NO332701B1

NO332701B1 - Anvendelse av bisyklisk forbindelse til fremstilling av avforingspreparat

Info

Publication number: NO332701B1
Application number: NO20030996A
Authority: NO
Inventors: Ryuji Ueno
Original assignee: Sucampo Ag
Priority date: 2000-09-05
Filing date: 2003-03-04
Publication date: 2012-12-10
Also published as: BRPI0114042B8; EP1857105B1; US8114890B1; DK1857105T3; EP1857105A2; US8748454B2; EP1857105A3; JP4684334B2; AR100291A2; ES2296786T3; RU2694361C2; RU2694361C9; BRPI0114042B1; NO20030996L; US20120022152A1; EP1315485B1; US20030040528A1; EP1315485A1; IL154534A; ZA200301673B

Abstract

Et formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe et antiforstoppelsespreparat som inneholder en halogenert bisyklisk forbindelse som en aktiv bestanddel, i et forhold mellom bisyklisk og monosyklisk struktur som er minst 1:1. Den halogenerte bisykliske forbindelse er representert ved formel (1): hvor X1 og X2 begge fortrinnsvis er fluoratomer. Preparatet kan anvendes til å behandle forstoppelse uten vesentlige bivirkninger, slik som mageknip.

Description

Teknisk område

Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av en bisyklisk forbindelse til fremstilling av et nytt avføringspreparat som kan anvendes til lindring eller forhindring av forstoppelse hos en menneskepasient med forstoppelse, og også til rensing av en tarm.

Oppfinnelsens bakgrunn

Prostaglandiner (heretter henvist til som PG-er) er navnet på gruppen av fettsyrer som har forskjellige fysiologiske virkninger, og som finnes i menneske- og dyrevev og -organer. PG-er har som basisinnhold prostansyreskjelettet med den følgende formel:

og noen syntetiske produkter kan inneholde det ovenfor nevnte skjelett med en viss modifikasjon. PG-er er klassifisert i flere typer etter strukturen til og substituentene på femringen, f.eks. prostaglandiner i A-serien (PGA-er); prostaglandiner i B-serien (PGB-er); prostaglandiner i C-serien (PGC-er); prostaglandiner i D-serien (PGD-er); prostaglandiner i E-serien (PGE-er);

prostaglandiner i F-serien (PGF-er);

og lignende. Videre er de klassifisert i PGrer som inneholder en 13,14-dobbeltbinding, PG2-er som inneholder 5,6- og 13,14-dobbeltbindinger, og PG3-er som inneholder 5,6-, 13,14- og 17,18-dobbeltbindinger.

PG-er uttrykkes på følgende måte. Hos PG-er er karbonatomene som utgjør en ct-kjede, en o-kjede og en femring, nummerert etter grunnskjelettet på følgende måte:

Det vil si at i grunnskjelettet er bestanddelskarbonatomene nummerert på en slik måte at karbonatomet i karboksylgruppen er C-l, og oc-kjeden inneholder C-2 til C-7, antallet øker mot ringen, femringen inneholder C-8 til C-12, og co-kjeden inneholder C-13 til C-20. Når karbonatomene i a-kjeden er færre, bør numrene til karbonatomene som følger etter C-2 endres på passende måte, og når det er flere enn 7, navngis forbindelsen dog slik at karbonatomet i C-2-stillingen har substituent i stedet for karboksylgruppe (i C-l-stillingen). Når a>-kjeden inneholder færre karbonatomer, bør den nummereres tilsvarende lavere enn 20, og når det er flere enn 8, bør karbonatomene i 21-stillingen og deretter anses som en substituent. Som konfigurasjon anses den i henhold til den ifølge det ovenfor nevnte vesentlige skjelett, med mindre annet er beskrevet.

For eksempel betyr PGD, PGE og PGF forbindelser som har hydroksylgruppe i C-9 og/eller C-ll-stillingene. Ved foreliggende oppfinnelse omfatter PG-er også dem som har en annen gruppe i stedet for hydroksylgruppen på C-9 og/eller C-ll- stillingene, og de navngis som 9-dehydroksy-9-substituerte eller 11-dehydroksy-ll-substituerte forbindelser.

I tillegg kan PG-er omfatte isomerene, slik som bisykliske tautomerer, optiske isomerer, geometriske isomerer eller lignende.

PG-er er kjent for å ha forskjellige farmakologiske og fysiologiske virkninger, f.eks. vasodilasjon, induksjon av betennelse, blodplateaggregasjon, stimulering av livmormuskel, stimulering av tarmmuskel, antisåreffekt og lignende. PGE-er eller PGF-er er funnet å ha sterk kontraksjon av tarmer forårsaket av intestinal stimulering, mens enteropooling-effekt er dårlig. Det er følgelig umulig å anvende PGE-er eller PGF-er som avføringsmidler på grunn av slike bivirkninger som magesmerter forårsaket av tarmkontraksjonen.

På den annen side er PG-er med en 13,14-enkeltbinding og en C-15-bestanddels-karbonylgruppe, og de som har en 13,14-dobbeltbinding og en C-15-bestanddelskarbonyl-gruppe, funnet å foreligge i humane eller animalske metabolitter. Disse 13,14-dihydro-15-ketoprostaglandiner og 15-ketoprostaglandiner (heretter henvist til som 15-keto-PG-er) er kjent for å være naturlig produserte metabolitter ved enzymatisk metabolisme av de tilsvarende PG-er in vivo. Disse 15-keto-PG-er er blitt rapportert nesten ikke å utvise forskjellige fysiologiske aktiviteter som PG-er har, og være farmakologisk og fysiologisk inaktive metabolitter [se Acta Physiologica Scandinavica, 66, s. 509- (1966)].

