ES2347697T3 - Composicion catartica. - Google Patents

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ES2347697T3 ES07016834T ES07016834T ES2347697T3 ES 2347697 T3 ES2347697 T3 ES 2347697T3 ES 07016834 T ES07016834 T ES 07016834T ES 07016834 T ES07016834 T ES 07016834T ES 2347697 T3 ES2347697 T3 ES 2347697T3
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Abstract

Uso de un compuesto bicíclico de fórmula (1): **(Ver fórmula)** en la que el grupo carboxilo está esterificado, y en la que C-15 tiene una configuración estérica de R, S o una mezcla de ellos para la fabricación de una composición catártica, comprendiendo la composición además un compuesto que es un tautómero mono-cíclico del compuesto bi-cíclico de fórmula (1) en una cantidad adecuada para dar una relación de estructura bi-cíclica a mono-cíclica de al menos 1:1.

Description

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
10 [0002] Prostaglandinas (en adelante denominadas (PGs) es el nombre que abarca el grupo de ácidos grasos que poseen diversas actividades fisiológicas y que están contenidas en tejidos y órganos de seres humanos y animales. Las PGs contienen básicamente la estructura principal de ácido
15 prostanoico con la siguiente fórmula:
imagen1
y algunos productos sintéticos pueden contener esta estructura principal con alguna modificación. Las PGs se
20 clasifican en diversos tipos según la estructura y los sustituyentes en el anillo de cinco eslabones, como por ejemplo:
imagen1
y similares. Asimismo se clasifican en PG1s que contienen un enlace 13,14-doble; PG2s que contienen enlaces dobles 5,6-y 13,14-; y PG3s que contienen enlaces dobles 5,6-, 13,14-y 17,18.
[0003] Las PGs se expresan del siguiente modo. En las PGs, los carbonos constituyen una cadena-α, una cadena-ω y un anillo de cinco eslabones que se numeran con arreglo al esquema básico que se indica a continuación:
imagen1
[0004] Es decir, en la estructura principal básica, los átomos de carbono constituyentes se enumeran de tal manera 10 que el átomo de carbono en el grupo carboxilo es de C-1, y la cadena-α contiene de C2 a C7, aumentando el número hacia el anillo, el anillo de cinco eslabones contiene de C-8 a C-12 y la cadena-ω contiene de C13 a C20. Cuando los carbonos de la cadena-α son menos, se deberán desplazar apropiadamente los 15 números de los átomos de carbono asegurando C2, y cuando son más de 7, se nombra el compuesto siempre y cuando el carbono en la posición C-2 tenga un sustituyente en lugar del grupo carboxilo (en la posición C-1). Cuando la cadena-ω contiene menos átomos de carbono, deberán enumerarse en 20 correspondencia menores de 20, y cuando son más de 8, los átomos de carbono en la posición 21 y después deberán considerarse como un sustituyente. En cuanto a la configuración, se considera con arreglo a la estructura principal esencial que se ha expuesto a no ser que se
25 describa de otro modo. [0005] Por ejemplo, PGD, PGE, y PGF se refiere a compuestos que tienen un grupo hidroxilo en la posición C-9 y /o C-11. En la presente invención, las PGs incluyen también aquellas que tienen otro grupo en lugar del grupo hidroxilo en las
30 posiciones C-9 y/o C-11, denominándose compuestos 9dehidroxi-9-sustituido o 11-dehidroxi-11-sustituido.
[0006] Por otra parte, las PGs incluyen los isómeros, como por ejemplo tautómeros bicíclicos, isómeros ópticos, isómeros geométricos o similares.[0007] Se sabe que las PGs tienen diversas actividades farmacológicas y fisiológicas, como por ejemplo, vasodilatación, incluyendo inflamación, agregación de plaquetas, estimulación del músculo uterino, estimulación del músculo intestinal, efecto anti-úlcera y similares. Se ha observado que las PGEs o PGFs presentan un efecto de contracción de los intestinos causado por la estimulación intestinal en un alto grado, mientras que el efecto de acumulación de fluidos en el intestino es escaso. Por consiguiente, es posible utilizar PFEs o PGFs como catárticos debido a los efectos secundarios como por ejemplo dolor de estómago como consecuencia de la contracción intestinal.[0008] Por otra parte, se ha observado que las PGs que tienen un enlace simple 13,14 y un grupo carbonilo constituyente de C15, sí como las que tienen un enlace doble 13,14 y un grupo carbonilo constituyente de C15 existen en los metabolitos humanos o animales. Estas 13,14-dihidro-15-cetoprostaglandinas y 15-ceto-prostaglandinas (en adelante denominadas 15-ceto-PGs) son conocidas como metabolitos producidos de forma natural por el metabolismo enzimático de las PGs correspondientes in vivo. Se ha descrito que dichas 15-ceto-PGs apenas presentan las distintas actividades fisiológicas que poseen las PGs y que son metabolitos farmacológica y fisiológicamente inactivos [ver, Acta Physiologica Scandinavica, 66, p. 509-(1966)].[0009] En US 5.317032 para Ueno y cols se describen catárticos de prostaglandina que incluyen la existencia de tautómeros bi-cíclicos. No obstante, hasta ahora no se conoce la pronunciada actividad como agentes anti-estreñimiento de tratamiento y prevención de los tautómeros bic-cíclicos.
Descripción de la invención[0010] Al estimar las actividades farmacológicas de los análogos de 15-ceto-PGs, no obstante, los autores de la invención han observado que los compuestos bicíclicos
5 correspondientes, es decir, los tautómeros bicíclicos, sustituidos con uno o más átomos de halógeno, se pueden emplear en pequeñas dosis para aliviar el estreñimiento. En la posición C-16, especialmente, se pueden emplear átomos de flúor en pequeñas dosis para aliviar el estreñimiento. Cuando
10 se desee, se pueden emplear dosis mayores para causar un fuerte efecto catártico, si bien el propósito principal de la presente invención consiste en restaurar el número normal de movimientos del intestino (de 3 a 7 a la semana).[0011] Un objeto de la presente invención consiste en
15 proporcionar el uso de un compuesto bicíclico para la fabricación de una composición catártica que es útil para el tratamiento del estreñimiento, así como para limpiar el intestino, sin causar efectos secundarios sustantivos, como pueda ser dolor de estómago.
