NO332701B1 - Anvendelse av bisyklisk forbindelse til fremstilling av avforingspreparat - Google Patents
Anvendelse av bisyklisk forbindelse til fremstilling av avforingspreparat Download PDFInfo
- Publication number
- NO332701B1 NO332701B1 NO20030996A NO20030996A NO332701B1 NO 332701 B1 NO332701 B1 NO 332701B1 NO 20030996 A NO20030996 A NO 20030996A NO 20030996 A NO20030996 A NO 20030996A NO 332701 B1 NO332701 B1 NO 332701B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- preparation
- bicyclic
- formula
- compound
- fatty acid
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 57
- -1 bicyclic compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 40
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 19
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 9
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 9
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N tricaprin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N trioctanoin Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract description 11
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 7
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 7
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- IUZBXZZGMFPWCE-YGNOELGFSA-N propan-2-yl (z)-7-[(1r,2s)-2-[2-(2-heptyl-1,3-dioxolan-2-yl)ethyl]-5-oxocyclopent-3-en-1-yl]hept-5-enoate Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(=O)C=C1)C\C=C/CCCC(=O)OC(C)C)CC1(CCCCCCC)OCCO1 IUZBXZZGMFPWCE-YGNOELGFSA-N 0.000 description 5
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 5
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 4
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 4
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QQQSWMDZDJZART-CCDWMCETSA-N propan-2-yl 7-[(1r,2s,3r)-2-[2-(2-heptyl-1,3-dioxolan-2-yl)ethyl]-3-(hydroxymethyl)-5-oxocyclopentyl]hept-5-enoate Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(=O)C[C@H]1CO)CC=CCCCC(=O)OC(C)C)CC1(CCCCCCC)OCCO1 QQQSWMDZDJZART-CCDWMCETSA-N 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 4
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000741 diarrhetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 3
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- FCDDMESBMCWDJP-PATWPSRRSA-N propan-2-yl (z)-7-[(1r,2r,3r,5s)-2-[2-(2-heptyl-1,3-dioxolan-2-yl)ethyl]-3,5-dihydroxycyclopentyl]hept-5-enoate Chemical compound C([C@@H]1[C@H]([C@@H](O)C[C@H]1O)C\C=C/CCCC(=O)OC(C)C)CC1(CCCCCCC)OCCO1 FCDDMESBMCWDJP-PATWPSRRSA-N 0.000 description 3
- FHDPETUTIKACBG-CCDWMCETSA-N propan-2-yl 7-[(1r,2r,3r)-2-[2-(2-heptyl-1,3-dioxolan-2-yl)ethyl]-3-(iodomethyl)-5-oxocyclopentyl]hept-5-enoate Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(=O)C[C@H]1CI)CC=CCCCC(=O)OC(C)C)CC1(CCCCCCC)OCCO1 FHDPETUTIKACBG-CCDWMCETSA-N 0.000 description 3
- XZMZQXYBGXXHGY-ZGXDEKTJSA-N propan-2-yl 7-[(1r,3as,5r,7as)-5-heptyl-5-hydroxy-2-oxo-3,3a,4,6,7,7a-hexahydro-1h-inden-1-yl]hept-5-enoate Chemical compound C1[C@](CCCCCCC)(O)CC[C@@H]2[C@@H](CC=CCCCC(=O)OC(C)C)C(=O)C[C@@H]21 XZMZQXYBGXXHGY-ZGXDEKTJSA-N 0.000 description 3
- XZMZQXYBGXXHGY-VUMQFKOGSA-N propan-2-yl 7-[(1r,3as,5s,7as)-5-heptyl-5-hydroxy-2-oxo-3,3a,4,6,7,7a-hexahydro-1h-inden-1-yl]hept-5-enoate Chemical compound C1[C@@](CCCCCCC)(O)CC[C@@H]2[C@@H](CC=CCCCC(=O)OC(C)C)C(=O)C[C@@H]21 XZMZQXYBGXXHGY-VUMQFKOGSA-N 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 2
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016952 Food poisoning Diseases 0.000 description 2
- 208000019331 Foodborne disease Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 2
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 238000001215 fluorescent labelling Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000010813 internal standard method Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 2
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 description 1
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002052 colonoscopy Methods 0.000 description 1
- 230000001595 contractor effect Effects 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- LAIWBGXGCJADGF-OEMFJLHTSA-N propan-2-yl 7-[(1r,2r,3r)-3-(iodomethyl)-5-oxo-2-(3-oxodecyl)cyclopentyl]hept-5-enoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)CC[C@H]1[C@H](CI)CC(=O)[C@@H]1CC=CCCCC(=O)OC(C)C LAIWBGXGCJADGF-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005412 pyrazyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005495 pyridazyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N salacetamide Chemical group CC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1O JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K triiodosamarium Chemical compound I[Sm](I)I XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
- QMBQEXOLIRBNPN-UHFFFAOYSA-L zirconocene dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zr+4].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 QMBQEXOLIRBNPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4741—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having oxygen as a ring hetero atom, e.g. tubocuraran derivatives, noscapine, bicuculline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/559—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing hetero atoms other than oxygen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
Et formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe et antiforstoppelsespreparat som inneholder en halogenert bisyklisk forbindelse som en aktiv bestanddel, i et forhold mellom bisyklisk og monosyklisk struktur som er minst 1:1. Den halogenerte bisykliske forbindelse er representert ved formel (1): hvor X1 og X2 begge fortrinnsvis er fluoratomer. Preparatet kan anvendes til å behandle forstoppelse uten vesentlige bivirkninger, slik som mageknip.
Description
Teknisk område
Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av en bisyklisk forbindelse til fremstilling av et nytt avføringspreparat som kan anvendes til lindring eller forhindring av forstoppelse hos en menneskepasient med forstoppelse, og også til rensing av en tarm.
Oppfinnelsens bakgrunn
Prostaglandiner (heretter henvist til som PG-er) er navnet på gruppen av fettsyrer som har forskjellige fysiologiske virkninger, og som finnes i menneske- og dyrevev og -organer. PG-er har som basisinnhold prostansyreskjelettet med den følgende formel:
og noen syntetiske produkter kan inneholde det ovenfor nevnte skjelett med en viss modifikasjon. PG-er er klassifisert i flere typer etter strukturen til og substituentene på femringen, f.eks. prostaglandiner i A-serien (PGA-er); prostaglandiner i B-serien (PGB-er); prostaglandiner i C-serien (PGC-er); prostaglandiner i D-serien (PGD-er); prostaglandiner i E-serien (PGE-er);
prostaglandiner i F-serien (PGF-er);
og lignende. Videre er de klassifisert i PGrer som inneholder en 13,14-dobbeltbinding, PG2-er som inneholder 5,6- og 13,14-dobbeltbindinger, og PG3-er som inneholder 5,6-, 13,14- og 17,18-dobbeltbindinger.
PG-er uttrykkes på følgende måte. Hos PG-er er karbonatomene som utgjør en ct-kjede, en o-kjede og en femring, nummerert etter grunnskjelettet på følgende måte:
Det vil si at i grunnskjelettet er bestanddelskarbonatomene nummerert på en slik måte at karbonatomet i karboksylgruppen er C-l, og oc-kjeden inneholder C-2 til C-7, antallet øker mot ringen, femringen inneholder C-8 til C-12, og co-kjeden inneholder C-13 til C-20. Når karbonatomene i a-kjeden er færre, bør numrene til karbonatomene som følger etter C-2 endres på passende måte, og når det er flere enn 7, navngis forbindelsen dog slik at karbonatomet i C-2-stillingen har substituent i stedet for karboksylgruppe (i C-l-stillingen). Når a>-kjeden inneholder færre karbonatomer, bør den nummereres tilsvarende lavere enn 20, og når det er flere enn 8, bør karbonatomene i 21-stillingen og deretter anses som en substituent. Som konfigurasjon anses den i henhold til den ifølge det ovenfor nevnte vesentlige skjelett, med mindre annet er beskrevet.
For eksempel betyr PGD, PGE og PGF forbindelser som har hydroksylgruppe i C-9 og/eller C-ll-stillingene. Ved foreliggende oppfinnelse omfatter PG-er også dem som har en annen gruppe i stedet for hydroksylgruppen på C-9 og/eller C-ll- stillingene, og de navngis som 9-dehydroksy-9-substituerte eller 11-dehydroksy-ll-substituerte forbindelser.