I US patentskrift nr. 5 317 032 beskrives prostaglandinavføringsmidler, inkludert eksistensen av bisykliske tautomerer. Den uttalte aktivitet som antiforstoppelsesbehandling og prevensjonsmidler for de bisykliske tautomerene har imidlertid ikke vært kjent hittil.

Beskrivelse av oppfinnelsen

Mens de vurderte de farmakologiske virkningene av analogene til 15-keto-PG-er, fant oppfinnerne av foreliggende oppfinnelse imidlertid at de tilsvarende bisykliske forbindelser, det vil si de bisykliske tautomerene, substituert med ett eller flere halogenatomer, kan anvendes i små doser for bedring av forstoppelse. Spesielt i C-16-stillingen kan fluoratomer anvendes i små doser for bedring av forstoppelse. Når det er ønsket, kan det anvendes større doser for å forårsake sterk avføringseffekt, selv om det primære formål ved foreliggende oppfinnelse er å gjenopprette et normalt antall tarmtømminger (3-7 pr. uke).

Et formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe et avføringspreparat som kan anvendes til behandling av forstoppelse samt rensing av en tarm, uten å forårsake vesentlige bivirkninger, slik som magesmerter.

Med den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes anvendelse av en bisyklisk forbindelse med formel (1) til fremstilling av et avføringspreparat.

Mens den bisykliske, halogenene forbindelse med formel (1) gir en utmerket avføringseffekt, induserer forbindelsen ikke vesentlige bivirkninger, slik som magesmerter forårsaket avtarmkontraksjon. Preparatet kan følgelig anvendes ikke bare til behandling av kronisk eller forbigående forstoppelse, men også til behandling eller forhindring av forstoppelse

(samt bevirke løs mage når det er ønsket) hos pasientene som lider av forstoppelse forbundet f.eks. med brokk eller sykdom i hjerte- og karsystemet, for ikke å nære betenkeligheter ved avføring, eller som lider av proktogene sykdommer. Dessuten kan preparatet anvendes til å gi normale tarmbevegelser for utvasking av skadelige stoffer fra tarmen i tilfellet med legemiddel-eller matforgiftning. I tillegg kan de bisykliske, halogenene forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes som et tarmrensemiddel brukt til preparering av tarmen før preventive, diagnostiske eller kirurgiske prosedyrer.

Nærmere beskrivelse av oppfinnelsen

Med den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes anvendelse av en bisyklisk forbindelse med formel (1) eller et salt eller en ester derav:

hvor C-15 har en sterisk konfigurasjon som er R, S eller en blanding derav, og en forbindelse som er en monosyklisktautomer av den bisykliske forbindelse med formel (1) i en mengde som gir et forhold mellom bisyklisk og monosyklisk struktur som er minst 1:1,

til fremstilling av et avføringspreparat.

Avføringsmidler virker ved hjelp av kombinasjonen av én eller flere av de fire mekanismene som er vist nedenunder, for derved å øke vanninnhold i avføring og fremme overføring av innholdet i tarmene: (1) Vann og elektrolytter kan holdes i tarmer på grunn av hydrofilisiteten eller det osmotiske trykk til legemidlet, derved øker det intraintestinale innhold i volum, noe som indirekte resulterer i hurtigere overføring derav. (ii) Legemidlet kan virke på tarmslimhinnen for å redusere totalmengden av normal absorpsjon av elektrolytter og vann, og øke mengden av vann, noe som indirekte resulterer i hurtigere overføring av det intraintestinale innhold. (iii) Legemidlet kan virke på tarmslimhinnen for å øke totalmengden av normal utskillelse av elektrolytter og vann, og øke mengden av vann, noe som direkte og/eller indirekte resulterer i hurtigere overføring av det intraintestinale innhold. (iv) Legemidlet virker først på tarmbevegelse for å fremskynde overføring, noe som indirekte resulterer i redusert nettoabsorpsjon av vann og elektrolytter fordi den tiden som de kan absorberes, reduseres.

Enteropooling-testen som anvendes ved foreliggende oppfinnelse, er ment å undersøke hovedsakelig virkningen (ii) og/eller (iii) som fastlegger effekten av legemidlet på det intraintestinale vanninnhold ved å måle volumet av det intraintestinale innhold. De bisykliske halogenerte forbindelsene som anvendes til fremstilling av et avføringspreparat ifølge foreliggende oppfinnelse kan oppvise svært stor enteropooling-effekt. De forårsaker imidlertid knapt nok eller svakt kontraksjon av tarmer, noe som er en av indeksene for fastleggelse av virkningen (iv). De bisykliske halogenerte forbindelsene med formel (1) ifølge foreliggende oppfinnelse anses følgelig for å lindre forstoppelse hovedsakelig ved å virke på tarmslimhinnen direkte eller indirekte for å påvirke overføring av elektrolytter og vann fra tarmvegger inn i blodkar og/eller fra blodkar inn i tarmer, noe som resulterer i redusert vannabsorpsjon og/eller forøkt vannsekresjon gjennom tarmene, forøkt intraintestinalt vanninnhold og forbedret overføring av det intraintestinale innhold.

I definisjonene for formel (1) er uttrykket "umettet" ment å omfatte minst én eller flere dobbeltbindinger og/eller trippelbindinger som er isolert, separat eller serievis til stede mellom karbonatomene i hoved- og/eller sidekjedene. En umettet binding mellom to stillinger i serie er vist ved å angi det laveste nummeret til de to stillingene, og en umettet binding mellom to distale stillinger er vist ved å angi begge stillingene. Foretrukne umettede bindinger er en dobbeltbinding i 2-stilling og en dobbelt- eller trippelbinding i 5-stilling.