20 [0012] Por consiguiente, la presente invención proporciona el uso de un compuesto bicíclico representado por la fórmula
imagen2
25 en la que se esterifica el grupo carboxilo y en la que C15 tiene una configuración estérica de R, S o una mezcla de ellos para la fabricación de una composición catártica, comprendiendo además la composición un compuesto que es un tautómero mono-cíclico o el compuesto bi-cíclico de fórmula
(1)
en una cantidad adecuada para dar una relación de estructura bicíclica a mono-cíclica de al menos 1:1. [0013] Al mismo tiempo que el compuesto halogenado bicíclico de fórmula (I) proporciona un excelente efecto catártico, dicho compuesto no induce a efectos secundarios sustantivos como puedan ser dolor de estómago provocado por la contracción intestinal. Por consiguiente, la composición se puede utilizar no solamente para el tratamiento de estreñimiento crónico o intermitente, sino también para el tratamiento o prevención de estreñimiento (así como para conseguir un efecto de soltar el intestino cuando se desea) en los pacientes que sufren de estreñimiento asociado, por ejemplo, con hernia o una patología del sistema cardiovascular, con el fin de evitar tensión con las heces, o que sufren enfermedades proctogenéticas. No obstante, se puede utilizar la composición para producir movimientos del intestino normales, para realizar el lavado de eliminación de sustancias dañinas del intestino en el caso de intoxicación por drogas o alimentos. Adicionalmente, los compuestos halogenados bicíclicos se pueden utilizar como agentes de limpieza del intestino para la preparación del intestino antes de realizar procedimientos preventivos, diagnósticos o quirúrgicos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN [0014] La presente invención proporciona una composición catártica que comprende una cantidad efectiva como catártico de un compuesto bi-cíclico representado por la fórmula (I).[0015] Los catárticos funcionan al combinar uno o más de los cuatro mecanismos que se señalan a continuación, aumentando de este modo el contenido en agua de las heces y favoreciendo así la transferencia del contenido hacia los intestinos.
(i)
Se puede guardar agua y electrolitos en los intestinos gracias a la hidrofilia o la presión osmótica del fármaco, con lo cual aumenta de volumen el contenido intra
intestinal y eso tiene como resultado una transferencia más rápida.
(ii)
El fármaco puede funcionar en la mucosa intestinal para reducir la cantidad total de absorción de electrolitos y agua normal y aumentar la cantidad de agua, con el resultado indirectamente de una transferencia más rápida del contenido intra-intestinal.
(iii) El fármaco puede funcionar sobre la mucosa intestinal aumentando la cantidad total de la secreción normal de electrolitos y agua y aumentar la cantidad de agua, con el resultado directa y/o indirectamente de una transferencia más rápida del contenido intra-intestinal.
(iv) El fármaco actúa en primer lugar en el movimiento intestinal para acelerar la transferencia, con el resultado indirectamente de reducir la absorción neta de agua y electrolitos ya que se reduce el tiempo para que sean absorbidos. [0016] La acumulación de fluidos en el intestino que se emplea en la presente invención tiene como fin investigar principalmente la acción (ii) y/o (iii), con lo que se valora el efecto del fármaco en la distribución del agua intraintestinal midiendo el volumen del contenido intestinal. El compuesto halogenado bicíclico utilizado en la presente invención puede presentar un efecto de acumulación de fluidos en el intestino enormemente grande. No obstante, apenas causan contracción de los intestinos, o ésta es insignificante, que es uno de los índices de valoración de la acción (iv). Por consiguiente, se considera que los compuestos halogenados bicíclicos de fórmula (1) utilizados en la presente invención alivian el estreñimiento al actuar principalmente en la mucosa intestinal directa o indirectamente para afectar a la transferencia de electrolitos y agua desde las paredes intestinales a los vasos sanguíneos y/o desde los vasos sanguíneos hacia los intestinos, con el resultado de una reducción de la absorción de agua y/o una mayor secreción de agua a través de los intestinos, una mayor distribución de agua intraintestinal y un favorecimiento de la transferencia del contenido intraintestinal. [0017] Los compuestos 16-halógeno bi-cíclicos utilizados en la presente invención tienen un grupo carboxilo que está esterificado. [0018] Entre dichos ésteres se incluyen por ejemplo ésteres de alquilo lineales o ramificados que pueden contener uno o más enlaces insaturados como metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, 2-etilhexilo; los que tienen un grupo alicíclico, como por ejemplo un grupo ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo; los que contienen un grupo aromático, como por ejemplo un grupo bencilo o fenilo (pudiendo contener el grupo aromático uno o más sustituyentes); un alquenilo inferior como etinilo y propinilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo, como éster o éter de hidroxietilo, hidroxiisopropilo, polihidroxietilo, polihidroxiisopropilo, metoxietilo, etoxietilo o metoxiisopropilo; arilos opcionalmente sustituidos como fenilo, tosilo, t-butilfenilo, salicilo, 3,4-di-metoxifenilo y benzamidofenilo, alquil sililos, como trimetil sililo o trietilsililo o un éster de tetrahidropiranilo.[0019] Entre los ésteres preferibles se incluyen por ejemplo alquilo inferior de cadena lineal o ramificada como metilo, etilo, propilo, n-butilo, isopropilo o t-butilo, un bencilo;
o hidroxialquilo como hidroxietilo o hidroxiisopropilo.[0020] La composición incluye tautómeros mono-cíclicos que tienen un grupo ceto en la posición C-15 y halógeno en la posición C16.
imagen1
[0021] El tautomerismo entre el átomo de oxígeno en la posición C11 y el grupo ceto en la posición C15, representado, es especialmente importante en el caso de
5 compuestos que tienen un enlace simple 13,14 y dos átomos de flúor en la posición C-16.[0022] Se ha descubierto que en ausencia de agua, los compuestos representados por la fórmula (I) existen predominantemente en forma de un compuesto bicíclico. En los
10 medios acuosos, se cree que se produce una unión de hidrógeno, por ejemplo con la cetona en la posición C-15, impidiendo de este modo la formación de anillo bicíclico. Por otra parte, se cree que el átomo de halógeno en la posición C-16 favorece la formación del anillo bicíclico. Las
15 estructuras mono-cíclicas/bi-cíclicas, por ejemplo, pueden estar presentes en una relación de 1:6 en D2O; 1:10 en CD3ODD2O y 4:96 en CDCl3. Por consiguiente, un modo de realización preferible de la presente invención es una composición en la que está presente la forma bicíclica en una relación
20 bicíclico/mono-cíclico de al menos 1:1, preferiblemente 20:1,
o incluso mayor para todo el compuesto bícíclico sustancialmente; un compuesto bi-cíclico al 100% entra dentro del marco de la invención.
