,3-에틸렌디옥시데실)-5-히드록시-3-(p-톨루엔술포닐)시클로펜틸]헵트-5-에노에이트 (2) 의 제조
디클로로메탄 중 이소프로필 (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-(3,3-에틸렌디옥시데실)시클로펜틸]헵트-5-에노에이트 (1) (4.05 g) 및 피리딘 (0.77 g) 의 혼합물에, 디클로메탄 중 토실 클로라이드 (1.86 g) 의 용액을 0℃ 에서 첨가하고, 그 온도에서 2 일 동안 교반하였다. 반응 도중, 각각의 토실 클로라이드 (5.58 g) 및 피리딘 (2.31 g) 을 3 회분으로 첨가하였다. 일반 작업 후, 조정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 이소프로필 (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(3,3-에틸렌디옥시데실)-5-히드록시-3-(p-톨루엔술포닐)시클로펜틸]헵트-5-에노에이트 (2) 를 얻었다. 수율 3.45 g, 64.1%.
2. 이소프로필 (Z)-7-[(1R,2S)-2-(3,3-에틸렌디옥시데실)-5-옥소시클로펜트-3-에닐]헵트-5-에노에이트 (3) 의 제조
이소프로필 (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(3,3-에틸렌디옥시데실)-5-히드록시-3-(p-톨루엔술포닐)시클로펜틸]헵트-5-에노에이트 (2) (1.72 g) 를 4 시간 동안 Jones 시약으로 -40℃ 내지 -20℃ 에서 아세톤 중에 산화시켰다. 일반 작업 후, 조정제 산물을 n-헥산/에틸 아세테이트 (3.5/1) 로 실리카 겔 패드를 통해 통과시켰다. 산물을 실리카 겔 상에서 더 크로마토그래피하였다 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 4/1). 이소프로필 (Z)-7-[(1R,2S)-2-(3,3-에틸렌디옥시데실)-5-옥소시클로펜트-3-에닐]헵트-5-에노에이트 (3) 를 수득하였다. 수율 0.81 g, 64.6%.
3. 이소프로필-7-[(1R,2S,3R)-2-(3,3-에틸렌디옥시데실)-3-히드록시메틸-5- 옥소시클로펜틸]헵트-5-에노에이트 (4) 의 제조
이소프로필 (Z)-7-[(1R,2S)-2-(3,3-에틸렌디옥시데실)-5-옥소시클로펜트-3-에닐]헵트-5-에노에이트 (3) (0.81 g) 및 벤조페논을 메탄올 중에 용해시켰다. 아르곤 대기 하에, 용액을 4 시간 40 분 동안 300 W 고압 수은 램프로 조사하였다. 용매 증발 후, 조정제 산물을 실리카 겔 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 3/2) 상에서 크로마토그래피하여 이소프로필-7-[(1R,2S,3R)-2-(3,3-에틸렌디옥시데실)-3-히드록시메틸-5-옥소시클로펜틸]헵트-5-에노에이트 (4) 를 얻었다. 수율 0.41 g, 47%.
4. 이소프로필-7-[(1R,2S,3R)-2-(3,3-에틸렌디옥시데실)-5-옥소-3-(p-톨루엔술폭시메틸)시클로펜틸]헵트-5-에노에이트 (5) 의 제조
이소프로필-7-[(1R,2S,3R)-2-(3,3-에틸렌디옥시데실)-3-히드록시메틸-5-옥소시클로펜틸]헵트-5-에노에이트 (4) (0.21 g) 및 피리딘 (0.07 g) 을 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 상기 용액에 토실 클로라이드 (0.17 g) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 72 시간 동안 교반하였다. 일반 작업 후, 조정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 이소프로필-7-[(1R,2S,3R)-2-(3,3-에틸렌디옥시데실)-5-옥소-3-(p-톨루엔술폭시)메틸시클로펜틸]헵트-5-에노에이트 (5) 를 얻었다. 수율 0.25 g, 89%.