I tillegg kan PG-er omfatte isomerene, slik som bisykliske tautomerer, optiske isomerer, geometriske isomerer eller lignende.
PG-er er kjent for å ha forskjellige farmakologiske og fysiologiske virkninger, f.eks. vasodilasjon, induksjon av betennelse, blodplateaggregasjon, stimulering av livmormuskel, stimulering av tarmmuskel, antisåreffekt og lignende. PGE-er eller PGF-er er funnet å ha sterk kontraksjon av tarmer forårsaket av intestinal stimulering, mens enteropooling-effekt er dårlig. Det er følgelig umulig å anvende PGE-er eller PGF-er som avføringsmidler på grunn av slike bivirkninger som magesmerter forårsaket av tarmkontraksjonen.
På den annen side er PG-er med en 13,14-enkeltbinding og en C-15-bestanddels-karbonylgruppe, og de som har en 13,14-dobbeltbinding og en C-15-bestanddelskarbonyl-gruppe, funnet å foreligge i humane eller animalske metabolitter. Disse 13,14-dihydro-15-ketoprostaglandiner og 15-ketoprostaglandiner (heretter henvist til som 15-keto-PG-er) er kjent for å være naturlig produserte metabolitter ved enzymatisk metabolisme av de tilsvarende PG-er in vivo. Disse 15-keto-PG-er er blitt rapportert nesten ikke å utvise forskjellige fysiologiske aktiviteter som PG-er har, og være farmakologisk og fysiologisk inaktive metabolitter [se Acta Physiologica Scandinavica, 66, s. 509- (1966)].
I US patentskrift nr. 5 317 032 beskrives prostaglandinavføringsmidler, inkludert eksistensen av bisykliske tautomerer. Den uttalte aktivitet som antiforstoppelsesbehandling og prevensjonsmidler for de bisykliske tautomerene har imidlertid ikke vært kjent hittil.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Mens de vurderte de farmakologiske virkningene av analogene til 15-keto-PG-er, fant oppfinnerne av foreliggende oppfinnelse imidlertid at de tilsvarende bisykliske forbindelser, det vil si de bisykliske tautomerene, substituert med ett eller flere halogenatomer, kan anvendes i små doser for bedring av forstoppelse. Spesielt i C-16-stillingen kan fluoratomer anvendes i små doser for bedring av forstoppelse. Når det er ønsket, kan det anvendes større doser for å forårsake sterk avføringseffekt, selv om det primære formål ved foreliggende oppfinnelse er å gjenopprette et normalt antall tarmtømminger (3-7 pr. uke).
Et formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe et avføringspreparat som kan anvendes til behandling av forstoppelse samt rensing av en tarm, uten å forårsake vesentlige bivirkninger, slik som magesmerter.
Med den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes anvendelse av en bisyklisk forbindelse med formel (1) til fremstilling av et avføringspreparat.
Mens den bisykliske, halogenene forbindelse med formel (1) gir en utmerket avføringseffekt, induserer forbindelsen ikke vesentlige bivirkninger, slik som magesmerter forårsaket avtarmkontraksjon. Preparatet kan følgelig anvendes ikke bare til behandling av kronisk eller forbigående forstoppelse, men også til behandling eller forhindring av forstoppelse
(samt bevirke løs mage når det er ønsket) hos pasientene som lider av forstoppelse forbundet f.eks. med brokk eller sykdom i hjerte- og karsystemet, for ikke å nære betenkeligheter ved avføring, eller som lider av proktogene sykdommer. Dessuten kan preparatet anvendes til å gi normale tarmbevegelser for utvasking av skadelige stoffer fra tarmen i tilfellet med legemiddel-eller matforgiftning. I tillegg kan de bisykliske, halogenene forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes som et tarmrensemiddel brukt til preparering av tarmen før preventive, diagnostiske eller kirurgiske prosedyrer.
Nærmere beskrivelse av oppfinnelsen
Med den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes anvendelse av en bisyklisk forbindelse med formel (1) eller et salt eller en ester derav:
hvor C-15 har en sterisk konfigurasjon som er R, S eller en blanding derav, og en forbindelse som er en monosyklisktautomer av den bisykliske forbindelse med formel (1) i en mengde som gir et forhold mellom bisyklisk og monosyklisk struktur som er minst 1:1,
til fremstilling av et avføringspreparat.
Avføringsmidler virker ved hjelp av kombinasjonen av én eller flere av de fire mekanismene som er vist nedenunder, for derved å øke vanninnhold i avføring og fremme overføring av innholdet i tarmene: (1) Vann og elektrolytter kan holdes i tarmer på grunn av hydrofilisiteten eller det osmotiske trykk til legemidlet, derved øker det intraintestinale innhold i volum, noe som indirekte resulterer i hurtigere overføring derav. (ii) Legemidlet kan virke på tarmslimhinnen for å redusere totalmengden av normal absorpsjon av elektrolytter og vann, og øke mengden av vann, noe som indirekte resulterer i hurtigere overføring av det intraintestinale innhold. (iii) Legemidlet kan virke på tarmslimhinnen for å øke totalmengden av normal utskillelse av elektrolytter og vann, og øke mengden av vann, noe som direkte og/eller indirekte resulterer i hurtigere overføring av det intraintestinale innhold. (iv) Legemidlet virker først på tarmbevegelse for å fremskynde overføring, noe som indirekte resulterer i redusert nettoabsorpsjon av vann og elektrolytter fordi den tiden som de kan absorberes, reduseres.
Enteropooling-testen som anvendes ved foreliggende oppfinnelse, er ment å undersøke hovedsakelig virkningen (ii) og/eller (iii) som fastlegger effekten av legemidlet på det intraintestinale vanninnhold ved å måle volumet av det intraintestinale innhold. De bisykliske halogenerte forbindelsene som anvendes til fremstilling av et avføringspreparat ifølge foreliggende oppfinnelse kan oppvise svært stor enteropooling-effekt. De forårsaker imidlertid knapt nok eller svakt kontraksjon av tarmer, noe som er en av indeksene for fastleggelse av virkningen (iv). De bisykliske halogenerte forbindelsene med formel (1) ifølge foreliggende oppfinnelse anses følgelig for å lindre forstoppelse hovedsakelig ved å virke på tarmslimhinnen direkte eller indirekte for å påvirke overføring av elektrolytter og vann fra tarmvegger inn i blodkar og/eller fra blodkar inn i tarmer, noe som resulterer i redusert vannabsorpsjon og/eller forøkt vannsekresjon gjennom tarmene, forøkt intraintestinalt vanninnhold og forbedret overføring av det intraintestinale innhold.
I definisjonene for formel (1) er uttrykket "umettet" ment å omfatte minst én eller flere dobbeltbindinger og/eller trippelbindinger som er isolert, separat eller serievis til stede mellom karbonatomene i hoved- og/eller sidekjedene. En umettet binding mellom to stillinger i serie er vist ved å angi det laveste nummeret til de to stillingene, og en umettet binding mellom to distale stillinger er vist ved å angi begge stillingene. Foretrukne umettede bindinger er en dobbeltbinding i 2-stilling og en dobbelt- eller trippelbinding i 5-stilling.
Uttrykket "lavere" er ment å omfatte en gruppe som inneholder 1-8 karbonatomer, med mindre annet er angitt.
Uttrykket "halogen" omfatter fluoratomer.
Uttrykket "lavere alkoksy" henviser til en gruppe av lavere alkyl-O-, hvor lavere alkyl er en rettkjedet eller forgrenet, mettet hydrokarbongruppe som inneholder 1-6 karbonatomer, og omfatter f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl og heksyl.
Uttrykket "hydroksy(lavere)alkyl" henviser til et lavere alkyl som definert ovenfor, som er substituert med minst én hydroksygruppe, slik som hydroksymetyl, 1-hydroksyetyl, 2-hydroksyetyl og 1-metyl-l-hydroksyetyl.
Uttrykket "lavere alkanoyloksy" henviser til en gruppe representert ved formelen RCO-O-, hvor RCO- er en acylgruppe dannet ved oksidasjon av en lavere alkylgruppe, som definert ovenfor, slik som acetyl.