[0023] El compuesto 16-halógeno-bicíclico descrito, representado por la fórmula (I) puede prepararse de acuerdo con el proceso general que se expone a continuación:
5 Preparación de 7-[(1S,3S,6S,7R)-3-heptil-3-hidroxi-biciclo(4.3.0) nonano-8-ona-7-il]hept-5-enoato de isopropilo y 7-[1S,3R,6S,7R)-3-heptil-3-hidroxi-biciclo(4.3.0)nonano-8ona-7-il]hept-5-enoato de isopropilo
1. Preparación de Z-[(1R,2R,3R,5S)-2-(3,3-etilendioxidecil)
10 5-hidroxi-3-(p-toluensulfonil)ciclopentil]hept-5-enoato de isopropilo (2)[0024]
imagen1
15 [0025] Se añadió a una mezcla de piridina (0,77 g) y (Z)-7[(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihidroxi-2-(3,3etilendioxidecil)ciclopentil]hept-5-enoato de isopropilo (1) (4,05 g) en diclorometano, una solución de cloruro de tosilo (1,86 g)en diclorometano a 0ºC y se agitó durante 2 días a
20 esa temperatura. Durante la reacción, se añadieron cloruro de tosilo (5,58 g) y piridina (2,31 g) en tres porciones. Después del tratamiento habitual, se cromatografió el producto bruto sobre gel de sílice para dar Z-[(1R,2R,3R,5S)2-(3,3-etilendioxidecil)-5-hidroxi-3-(p
25 toluensulfoxi)ciclopentil] hept-enoato de isopropilo (2). Rendimiento 3,45 g, 64,1%.
2. Preparación de (Z)-7-[(1R,2S)-2-(3,3-etilendioxidecil)-5oxociclopent-3-enil]hept-5-enoato de isopropilo (3)
[0026]
imagen1
5
[0027] Se oxidó (Z)-1R,2R,3R,5S)-2-(3,3-etilendioxidecil)-5hidroxi-3-(p-toluensulfoxi)ciclopentil]hept-5-enoato de isopropilo (2) (1,72 g) en acetona a entre –40ºC y –20ºC con reactivo de Jones durante 4 horas. Después del tratamiento
10 habitual, se pasó el producto en bruto a través de una almohadilla de gel de sílice en n-hexano/acetato de etilo (3,5 /1). Se cromatografió posteriormente el producto sobre gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo = 4/1). Se obtuvo (Z)-7-[(1R,2S)-2-(3,3-etilendioxidecil)-5-oxo-ciclopent-3
15 enil]hept-5-enoato de isopropilo (3). Rendimiento 0,81 g, 64,6%.
3. Preparación de 7-[(1R,2S,3R)-2-(3,3-etilendioxidecil)-3hidroximetil-5-oxociclopentil]hept-5-enoato de isopropilo (4)
20 [0028]
imagen1
[0029] Se disolvieron (Z)-7-[(1R,2S)-2-(3,3etilendioxidecil)-5-oxo-ciclopent-3-enil]hept-5-enoato de 5 isopropilo (3) (0,81 g) y benzofenona en metanol. Bajo una atmósfera de argon, se irradió la solución con 300 W de una lámpara de mercurio de alta presión durante 4 horas y 40 minutos. Después de la evaporación del disolvente, se cromatografió el producto en bruto sobre gel de sílice (n
10 hexano/acetato de etilo = 3/2) para dar 7-[(1R,2S,3R)-2-(3,3etilendioxidecil)-3-hidroximetil-5-oxociclopentil]hept-5enoato de isopropilo (4). Rendimiento 0,41 g, 47%.
4. Preparación de 7-[1R,2S,3R)-2-(3,3-etilendioxidecil)-5
15 oxo-3-(p-toluensulfonilmetil)-ciclopentil]hept-5-enoato de isopropilo (5) [0030]
imagen1
[0031] Se disolvieron (1R,2S,3R)-2-(3,3-etilendioxidecil)-3hidroximetil-5-oxociclopentil]hept-5-enoato de isopropilo (4) (0,21 g) y piridina (0,07 g) en diclorometano. Se añadió a esta solución cloruro de tosilo (0,17 g) a 0ºC y se agitó la
5 mezcla durante 72 horas. Después del tratamiento habitual, se cromatografió el producto bruto sobre gel de sílice para dar 7-(1R,2S,3R)-2-(3,3-etilendioxidecil)-5-oxo-3-(ptoluensulfoxi)metilciclopentil]hept-5-enoato de isopropilo (5). Rendimiento 0,25 g, 89%.
10
5. Preparación de 7-(1R,2R,3R)-2-(3,3-etilendioxidecil)-3yodometil-5-oxociclopentil]hept-5-enoato de isopropilo (6).
imagen3
15 Se disolvió 7-(1R,2S,3R)-2-(3,3-etilendioxidecil)-5-oxo3-(p-toluensulfoxi)metilciclopentil]hept-5-enoato (5) (0,25 g) en acetona, y se añadió yoduro sódico (0,12 g). Se sometió a reflujo la mezcla durante 3 horas. Se añadió yoduro sódico (0,097 g) a la mezcla y se sometió la mezcla a reflujo
20 durante 80 minutos más. Después del tratamiento habitual, se cromatografió el producto bruto sobre gel de sílice (nhexano/acetato de etilo = 5/1) para dar 7-(1R,2R,3R)-2-(3,3etilendioxidecil)-3-yodometil-5-oxociclopentil]hept-5-enoato de isopropilo (6). Rendimiento 0,16 g, 68%.
25
6. Preparación de 7-(1R,2R,3R)-3-yodometil-5-oxo-2-(3oxodecil)ciclopentil]hept-5-enoato de isopropilo (7)
[0033]
imagen1
[0034] Se disolvió 7-(1R,2R,3R)-2-(3,3-etilendioxidecil)-3yodometil-5-oxociclopentil]hept-5-enoato de isopropilo (6) 5 (0,16 g) en un disolvente mixto de ácido acético/agua/tetrahidrofurano (3/11). Se agitó la mezcla durante 20 horas a temperatura ambiente y durante 2,5 horas a 50ºC. Después de la evaporación del disolvente, se cromatografió el residuo obtenido sobre gel de sílice (n
10 hexano/acetato de etilo = 1/1) para dar 7-(1R,2R,3R)-3yodometil-5-oxo-2-(3-oxodecil)ciclopentil]hept-5-enoato de isopropilo (7). Rendimiento 0,13 g, 86%.