Uttrykket "lavere" er ment å omfatte en gruppe som inneholder 1-8 karbonatomer, med mindre annet er angitt.

Uttrykket "halogen" omfatter fluoratomer.

Uttrykket "lavere alkoksy" henviser til en gruppe av lavere alkyl-O-, hvor lavere alkyl er en rettkjedet eller forgrenet, mettet hydrokarbongruppe som inneholder 1-6 karbonatomer, og omfatter f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl og heksyl.

Uttrykket "hydroksy(lavere)alkyl" henviser til et lavere alkyl som definert ovenfor, som er substituert med minst én hydroksygruppe, slik som hydroksymetyl, 1-hydroksyetyl, 2-hydroksyetyl og 1-metyl-l-hydroksyetyl.

Uttrykket "lavere alkanoyloksy" henviser til en gruppe representert ved formelen RCO-O-, hvor RCO- er en acylgruppe dannet ved oksidasjon av en lavere alkylgruppe, som definert ovenfor, slik som acetyl.

Uttrykket "lavere sykloalkyl" henviser til en syklisk gruppe dannet ved ringslutning av en lavere alkylgruppe som definert ovenfor, men som inneholder 3 eller flere karbonatomer, og omfatter f .eks. syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl og sykloheksyl.

Uttrykket "lavere sykloalkyloksy" henviser til gruppen lavere sykloalkyl-O-, hvor lavere sykloalkyl er som definert ovenfor.

Uttrykket "aryl" kan omfatte usubstituerte eller substituerte aromatiske karbosykliske grupper (fortrinnsvis monosykliske grupper), f.eks. fenyl, naftyl, tolyl og xylyl. Eksempler på substituenter er halogenatom og halo(lavere) alkyl, hvor halogenatom og lavere alkyl er som definert ovenfor.

Uttrykket "aryloksy" henviser til en gruppe representert ved formelen ArO-, hvor Ar er aryl, som definert ovenfor.

Uttrykket "heterosyklisk gruppe" kan omfatte en monosyklisk gruppe med 5-14, fortrinnsvis 5-10, medlemmer, som har som sine bestanddelsatomer eventuelt substituerte karbonatomer og 1-4, fortrinnsvis 1-3, heteroatomer bestående av én eller to typer heteroatomer valgt fra oksygenatom, nitrogenatom og svovelatom, og en kondensert heterosyklisk gruppe bestående av opptil 3 sykliske rester, hvorav mint én er ovenfor definerte monosykliske gruppe. Eksempler på den heterosykliske gruppe omfatter furyl, tienyl, pyrrolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, furazanyl, pyranyl, pyridyl, pyridazyl, pyrimidyl, pyrazyl, 2-pyrrolinyl, pyrrolidinyl, 2-imidazolinyl, imidazolidinyl, 2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl, piperidino, piperazinyl, morfolino, indolyl, benzotienyl, kinolyl, isokinolyl, puryl, kinazolinyl, karbazolyl, akridinyl, fenantridinyl, benzimidazolyl, benzimidazolonyl, benzotiazolyl, fenotiazinyl. Eksempler på substituenten i dette tilfellet omfatter halogen, og halogensubsti-tuert lavere alkylgruppe, hvor halogenatom og lavere alkylgruppe er som beskrevet ovenfor.

Uttrykket "heteroringoksygruppe" betyr en gruppe representert ved formel HcO-, hvor Hc er en heterosyklisk gruppe, som beskrevet ovenfor.

De bisykliske 16-halogenforbindelser som anvendes ved foreliggende oppfinnelse, kan være salter eller de med en forestret karboksylgruppe eller foretret gruppe.

Slike salter omfatter farmasøytisk akseptable salter, f.eks. de av alkalimetaller, slik som natrium og kalium; de av jordalkalimetaller, slik som kalsium og magnesium; de av fysiologisk akseptable ammoniumsalter, slik som ammoniakk, metylamin, dimetylamin, syklopentylamin, sykloheksyl-amin, benzylamin, piperidin, etylendiamin, monoetanolamin, dietanolamin, trietanolamin, monometylmonoetanolamin, trometamin, lysin, prokain, koffein, arginin, tetraalkylammo-niumsalt og lignende. Disse saltene kan fremstilles ved hjelp av en vanlig fremgangsmåte, f.eks. fra den tilsvarende syre og base, eller ved hjelp av saltutbytting.

Slike estere og etere omfatter f.eks. rettkjedede eller forgrenede alkylestere og

-etere som kan inneholde én eller flere umettede bindinger, slik som metyl, etyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, 2-etylheksyl; de som har en alisyklisk gruppe, slik som en syklopropyl-, syklopentyl- eller sykloheksylgruppe; de som inneholder en slik aromatisk gruppe som en benzyl- eller fenylgruppe (hvor den aromatiske gruppe kan inneholde én eller flere substituenter); et lavere

alkynyl, slik som etynyl og propynyl, hydroksyalkyl eller alkoksyalkyl, slik som hydroksyetyl-, hydroksyisopropyl-, polyhydroksyetyl-, polyhydroksyisopropyl-, metoksyetyl-, etoksyetyl- eller metoksyisopropylester eller-eter; eventuelt substituerte aryler, slik som fenyl, tosyl, t-butyl-fenyl, salisyl, 3,4-dimetoksyfenyl og benzamidofenyl; slike alkylsilyler som et trimetylsilyl eller trietylsilyl; eller en tetrahydropyranylester eller-eter.

Foretrukne estere og etere omfatter f.eks. rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl, slik som metyl, etyl, propyl, n-butyl, isopropyl eller t-butyl; benzyl eller hydroksyalkyl, slik som hydroksyetyl eller hydroksyisopropyl.

Foretrukket A er -COOH eller dets farmasøytisk akseptable salt eller ester. Foretrukket Xi og X2er begge fluoratomer.