5. 이소프로필-7-[(1R,2R,3R)-2-(3,3-에틸렌디옥시데실)-3-요오드메틸-5-옥소시클로펜틸]헵트-5-에노에이트 (6) 의 제조
이소프로필-7-[(1R,2S,3R)-2-(3,3-에틸렌디옥시데실)-5-옥소-3-(p-톨루엔술폭시)메틸시클로펜틸]헵트-5-에노에이트 (5) (0.25 g) 을 아세톤 중에 용해시키고, 요오드화나트륨 (0.12 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 요오드화나트륨 (0.097 g) 을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 추가 80 분 동안 환류시켰다. 일반 작업 후, 조정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (n-헥 산/에틸 아세테이트 = 5/1), 이소프로필-7-[(1R,2R,3R)-2-(3,3-에틸렌디옥시데실)-3-요오드메틸-5-옥소시클로펜틸]헵트-5-에노에이트 (6) 를 얻었다. 수율 0.16 g, 68%.
6. 이소프로필 7-[(1R,2R,3R)-3-요오드메틸-5-옥소-2-(3-옥소데실)시클로펜틸]헵트-5-에노에이트 (7) 의 제조
이소프로필 7-[(1R,2R,3R)-2-(3,3-에틸렌디옥시데실)-3-요오드메틸-5-옥소시클로펜틸]헵트-5-에노에이트 (6) (0.16 g) 를 아세트산/물/테트라히드로푸란의 혼합 용매 (3/1/1) 중에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 20 시간 및 50℃ 에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 용매 증발 후, 수득한 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 1/1), 이소프로필 7-[(1R,2R,3R)-3-요오드메틸-5-옥소-2-(3-옥소데실)시클로펜틸]헵트-5-에노에이트 (7) 를 얻었다. 수율 0.13 g, 86%.
7. 이소프로필 7-(1S,3S,6S,7R)-3-헵틸-3-히드록시-비시클로[4.3.0]노난-8-온-7-일]헵트-5-에노에이트 (8a) 및 이소프로필 7-(1S,3R,6S,7R)-3-헵틸-3-히드록시-비시클로[4.3.0]노난-8-온-7-일]헵트-5-에노에이트 (8b) 의 제조
이소프로필 7-[(1R,2R,3R)-3-요오드메틸-2-(3-옥소데실)-5-옥소시클로펜틸]헵트-5-에노에이트 (7) (0.0574 g) 및 지르코노센 디클로라이드를 테트라히드로푸란 중에 용해시켰다. 혼합물을 아르곤 증기 하에 초음파분쇄하여, 혼합물로부터 대기를 제거하였다. 혼합물에, 테트라히드로푸란 중 요오드화사마륨 (0.1 M, 2.1 ㎖) 을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 염산 (0.1 M, 1 ㎖) 을 첨가하였다. 일반 작업 후, 조정제 산물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다 (n-헥산/에틸 아세테이트 = 5/1). 2 개의 비시클릭 산물인 보다 극성인 것 (8a) 및 그 에피머 (epimer) 인 덜 극성인 것 (8b) 및 출발 물질 (7) 을 하기와 같이 수득하였다:
이소프로필 7-(1S,3S,6S,7R)-3-헵틸-3-히드록시-비시클로[4.3.0]노난-8-온-7-일]헵트-5-에노에이트 (8a) 및 이소프로필 7-(1S,3R,6S,7R)-3-헵틸-3-히드록시-비시클로[4.3.0]노난-8-온-7-일]헵트-5-에노에이트 (8b): 수율 (8a) 5.1 mg, 수율 (8b) 7.2 mg, 출발 물질 (7) 의 회수 26.7 mg.
Z 가 황 원자이고 W1 이 -OH 기인 화학식 I 로 나타내는 화합물의 이론적 합성을 하기에 나타낸다:
n-Bu4N-F : 테트라부틸암모늄 플루오라이드
DBU : 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-센
DIBAL-H : 디이소부틸알루미늄 히드라이드
DMAP : 4-디메틸아미노피리딘
NaBH4 : 소듐 보로히드라이드
Z 가 황 원자이고 W1 이 케토인 화학식 I 로 나타내는 화합물의 이론적 합성을 하기에 나타낸다:
Z 가 황 원자이고 W1 이 케토이고, X1 및 X2 가 불소 원자인 화학식 I 로 나타내는 화합물의 이론적 합성을 하기에 나타낸다:
Z 가 질소 원자인 화학식 I 로 나타내는 화합물의 이론적 합성을 하기에 나타낸다:
Z 가 질소 원자인 화학식 I 로 나타내는 화합물의 또다른 이론적 합성을 하기에 나타낸다:
본 발명의 제조는 이들에 제한되는 것으로 간주되지 않으며, 보호, 산화, 환원 등을 위한 적합한 방법을 이용할 수 있다.