7. Preparación de 7-(1S,3S,6S,7R)-3-heptil-3-hidroxi
15 biciclo[4.3.0]nonano-8-ona-7-il]hept-5-enoato de isopropilo (8a) y 7-(1S,3R,6S,7R)-3-heptil-3-hidroxibiciclo[4.3.0]nonano-8-ona-7-il]hept-5-enoato de isopropilo (8b). [0035]
imagen1
[0036] Se disolvieron 7-(1R,2R,3R)-3-yodometil-2-(3oxodecil)-5-oxociclopentil]hept-5-enoato de isopropilo (7) (0,0574 g) y diclororuro de zirconoceno en tetrahidrofurano. Se sometió a sonicación la mezcla bajo una corriente de argon para purgar la mezcla expulsando el aire. Se añadió gota a gota a la mezcla yoduro de samario en tetrahidrofurano (0,1 M, 2,1 mL). Se agitó la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente y a continuación, se añadió ácido clorhídrico (0,1 M, 1 mL). Después del tratamiento habitual, se cromatografió el producto bruto sobre gel de sílice (nhexano/acetato de etilo = 5/1). Se obtuvieron dos productos bicíclicos: uno más polar (8a), y su epímero, menos polar (8b) y material de partida (7) del siguiente modo:[0037] 7-(1S,3S,6S,7R)-3-heptil-3-hidroxibiciclo[4.3.0]nonano-8-ona-7-il]hept-5-enoato de isopropilo (8a) y 7-(1s,3R,6S,7R)-3-heptil-3-hidroxibiciclo][4.3.0]nonano-8-ona-7-il]hept-5-enoato de isopropilo (8b). Rendimiento 8(a) 5,1 mg. Rendimiento 8(b) 7,2 mg. Recuperación del material de partida (7) 26,7 mg.[0038] Las preparaciones de la presente invención no deben considerarse como limitativas, pudiéndose emplear medios adecuados para la protección, oxidación, reducción y similares. [0039] En los compuestos bicíclicos-16-halógeno utilizados en la presente invención, se potencia notablemente la actividad de acumulación de fluidos en el intestino cuando se sustituyen con dos átomos de flúor en la posición C-16. La composición puede comprender además un triglicérido de ácido graso de cadena media. El triglicérido puede consistir en un ácido graso insaturado o saturado que tenga 6-14 átomos de carbono que pueden tener una cadena ramificada. Un ácido graso preferible es un ácido graso saturado de cadena lineal como por ejemplo ácido capropico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico y ácido mirístico. Se pueden utilizar 2 ó más triglicéridos de ácido graso de cadena media como una mezcla. [0040] Se puede preparar la composición disolviendo o mezclando el compuesto bicíclico de fórmula (1) en un triglicérido de ácido graso de cadena media. La cantidad de triglicérido de ácido graso de cadena media no está limitada. No obstante, generalmente, se puede utilizar entre 1 y
1.000.000 partes en peso de triglicérido de ácido graso de cadena media por cada parte en peso de la estructura bicíclica. Preferiblemente, se utilizan entre 5 y 500.000 partes en peso, más preferiblemente entre 10 y 200.000 partes en peso.[0041] Entre los ejemplos de triglicéridos de ácido graso de cadena media utilizados en la presente invención se incluyen un triglicérido de un ácido graso insaturado o saturado que tiene de 6 a 14 átomos de carbono que puede tener una cadena ramificada. El ácido graso preferible es un ácido graso saturado de cadena lineal, como por ejemplo, ácido caproico (C6), ácido caprílico (C8), ácido cáprico (C10), ácido láurico (C12) y ácido mirístico (C14). También se puede utilizar una mezcla de 2 ó más triglicéridos de ácido graso de cadena media. [0042] Se puede utilizar uno o más disolventes no polares, como por ejemplo Miglyol que se distribuye en el comercio, para aumentar la relación entre bicíclico/monocíclico.
[0043] Para ilustrar la formulación de un modo de realización de la presente invención y para ilustrar el efecto potencial de un impedimento estérico, se expone el siguiente ejemplo.
5 Ejemplo[0044] Se disolvieron los compuestos 1 y 2 que se representan a continuación en un triglicérido de ácido graso de cadena media (MCT = mezcla de triglicérido de ácido caprílico y triglicérido de ácido cáprico en una relación de 85:15) en la
10 cantidad que se indica a continuación.
imagen1
[0045] El uso del compuesto 2 no es con arreglo a la
15 invención. [0046] Se colocó cada una de las soluciones en un contenedor hecho de vidrio duro y se almacenaron a 40ºC. Se determinó el contenido en el transcurso del tiempo del compuesto 1 y 2 en las soluciones según el método de HPLC. Al mismo tiempo, se
20 colocó cada uno de los compuestos 1 y 2 en solitario (sin disolverse en un disolvente) en un contenedor como en el caso anterior, y se almacenó a 40ºC para proporcionar un estudio de control. [0047] En ausencia de disolvente, se determinó el contenido
25 de los compuestos del siguiente modo según el método de HPLC.[0048] Se pesaron los compuestos almacenados 1 y 2, y los compuestos patrón 1 y 2, con precisión, en torno a 0,025 g cada uno de ellos, y se añadieron partes alícuotas de 5 mL exactamente de solución patrón interno a los compuestos
30 pesados correspondientemente. Se obtuvieron preparaciones de ensayo y patrón añadiendo acetonitrilo (tipo de cromatografía de líquidos) para dar la cantidad total precisa de 10 mL cada uno. Se cargaron las preparaciones patrón y de ensayo, 10 µL de cada una, en un aparato de cromatografía de líquidos y se determinó el contenido de los compuestos según el método patrón interno con una curva de calibración de un punto:
QT
100
contenido (%) =
x WS x
QS
WT
WX: la cantidad del compuesto en la preparación patrón (mg). WT: la cantidad del compuesto 1 y 2 en la preparación de ensayo. QS: Relación del área pico del compuesto entre la preparación patrón y el patrón interno. QT: Relación del área pico del compuesto entre la preparación de ensayo y el patrón interno.