Foretrukket Wi er =0.

Foretrukket W2er hvor R3og R4begge er hydrogenatomer.

Foretrukket Z er et oksygenatom.

Foretrukket Y er en usubstituert, mettet eller umettet hydrokarbonkjede med 6-8 karbonatomer.

Foretrukket Ri er en usubstituert mettet eller umettet hydrokarbonkjede med 4-8 karbonatomer.

R2er fortrinnsvis et hydrogenatom.

Preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse kan omfatte isomerene av forbindelsene ovenfor. Eksempler på slike isomerer omfatter monosykliske tautomerer som har en ketogruppe i C-15-stillingen og fluor i C-16-stillingen, optiske isomerer, geometriske isomerer og lignende.

Tautomerismen mellom oksygenatomet i C-ll-stillingen og ketogruppen i C-15-stillingen som er vist ovenfor, er spesielt betydningsfull i tilfellet med forbindelser som har en 13,14-enkeltbinding og to fluoratomer i C-16-stillingen.

Det er blitt oppdaget at i fravær av vann foreligger forbindelser representert ved formel (1) hovedsakelig i form av den bisykliske forbindelse. I vandig medium antas det at hydrogenbinding inntrer mellom f.eks. ketonstillingen i C-15-stillingen, hvorved det hindres bisyklisk ringdannelse. I tillegg antas det at fluoratomet eller fluoratomene i C-16-stillingen fremmer bisyklisk ringdannelse. For eksempel kan de monosykliske/bisykliske strukturer være til stede i et forhold på 1:6 i D20,1:10 i CD3OD-D20 og 4:96 i CDCI3. Følgelig er en foretrukket utførelsesform av foreliggende oppfinnelse preparatet hvor den bisykliske form er til stede i forhold mellom bisyklisk og monosyklisk på minst 1:1, og fortrinnsvis 20:1, eller enda større til hovedsakelig bare bisyklisk forbindelse; 100 % bisyklisk forbindelse er innenfor omfanget av denne oppfinnelsen.

Den ovenfor beskrevne bisykliske 16-fluorforbindelse med formel (1) kan fremstilles i henhold til den generelle fremgangsmåte som er angitt nedenfor.

Fremstilling av isopropvl- 7- r( lS, 3S. 6S, 7R)- 3- heptvl- 3- hvdroksvbisvklo[ 4. 3. 01nonan- 8- on- 7-vllhept- 5- enoat og isopropvl- 7- r( lS, 3R. 6S. 7R)- 3- heptvl- 3- hvdroksvbisvklor4. 3. 01nonan- 8- on- 7-vllhept- 5- enoat

1.Fremstilling av isopropvl-( Z)- 7- r( lR. 2R. 3R. 5S)- 2-( 3, 3- etvlendioksvdecvl)- 5-hvdroksv- 3-( p- toluensulfonvl) svklopentvnhept- 5- enoat ( 2)

Til en blanding av pyridin (0,77 g) og isopropyl-(Z)-7-[(lR,2R,3R,5S)-3,5-dihydroksy-2-(3,3-etylendioksydecyl)syklopentyl]hept-5-enoat (1) (4,05 g) i diklormetan ble en oppløsning av tosylklorid (1,86 g) i diklormetan tilsatt ved 0 °C, og det ble omrørt i 2 dager ved den temperaturen. Under reaksjonen ble tosylklorid (5,58 g) og pyridin (2,31 g) tilsatt i tre porsjoner. Etter den vanlige opparbeidelsen ble råproduktet kromatografert på silikagel, hvorved man fikk isopropyl-(Z)-7-[(lR,2R,3R,5S)-2-(3,3-etylendioksydecyl)-5-hydroksy-3-(p-toluensulfoksy)syklopentyl]hept-5-enoat (2). Utbytte 3,45 g, 64,1 %.

2. Fremstilling av isopropvl-( Z)- 7- r( lR, 2S)- 2-( 3, 3- etvlendioksvdecvl)- 5- oksosvklo-pent- 3- envl1hept- 5- enoat ( 3)

Isopropyl-IZJ-y-IllR^R^R^SJ^-IS^-etylendioksydecyO-S-hydroksy-S-lp-toluen-sulfoksy)syklopentyl]hept-5-enoat (2) (1,72 g) ble oksidert i aceton ved -40 °C til -20 °C med Jones-reagens i 4 timer. Etter den vanlige opparbeidelsen ble råproduktet sendt gjennom en silikagelpute med n-heksan/etylacetat (3,5/1). Produktet ble videre kromatografert på silikagel (n-heksan/etylacetat = 4/1). lsopropyl-(Z)-7-[(lR,2S)-2-(3,3-etylendioksydecyl)-5-oksosyklopent-3-enyl]hept-5-enoat (3) ble erholdt. Utbytte 0,81 g, 64,6 %.

3. Fremstilling av isopropyl- 7- r( lR. 2S. 3R)- 2-( 3. 3- etvlendioksvdecvl)- 3-hvdroksvmetvl- 5- oksosvklopentvnhept- 5- enoat ( 4)

lsopropyl-(Z)-7-[(lR,2S)-2-(3,3-etylendioksydecyl)-5-oksosyklopent-3-enyl]hept-5-enoat (3) (0,81 g) og benzofenon ble oppløst i metanol. Under argonatmosfære ble opp-løsningen bestrålt med 300 W høytrykkskvikksølvlampe i 4 timer 40 minutter. Etter for-dampning av oppløsningsmidlet ble råproduktet kromatografert på silikagel (n-heksan/etyl-

acetat = 3/2), hvorved man fikk isopropyl-7-[(lR,2S,3R)-2-(3,3-etylendioksydecyl)-3-hydroksymetyl-5-oksosyklopentyl]hept-5-enoat (4). Utbytte 0,41 g, 47 %.