Uttrykket "lavere sykloalkyl" henviser til en syklisk gruppe dannet ved ringslutning av en lavere alkylgruppe som definert ovenfor, men som inneholder 3 eller flere karbonatomer, og omfatter f .eks. syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl og sykloheksyl.
Uttrykket "lavere sykloalkyloksy" henviser til gruppen lavere sykloalkyl-O-, hvor lavere sykloalkyl er som definert ovenfor.
Uttrykket "aryl" kan omfatte usubstituerte eller substituerte aromatiske karbosykliske grupper (fortrinnsvis monosykliske grupper), f.eks. fenyl, naftyl, tolyl og xylyl. Eksempler på substituenter er halogenatom og halo(lavere) alkyl, hvor halogenatom og lavere alkyl er som definert ovenfor.
Uttrykket "aryloksy" henviser til en gruppe representert ved formelen ArO-, hvor Ar er aryl, som definert ovenfor.
Uttrykket "heterosyklisk gruppe" kan omfatte en monosyklisk gruppe med 5-14, fortrinnsvis 5-10, medlemmer, som har som sine bestanddelsatomer eventuelt substituerte karbonatomer og 1-4, fortrinnsvis 1-3, heteroatomer bestående av én eller to typer heteroatomer valgt fra oksygenatom, nitrogenatom og svovelatom, og en kondensert heterosyklisk gruppe bestående av opptil 3 sykliske rester, hvorav mint én er ovenfor definerte monosykliske gruppe. Eksempler på den heterosykliske gruppe omfatter furyl, tienyl, pyrrolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, furazanyl, pyranyl, pyridyl, pyridazyl, pyrimidyl, pyrazyl, 2-pyrrolinyl, pyrrolidinyl, 2-imidazolinyl, imidazolidinyl, 2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl, piperidino, piperazinyl, morfolino, indolyl, benzotienyl, kinolyl, isokinolyl, puryl, kinazolinyl, karbazolyl, akridinyl, fenantridinyl, benzimidazolyl, benzimidazolonyl, benzotiazolyl, fenotiazinyl. Eksempler på substituenten i dette tilfellet omfatter halogen, og halogensubsti-tuert lavere alkylgruppe, hvor halogenatom og lavere alkylgruppe er som beskrevet ovenfor.
Uttrykket "heteroringoksygruppe" betyr en gruppe representert ved formel HcO-, hvor Hc er en heterosyklisk gruppe, som beskrevet ovenfor.
De bisykliske 16-halogenforbindelser som anvendes ved foreliggende oppfinnelse, kan være salter eller de med en forestret karboksylgruppe eller foretret gruppe.
Slike salter omfatter farmasøytisk akseptable salter, f.eks. de av alkalimetaller, slik som natrium og kalium; de av jordalkalimetaller, slik som kalsium og magnesium; de av fysiologisk akseptable ammoniumsalter, slik som ammoniakk, metylamin, dimetylamin, syklopentylamin, sykloheksyl-amin, benzylamin, piperidin, etylendiamin, monoetanolamin, dietanolamin, trietanolamin, monometylmonoetanolamin, trometamin, lysin, prokain, koffein, arginin, tetraalkylammo-niumsalt og lignende. Disse saltene kan fremstilles ved hjelp av en vanlig fremgangsmåte, f.eks. fra den tilsvarende syre og base, eller ved hjelp av saltutbytting.
Slike estere og etere omfatter f.eks. rettkjedede eller forgrenede alkylestere og
-etere som kan inneholde én eller flere umettede bindinger, slik som metyl, etyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, 2-etylheksyl; de som har en alisyklisk gruppe, slik som en syklopropyl-, syklopentyl- eller sykloheksylgruppe; de som inneholder en slik aromatisk gruppe som en benzyl- eller fenylgruppe (hvor den aromatiske gruppe kan inneholde én eller flere substituenter); et lavere
alkynyl, slik som etynyl og propynyl, hydroksyalkyl eller alkoksyalkyl, slik som hydroksyetyl-, hydroksyisopropyl-, polyhydroksyetyl-, polyhydroksyisopropyl-, metoksyetyl-, etoksyetyl- eller metoksyisopropylester eller-eter; eventuelt substituerte aryler, slik som fenyl, tosyl, t-butyl-fenyl, salisyl, 3,4-dimetoksyfenyl og benzamidofenyl; slike alkylsilyler som et trimetylsilyl eller trietylsilyl; eller en tetrahydropyranylester eller-eter.
Foretrukne estere og etere omfatter f.eks. rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl, slik som metyl, etyl, propyl, n-butyl, isopropyl eller t-butyl; benzyl eller hydroksyalkyl, slik som hydroksyetyl eller hydroksyisopropyl.
Foretrukket A er -COOH eller dets farmasøytisk akseptable salt eller ester. Foretrukket Xi og X2er begge fluoratomer.
Foretrukket Wi er =0.
Foretrukket W2er hvor R3og R4begge er hydrogenatomer.
Foretrukket Z er et oksygenatom.
Foretrukket Y er en usubstituert, mettet eller umettet hydrokarbonkjede med 6-8 karbonatomer.
Foretrukket Ri er en usubstituert mettet eller umettet hydrokarbonkjede med 4-8 karbonatomer.
R2er fortrinnsvis et hydrogenatom.
Preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse kan omfatte isomerene av forbindelsene ovenfor. Eksempler på slike isomerer omfatter monosykliske tautomerer som har en ketogruppe i C-15-stillingen og fluor i C-16-stillingen, optiske isomerer, geometriske isomerer og lignende.
Tautomerismen mellom oksygenatomet i C-ll-stillingen og ketogruppen i C-15-stillingen som er vist ovenfor, er spesielt betydningsfull i tilfellet med forbindelser som har en 13,14-enkeltbinding og to fluoratomer i C-16-stillingen.
Det er blitt oppdaget at i fravær av vann foreligger forbindelser representert ved formel (1) hovedsakelig i form av den bisykliske forbindelse. I vandig medium antas det at hydrogenbinding inntrer mellom f.eks. ketonstillingen i C-15-stillingen, hvorved det hindres bisyklisk ringdannelse. I tillegg antas det at fluoratomet eller fluoratomene i C-16-stillingen fremmer bisyklisk ringdannelse. For eksempel kan de monosykliske/bisykliske strukturer være til stede i et forhold på 1:6 i D20,1:10 i CD3OD-D20 og 4:96 i CDCI3. Følgelig er en foretrukket utførelsesform av foreliggende oppfinnelse preparatet hvor den bisykliske form er til stede i forhold mellom bisyklisk og monosyklisk på minst 1:1, og fortrinnsvis 20:1, eller enda større til hovedsakelig bare bisyklisk forbindelse; 100 % bisyklisk forbindelse er innenfor omfanget av denne oppfinnelsen.
Den ovenfor beskrevne bisykliske 16-fluorforbindelse med formel (1) kan fremstilles i henhold til den generelle fremgangsmåte som er angitt nedenfor.
Fremstilling av isopropvl- 7- r( lS, 3S. 6S, 7R)- 3- heptvl- 3- hvdroksvbisvklo[ 4. 3. 01nonan- 8- on- 7-vllhept- 5- enoat og isopropvl- 7- r( lS, 3R. 6S. 7R)- 3- heptvl- 3- hvdroksvbisvklor4. 3. 01nonan- 8- on- 7-vllhept- 5- enoat
1.Fremstilling av isopropvl-( Z)- 7- r( lR. 2R. 3R. 5S)- 2-( 3, 3- etvlendioksvdecvl)- 5-hvdroksv- 3-( p- toluensulfonvl) svklopentvnhept- 5- enoat ( 2)
Til en blanding av pyridin (0,77 g) og isopropyl-(Z)-7-[(lR,2R,3R,5S)-3,5-dihydroksy-2-(3,3-etylendioksydecyl)syklopentyl]hept-5-enoat (1) (4,05 g) i diklormetan ble en oppløsning av tosylklorid (1,86 g) i diklormetan tilsatt ved 0 °C, og det ble omrørt i 2 dager ved den temperaturen. Under reaksjonen ble tosylklorid (5,58 g) og pyridin (2,31 g) tilsatt i tre porsjoner. Etter den vanlige opparbeidelsen ble råproduktet kromatografert på silikagel, hvorved man fikk isopropyl-(Z)-7-[(lR,2R,3R,5S)-2-(3,3-etylendioksydecyl)-5-hydroksy-3-(p-toluensulfoksy)syklopentyl]hept-5-enoat (2). Utbytte 3,45 g, 64,1 %.