본 발명에 사용되는 비시클릭-16-할로겐 화합물에 있어서, 5 원 고리의 구조 및 치환기, 또는 이중 결합 또는 기타 치환기의 존재와 무관하게, C-16 위치에서 2 개의 할로겐 원자, 특히 불소 원자로 치환되는 경우 엔테로풀링 활성이 현저히 증강된다. 특히 바람직한 비시클릭-16-할로겐 화합물은 5 원 고리에서 C-9 위치에 케톤 및 C-11 위치에 히드록실기를 갖는 모노시클릭 화합물로부터 형성되는 호변이체들이다. 또다른 바람직한 군은, 5,6-단일 결합, 5,6-이중 결합을 포함하는 비시 클릭-16-할로겐 화합물, 또는 R1 이 바람직하게는 직쇄인 탄소수 4 내지 6 인, 탄소수 20 - 22 의 것들이다.
5,6-이중 결합을 포함하는 모노시클릭/비시클릭-16-할로겐 화합물의 예를 하기에 나타낸다:
본 발명의 또다른 구현예는 본 발명의 조성물 및 중간 사슬 지방산 트리글리세리드를 포함한다. 트리글리세리드는 분지쇄를 가질 수 있는 탄소수 6 - 14 의 포화 또는 불포화 지방산일 수 있다. 바람직한 지방산은 직쇄 포화 지방산, 예를 들어 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산 및 미리스트산이다. 2 개 이상의 중간 사슬 지방산 트리글리세리드를 혼합물로서 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 중간 사슬 지방산 트리글리세리드 중에 화학식 I 의 비시클릭 화합물을 혼합 또는 용해시켜 제조될 수 있다. 중간 사슬 지방산 트리글리세리드의 양은 제한되지 않는다. 그러나, 일반적으로 비시클릭 구조의 1 중량부를 기준으로 중간 사슬 지방산 트리글리세리드의 1 - 1,000,000 중량부가 사용될 수 있다. 바람직하게는, 5 - 500,000 중량부, 보다 바람직하게는 10 - 200,000 중량부가 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 중간 사슬 지방산 트리글리세리드의 예에는 분지쇄를 가질 수 있는 탄소수 6 - 14 의 포화 또는 불포화 지방산의 트리글리세리드가 포함된다. 바람직한 지방산은 직쇄 포화 지방산, 예를 들어 카프로산 (C6), 카프릴산 (C8), 카프르산 (C10), 라우르산 (C12) 및 미리스트산 (C14) 이다. 2 개 이상의 중간 사슬 지방산 트리글리세리드의 혼합물도 또한 사용할 수 있다.
또한 비극성 용매, 예컨대 시판되는 Miglyol 을 사용하여 비시클릭/모노시클릭 비를 증가시킬 수 있다.
본 발명의 구현예의 제형화를 예시하고, 입체 방해의 가능한 효과를 나타내기 위해, 실시예를 나타낸다.
하기 화합물 1 및 2 를 하기 표에 나타내는 양으로, 중간 사슬 지방산 트리글리세리드 (MCT = 85:15 비의 카프릴산 트리글리세리드 및 카프르산 트리글리세리드의 혼합물) 중에 용해시켰다.
화합물 1 화합물 2
각각의 용액을 하드 글래스로 만들어진 용기 내에 놓고 40℃ 에서 보관하였다. 용액 중 화합물 1 및 2 의 시간 경과 함량을 HPLC 방법으로 결정하였다. 동시에, 각각의 화합물 1 및 2 를 상기와 같은 용기 내에 단독으로 놓고 (용매 중에 용해시키지 않음), 40℃ 에서 보관하여 대조 연구를 제공하였다.