Condiciones de medida: Detector: espectrofotómetro de absorción de ultravioleta (longitud de onda 294 nm) Columna: un tubo de acero inoxidable que tiene aproximadamente 5 mm de diámetro interno y aproximadamente 25 cm de longitud, relleno con 5 µm de gel de sílice de octadecilsililo para cromatografía de líquidos. Temperatura de columina: en torno a 35º estables Fase móvil: solución mixta de acetonitrilo (tipo cromatografía de líquidos)/acetato sódico acuoso (0,01 moles/L)/ ácido acético glaciar (800:200:1).
(2) En presencia del disolvente, se determinó el contenido del compuesto, tal como se describe a continuación, a través del método HPLC.
[0049] En función del valor expresado en la tabla anterior, se pesó una cantidad de la solución correspondiente a 36 µg de los compuestos 1 y 2, con precisión. Con precisión, se añadió 1,0 mL de una solución de patrón interno y a continuación, acetato de etilo (tipo cromatografía de líquidos) para dar una cantidad total de 10 mL cada uno. Se concentró al vacío a sequedad cada uno de los 0,1 mL de la solución para dar la preparación de ensayo.[0050] Se pesaron con precisión 18 mg de cada uno de los compuestos patrón y se mezclaron con acetato de etilo (tipo cromatografía de líquidos) para dar la cantidad total de exactamente 50 mL de cada uno. Se midieron 1,0 ml de la solución y 10,0 mL de la solución de patrón interno con precisión y se mezclaron con acetato de etilo (de tipo cromatografía de líquidos) para dar 100 mL en total de cada uno. Se concentraron al vacío a sequedad 0,1 ml de cada una de las soluciones para dar la preparación patrón.[0051] Se añadieron a las preparaciones de ensayo y patrón, 0,1 mL de reactivo de etiquetado fluorescente y 0,85 mL de catalizador de etiquetado fluorescente, respectivamente, y se agitó la mezcla y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante más de 30 minutos. Se añadieron a la reacción partes alícuotas de 0,05 mL de acetonitrilo (de tipo cromatografía de líquidos) que contenían 2% de ácido acético, respectivamente, se agitó y después se dejó en reposo durante más de 30 minutos para proporcionar soluciones de ensayo y soluciones patrón.[0052] Se cargaron 10 µL de cada una de las soluciones de ensayo y patrón en un aparato de cromatografía de líquidos y se determinó el contenido de los compuestos correspondientes por método de patrón interno con una curva de calibración de un solo punto.
QT 100 contenido (%) = x WS x QS 18
5 WX: la cantidad del compuesto en la preparación patrón (mg). QS: Relación del área pico del compuesto entre la preparación patrón y el patrón interno. QT: Relación del área pico del compuesto entre la preparación de ensayo y el patrón interno.
10
Condiciones de medida: Detector: espectrofotómetro fluorescente (longitud de onda de excitación 259 nm, longitud de onda fluorescente 394 nm)) Columna: un tubo de acero inoxidable que tiene
15 aproximadamente 5 mm de diámetro interno y aproximadamente 25 cm de longitud, relleno con 5 µm de gel de sílice octadecilsililo para cromatografía de líquidos. Temperatura de columina: en torno a 35º estables Fase móvil: solución mixta de acetonitrilo (tipo
20 cromatografía de líquidos)/metanol (tipo cromatografía de líquidos)/ acetato de amonio acuoso (0,05 moles/l)/ ácido acético glaciar (4:11:5).
inicial
6 días 7 días 14 días 28 días 38 días 90 días 191 días
Compuesto 1
cristal 100 97,2 94,1 87,4
MTC1
100 101,4 102,1 100,9
Compuesto 2
cristal 100 84,5 75,0 53,4
MTC2
100 99,6 98,9 99,6
1 Compuesto 1 /disolvente 0,36 mg/g2 Compuesto 2/disolvente 0,12 mg/g
25 [0053] La composición obtenida según el uso de la presente invención causa un efecto de acumulación de fluidos en el intestino extremadamente grande, inhibiendo la absorción de agua en los intestinos. Asimismo, los compuestos utilizados en la presente invención no presentan en absoluto el efecto,
o es muy reducido cuando lo hay, de contracción intestinal como las PGEs o PGFs. Por consiguiente, la composición de la presente invención sirve para tratar el estreñimiento sin malestares de vientre como consecuencia de la contracción intestinal, como por ejemplo, dolor de vientre. Por otra parte, el compuesto de la presente invención permite superar el estreñimiento dando efecto a condiciones del intestino normales. Asimismo, requiere poco tiempo para recuperarse de los síntomas de la diarrea si se provocan con los compuestos de la presente invención que presentan un gran efecto de promoción del transporte intra-intestinal. Por consiguiente, son muy útiles incluso como catárticos. La composición se puede utilizar como remedio para el tratamiento y prevención del estreñimiento en animales y seres humanos y, en general, se utiliza para aplicaciones sistémicas o locales a través de la administración oral, o como supositorio, enema o similar. En ocasiones, se pueden aplicar como inyección intravenosa o subcutánea. La dosis varía dependiendo de los animales, el ser humano, la edad, el peso, el estado, el efecto terapéutico, la ruta de administración, el período de tratamiento y similares. Preferiblemente, es de 0,001 a 1.000 µg/kg, más preferiblemente de 0,01 a 100 µg/kg.[0054] La composición se puede utilizar también para proporcionar un agente de limpieza del intestino para la preparación del intestino antes de realizar procedimientos preventivos, de diagnóstico o quirúrgicos, como por ejemplo examen endoscópico, colonoscopia, rayos x con enema de bario de doble contraste y pielografía intravenosa, así como para procedimientos de emergencia, como la eliminación de intoxicación por drogas o alimentos.