2. Fremstilling av isopropvl-( Z)- 7- r( lR, 2S)- 2-( 3, 3- etvlendioksvdecvl)- 5- oksosvklo-pent- 3- envl1hept- 5- enoat ( 3)
Isopropyl-IZJ-y-IllR^R^R^SJ^-IS^-etylendioksydecyO-S-hydroksy-S-lp-toluen-sulfoksy)syklopentyl]hept-5-enoat (2) (1,72 g) ble oksidert i aceton ved -40 °C til -20 °C med Jones-reagens i 4 timer. Etter den vanlige opparbeidelsen ble råproduktet sendt gjennom en silikagelpute med n-heksan/etylacetat (3,5/1). Produktet ble videre kromatografert på silikagel (n-heksan/etylacetat = 4/1). lsopropyl-(Z)-7-[(lR,2S)-2-(3,3-etylendioksydecyl)-5-oksosyklopent-3-enyl]hept-5-enoat (3) ble erholdt. Utbytte 0,81 g, 64,6 %.
3. Fremstilling av isopropyl- 7- r( lR. 2S. 3R)- 2-( 3. 3- etvlendioksvdecvl)- 3-hvdroksvmetvl- 5- oksosvklopentvnhept- 5- enoat ( 4)
lsopropyl-(Z)-7-[(lR,2S)-2-(3,3-etylendioksydecyl)-5-oksosyklopent-3-enyl]hept-5-enoat (3) (0,81 g) og benzofenon ble oppløst i metanol. Under argonatmosfære ble opp-løsningen bestrålt med 300 W høytrykkskvikksølvlampe i 4 timer 40 minutter. Etter for-dampning av oppløsningsmidlet ble råproduktet kromatografert på silikagel (n-heksan/etyl-
acetat = 3/2), hvorved man fikk isopropyl-7-[(lR,2S,3R)-2-(3,3-etylendioksydecyl)-3-hydroksymetyl-5-oksosyklopentyl]hept-5-enoat (4). Utbytte 0,41 g, 47 %.
4.Fremstilling av isopropvl- 7-[( lR. 2S, 3R)- 2-( 3. 3- etvlendioksvdecvn- 5- okso- 3-( p-toluensulfoksvmetvl) svklopentvllhept- 5- enoat ( 5)
lsopropyl-7-[(lR,2S,3R)-2-(3,3-etylendioksydecyl)-3-hydroksymetyl-5-oksosyklo-pentyl]hept-5-enoat (4) (0,21 g) og pyridin (0,07 g) ble oppløst i diklormetan. Til denne oppløs-ningen ble tosylklorid (0,17 g) tilsatt ved 0 °C, og blandingen ble omrørt i 72 timer. Etter den vanlige opparbeidelsen ble råproduktet kromatografert på silikagel, hvorved man fikk isopropyl-7-[(lR,2S,3R)-2-(3,3-etylendioksydecyl)-5-okso-3-(p-toluensulfoksy)metyl)syklopentyl]-hept-5-enoat (5). Utbytte 0,25 g, 89 %. 5.Fremstilling av isopropvl- 7- r( lR. 2R. 3R)- 2-( 3. 3- etvlendioksvdecvl)- 3- iodmetvl- 5-oksosvklopentvllhept- 5- enoat ( 6) lsopropyl-7-[(lR,2S,3R)-2-(3,3-etylendioksydecyl)-5-okso-3-(p-toluensulfoksy)-metylsyklopentyl]hept-5-enoat (5) (0,25 g) ble oppløst i aceton, og natriumjodid (0,12 g) ble tillatt. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Natriumjodid (0,097 g) ble tilsatt til blandingen, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i ytterligere 80 minutter. Etter den vanlige opparbeidelsen ble råproduktet kromatografert på silikagel (n-heksan/etylacetat = 5/1), hvorved man fikk isopropyl-7-[(lR,2R,3R)-2-(3,3-etylendioksydecyl)-3-jodmetyl-5-okso-syklopentyl]hept-5-enoat (6). Utbytte 0,16 g, 68 %.6.Fremstilling av isopropvl- 7- r( lR. 2R. 3R)- 3- iodmetvl- 5- okso- 2-( 3- oksodecvl) svklo-pentvllhept- 5- enoat ( 7) lsopropyl-7-[(lR,2R,3R)-2-(3,3-etylendioksydecyl)-3-jodmetyl-5-oksosyklopentyl]-hept-5-enoat (6) (0,16 g) ble oppløst i et blandet oppløsningsmiddel av eddiksyre/vann/tetrahydrofuran (3/1/1). Blandingen ble omrørt i 20 timer ved romtemperatur og i 2,5 timer ved 50 °C. Etter avdamping av oppløsningsmidlet ble den erholdte rest kromatografert på silikagel (n-heksan/etylacetat = 1/1), hvorved man fikk isopropyl-7-[(lR,2R,3R)-3-jodmetyl-5-okso-2-(3-oksodecyl)syklopentyl]hept-5-enoat (7). Utbytte 0,13 g, 86 %.7.Fremstilling av isopropvl- 7- r( lS. 3S. 6S. 7R)- 3- heptvl- 3- hvdroksv-bisvklor4. 3. 01nonan- 8- on- 7- vllhept- 5- enoat ( 8a) og isopropvl- 7- f( lS. 3R. 6S. 7R)- 3-heptvl- 3- hvdroksvbisvklor4. 3. 01nonan- 8- on- 7- vnhept- 5- enoat ( 8b)
Isopropyl-y-IllR^R^RJ-S-jodmetyl-Z-ia-oksodecyO-S-oksosyklopentyllhept-S-enoat (7) (0,0574 g) og zirkonocendiklorid ble oppløst i tetrahydrofuran. Blandingen ble sonikert under argonstrøm for å renske luften ut fra blandingen. Til blandingen ble samariumjodid i tetrahydrofuran (0,1 M, 2,1 ml) tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur, og så ble saltsyre (0,1 M, 1 ml) tilsatt. Etter den vanlige opparbeidelsen ble råproduktet kromatografert på silikagel (n-heksan/etylacetat = 5/1). To bisykliske produkter, mest polar (8a) og dens epimer, minst polar (8b) og utgangsmaterialet (7) ble erholdt som følger: lsopropyl-7-[(lS,3S,6S,7R)-3-heptyl-3-hydroksybisyklo[4.3.0]nonan-8-on-7-yl]hept-5-enoat (8a) og isopropyl-7-[(lS,3R,6S,7R)-3-heptyl-3-hydroksybisyklo[4.3.0]nonan-8-on-7-yl]hept-5-enoat (8b): utbytte (8a) 5,1 mg, utbytte (8b) 7,2 mg. Gjenvinning av utgangsmaterialet (7) 26,7 mg.
En teoretisk syntese for en forbindelse representert ved formel (1) hvor Z er et svovelatom og Wier en -OH-gruppe, er angitt nedenunder:
En teoretisk syntese for en forbindelse representert ved formel (1) hvor Z er et svovelatom, Wi er en ketogruppe, og Xi og X2er fluoratomer, er angitt nedenunder:
En teoretisk syntese for en forbindelse representert ved formel (1) hvor Z er et nitrogenatom, er angitt nedenunder:
L
01 T3
C
3
C
dlT3
CU
c 4->
L.
E
o ro c 0) 00 o 'c 4-1 01 l_
CU N
La
>
o
"33
E
a
•o Ol
>
t.