용매 부재 시, 화합물의 함량은 HPLC 방법에 의해 하기와 같이 결정하였다.
보관 화합물 1 및 2, 및 표준 화합물 1 및 2 를 각각 0.025 g 근처로 정확히 측량하고, 정확히 5 ㎖ 분획의 내부 표준 용액을 각각의 측량 화합물에 첨가하였다. 아세토니트릴 (액체 크로마토그래피 등급) 을 첨가하여 각각 정확히 10 ㎖ 의 총량을 얻어서, 평가 및 표준 제제를 수득하였다. 평가 및 표준 제제 각각의 10 ㎕ 을 액체 크로마토그래피에 로딩하고, 1 점 보정 곡선으로 내부 표준 방법에 의해 화합물 함량을 결정하였다.
함량 (%) = 
WS: 표준 제제 중 화합물의 양 (mg).
WT: 평가 제제 중 화합물 1 및 2 의 양.
QS: 내부 표준에 대한 표준 제제 중 화합물의 피크 영역비.
QT: 내부 표준에 대한 평가 제제 중 화합물의 피크 영역비.
측정 조건:
검출기: 자외선 흡광도 분광계 (파장 294 nm)
칼럼: 액체 크로마토그래피용 5 ㎛ 옥타데실실릴 실리카 겔이 충전된, 약 5 mm 의 내경 및 약 25 cm 의 길이를 갖는 스테인레스 관
칼럼 온도: 35℃ 근처에서 안정함
이동상: 아세토니트릴 (액체 크로마토그래피 등급)/수성 아세트산나트륨 (0.01 몰/L)/빙초산의 혼합 용액 (800:200:1)
(2) 용매의 존재 하에, 화합물의 함량을 HPLC 방법에 의해 하기와 같이 결정하였다.
상기 표에 나타낸 값을 기준으로, 화합물 1 및 2 의 36 ㎍ 에 해당하는 용액량을 정확히 측량하였다. 정확히 1.0 ㎖ 의 내부 표준 용액을 첨가한 후, 에틸 아세테이트 (액체 크로마토그래피 등급) 를 첨가하여 각각의 총량을 10 ㎖ 로 하였다. 각 용액의 0.1 ㎖ 을 진공 농축으로 건조하여, 평가 제제를 얻었다.
각 표준 화합물 18 mg 을 정확히 측량하여 에틸 아세테이트 (액체 크로마토그래피 등급) 와 혼합하고, 각각 정확히 50 ㎖ 의 총량을 얻었다. 상기 용액 1.0 ㎖ 및 내부 표준 용액 10.0 ㎖ 을 정확히 측정하고 에틸 아세테이트 (액체 크로마토그래피 등급) 와 혼합하여, 각각 총 100 ㎖ 을 얻었다. 각각의 용액 0.1 ㎖ 을 진공 농축으로 건조하여, 표준 제제를 얻었다.
평가 및 표준 제제에, 형광 표지 시약 0.1 ㎖ 및 형광 표지 촉매 0.85 ㎖ 을 각각 첨가하고, 혼합물을 교반하여 실온에서 30 분 초과 반응시켰다. 2% 아세트산을 함유하는 아세토니트릴 (액체 크로마토그래피 등급) 의 0.05 ㎖ 분획을 각각 반응 혼합물에 첨가하고 교반한 후 30 분 초과 방치하여, 평가 및 표준 용액을 얻었다.
각각의 평가 및 표준 용액 10 ㎕ 을 액체 크로마토그래피 상에 로딩하여, 1 점 보정 곡선으로 내부 표준 방법에 의해 각각의 화합물 함량을 결정하였다.
함량 (%) = 
WS: 표준 제제 중 화합물의 양 (mg).
QS: 내부 표준에 대한 표준 제제 중 화합물의 피크 영역비.
QT: 내부 표준에 대한 평가 제제 중 화합물의 피크 영역비.