4.Fremstilling av isopropvl- 7-[( lR. 2S, 3R)- 2-( 3. 3- etvlendioksvdecvn- 5- okso- 3-( p-toluensulfoksvmetvl) svklopentvllhept- 5- enoat ( 5)

lsopropyl-7-[(lR,2S,3R)-2-(3,3-etylendioksydecyl)-3-hydroksymetyl-5-oksosyklo-pentyl]hept-5-enoat (4) (0,21 g) og pyridin (0,07 g) ble oppløst i diklormetan. Til denne oppløs-ningen ble tosylklorid (0,17 g) tilsatt ved 0 °C, og blandingen ble omrørt i 72 timer. Etter den vanlige opparbeidelsen ble råproduktet kromatografert på silikagel, hvorved man fikk isopropyl-7-[(lR,2S,3R)-2-(3,3-etylendioksydecyl)-5-okso-3-(p-toluensulfoksy)metyl)syklopentyl]-hept-5-enoat (5). Utbytte 0,25 g, 89 %. 5.Fremstilling av isopropvl- 7- r( lR. 2R. 3R)- 2-( 3. 3- etvlendioksvdecvl)- 3- iodmetvl- 5-oksosvklopentvllhept- 5- enoat ( 6) lsopropyl-7-[(lR,2S,3R)-2-(3,3-etylendioksydecyl)-5-okso-3-(p-toluensulfoksy)-metylsyklopentyl]hept-5-enoat (5) (0,25 g) ble oppløst i aceton, og natriumjodid (0,12 g) ble tillatt. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Natriumjodid (0,097 g) ble tilsatt til blandingen, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i ytterligere 80 minutter. Etter den vanlige opparbeidelsen ble råproduktet kromatografert på silikagel (n-heksan/etylacetat = 5/1), hvorved man fikk isopropyl-7-[(lR,2R,3R)-2-(3,3-etylendioksydecyl)-3-jodmetyl-5-okso-syklopentyl]hept-5-enoat (6). Utbytte 0,16 g, 68 %.6.Fremstilling av isopropvl- 7- r( lR. 2R. 3R)- 3- iodmetvl- 5- okso- 2-( 3- oksodecvl) svklo-pentvllhept- 5- enoat ( 7) lsopropyl-7-[(lR,2R,3R)-2-(3,3-etylendioksydecyl)-3-jodmetyl-5-oksosyklopentyl]-hept-5-enoat (6) (0,16 g) ble oppløst i et blandet oppløsningsmiddel av eddiksyre/vann/tetrahydrofuran (3/1/1). Blandingen ble omrørt i 20 timer ved romtemperatur og i 2,5 timer ved 50 °C. Etter avdamping av oppløsningsmidlet ble den erholdte rest kromatografert på silikagel (n-heksan/etylacetat = 1/1), hvorved man fikk isopropyl-7-[(lR,2R,3R)-3-jodmetyl-5-okso-2-(3-oksodecyl)syklopentyl]hept-5-enoat (7). Utbytte 0,13 g, 86 %.7.Fremstilling av isopropvl- 7- r( lS. 3S. 6S. 7R)- 3- heptvl- 3- hvdroksv-bisvklor4. 3. 01nonan- 8- on- 7- vllhept- 5- enoat ( 8a) og isopropvl- 7- f( lS. 3R. 6S. 7R)- 3-heptvl- 3- hvdroksvbisvklor4. 3. 01nonan- 8- on- 7- vnhept- 5- enoat ( 8b)

Isopropyl-y-IllR^R^RJ-S-jodmetyl-Z-ia-oksodecyO-S-oksosyklopentyllhept-S-enoat (7) (0,0574 g) og zirkonocendiklorid ble oppløst i tetrahydrofuran. Blandingen ble sonikert under argonstrøm for å renske luften ut fra blandingen. Til blandingen ble samariumjodid i tetrahydrofuran (0,1 M, 2,1 ml) tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur, og så ble saltsyre (0,1 M, 1 ml) tilsatt. Etter den vanlige opparbeidelsen ble råproduktet kromatografert på silikagel (n-heksan/etylacetat = 5/1). To bisykliske produkter, mest polar (8a) og dens epimer, minst polar (8b) og utgangsmaterialet (7) ble erholdt som følger: lsopropyl-7-[(lS,3S,6S,7R)-3-heptyl-3-hydroksybisyklo[4.3.0]nonan-8-on-7-yl]hept-5-enoat (8a) og isopropyl-7-[(lS,3R,6S,7R)-3-heptyl-3-hydroksybisyklo[4.3.0]nonan-8-on-7-yl]hept-5-enoat (8b): utbytte (8a) 5,1 mg, utbytte (8b) 7,2 mg. Gjenvinning av utgangsmaterialet (7) 26,7 mg.

En teoretisk syntese for en forbindelse representert ved formel (1) hvor Z er et svovelatom og Wier en -OH-gruppe, er angitt nedenunder:

En teoretisk syntese for en forbindelse representert ved formel (1) hvor Z er et svovelatom, Wi er en ketogruppe, og Xi og X2er fluoratomer, er angitt nedenunder:

En teoretisk syntese for en forbindelse representert ved formel (1) hvor Z er et nitrogenatom, er angitt nedenunder:

L

01 T3

C

3

C

dlT3

CU

c 4->

L.

E

o ro c 0) 00 o 'c 4-1 01 l_

CU N

La

>

o

"33

E

a

•o Ol

>

t.