CU
4—» c Ol m Ol k_
Q. QJ
i_
CU
_u> Ol
TJ C
lo
c
CU
>
ra Ol Ul
CU
4-J c
>• l/l
.tt «2 4-> Ol l_ o cu +j c 01 c c ra c
LU
Med de bisykliske 16-halogenforbindelsene som anvendes i foreliggende oppfinnelse, er enteropooling-aktivitet merkbart forbedret når de er substituert med to fluoratomer, i C-16-stillingen, uavhengig av strukturen til og substituentene på femringen eller eksistensen av dobbeltbindingene eller andre substituenter. Særlig foretrukne bisykliske 16-halogenforbindelser er de tautomerene som dannes fra monosykliske forbindelser med et keton i C-9-stillingen og en hydroksylgruppe i C-ll-stillingen i femringen. En annen foretrukket gruppe er en bisyklisk 16-halogenforbindelse som inneholderen 5,6-enkeltbinding, 5,6-dobbeltbinding eller de som har karbonatomnumrene 20-22, hvor Ri inneholder 4-6 karbonatomer, fortrinnsvis i en rett kjede.
Et eksempel på en monosyklisk/bisyklisk 16-halogenforbindelse som inneholder en 5,6-dobbeltbinding, er angitt nedenunder:
En annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse omfatter preparatet og et fettsyretriglyserid med middels lang kjede. Triglyseridet kan være en mettet eller umettet fettsyre med 6-14 karbonatomer som kan ha en forgrenet kjede. En foretrukket fettsyre er en rettkjedet, mettet fettsyre, f.eks. kapronsyre, kaprylsyre, kaprinsyre, laurinsyre og myristinsyre. To eller flere fettsyretriglyserider med middels kjedelengde kan anvendes som en blanding.
Preparatet kan fremstilles ved å oppløse eller blande den bisykliske forbindelse med formel (1) i et fettsyretriglyserid med middels kjedelengde. Mengden av fettsyretriglyseridet med middels kjedelengde er ikke begrenset. Generelt kan det imidlertid anvendes 1-1000 000 vektdeler av fettsyretriglyseridet med middels kjedelengde basert på 1 vektdel av den bisykliske struktur, fortrinnsvis 5-500 000 vektdeler, mer foretrukket 10-200 000 vektdeler.
Eksempler på fettsyretriglyseridet med middels kjedelengde som anvendes ved foreliggende oppfinnelse, omfatter et triglyserid av en mettet eller umettet fettsyre med 6-14 karbonatomer som kan ha en forgrenet kjede. Foretrukket fettsyre er en rettkjedet, mettet fettsyre, f.eks. kapronsyre (C6), kaprylsyre (C8), kaprinsyre (CIO), laurinsyre (C12) og myristinsyre (C14). En blanding av to eller flere fettsyretriglyserider med middels kjedelengde kan også anvendes.
Enda mer ikke-polare oppløsningsmidler, slik som kommersielt tilgjengelig miglyol, kan anvendes til å øke forholdet mellom bisyklisk og monosyklisk.
For å eksemplifisere formulering av en utførelsesform av anvendelsen ifølge foreliggende oppfinnelse og illustrere potensiell virkning av sterisk hindring, er det angitt et eksempel.
Eksempel
Den følgende forbindelsen 1 og 2 ble oppløst i et fettsyretriglyserid med middels kjedelengde (MCT = blanding av kaprylsyretriglyserid og kaprinsyretriglyserid i et forhold på 85:15) i en mengde vist i tabellen nedenunder.
Hver av oppløsningene ble plassert i en beholder laget av hardt glass og lagret ved 40 °C. Tidsforløpinnholdet av forbindelser 1 og 2 i oppløsningene ble bestemt ved hjelp av HPLC-metoden. Samtidig ble hver av forbindelsene 1 og 2 plassert alene (uten å være blitt oppløst i oppløsningsmidlet) i beholderen som ovenfor og lagret ved 40 °C for å gi kontroll-studie.
I fravær av oppløsningsmidlet ble innholdet av forbindelsene bestemt på følgende måte ved hjelp av HPLC-metoden.
Lagrede forbindelser 1 og 2 og standardforbindelsene 1 og 2 ble veid nøyaktig rundt 0,025 g hver, og nøyaktig 5 ml alikvoter av intern standardoppløsning ble tilsatt til de
respektive veide forbindelser. Test- og standardpreparater ble erholdt ved å tilsette acetonitril (væskekromatografi-finhetsgrad), hvorved man fikk den nøyaktige totalmengde på 10 ml hver. Hver 10 \ x\ av test- og standardpreparatene ble underkastet væskekromatografi, og innholdet av forbindelsen ble bestemt ved hjelp av intern standardmetode med ettpunktskalibreringskurve.
Ws: mengde av forbindelsen i standardpreparatet (mg).
WT: mengde forbindelsene 1 og 2 i testpreparatet.
CU: topparealforhold mellom forbindelsene i standardpreparatet og den interne standard.
Qt: topparealforhold mellom forbindelsene i testpreparatet og den interne standard.
Målebetingelser:
Detektor: ultrafiolett absorpsjonsspektrofotometer (bølgelengde 294 nm).
Kolonne: et rustfritt rør med ca. 5 mm innvendig diameter og ca. 25 cm lengde, pakket med 5 (am oktadecylsilylsilikagel for væskekromatografi.
Kolonnetemperatur: stabil rundt 35 °C.
Mobilfase: blandet oppløsning av acetonitril (væskekromatografi-finhetsgrad)/vandig natriumacetat (0,01 mol/l)/iseddik (800:200:1). (2) I nærvær av oppløsningsmidlet ble innholdet av forbindelsene bestemt på følgende måte ved hjelp av HPLC-metoden.
Basert på verdien uttrykt i tabellen ovenfor, ble en mengde av oppløsningen som tilsvarer nøyaktig 36 ug av forbindelsene 1 og 2 utveid. Nøyaktig 1,0 ml av en intern standard-oppløsning ble tilsatt, og så ble etylacetat (væskekromatografi-finhetsgrad) tilsatt inntil et totalvolum på 10 ml hver. Hver 0,1 ml av oppløsningen ble vakuumkonsentrert til tørrhet, hvorved man fikk testpreparatet.
Hver 18 mg av standardforbindelsene ble utveid nøyaktig og blandet med
etylacetat (væskekromatografi-finhetsgrad), slik at man fikk totalmengden på nøyaktig 50 ml av hver. 1,0 ml av oppløsningen og 10,0 ml av den interne standardoppløsning ble utmålt nøyaktig og blandet med etylacetat (væskekromatografi-finhetsgrad) inntil i alt 100 ml av hver. Hver 0,1 ml av oppløsningen ble vakuumkonsentrert til tørrhet, hvorved man fikk standardpreparatet.
Til test- og standardpreparatene ble det tilsatt henholdsvis 0,1 ml fluorescerende merkereagens og 0,85 ml fluorescerende merkekatalysator, og blandingen ble omrørt og omsatt ved romtemperatur i mer enn 30 minutter. 0,05 ml alikvoter av acetonitril (væskekromatografi-finhetsgrad) inneholdende 2 % eddiksyre ble tilsatt til de respektive reaksjonsblandinger, det ble omrørt, og de fikk så stå i mer enn 30 minutter, hvorved man fikk test- og standardoppløsninger.
Hver 10 jlxI av test- og standardoppløsningene ble ført til væskekromatografi, og innholdet av de respektive forbindelsene ble bestemt ved hjelp av intern standardmetode med ettpunktskalibreringskurve.
Ws: mengde av forbindelsen i standardpreparatet (mg).
Qs: topparealforhold mellom forbindelsene i standardpreparatet og den interne standard.
QT: topparealforhold mellom forbindelsene i testpreparatet og den interne standard.
Målebetingelser:
Detektor: fluorescensspektrometer (eksitasjonsbølgelengde 259 nm, fluorescensbølgelengde 394 nm).
Kolonne: et rustfritt rør med ca. 5 mm innvendig diameter og ca. 25 cm lengde, pakket med 5 \ im oktadecylsilylsilikagel for væskekromatografi.
Kolonnetemperatur: stabil rundt 35 °C.
Mobilfase: blandet oppløsning av acetonitril (væskekromatografi-finhetsgrad)/metanol (væskekromatografi-finhetsgrad)/vandig ammoniumacetat (0,05 mol/l)
(4:11:5).
Preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse forårsaker svært stor enteropooling-effekt, idet det inhiberer absorpsjon av vann i tarmer. Den foreliggende forbindelsen har videre ingen eller svært redusert, om noen, tarmkontraksjonseffekt som PGE-er eller PGF-er kan ha. Det foreliggende preparat behandler derfor forstoppelse uten ubehag i magen på grunn av tarmkontraksjon, slik som mageknip. I tillegg muliggjør den foreliggende forbindelse at forstoppelse avtar, og bevirker normale tarmforhold. Det kreves dessuten lite tid for å komme seg fra diarésymptomer dersom de er forårsaket av de foreliggende forbindelser, som har stor fremmende effekt på intraintestinal transport. De er derfor også svært nyttige som avføringsmidler.
Preparatet kan anvendes som forstoppelsesbehandlings- og -prevensjonsmidler for dyr og mennesker og generelt anvendes til systemiske eller lokale applikasjoner ved hjelp av oral administrering, eller som suppositorium, klyster og lignende. Noen ganger kan de tilføres som intravenøs eller subkutan injeksjon. Doseringen varierer, avhengig av dyr, mennesker, alder, vekt, tilstander, terapeutisk effekt, administreringsvei, behandlingstid og lignende. Fortrinnsvis er den 0,001-1000 u.g/kg, og mer foretrukket 0,01-100 u.g/kg.
Preparatet kan også anvendes til å tilveiebringe et tarmrensemiddel for forberedelse av tarmen før preventive, diagnostiske eller kirurgiske prosedyrer, slik som endoskopundersøkelse, colonoskopi, dobbeltkontrast-bariumklyster-røntgen og intravenøs pyelografi, og til slike nødprosedyrer som fjerning av legemiddel- eller matforgiftning.
Det faste preparatet for oral administrering ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter tabletter, preparater, granulater og lignende. I et slikt fast preparat kan én eller flere aktive bestanddeler være blandet med minst ett inaktivt fortynningsmiddel, f.eks. laktose, mannitol, glukose, hydroksypropylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose, stivelse, polyvinylpyrro-lidon, magnesiumaluminatmetasilikat og lignende. I henhold til den vanlige opparbeidelsen kan preparatet inneholde andre additiver enn inaktivt fortynningsmiddel, f.eks. et slikt smøre-middel som magnesiumstearat; et slikt desintegrasjonsmiddel som fibrøst kalsiumglukonat; et slikt stabiliseringsmiddel som syklodekstrin, f.eks. ct,p- eller y-syklodekstrin; et slikt foretret syklodekstrin som dimetyl-a-, dimetyl-p4-, trimetyl-p4- eller hydroksypropyl-p-syklodekstrin; et slikt forgrenet syklodekstrin som glukosyl- og maltosylsyklodekstrin; formylert syklodekstrin, syklodekstrininneholdende svovel; fosfolipid og lignende. Når de ovenfor nevnte syklodekstriner anvendes, kan det noen ganger dannes inklusjonsforbindelser med syklodekstriner for å øke stabilitet. Alternativt kan fosfolipid noen ganger anvendes til å danne liposom, noe som resulterer i forøkt stabilitet.
Tabletter eller piller kan belegges med film som er oppløselig i magen eller tarmen, slik som sukker, gelatin, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcelluloseftalat, etter behov. Videre kan de dannes som kapsler med absorberbare stoffer, slik som gelatin.
Et væskepreparat for oral administrering kan inneholde en farmasøytisk akseptabel emulsjon, oppløsning, suspensjon, sirup, eliksir samt generelt anvendt inaktivt fortynningsmiddel. Et slikt preparat kan i tillegg til det inaktive fortynningsmiddel inneholde slike adjuvanser som oppslemmingsmidler, søtningsmidler, smaksmidler, konserveringsmidler, oppløseliggjøringsmidler, antioksidanter og lignende. Detaljene vedrørende additivene kan velges fra de som er beskrevet i hvilke som helst generelle lærebøker innen det farmasøytiske fagområdet. Slike væskepreparater kan være direkte innelukket i myke kapsler. Utvelgelsen av annet fortynningsmiddel enn de som er nevnt ovenfor, som den bisykliske/monosykliske forbindelse kan være oppløst eller blandet i, må imidlertid gjøres forsiktig for ikke å påvirke det bisykliske/monosykliske forhold.
Oppløsninger for parenteral administrering, f.eks. suppositorium, klyster og lignende ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter steril, vandig eller ikke-vandig oppløsning, suspensjon, emulsjon og lignende. Vannoppløsningen og -suspensjonen omfatter f.eks. destillert vann, fysiologisk saltoppløsning og Ringers oppløsning.
Den ikke-vandige oppløsning og suspensjon omfatter f.eks. propylenglykol, polyetylenglykol, fettsyretriglyserid; vegetabilsk olje, slik som olivenolje; slike alkoholer som etanol, polysorbat og lignende. Et slikt preparat kan inneholde slike adjuvanser som konserveringsmidler, fuktemiddel, emulgeringsmiddel, dispergeringsmiddel, antioksidanter og lignende.
Foreliggende oppfinnelse vil bli illustrert med følgende eksempler.
Korrelasjon mellom monosvklisk/ bisvklisk struktur og biologisk aktivitet
For å eksemplifisere virkningen av halogenerte bisykliske forbindelser med fluoratomer i C-16-stillingen i preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse, ble de følgende eksempler fremstilt og testet.
Eksempel 1
Den biologiske aktivitet av preparater på grunn av forholdene mellom monosykliske/bisykliske strukturer, kan ses fra de følgende eksempler. Antallet fluoratomer i C-16-stillingen og forholdet mellom monosykliske/bisykliske strukturer er vist i tabell 1.
Enteropooling-tester og diarétester ble utført. Resultatene er vist i tabell 1. Dosen som øker det intraintestinale innhold med 50 %, blir henvist til som ED50.
Eksempel 2
Den biologiske aktivitet av preparatet på grunn av forholdene mellom monosykliske/bisykliske strukturer når det er en dobbeltbinding mellom 5,6-karbonatomene, er vist nedenunder.
Enteropooling-tester og diarétester ble utført. Resultatene er vist nedenunder i tabell 2. Dosen som øker det intraintestinale innhold med 50 %, ble henvist til som ED50.
Virkning av avføringspreparatet oppløsti fettsyretriglyserid med middels kjedelengde på tarmbevegelse etter en eneste oral administrering til friske forsøkspersoner av hannkiønn 3-9 friske forsøkspersoner av hannkjønn ble behandlet med et preparat som inneholder de følgende monosykliske/bisykliske strukturer (i CDCI3) i et forhold på 4:96.
Teststoffet (Ri og R2er F-atomer) ble oppløst i Panacet 800 (fettsyretriglyserid med middels kjedelengde, fremstilt av Nippon Oil & Fat Co., Ltd., Amagasaki, Japan) og fylt i en kapsel (hver kapsel inneholder 200 ml av blandingen). Hvert individ fikk administrert én kapsel sammen med 100 ml vann.
Tabell 3 viser antallet individer som opplevde løs avføring og diaré.
Claims (9)
1. Anvendelse av en bisyklisk forbindelse med formel (1) eller et salt eller en ester derav:
hvor C-15 har en sterisk konfigurasjon som er R, S eller en blanding derav, og en forbindelse som er en monosyklisk tautomer av den bisykliske forbindelse med formel (1) i en mengde som gir et forhold mellom bisyklisk og monosyklisk struktur som er minst 1:1,
til fremstilling av et avføringspreparat.
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor forholdet mellom bisyklisk og monosyklisk struktur er minst 20:1.
3. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, hvor preparatet videre omfatter et triglyserid av en mettet eller umettet fettsyre med 6-14 karbonatomer.
4. Anvendelse ifølge krav 3, hvor fettsyretriglyseridet med middels kjedelengde er til stede i en mengde på 1-1000 000 vektdeler basert på 1 vektdel av den bisykliske forbindelse med formel (1).
5. Anvendelse ifølge krav 4, hvor fettsyretriglyseridet med middels kjedelengde er til stede i en mengde på 5-500 000 vektdeler basert på 1 vektdel av den bisykliske forbindelse med formel (1).
6. Anvendelse ifølge krav 5, hvor fettsyretriglyseridet med middels kjedelengde er til stede i en mengde på 10-200 000 vektdeler basert på 1 vektdel av den bisykliske forbindelse med formel (1).