측정 조건:
검출기: 형광 분광계 (여기 파장 259 nm; 형광 파장 394 nm)
칼럼: 액체 크로마토그래피용 5 ㎛ 옥타데실실릴 실리카 겔이 충전된, 약 5 mm 의 내경 및 약 25 cm 의 길이를 갖는 스테인레스 관
칼럼 온도: 35℃ 근처에서 안정함
이동상: 아세토니트릴 (액체 크로마토그래피 등급)/메탄올 (액체 크로마토그래피 등급)/수성 아세트산암모늄 (0.05 몰/L) 의 혼합 용액 (4:11:5)
본 발명의 조성물은 극히 우수한 엔테로풀링 효과를 유도하여, 내장 내 물 흡수를 억제한다. 또한, 본 화합물은 PGE 또는 PGF 가 보유할 수 있는 내장 수축 효과를 갖지 않거나, 있다면 매우 감소되어 있다. 따라서, 본 조성물은 복통과 같은 내장 수축으로 인한 복부 불쾌감 없이 변비를 치료한다. 또한, 본 화합물은 변 비를 제거하여 정상 장 조건으로 만든다. 또한, 우수한 내장 내 수송 촉진 효과를 보유하는 본 화합물에 의해 유도되는 경우 설사 증상으로부터의 회복에 매우 짧은 시간이 요구된다. 따라서, 이들은 배변제로서도 매우 유용하다.
본 발명의 조성물은 동물 및 인간을 위한 변비 치료 및 예방 약으로서 사용될 수 있으며, 일반적으로 경구 투여에 의한 전신 또는 국소 적용을 위해, 또는 좌약, 관장제 등으로서 사용된다. 때때로, 이들은 정맥 내 또는 피하 주사로 적용될 수 있다. 투여량은 동물, 인간, 연령, 체중, 상태, 치료 효과, 투여 경로, 치료 시간 등에 따라 다양하다. 바람직하게는, 0.001-1,000 ㎍/kg, 보다 바람직하게는 0.01 내지 100 ㎍/kg 이다.
본 발명의 조성물은 또한 예방, 진단 또는 수술 절차, 예컨대 내시경, 결장경, 이중 콘트라스트 바륨 관장 x-선 및 정맥 내 신우조영술 전의 장 준비를 위한, 및 긴급 절차, 예컨대 약물 또는 식품 중독 제거를 위한 장 세척제를 제공하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 경구 투여용 고체 조성물에는 정제, 제제, 과립 등이 포함된다. 상기 고체 조성물에 있어서, 하나 이상의 활성 성분을 하나 이상의 불활성 희석제, 예를 들어 락토오스, 만니톨, 글루코오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐 피롤리돈, 마그네슘 알루미네이트 메타실리케이트 등과 혼합할 수 있다. 일반 작업에 따라, 조성물에는 불활성 희석제 이외의 첨가제, 예를 들어 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘; 붕해제, 예컨대 섬유성 칼슘 글루코네이트; 안정화제, 예컨대 시클로덱스트린, 예를 들어 α,β- 또는 γ-시클로덱 스트린; 에테르화 시클로덱스트린, 예컨대 디메틸-α-, 디메틸-β-, 트리메틸-β- 또는 히드록시프로필-β-시클로덱스트린; 분지쇄 시클로덱스트린, 예컨대 글루코실-, 말토실-시클로덱스트린; 포르밀화 시클로덱스트린, 황 함유 시클로덱스트린; 인지질 등이 포함될 수 있다. 상기 시클로덱스트린이 사용되는 경우, 시클로덱스트린을 가진 내포화합물이 때때로 형성되어 안정성을 증강시킬 수 있다. 이와는 달리, 인지질은 때때로 리포솜을 형성하는데 사용되어, 안정성이 증강될 수 있다.
정제 또는 알약은 필요하다면 설탕, 젤라틴, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트와 같이 위 또는 내장 내 가용성인 필름으로 코팅될 수 있다. 또한, 이들은 젤라틴과 같은 흡수성 물질과 함께 캡슐로 형성될 수 있다.
경구 투여용 액체 조성물에는 약학적으로 허용가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 엘릭서 뿐만 아니라 일반적으로 사용되는 불활성 희석제가 포함될 수 있다. 상기 조성물에는 불활성 희석제에 덧붙여, 보강제, 예컨대 현탁화제, 감미제, 향미제, 방부제, 가용화제, 항산화제 등이 포함될 수 있다. 첨가제의 자세한 사항은 약학 분야의 임의의 일반 참고서에 기재된 것들로부터 선택될 수 있다. 상기 액체 조성물은 연질 캡슐에 직접 봉해질 수 있다. 그러나, 비시클릭/모노시클릭 화합물이 용해되거나 혼합될 수 있는 상기 언급된 것들 이외의 희석제 선택은 비시클릭/모노시클릭 비에 영향을 주지 않도록 신중히 선택되어야 한다.
본 발명에 따른 비경구 투여용 용액, 예를 들어 좌약, 관장제 등에는 멸균의, 수성 또는 비수성 용액, 현탁액, 에멀젼 등이 포함된다. 수성 용액 및 현탁액 에는, 예를 들어 증류수, 생리 식염수 및 링거 용액이 포함된다.
비수성 용액 및 현탁액에는, 예를 들어 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 지방산 트리글리세리드, 식물성 오일, 예컨대 올리브유, 알콜, 예컨대 에탄올, 폴리솔베이트 등이 포함된다. 상기 조성물에는 보강제, 예컨대 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 항산화제 등이 포함될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예로 예시될 것이다. 이것은 단지 예로서 예시되며, 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니다.
모노시클릭
/
비시클릭
구조 및 생물학적 활성의 상관성
본 발명의 조성물에 있어서, C-16 위치에 할로겐 원자를 갖는 할로겐화 비시클릭 화합물의 효과를 예시하기 위해, 하기 실시예를 준비 및 평가하였다.
실시예
1
화학식 I 의 Z 가 산소 원자이고, 케톤이 본 발명의 C-9 위치에 존재할 때 모노시클릭/비시클릭 구조의 비로 인한 조성물의 생물학적 활성을 하기 실시예에서 알 수 있었다. C-16 위치의 불소 원자 수 및 모노시클릭/비시클릭 구조의 비를 표 1 에 나타낸다.
엔테로풀링 평가 및 설사 평가를 수행하였다. 결과를 표 1 에 나타낸다. 내장 내 내용물을 50% 증가시키는 용량을 ED50 으로 나타내었다.
| 실시예 A | 실시예 B | 비교예 A | |
| C-16 위치에서 F 원자의 수 | 2 | 1 | 0 |
| 모노시클릭/비시클릭 구조의 비* | 4:96 | 1:1 | 비시클릭 구조 유래 신호는 검출되지 않음 |
| 엔테로풀링 활성, ED50 | 0.6 ㎍/kg | 2 ㎍/kg | 320 ㎍/kg |
| 마우스의 설사 | +:3 mg/kg 에서 (PO1) +:0.3 mg/kg 에서 (SC2) | ±:0.3 mg/kg 에서 (SC) | -:10 mg/kg 에서 (PO) -:1 mg/kg 에서 (SC) |
| *: CDCl3 용액 중 NMR 측정으로 결정됨. 1: PO 는 경구에 의한 것이다 (경구 투여). 2: SC 는 피하 투여이다. | |||
실시예
2
화학식 I 의 Z 가 산소이고, 케톤이 C-9 위치에 존재하며, 5,6-탄소 사이에 이중 결합이 있는 모노시클릭/비시클릭 구조의 비로 인한 조성물의 생물학적 활성을 하기에 나타내었다.