CU

4—» c Ol m Ol k_

Q. QJ

i_

CU

_u> Ol

TJ C

lo

c

CU

>

ra Ol Ul

CU

4-J c

>• l/l

.tt «2 4-> Ol l_ o cu +j c 01 c c ra c

LU

Med de bisykliske 16-halogenforbindelsene som anvendes i foreliggende oppfinnelse, er enteropooling-aktivitet merkbart forbedret når de er substituert med to fluoratomer, i C-16-stillingen, uavhengig av strukturen til og substituentene på femringen eller eksistensen av dobbeltbindingene eller andre substituenter. Særlig foretrukne bisykliske 16-halogenforbindelser er de tautomerene som dannes fra monosykliske forbindelser med et keton i C-9-stillingen og en hydroksylgruppe i C-ll-stillingen i femringen. En annen foretrukket gruppe er en bisyklisk 16-halogenforbindelse som inneholderen 5,6-enkeltbinding, 5,6-dobbeltbinding eller de som har karbonatomnumrene 20-22, hvor Ri inneholder 4-6 karbonatomer, fortrinnsvis i en rett kjede.

Et eksempel på en monosyklisk/bisyklisk 16-halogenforbindelse som inneholder en 5,6-dobbeltbinding, er angitt nedenunder:

En annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse omfatter preparatet og et fettsyretriglyserid med middels lang kjede. Triglyseridet kan være en mettet eller umettet fettsyre med 6-14 karbonatomer som kan ha en forgrenet kjede. En foretrukket fettsyre er en rettkjedet, mettet fettsyre, f.eks. kapronsyre, kaprylsyre, kaprinsyre, laurinsyre og myristinsyre. To eller flere fettsyretriglyserider med middels kjedelengde kan anvendes som en blanding.

Preparatet kan fremstilles ved å oppløse eller blande den bisykliske forbindelse med formel (1) i et fettsyretriglyserid med middels kjedelengde. Mengden av fettsyretriglyseridet med middels kjedelengde er ikke begrenset. Generelt kan det imidlertid anvendes 1-1000 000 vektdeler av fettsyretriglyseridet med middels kjedelengde basert på 1 vektdel av den bisykliske struktur, fortrinnsvis 5-500 000 vektdeler, mer foretrukket 10-200 000 vektdeler.

Eksempler på fettsyretriglyseridet med middels kjedelengde som anvendes ved foreliggende oppfinnelse, omfatter et triglyserid av en mettet eller umettet fettsyre med 6-14 karbonatomer som kan ha en forgrenet kjede. Foretrukket fettsyre er en rettkjedet, mettet fettsyre, f.eks. kapronsyre (C6), kaprylsyre (C8), kaprinsyre (CIO), laurinsyre (C12) og myristinsyre (C14). En blanding av to eller flere fettsyretriglyserider med middels kjedelengde kan også anvendes.

Enda mer ikke-polare oppløsningsmidler, slik som kommersielt tilgjengelig miglyol, kan anvendes til å øke forholdet mellom bisyklisk og monosyklisk.

For å eksemplifisere formulering av en utførelsesform av anvendelsen ifølge foreliggende oppfinnelse og illustrere potensiell virkning av sterisk hindring, er det angitt et eksempel.

Eksempel

Den følgende forbindelsen 1 og 2 ble oppløst i et fettsyretriglyserid med middels kjedelengde (MCT = blanding av kaprylsyretriglyserid og kaprinsyretriglyserid i et forhold på 85:15) i en mengde vist i tabellen nedenunder.

Hver av oppløsningene ble plassert i en beholder laget av hardt glass og lagret ved 40 °C. Tidsforløpinnholdet av forbindelser 1 og 2 i oppløsningene ble bestemt ved hjelp av HPLC-metoden. Samtidig ble hver av forbindelsene 1 og 2 plassert alene (uten å være blitt oppløst i oppløsningsmidlet) i beholderen som ovenfor og lagret ved 40 °C for å gi kontroll-studie.

I fravær av oppløsningsmidlet ble innholdet av forbindelsene bestemt på følgende måte ved hjelp av HPLC-metoden.

Lagrede forbindelser 1 og 2 og standardforbindelsene 1 og 2 ble veid nøyaktig rundt 0,025 g hver, og nøyaktig 5 ml alikvoter av intern standardoppløsning ble tilsatt til de

respektive veide forbindelser. Test- og standardpreparater ble erholdt ved å tilsette acetonitril (væskekromatografi-finhetsgrad), hvorved man fikk den nøyaktige totalmengde på 10 ml hver. Hver 10 \ x\ av test- og standardpreparatene ble underkastet væskekromatografi, og innholdet av forbindelsen ble bestemt ved hjelp av intern standardmetode med ettpunktskalibreringskurve.

Ws: mengde av forbindelsen i standardpreparatet (mg).

WT: mengde forbindelsene 1 og 2 i testpreparatet.

CU: topparealforhold mellom forbindelsene i standardpreparatet og den interne standard.

Qt: topparealforhold mellom forbindelsene i testpreparatet og den interne standard.

Målebetingelser:

Detektor: ultrafiolett absorpsjonsspektrofotometer (bølgelengde 294 nm).

Kolonne: et rustfritt rør med ca. 5 mm innvendig diameter og ca. 25 cm lengde, pakket med 5 (am oktadecylsilylsilikagel for væskekromatografi.

Kolonnetemperatur: stabil rundt 35 °C.

Mobilfase: blandet oppløsning av acetonitril (væskekromatografi-finhetsgrad)/vandig natriumacetat (0,01 mol/l)/iseddik (800:200:1). (2) I nærvær av oppløsningsmidlet ble innholdet av forbindelsene bestemt på følgende måte ved hjelp av HPLC-metoden.