[0055] La composición sólida para administración oral incluye tabletas, preparaciones, granulados y similares. En dicha composición sólida, se pueden mezclar uno o más ingredientes activos con al menos un diluyente inactivo, como por ejemplo, lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropil celulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinil pirrolidona, metasilicato de aluminio y magnesio y similares. De acuerdo con el tratamiento habitual, la composición puede contener aditivos distintos al diluyente inactivo, como por ejemplo, lubricantes como estearato de magnesio; disgregantes como gluconato de calcio fibroso, estabilizantes como ciclodextrina, como por ejemplo ß-o γ-ciclodextrina; ciclodextrina eterificada como dimetil-α, dimetil-ß, trimetil-ß, o hidroxipropil-ß-ciclodextrina; ciclodextrina ramificada como glucosil-, maltosil-ciclodextrina; ciclodextrina formilada, ciclodextrina que contiene azufre; fosfolípidos y similares. Cuando se utilizan las ciclodextrinas mencionadas, en ocasiones se puede formar el compuesto con inclusión de ciclodextrinas para potenciar la estabilidad. Alternativamente, se pueden utilizar fosfolípidos para formar un liposoma, con el resultado de una mejor estabilidad.[0056] Es posible recubrir las tabletas o píldoras con una película soluble en el estómago o el intestino, como por ejemplo azúcar, gelatina, hidroxipropil celulosa, ftalato de hidroxipropil metil celulosa, según sea necesario. Asimismo, se pueden formar como cápsulas con sustancias absorbibles como gelatina.[0057] Las composiciones líquidas para administración oral pueden contener elixires, siropes, suspensiones, soluciones y emulsiones farmacéuticamente aceptables, así como los diluyentes inactivos generalmente utilizados. Dichas composiciones pueden contener, además del diluyente inactivo, adyuvantes como por ejemplo agentes de suspensión, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, conservantes, solubilizantes, anti-oxidantes y similares. Los detalles sobre los aditivos se pueden seleccionar entre los descritos en los libros de texto generales dentro del campo farmacéutico. Dichas composiciones líquidas pueden encerrarse directamente en cápsulas blandas. No obstante, la selección de un diluyente distinto a los que se han mencionado, en el que se pueda disolver o mezclar el compuesto bi-cíclico/monocíclico, debe realizarse cuidadosamente para que no afecte a la relación bi-cíclico/mono-cíclico.[0058] Entre las soluciones para administración parenteral, por ejemplo supositorios, enema y similares según la presente invención, se incluyen soluciones, suspensiones, emulsiones, acuosas y no acuosas, estériles y similares. Entre las soluciones acuosas y las suspensiones se incluyen por ejemplo agua destilada, solución salina fisiológica y solución de Ringer.[0059] Las suspensiones y soluciones no acuosas incluyen por ejemplo propilen glicol, polietilen glicol, triglicéridos de ácido graso, aceite vegetal como aceite de oliva, alcoholes como etanol, polisorbato y similares. Dichas composiciones pueden contener adyuvantes como conservantes, agentes de humectación, emulsionantes, dispersantes, anti-oxidantes y similares. [0060] La presente invención quedará ilustrada con los siguientes ejemplos. Dichos ejemplos son ilustrativos únicamente, no pretendiéndose con ellos limitar el alcance de la presente invención.
Correlación de la estructura mono-cíclica/bi-cíclica y la actividad biológica[0061] Con el fin de ilustrar el efecto de compuestos halogenados bicíclicos con átomos de halógeno en la posición C-16 en la composición, se prepararon y se sometieron a ensayo los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1[0062] Se puede observar la actividad biológica de las composiciones como consecuencia de las relaciones de estructuras mono-cíclicas/bi-cíclicas cuando Z en la fórmula general (I) es un átomo de oxígeno y la cetona está presente en la posición C-9 de la presente invención a partir de los siguientes ejemplos. El número de átomos de flúor en la
5 posición C-16 y la relación de las estructuras mono-cíclicas/bi-cíclicas se muestra en la tabla 1.
imagen1
[0063] Se realizaron ensayos de acumulación de líquidos en el
10 intestino y diarrea. En la tabla 1 se muestran los resultados. La dosis que eleva el contenido intraintestinal en un 50% se representa como ED50.
Tabla 1 * Determinado por RMN medido en solución de CDCl3 1PO es por boca (administración oral)2 SC es administración subcutánea
Ejemplo A
Ejemplo de referencia B Ejemplo comparativo A
Número de átomos F en la posición C-16
2 1 0
Relación estructura monocíclica/bicíclica*
4:96 1:1 No se detectó ninguna señal derivada de la estructura bicíclica
Actividad acumulación de líquidos, ED50
0,6 µg/kg 2 µg/kg 320 µg/kg
Diarrea en ratones
+:a 3 mg/kg (PO1) ± a +: a 0,3 mg/kg (SC2) 0,3 mg/kg (SC) -: a 10 mg/kg (PO) -:a 1 mg/kg (SC)
Efecto de la presente invención disuelta en un triglicérido
de ácido graso de cadena media en el movimiento intestinal
tras la administración oral única a voluntarios de sexo
5 masculino sanos [0064] Se trató a entre 3 y 9 voluntarios de sexo masculino sanos con una composición que contenía las siguientes estructuras mono-cíclicas/bi-cíclicas (en CDCl3) en una relación de 4: 96.
10
imagen1
[0065] Se disolvió la sustancia de ensayo (R1 y R2 son átomos de F) en Panacet 800 (triglicérido de ácido graso de cadena media fabricado por Nippon Oil & Fat Co. Ltd., Amagasaki,
15 Japón) y se cargó en una cápsula (cada cápsula contenía 200 L de la mezcla)Se administró a cada sujeto una cápsula con 100 mL de agua.[0066] En la tabla 3 se muestra el número de sujetos que experimentó deposiciones sueltas o diarrea.
20
Tabla 3
Dosis
Número de sujetos
Normal
Suelto/diarrea
5 µg
1/3 2/3
10 µg
5/7 2/7
20 µg
1/3 2/3
30 µg
2/9 7/9

Claims (8)

  1. Reivindicaciones
    1. Uso de un compuesto bicíclico de fórmula (1):
    imagen1
    5
    en la que el grupo carboxilo está esterificado, y en la que C-15 tiene una configuración estérica de R, S o una mezcla de ellos
    10 para la fabricación de una composición catártica, comprendiendo la composición además un compuesto que es un tautómero mono-cíclico del compuesto bi-cíclico de fórmula
    (1) en una cantidad adecuada para dar una relación de estructura bi-cíclica a mono-cíclica de al menos 1:1.
    15
  2. 2. El uso según la reivindicación 1, siendo la relación de estructura bi-cíclica a mono-cíclica al menos 20:1.
  3. 3. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a
    20 2, comprendiendo además la composición un triglicérido de un ácido graso saturado o insaturado que tiene de 6 a 14 átomos de carbono.