7. Anvendelse ifølge krav 6, hvor fettsyretriglyseridet med middels kjedelengde er kaprylsyretriglyserid og/eller kaprinsyretriglyserid.
8. Anvendelse ifølge krav 1-7, hvor avføringspreparatet er for bedring eller forhindring av forstoppelse hos en menneskepasient.
9. Anvendelse ifølge krav 1-7, hvor avføringspreparatet er for rensing av tarm.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US09/655,760 US6414016B1 (en) | 2000-09-05 | 2000-09-05 | Anti-constipation composition |
PCT/JP2001/007628 WO2002020007A1 (en) | 2000-09-05 | 2001-09-04 | Cathartic composition |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20030996D0 NO20030996D0 (no) | 2003-03-04 |
NO20030996L NO20030996L (no) | 2003-05-02 |
NO332701B1 true NO332701B1 (no) | 2012-12-10 |
Family
ID=24630250
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20030996A NO332701B1 (no) | 2000-09-05 | 2003-03-04 | Anvendelse av bisyklisk forbindelse til fremstilling av avforingspreparat |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US6414016B1 (no) |
EP (2) | EP1315485B1 (no) |
JP (3) | JP2004508327A (no) |
KR (2) | KR100918223B1 (no) |
CN (1) | CN100335049C (no) |
AR (2) | AR030609A1 (no) |
AT (1) | ATE476975T1 (no) |
AU (2) | AU8261501A (no) |
BR (1) | BRPI0114042B8 (no) |
CA (1) | CA2419741C (no) |
CZ (1) | CZ304740B6 (no) |
DE (2) | DE60142810D1 (no) |
DK (2) | DK1315485T3 (no) |
ES (2) | ES2347697T3 (no) |
HU (1) | HU229319B1 (no) |
IL (2) | IL154534A0 (no) |
MX (1) | MXPA03001959A (no) |
NL (1) | NL300757I1 (no) |
NO (1) | NO332701B1 (no) |
NZ (1) | NZ524401A (no) |
PT (2) | PT1857105E (no) |
RU (1) | RU2694361C3 (no) |
TW (1) | TWI305147B (no) |
WO (1) | WO2002020007A1 (no) |
ZA (1) | ZA200301673B (no) |
Families Citing this family (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4332316B2 (ja) | 1999-10-15 | 2009-09-16 | スキャンポ・アーゲー | 二環式化合物組成物およびその安定化方法 |
US6414016B1 (en) * | 2000-09-05 | 2002-07-02 | Sucampo, A.G. | Anti-constipation composition |
TWI302100B (en) * | 2001-05-02 | 2008-10-21 | Sucampo Ag | Composition for treating drug-induced constipation |
AR037524A1 (es) | 2001-11-14 | 2004-11-17 | Sucampo Ag | Unidad de dosificacion que comprende un analogo de prostaglandina para el tratamiento de la constipacion |
TWI263505B (en) * | 2001-11-19 | 2006-10-11 | Sucampo Ag | Pharmaceutical composition comprising a C1C-2 channel opener |
CA2502439C (en) * | 2002-10-23 | 2011-11-22 | Sucampo Ag | Prostaglandin compounds for the treatment of obesity |
AU2003292556B2 (en) * | 2002-12-27 | 2009-09-10 | Sucampo Ag | Derivatives of prostaglandins for treating abdominal discomfort |
US8337891B2 (en) | 2003-07-03 | 2012-12-25 | Sucampo Ag | Enteric coated composition comprising prostaglandin analogs as chloride channel opener |
TWI348386B (en) * | 2003-08-12 | 2011-09-11 | R Tech Ueno Ltd | Composition and method for promoting hair growth |
TWI387454B (zh) * | 2004-09-02 | 2013-03-01 | Sucampo Ag | 治療胃腸道疾病之方法及組成物 |
CN101146541B (zh) * | 2005-01-27 | 2012-04-11 | 苏坎波公司 | 用于治疗中枢神经系统疾病的方法和组合物 |
KR20160120809A (ko) | 2005-03-04 | 2016-10-18 | 수캄포 아게 | 말초 혈관 질환 치료를 위한 방법 및 조성물 |
US9662325B2 (en) | 2005-03-07 | 2017-05-30 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
MX2007010833A (es) * | 2005-03-07 | 2009-02-17 | Univ Chicago | Uso de antagonistas opioides para atenuar proliferacion y migracion de células endoteliales. |
US8518962B2 (en) | 2005-03-07 | 2013-08-27 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists |
US8524731B2 (en) | 2005-03-07 | 2013-09-03 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
US20060281818A1 (en) | 2005-03-21 | 2006-12-14 | Sucampo Ag, North Carolina State University | Method for treating mucosal disorders |
EP1871380B1 (en) * | 2005-04-12 | 2011-10-19 | Sucampo AG | Combined use of prostaglandin compound and proton pump inhibitor for the treatment of gastrointestinal disorders |
MX2008009652A (es) | 2006-01-24 | 2008-11-06 | R Tech Ueno Ltd | Composicion farmaceutica que comprende un compuesto biciclico y metodo para estabilizar el compuesto biciclico. |
WO2007091697A2 (en) * | 2006-02-07 | 2007-08-16 | R-Tech Ueno, Ltd. | Method for preparing prostaglandin derivative |
US20090030072A1 (en) * | 2007-07-03 | 2009-01-29 | Sucampo Ag | Pharmaceutical combination of opioid and prostaglandin compound |
US20090012165A1 (en) * | 2007-07-03 | 2009-01-08 | Sucampo Ag | Pharmaceutical combination of nsaid and prostaglandin compound |
US20090082442A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched lubiprostone |
CN101318948B (zh) | 2008-04-01 | 2011-04-27 | 上海天伟生物制药有限公司 | 鲁比前列酮晶体、其制备方法及用途 |
US8513441B2 (en) * | 2008-08-29 | 2013-08-20 | Alphora Research Inc. | Prostaglandin synthesis and intermediates for use therein |
US8372425B2 (en) * | 2008-10-31 | 2013-02-12 | Lipid Pharmaceuticals Ehf. | Fatty acids for use as a medicament |
WO2018129556A1 (en) | 2017-01-09 | 2018-07-12 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders |
CN103819403B (zh) | 2008-12-31 | 2017-01-04 | 阿德利克斯公司 | 用于治疗与体液潴留或盐超负荷有关的病症和胃肠道病症的化合物和方法 |
US9382272B2 (en) | 2009-01-22 | 2016-07-05 | Apotex Pharmachem Inc. | Methods of making lubiprostone and intermediates thereof |
US9084815B2 (en) * | 2009-09-16 | 2015-07-21 | Sucampo Ag | Method for treating damage induced by an anti-tumor agent, treating mucositis and treating tumor |
NZ598783A (en) * | 2009-09-18 | 2013-07-26 | Adolor Corp | Use of opioid receptor antagonist for gastrointestinal tract disorders |
CA2779736A1 (en) * | 2009-11-03 | 2011-05-12 | Bernard Charles Sherman | Stable pharmaceutical formulations comprising lubiprostone |
WO2011072383A1 (en) * | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Apotex Pharmachem Inc. | Processes for the purification of lubiprostone |
WO2011091513A1 (en) | 2010-01-28 | 2011-08-04 | Apotex Pharmachem Inc. | Polymorphic forms of lubiprostone |
US10376481B2 (en) | 2012-08-21 | 2019-08-13 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting NHE-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders |
AU2013304812B2 (en) | 2012-08-21 | 2016-06-09 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting NHE-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders |
WO2014159679A1 (en) | 2013-03-12 | 2014-10-02 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Methods for using lubiprostone to absorb fluid from the subretinal space |
KR20230132619A (ko) | 2013-04-12 | 2023-09-15 | 알데릭스, 인코포레이티드 | Nhe3-결합 화합물 및 포스페이트 수송을 저해하는 방법 |
EP3277274B1 (en) | 2015-04-01 | 2024-06-12 | Cedars-Sinai Medical Center | Anti-methanogenic lovastatin analogs or derivatives and uses thereof |
WO2016203317A1 (en) * | 2015-06-19 | 2016-12-22 | Sucampo Ag | Pharmaceutical compositions comprising fatty acid derivative |
US11534404B2 (en) | 2016-10-06 | 2022-12-27 | Sucampo Ag | Multilayer beads for pharmaceutical use |
EP3565811A1 (en) | 2017-01-09 | 2019-11-13 | Ardelyx, Inc. | Inhibitors of nhe-mediated antiport |
AU2018205400B2 (en) | 2017-01-09 | 2022-07-14 | Ardelyx, Inc. | Compounds useful for treating gastrointestinal tract disorders |
JP6750733B2 (ja) * | 2017-04-20 | 2020-09-02 | 株式会社島津製作所 | 分光光度計 |