Basert på verdien uttrykt i tabellen ovenfor, ble en mengde av oppløsningen som tilsvarer nøyaktig 36 ug av forbindelsene 1 og 2 utveid. Nøyaktig 1,0 ml av en intern standard-oppløsning ble tilsatt, og så ble etylacetat (væskekromatografi-finhetsgrad) tilsatt inntil et totalvolum på 10 ml hver. Hver 0,1 ml av oppløsningen ble vakuumkonsentrert til tørrhet, hvorved man fikk testpreparatet.

Hver 18 mg av standardforbindelsene ble utveid nøyaktig og blandet med

etylacetat (væskekromatografi-finhetsgrad), slik at man fikk totalmengden på nøyaktig 50 ml av hver. 1,0 ml av oppløsningen og 10,0 ml av den interne standardoppløsning ble utmålt nøyaktig og blandet med etylacetat (væskekromatografi-finhetsgrad) inntil i alt 100 ml av hver. Hver 0,1 ml av oppløsningen ble vakuumkonsentrert til tørrhet, hvorved man fikk standardpreparatet.

Til test- og standardpreparatene ble det tilsatt henholdsvis 0,1 ml fluorescerende merkereagens og 0,85 ml fluorescerende merkekatalysator, og blandingen ble omrørt og omsatt ved romtemperatur i mer enn 30 minutter. 0,05 ml alikvoter av acetonitril (væskekromatografi-finhetsgrad) inneholdende 2 % eddiksyre ble tilsatt til de respektive reaksjonsblandinger, det ble omrørt, og de fikk så stå i mer enn 30 minutter, hvorved man fikk test- og standardoppløsninger.

Hver 10 jlxI av test- og standardoppløsningene ble ført til væskekromatografi, og innholdet av de respektive forbindelsene ble bestemt ved hjelp av intern standardmetode med ettpunktskalibreringskurve.

Ws: mengde av forbindelsen i standardpreparatet (mg).

Qs: topparealforhold mellom forbindelsene i standardpreparatet og den interne standard.

Målebetingelser:

Detektor: fluorescensspektrometer (eksitasjonsbølgelengde 259 nm, fluorescensbølgelengde 394 nm).

Kolonne: et rustfritt rør med ca. 5 mm innvendig diameter og ca. 25 cm lengde, pakket med 5 \ im oktadecylsilylsilikagel for væskekromatografi.

Kolonnetemperatur: stabil rundt 35 °C.

Mobilfase: blandet oppløsning av acetonitril (væskekromatografi-finhetsgrad)/metanol (væskekromatografi-finhetsgrad)/vandig ammoniumacetat (0,05 mol/l)

(4:11:5).

Preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse forårsaker svært stor enteropooling-effekt, idet det inhiberer absorpsjon av vann i tarmer. Den foreliggende forbindelsen har videre ingen eller svært redusert, om noen, tarmkontraksjonseffekt som PGE-er eller PGF-er kan ha. Det foreliggende preparat behandler derfor forstoppelse uten ubehag i magen på grunn av tarmkontraksjon, slik som mageknip. I tillegg muliggjør den foreliggende forbindelse at forstoppelse avtar, og bevirker normale tarmforhold. Det kreves dessuten lite tid for å komme seg fra diarésymptomer dersom de er forårsaket av de foreliggende forbindelser, som har stor fremmende effekt på intraintestinal transport. De er derfor også svært nyttige som avføringsmidler.

Preparatet kan anvendes som forstoppelsesbehandlings- og -prevensjonsmidler for dyr og mennesker og generelt anvendes til systemiske eller lokale applikasjoner ved hjelp av oral administrering, eller som suppositorium, klyster og lignende. Noen ganger kan de tilføres som intravenøs eller subkutan injeksjon. Doseringen varierer, avhengig av dyr, mennesker, alder, vekt, tilstander, terapeutisk effekt, administreringsvei, behandlingstid og lignende. Fortrinnsvis er den 0,001-1000 u.g/kg, og mer foretrukket 0,01-100 u.g/kg.

Preparatet kan også anvendes til å tilveiebringe et tarmrensemiddel for forberedelse av tarmen før preventive, diagnostiske eller kirurgiske prosedyrer, slik som endoskopundersøkelse, colonoskopi, dobbeltkontrast-bariumklyster-røntgen og intravenøs pyelografi, og til slike nødprosedyrer som fjerning av legemiddel- eller matforgiftning.

Det faste preparatet for oral administrering ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter tabletter, preparater, granulater og lignende. I et slikt fast preparat kan én eller flere aktive bestanddeler være blandet med minst ett inaktivt fortynningsmiddel, f.eks. laktose, mannitol, glukose, hydroksypropylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose, stivelse, polyvinylpyrro-lidon, magnesiumaluminatmetasilikat og lignende. I henhold til den vanlige opparbeidelsen kan preparatet inneholde andre additiver enn inaktivt fortynningsmiddel, f.eks. et slikt smøre-middel som magnesiumstearat; et slikt desintegrasjonsmiddel som fibrøst kalsiumglukonat; et slikt stabiliseringsmiddel som syklodekstrin, f.eks. ct,p- eller y-syklodekstrin; et slikt foretret syklodekstrin som dimetyl-a-, dimetyl-p4-, trimetyl-p4- eller hydroksypropyl-p-syklodekstrin; et slikt forgrenet syklodekstrin som glukosyl- og maltosylsyklodekstrin; formylert syklodekstrin, syklodekstrininneholdende svovel; fosfolipid og lignende. Når de ovenfor nevnte syklodekstriner anvendes, kan det noen ganger dannes inklusjonsforbindelser med syklodekstriner for å øke stabilitet. Alternativt kan fosfolipid noen ganger anvendes til å danne liposom, noe som resulterer i forøkt stabilitet.