  4. 4. El uso según la reivindicación 3, estando presente el
    25 triglicérido de ácido graso en una cantidad comprendida entre 1 y 1.000.000 partes en peso por cada parte en peso de compuesto bicíclico de fórmula (I).
  5. 5.
    El uso según la reivindicación 4, estando presente el triglicérido de ácido graso en una cantidad comprendida entre 5 y 500.000 partes en peso por cada parte en peso del compuesto bicíclico de fórmula (I).
  6. 6.
    El uso según la reivindicación 5, estando presente el triglicérido de ácido graso en una cantidad comprendida entre 10 y 200.000 partes en peso por cada parte en peso del compuesto bi-cíclico de fórmula (I).
    5
    10
  7. 7. El uso según la reivindicación 3, siendo el triglicérido de ácido graso triglicérido de ácido caprílico y/o triglicérido de ácido cáprico.
    15 8. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que sirve para aliviar o prevenir el estreñimiento de un paciente humano.
  8. 9. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 7, que sirve para limpiar el intestino.
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Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE402925T2 (de) * 1999-10-15 2008-08-15 Sucampo Ag Neue zusammensetzung enthaltend eine bicyclische verbindung und ein glycerid
US6414016B1 (en) * 2000-09-05 2002-07-02 Sucampo, A.G. Anti-constipation composition
TWI302100B (en) * 2001-05-02 2008-10-21 Sucampo Ag Composition for treating drug-induced constipation
TWI331920B (en) 2001-11-14 2010-10-21 Sucampo Ag Unit dosage form for relieving or treating constipation in human patients
TWI263505B (en) * 2001-11-19 2006-10-11 Sucampo Ag Pharmaceutical composition comprising a C1C-2 channel opener
US8114911B2 (en) * 2002-10-23 2012-02-14 Sucampo Ag Prostaglandin compounds for the treatment of obesity
ES2591252T3 (es) * 2002-12-27 2016-11-25 Sucampo Ag Derivados de prostaglandinas para tratar el síndrome de colon irritable y/o la dispepsia funcional
JP5294559B2 (ja) * 2003-07-03 2013-09-18 スキャンポ・アーゲー クロライドチャンネルオープナーとしてプロスタグランジンアナログを含む腸溶性組成物
TWI348386B (en) * 2003-08-12 2011-09-11 R Tech Ueno Ltd Composition and method for promoting hair growth
TWI387454B (zh) * 2004-09-02 2013-03-01 蘇坎波公司 治療胃腸道疾病之方法及組成物
RU2392941C2 (ru) * 2004-09-02 2010-06-27 Сукампо Аг Производные простагландинов для лечения желудочно-кишечного нарушения
EP1841433B1 (en) * 2005-01-27 2011-11-30 Sucampo AG Composition for treating central nervous system disorders
AR055038A1 (es) 2005-03-04 2007-08-01 Sucampo Ag Metodo y compuesto para tratar enfermedades vasculares perifericas
US8524731B2 (en) 2005-03-07 2013-09-03 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
US9662325B2 (en) 2005-03-07 2017-05-30 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
CN101171010B (zh) * 2005-03-07 2014-09-17 芝加哥大学 阿片样物质拮抗剂用于减少内皮细胞增殖和迁移的用途
US8518962B2 (en) 2005-03-07 2013-08-27 The University Of Chicago Use of opioid antagonists
US20060281818A1 (en) 2005-03-21 2006-12-14 Sucampo Ag, North Carolina State University Method for treating mucosal disorders
KR20140069182A (ko) * 2005-04-12 2014-06-09 수캄포 아게 위장 장애 치료를 위한 프로스타글란딘 화합물과 양성자 펌프 억제제의 병용
KR20140147142A (ko) 2006-01-24 2014-12-29 가부시키가이샤 아루떼꾸 우에노 바이-사이클릭 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 바이-사이클릭 화합물의 안정화 방법
CN102391237B (zh) * 2006-02-07 2014-07-16 株式会社·R-技术上野 用于制备前列腺素衍生物的方法
US20090030072A1 (en) * 2007-07-03 2009-01-29 Sucampo Ag Pharmaceutical combination of opioid and prostaglandin compound
US20090012165A1 (en) * 2007-07-03 2009-01-08 Sucampo Ag Pharmaceutical combination of nsaid and prostaglandin compound
US20090082442A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched lubiprostone
CN101318948B (zh) * 2008-04-01 2011-04-27 上海天伟生物制药有限公司 鲁比前列酮晶体、其制备方法及用途
US8513441B2 (en) * 2008-08-29 2013-08-20 Alphora Research Inc. Prostaglandin synthesis and intermediates for use therein
CN102245176B (zh) * 2008-10-31 2015-05-27 脂质医药有限公司 用作药物的脂肪酸
NO2384318T3 (es) 2008-12-31 2018-04-14
WO2018129556A1 (en) 2017-01-09 2018-07-12 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
US9382272B2 (en) 2009-01-22 2016-07-05 Apotex Pharmachem Inc. Methods of making lubiprostone and intermediates thereof
US9084815B2 (en) * 2009-09-16 2015-07-21 Sucampo Ag Method for treating damage induced by an anti-tumor agent, treating mucositis and treating tumor
KR20120092592A (ko) * 2009-09-18 2012-08-21 아돌로 코포레이션 위장관 질환을 위한 오피오이드 수용체 길항제의 용도
CA2779736A1 (en) * 2009-11-03 2011-05-12 Bernard Charles Sherman Stable pharmaceutical formulations comprising lubiprostone
WO2011072383A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Apotex Pharmachem Inc. Processes for the purification of lubiprostone
WO2011091513A1 (en) 2010-01-28 2011-08-04 Apotex Pharmachem Inc. Polymorphic forms of lubiprostone
MX366293B (es) 2012-08-21 2019-07-04 Ardelyx Inc Compuestos y metodos para inhibir al antipuerto mediado por nhe en el tratamiento de trastornos asociados con la retencion de fluidos o la sobrecarga de sal y trastornos del tracto gastrointestinal.