엔테로풀링 평가 및 설사 평가를 수행하였다. 결과를 표 2 에 나타낸다. 내장 내 내용물을 50% 증가시키는 용량을 ED50 으로 나타내었다.
| 실시예 C | 실시예 D | 비교예 C | |
| C-16 위치에서 F 원자의 수 | 2 | 1 | 0 |
| 모노시클릭/비시클릭 구조의 비* | 4:96 | 1:1 | 비시클릭 구조 유래 신호는 검출되지 않음 |
| 엔테로풀링 활성, ED50 | 0.3 ㎍/kg | 3 ㎍/kg | 220 ㎍/kg |
| 마우스의 설사 | +:1 mg/kg 에서 (PO1) | -:1 mg/kg 에서 (PO) +:5 mg/kg 에서 (PO) | -:10 mg/kg 에서 (PO) |
| *: CDCl3 용액 중 NMR 측정으로 결정됨. 1: PO 는 경구에 의한 것이다 (경구 투여). | |||
건강한 남성 지원자에게 단회 경구 투여 후 장 운동에 대한 중간 사슬 지방산 트리글리세리드 중에 용해된 본 발명의 효과
3 내지 9 명의 건강한 남성 지원자에게 4:96 비의 하기 모노시클릭/비시클릭 구조 (CDCl3 중) 를 포함하는 조성물을 처리하였다.
평가 물질 (R1 및 R2 는 F 원자이다) 을 Panacet 800 (Nippon Oil & Fat co., Ltd., Amagasaki, Japan 에 의해 제조되는 중간 사슬 지방산 트리글리세리드) 중에 용해시키고, 캡슐 중에 충전하였다 (각각의 캡슐에는 200 L 의 혼합물이 포함되었다). 각 대상체에 물 100 ㎖ 과 함께 1 개 캡슐을 투여하였다.
표 3 은 묽은 변 또는 설사를 경험한 대상체의 수를 나타낸다.
본 발명이 그 구체적 구현예를 참조로 상세히 기재되었지만, 당업자에게는 다양한 변화 및 변형이 그 요지 및 범위를 벗어나지 않고 수행될 수 있음이 자명할 것이다.
Claims (22)
- 배변 유도 유효량의 하기 화학식 I 로 나타내는 비시클릭 화합물을 함유하는 배변 조성물:[화학식 I]
(식 중, V1 및 V2 는 탄소이며;W1 은 =O 이고;W2 는또는
이고:
R3 및 R4 는 수소 원자이고;X1 및 X2 는 할로겐 원자이며;Z 는 산소이고;R2 는 수소이고;Y 는 포화 C6 탄화수소 사슬이고;A 는 -COOH 또는 그의 염이고;R1 은 직쇄 또는 분지쇄를 형성하는 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소이고;C-13 및 C-14 위치 사이의 결합은 이중 또는 단일 결합이고,C-15 는 R, S 또는 이들의 혼합물의 입체 배치를 갖는다). - 삭제
- 제 1 항에 있어서, A 가 -COOH 이며, X1 및 X2 가 불소 원자인 조성물.
- 제 1 항에 있어서, A 가 COOH 이며; X1 및 X2 가 불소 원자이고; R1 이 (CH2)3CH3 인 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 탄소수 6 - 14 의 포화 또는 불포화 지방산의 트리글리세리드를 추가 함유하는 조성물.
- 제 5 항에 있어서, 트리글리세리드가 화학식 I 의 비시클릭 화합물의 1 중량부를 기준으로 1 - 1,000,000 중량부의 양으로 존재하는 조성물.
- 제 6 항에 있어서, 트리글리세리드가 화학식 I 의 비시클릭 화합물의 1 중량부를 기준으로 5 - 500,000 중량부의 양으로 존재하는 조성물.
- 제 7 항에 있어서, 트리글리세리드가 화학식 I 의 비시클릭 화합물의 1 중량부를 기준으로 10 - 200,000 중량부의 양으로 존재하는 조성물.
- 제 5 항에 있어서, 트리글리세리드가 카프릴산 트리글리세리드, 카프르산 트리글리세리드, 또는 카프릴산 트리글리세리드 및 카프르산 트리글리세리드의 혼합물인 조성물.
- 제 1 항 또는 제 3 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 변비 환자에서 변비 경감 또는 예방을 위한 조성물.
- 제 1 항 또는 제 3 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 장 세척을 위한 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 비시클릭 화합물이 하기와 같은 조성물:[화합물 1].
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제 12 항에 있어서, 인간 변비 환자에서 변비 경감 또는 예방을 위한 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 제 12 항에 있어서, 장 세척을 위한 조성물.
- 삭제
- 삭제
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