Tabletter eller piller kan belegges med film som er oppløselig i magen eller tarmen, slik som sukker, gelatin, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcelluloseftalat, etter behov. Videre kan de dannes som kapsler med absorberbare stoffer, slik som gelatin.

Et væskepreparat for oral administrering kan inneholde en farmasøytisk akseptabel emulsjon, oppløsning, suspensjon, sirup, eliksir samt generelt anvendt inaktivt fortynningsmiddel. Et slikt preparat kan i tillegg til det inaktive fortynningsmiddel inneholde slike adjuvanser som oppslemmingsmidler, søtningsmidler, smaksmidler, konserveringsmidler, oppløseliggjøringsmidler, antioksidanter og lignende. Detaljene vedrørende additivene kan velges fra de som er beskrevet i hvilke som helst generelle lærebøker innen det farmasøytiske fagområdet. Slike væskepreparater kan være direkte innelukket i myke kapsler. Utvelgelsen av annet fortynningsmiddel enn de som er nevnt ovenfor, som den bisykliske/monosykliske forbindelse kan være oppløst eller blandet i, må imidlertid gjøres forsiktig for ikke å påvirke det bisykliske/monosykliske forhold.

Oppløsninger for parenteral administrering, f.eks. suppositorium, klyster og lignende ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter steril, vandig eller ikke-vandig oppløsning, suspensjon, emulsjon og lignende. Vannoppløsningen og -suspensjonen omfatter f.eks. destillert vann, fysiologisk saltoppløsning og Ringers oppløsning.

Den ikke-vandige oppløsning og suspensjon omfatter f.eks. propylenglykol, polyetylenglykol, fettsyretriglyserid; vegetabilsk olje, slik som olivenolje; slike alkoholer som etanol, polysorbat og lignende. Et slikt preparat kan inneholde slike adjuvanser som konserveringsmidler, fuktemiddel, emulgeringsmiddel, dispergeringsmiddel, antioksidanter og lignende.

Foreliggende oppfinnelse vil bli illustrert med følgende eksempler.

Korrelasjon mellom monosvklisk/ bisvklisk struktur og biologisk aktivitet

For å eksemplifisere virkningen av halogenerte bisykliske forbindelser med fluoratomer i C-16-stillingen i preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse, ble de følgende eksempler fremstilt og testet.

Eksempel 1

Den biologiske aktivitet av preparater på grunn av forholdene mellom monosykliske/bisykliske strukturer, kan ses fra de følgende eksempler. Antallet fluoratomer i C-16-stillingen og forholdet mellom monosykliske/bisykliske strukturer er vist i tabell 1.

Enteropooling-tester og diarétester ble utført. Resultatene er vist i tabell 1. Dosen som øker det intraintestinale innhold med 50 %, blir henvist til som ED50.

Eksempel 2

Den biologiske aktivitet av preparatet på grunn av forholdene mellom monosykliske/bisykliske strukturer når det er en dobbeltbinding mellom 5,6-karbonatomene, er vist nedenunder.

Enteropooling-tester og diarétester ble utført. Resultatene er vist nedenunder i tabell 2. Dosen som øker det intraintestinale innhold med 50 %, ble henvist til som ED50.

Virkning av avføringspreparatet oppløsti fettsyretriglyserid med middels kjedelengde på tarmbevegelse etter en eneste oral administrering til friske forsøkspersoner av hannkiønn 3-9 friske forsøkspersoner av hannkjønn ble behandlet med et preparat som inneholder de følgende monosykliske/bisykliske strukturer (i CDCI3) i et forhold på 4:96.

Teststoffet (Ri og R2er F-atomer) ble oppløst i Panacet 800 (fettsyretriglyserid med middels kjedelengde, fremstilt av Nippon Oil & Fat Co., Ltd., Amagasaki, Japan) og fylt i en kapsel (hver kapsel inneholder 200 ml av blandingen). Hvert individ fikk administrert én kapsel sammen med 100 ml vann.

Tabell 3 viser antallet individer som opplevde løs avføring og diaré.

Claims

1. Anvendelse av en bisyklisk forbindelse med formel (1) eller et salt eller en ester derav:

hvor C-15 har en sterisk konfigurasjon som er R, S eller en blanding derav, og en forbindelse som er en monosyklisk tautomer av den bisykliske forbindelse med formel (1) i en mengde som gir et forhold mellom bisyklisk og monosyklisk struktur som er minst 1:1, til fremstilling av et avføringspreparat.

2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor forholdet mellom bisyklisk og monosyklisk struktur er minst 20:1.

3. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, hvor preparatet videre omfatter et triglyserid av en mettet eller umettet fettsyre med 6-14 karbonatomer.

4. Anvendelse ifølge krav 3, hvor fettsyretriglyseridet med middels kjedelengde er til stede i en mengde på 1-1000 000 vektdeler basert på 1 vektdel av den bisykliske forbindelse med formel (1).

5. Anvendelse ifølge krav 4, hvor fettsyretriglyseridet med middels kjedelengde er til stede i en mengde på 5-500 000 vektdeler basert på 1 vektdel av den bisykliske forbindelse med formel (1).

6. Anvendelse ifølge krav 5, hvor fettsyretriglyseridet med middels kjedelengde er til stede i en mengde på 10-200 000 vektdeler basert på 1 vektdel av den bisykliske forbindelse med formel (1).

7. Anvendelse ifølge krav 6, hvor fettsyretriglyseridet med middels kjedelengde er kaprylsyretriglyserid og/eller kaprinsyretriglyserid.

8. Anvendelse ifølge krav 1-7, hvor avføringspreparatet er for bedring eller forhindring av forstoppelse hos en menneskepasient.

9. Anvendelse ifølge krav 1-7, hvor avføringspreparatet er for rensing av tarm.