US10376481B2 (en) 2012-08-21 2019-08-13 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting NHE-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
WO2014159679A1 (en) 2013-03-12 2014-10-02 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Methods for using lubiprostone to absorb fluid from the subretinal space
EP3552630A1 (en) 2013-04-12 2019-10-16 Ardelyx, Inc. Nhe3-binding compounds for inhibiting phosphate transport
US10736871B2 (en) 2015-04-01 2020-08-11 Cedars-Sinai Medical Center Anti-methanogenic lovastatin analogs or derivatives and uses thereof
US20170020890A1 (en) * 2015-06-19 2017-01-26 Sucampo Ag Pharmaceutical composition comprising fatty acid derivative
JP6957610B2 (ja) 2016-10-06 2021-11-02 スキャンポ・アーゲーＳｕｃａｍｐｏ ＡＧ 医薬品用途のための多層ビーズ
BR112019013963A2 (pt) 2017-01-09 2020-04-28 Ardelyx Inc inibidores de antiporte mediado por nhe
US11242337B2 (en) 2017-01-09 2022-02-08 Ardelyx, Inc. Compounds useful for treating gastrointestinal tract disorders
CN110494721B (zh) * 2017-04-20 2022-06-24 株式会社岛津制作所 分光光度计
US10422729B1 (en) 2019-03-08 2019-09-24 Biodesix, Inc. Blood sample separation devices and methods

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5720305B2 (es) 1973-02-28 1982-04-27
US4034003A (en) 1974-04-11 1977-07-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 15-Cycloalkyl-prostaglandins
JPS5350141A (en) 1976-10-18 1978-05-08 Ono Pharmaceut Co Ltd Stabilization of prostaglandin and prostaglandin analogues
JPS5391110A (en) 1977-01-20 1978-08-10 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Novel drug composition for rectal infusion
JPS6022708B2 (ja) 1977-07-14 1985-06-03 小野薬品工業株式会社 プロスタグランジン類似化合物
US4308595A (en) * 1979-12-19 1981-12-29 International Business Machines Corporation Array driver
US4670569A (en) 1981-04-02 1987-06-02 G. D. Searle & Co. 5-fluoro-PGI2 compounds
US4579958A (en) 1983-12-23 1986-04-01 G. D. Searle & Co. 5-fluoro-3-oxa-6,7-didehydro-PGI1 compounds
US4687864A (en) 1983-12-23 1987-08-18 G. D. Searle & Co. 5-fluoro-3-oxa-prostacyclin compounds
US5166174A (en) 1987-01-28 1992-11-24 K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Prostaglandins E and anti-ulcers containing same
US5317032A (en) 1987-10-02 1994-05-31 Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Prostaglandin cathartic
ES2051862T3 (es) 1987-10-02 1994-07-01 Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Kk Un metodo para producir un medicamento que tiene un efecto catartico.
JPH0681728B2 (ja) * 1987-10-02 1994-10-19 株式会社上野製薬応用研究所 下 剤
JP2579193B2 (ja) 1988-07-19 1997-02-05 小野薬品工業株式会社 １６，１６−ジフルオロ−１５−オキソ−１５−デオキシｐｇｅ誘導体
CA2030345C (en) 1989-11-22 1998-12-08 Ryuji Ueno Use of 15-keto-prostaglandin compound for improvement of encephalic function
CA2030346C (en) * 1989-11-22 2000-04-11 Ryuji Ueno Treatment of cardiac dysfunction with 15-keto-prostaglandin compounds
CA2041417C (en) * 1990-05-01 2002-05-21 Ryuji Ueno Treatment of pancreatic disease with 15-keto-prostaglandin compounds
JP2515442B2 (ja) * 1990-05-01 1996-07-10 株式会社上野製薬応用研究所 膵臓疾患処置剤
JP2938579B2 (ja) 1990-12-15 1999-08-23 株式会社上野製薬応用研究所 消化管壁保護剤
CA2150287C (en) 1994-06-03 2004-08-10 Ryuji Ueno Agent for treating hepato-biliary diseases
US5958876A (en) 1996-06-19 1999-09-28 Novartis Ag Cyclosporin-containing pharmaceutical compositions
AUPO665397A0 (en) * 1997-05-07 1997-05-29 Borody, Thomas Julius Novel therapy for constipation
ATE246506T1 (de) 1998-03-11 2003-08-15 Grelan Pharmaceutical Co Darmlösliche sprudelnde zusammensetzungen
US6471085B1 (en) 1999-10-04 2002-10-29 Anthony J. Gallo Temperature cup
ATE402925T2 (de) * 1999-10-15 2008-08-15 Sucampo Ag Neue zusammensetzung enthaltend eine bicyclische verbindung und ein glycerid
AU2001287580A1 (en) * 2000-07-14 2002-01-30 Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien Hollow bodies with compartments
US6414016B1 (en) * 2000-09-05 2002-07-02 Sucampo, A.G. Anti-constipation composition

Also Published As

Publication number Publication date
JP2004508327A (ja) 2004-03-18
DE60131547D1 (de) 2008-01-03
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DK1857105T3 (da) 2010-09-20
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EP1315485A1 (en) 2003-06-04
CN100335049C (zh) 2007-09-05
RU2694361C9 (ru) 2019-12-25
DK1315485T3 (da) 2008-03-03
US8071613B2 (en) 2011-12-06
CZ304740B6 (cs) 2014-09-17
NL300757I1 (es) 2015-12-29
BRPI0114042B1 (pt) 2016-11-08
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AU8261501A (en) 2002-03-22
US20140235665A1 (en) 2014-08-21
ZA200301673B (en) 2003-11-26
KR20080091278A (ko) 2008-10-09
US20120022152A1 (en) 2012-01-26
US20030216465A1 (en) 2003-11-20
HU229319B1 (en) 2013-10-28
JP4684334B2 (ja) 2011-05-18
ES2296786T3 (es) 2008-05-01
DE60142810D1 (de) 2010-09-23
EP1857105A3 (en) 2008-03-05
AR030609A1 (es) 2003-08-27
CA2419741C (en) 2010-11-30
US20120237598A1 (en) 2012-09-20
US20050222195A1 (en) 2005-10-06
US6610732B2 (en) 2003-08-26
CA2419741A1 (en) 2002-03-14
EP1857105A2 (en) 2007-11-21
PT1857105E (pt) 2010-10-08
NO20030996D0 (no) 2003-03-04
BR0114042A (pt) 2003-07-22
US20030040528A1 (en) 2003-02-27
HUP0302422A3 (en) 2005-02-28
KR100901102B1 (ko) 2009-06-08
NZ524401A (en) 2004-08-27
US8114890B1 (en) 2012-02-14
IL154534A (en) 2010-04-29
US8748454B2 (en) 2014-06-10
EP1857105B1 (en) 2010-08-11
WO2002020007A1 (en) 2002-03-14

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