US10422729B1 (en) | 2019-03-08 | 2019-09-24 | Biodesix, Inc. | Blood sample separation devices and methods |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5720305B2 (no) | 1973-02-28 | 1982-04-27 | ||
US4034003A (en) | 1974-04-11 | 1977-07-05 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 15-Cycloalkyl-prostaglandins |
JPS5350141A (en) | 1976-10-18 | 1978-05-08 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Stabilization of prostaglandin and prostaglandin analogues |
JPS5391110A (en) | 1977-01-20 | 1978-08-10 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Novel drug composition for rectal infusion |
JPS6022708B2 (ja) | 1977-07-14 | 1985-06-03 | 小野薬品工業株式会社 | プロスタグランジン類似化合物 |
US4308595A (en) * | 1979-12-19 | 1981-12-29 | International Business Machines Corporation | Array driver |
US4670569A (en) | 1981-04-02 | 1987-06-02 | G. D. Searle & Co. | 5-fluoro-PGI2 compounds |
US4579958A (en) | 1983-12-23 | 1986-04-01 | G. D. Searle & Co. | 5-fluoro-3-oxa-6,7-didehydro-PGI1 compounds |
US4687864A (en) | 1983-12-23 | 1987-08-18 | G. D. Searle & Co. | 5-fluoro-3-oxa-prostacyclin compounds |
US5166174A (en) * | 1987-01-28 | 1992-11-24 | K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | Prostaglandins E and anti-ulcers containing same |
US5317032A (en) | 1987-10-02 | 1994-05-31 | Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | Prostaglandin cathartic |
GB2210556B (en) | 1987-10-02 | 1991-07-17 | Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Kk | The use of 15-keto-16-halo-prostaglandins in cathartic compositions |
JPH0681728B2 (ja) * | 1987-10-02 | 1994-10-19 | 株式会社上野製薬応用研究所 | 下 剤 |
JP2579193B2 (ja) | 1988-07-19 | 1997-02-05 | 小野薬品工業株式会社 | 16,16−ジフルオロ−15−オキソ−15−デオキシpge誘導体 |
CA2030346C (en) * | 1989-11-22 | 2000-04-11 | Ryuji Ueno | Treatment of cardiac dysfunction with 15-keto-prostaglandin compounds |
CA2030345C (en) | 1989-11-22 | 1998-12-08 | Ryuji Ueno | Use of 15-keto-prostaglandin compound for improvement of encephalic function |
JP2515442B2 (ja) * | 1990-05-01 | 1996-07-10 | 株式会社上野製薬応用研究所 | 膵臓疾患処置剤 |
DE69130586T2 (de) * | 1990-05-01 | 1999-06-17 | R-Tech Ueno, Ltd., Osaka | Behandlung von Pankreaskrankheit mit 15-keto-Prostaglandin E-Derivaten |
JP2938579B2 (ja) | 1990-12-15 | 1999-08-23 | 株式会社上野製薬応用研究所 | 消化管壁保護剤 |
CA2150287C (en) | 1994-06-03 | 2004-08-10 | Ryuji Ueno | Agent for treating hepato-biliary diseases |
US5958876A (en) * | 1996-06-19 | 1999-09-28 | Novartis Ag | Cyclosporin-containing pharmaceutical compositions |
AUPO665397A0 (en) * | 1997-05-07 | 1997-05-29 | Borody, Thomas Julius | Novel therapy for constipation |
CN1160079C (zh) * | 1998-03-11 | 2004-08-04 | 格勒兰制药株式会社 | 发泡性肠溶制剂 |
US6471085B1 (en) | 1999-10-04 | 2002-10-29 | Anthony J. Gallo | Temperature cup |
JP4332316B2 (ja) * | 1999-10-15 | 2009-09-16 | スキャンポ・アーゲー | 二環式化合物組成物およびその安定化方法 |
EP1305396B1 (de) * | 2000-07-14 | 2005-11-02 | Henkel Kommanditgesellschaft auf Aktien | Kompartiment-hohlkörper enthaltend wasch-, reinigungs- oder spülmittelportion |
US6414016B1 (en) * | 2000-09-05 | 2002-07-02 | Sucampo, A.G. | Anti-constipation composition |
-
2000
- 2000-09-05 US US09/655,760 patent/US6414016B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-09-04 DE DE60142810T patent/DE60142810D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-04 RU RU2003109622A patent/RU2694361C3/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-09-04 CZ CZ2003-787A patent/CZ304740B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-09-04 AT AT07016834T patent/ATE476975T1/de active
- 2001-09-04 CN CNB018183239A patent/CN100335049C/zh not_active Ceased
- 2001-09-04 NZ NZ524401A patent/NZ524401A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-09-04 ES ES07016834T patent/ES2347697T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-04 MX MXPA03001959A patent/MXPA03001959A/es active IP Right Grant
- 2001-09-04 ES ES01961333T patent/ES2296786T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-04 TW TW090121835A patent/TWI305147B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-09-04 IL IL15453401A patent/IL154534A0/xx unknown
- 2001-09-04 EP EP01961333A patent/EP1315485B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-04 BR BRPI0114042A patent/BRPI0114042B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-09-04 KR KR1020087021218A patent/KR100918223B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-09-04 KR KR1020037003261A patent/KR100901102B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-09-04 CA CA2419741A patent/CA2419741C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-04 DE DE60131547T patent/DE60131547T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-04 JP JP2002524492A patent/JP2004508327A/ja active Pending
- 2001-09-04 PT PT07016834T patent/PT1857105E/pt unknown
- 2001-09-04 AU AU8261501A patent/AU8261501A/xx active Pending
- 2001-09-04 WO PCT/JP2001/007628 patent/WO2002020007A1/en active IP Right Grant
- 2001-09-04 AU AU2001282615A patent/AU2001282615B2/en not_active Expired
- 2001-09-04 DK DK01961333T patent/DK1315485T3/da active
- 2001-09-04 PT PT01961333T patent/PT1315485E/pt unknown
- 2001-09-04 DK DK07016834.9T patent/DK1857105T3/da active
- 2001-09-04 HU HU0302422A patent/HU229319B1/hu unknown
- 2001-09-04 EP EP07016834A patent/EP1857105B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-05 AR ARP010104216A patent/AR030609A1/es unknown
-
2002
- 2002-05-06 US US10/138,650 patent/US6610732B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-02-19 IL IL154534A patent/IL154534A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-28 ZA ZA200301673A patent/ZA200301673B/xx unknown
- 2003-03-04 NO NO20030996A patent/NO332701B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-05-22 US US10/443,046 patent/US20030216465A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-06-02 US US11/142,251 patent/US8071613B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-03-04 JP JP2009050902A patent/JP4684334B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-09-15 JP JP2009213058A patent/JP2009286806A/ja active Pending
-
2011
- 2011-10-17 US US13/274,612 patent/US8114890B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2011-12-27 US US13/337,488 patent/US8748454B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-08-26 AR ARP130103006A patent/AR100291A2/es not_active Application Discontinuation
-
2014
- 2014-04-30 US US14/265,467 patent/US20140235665A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-08-28 NL NL300757C patent/NL300757I1/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO332701B1 (no) | Anvendelse av bisyklisk forbindelse til fremstilling av avforingspreparat | |
AU2001282615A1 (en) | Cathartic composition | |
US7459583B2 (en) | Method for providing a cathartic effect | |
CA2444103C (en) | Composition for treating drug-induced constipation with 15-keto-prostaglandins | |
JP2010532314A (ja) | Nsaidおよびプロスタグランジン化合物の医薬的組み合わせ | |
US20140315994A1 (en) | Method for treating gastrointestinal disorder | |
TWI594751B (zh) | 治療帶有腹瀉之腸躁症之方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |