PT1857105E - Composição catártica - Google Patents

Composição catártica Download PDF

Info

Publication number
PT1857105E
PT1857105E PT07016834T PT07016834T PT1857105E PT 1857105 E PT1857105 E PT 1857105E PT 07016834 T PT07016834 T PT 07016834T PT 07016834 T PT07016834 T PT 07016834T PT 1857105 E PT1857105 E PT 1857105E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
bicyclic
compound
fatty acid
use according
intestinal
Prior art date
Application number
PT07016834T
Other languages
English (en)
Inventor
Ryuji Ueno
Original Assignee
Sucampo Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24630250&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT1857105(E) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sucampo Ag filed Critical Sucampo Ag
Publication of PT1857105E publication Critical patent/PT1857105E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4741—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having oxygen as a ring hetero atom, e.g. tubocuraran derivatives, noscapine, bicuculline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/559—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing hetero atoms other than oxygen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO CATÁRTICA"
CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se à utilização de um composto biciclico para a preparação de uma composição catártica que é útil para o alivio ou prevenção da obstipação intestinal num doente humano que sofre de obstipação intestinal e também para a limpeza dos intestinos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Prostaglandinas (daqui em diante referidas como PG) é o nome do grupo de ácidos gordos que possuem várias actividades fisiológicas e estão contidos em tecidos e órgãos humanos e de animais. As PG contêm, basicamente, o esqueleto do ácido prostanóico de fórmula seguinte:
e alguns produtos sintéticos podem conter o esqueleto acima com alguma modificação. As PG são classificadas em vários tipos, de acordo com a estrutura e os subst ituintes no anel de cinco membros, por exemplo, 1 ο
HO e semelhantes, ligação dupla nas posições posições 5,6,
Prostaglandinas da série A (PGA);
Prostaglandinas da série B (PGB);
Prostaglandinas da série C (PGC);
Prostaglandinas da série D (PGD);
Prostaglandinas da série E (PGE);
Prostaglandinas da série F (PGF);
Além disso, são classificadas em PG]_, contendo uma nas posições 13,14; PG2 contendo ligações duplas 5,6 e 13,14; e PG3 contendo ligações duplas nas 13,14 e 17,18. 2
As PG são expressas como se segue. Nas PG, os átomos de carbono que constituem uma cadeia a, uma cadeia 00 e um anel com cinco membros são numerados de acordo com o esqueleto básico como se segue:
(cadeia a) (cadeia CO)
Isto é, no esqueleto básico, os átomos de carbono constituintes são numerados de tal modo que o átomo de carbono do grupo carboxilo é C-l e a cadeia α contém C-2-C-7, aumentando o número no sentido do anel, o anel de cinco membros contém C-8-C-12 e a cadeia CO contém C-13-C-20. Quando os átomos de carbono da cadeia α são menos, os números dos átomos de carbono que se seguem a C-2 devem ser deslocados apropriadamente e, quando mais do que 7, o composto é designado desde que o átomo de carbono na posição C-2 possua um substituinte em vez do grupo carboxilo (na posição C-l). Quando a cadeia ω contém menos átomos de carbono, estes devem ser numerados de modo correspondente menores do que 20 e quando mais do que 8 os átomos de carbono na posição 21 e subsequentes devem ser considerados como um substituinte. Quanto à configuração, considera-se estar de acordo com o esqueleto essencial acima salvo descrição em contrário.
Por exemplo, PGD, PGE e PGF significam compostos que têm um grupo hidroxilo nas posições C-9 e/ou C-ll. Na presente invenção, as PG incluem também as que têm outro grupo em vez do grupo hidroxilo nas posições C-9 e/ou C-ll, sendo designados como compostos 9-desidroxi-9-substituídos ou 11-desidroxi-ll- 3 substituídos .
Além disso, as PG podem incluir os isómeros, tais como tautómeros bicíclicos, isómeros ópticos; isómeros geométricos ou semelhantes.
As PG são conhecidas por possuírem várias actividades farmacológicas e fisiológicas, por exemplo, vasodilatação, indução de inflamação, agregação de plaquetas, estimulação do músculo uterino, estimulação do músculo intestinal, efeito anti-ulceroso e semelhantes. Verificou-se que as PGE ou PGF possuem uma grande contracção dos intestinos causada por estimulação intestinal, enquanto o efeito da acumulação de fluidos no intestino delgado e cólon) é fraco. Em consequência, é impossível utilizar as PGE ou PGF como catárticos devido a efeitos secundários, tais como dores de barriga causadas pela contracção intestinal.
Por outro lado, verificou-se que as PG com uma ligação simples nas posições 13,14 e um grupo carbonilo constituindo C-15, e as que têm uma ligação dupla nas posições 13,14 e um carbonilo constituindo C-15, existem em metabolitos humanos ou animais. Sabe-se que estas 13,14-di-hidro-15-ceto- prostaglandinas e 15-ceto-prostaglandinas (daqui em diante referidas como 15-ceto-PG) são metabolitos produzidos naturalmente por metabolismo enzimático das correspondentes PG in vivo. Está descrito que estas 15-ceto-PG dificilmente apresentam várias actividades fisiológicas que as PG possuem e são metabolitos farmacológica e fisiologicamente inactivos [ver Acta Physiologica Scandinavica, 66, p. 509- (1966)]. O documento US N° 5317032 de Ueno et al. descreve catárticos de prostaglandinas, incluindo a existência de 4 tautómeros bicíclicos. No entanto, a actividade pronunciada como agentes de tratamento e prevenção anti-obstipação intestinal dos tautómeros bicíclicos não era conhecida até agora.
Descrição da invenção
Ao estimarem as actividades farmacológicas dos análogos de 15-ceto-PG, contudo, a presente requerente verificou que os correspondentes compostos bicíclicos, i. e., os tautómeros bicíclicos, substituídos com um ou mais átomos de halogéneo podem ser empregues, em pequenas doses, para o alívio da obstipação intestinal. Especialmente com átomos de flúor na posição C-16, podem ser empregues, em pequenas doses, para o alívio da obstipação intestinal. Quando pretendido, podem ser empregues doses maiores para causar um efeito catártico forte, embora a principal finalidade da presente invenção seja restaurar um número normal de defecações (3 a 7 por semana).
Um objectivo da presente invenção é proporcionar a utilização de um composto bicíclico para o fabrico de uma composição catártica, que é útil para o tratamento de obstipação intestinal assim como para a limpeza dos intestinos, sem causar efeitos secundários substanciais, tal como dor de estômago.
Em consequência, a presente invenção proporciona a utilização de um composto bicíclico de fórmula (I): 5
OhlX^^CHa F F composto 1 em que o grupo carboxilo está esterifiçado, e em que C-15 tem uma configuração estereoquímica de R, S ou uma sua mistura, para o fabrico de uma composição catártica, em que a composição compreende, ainda, um composto que é um tautómero monociclico do composto bicíclico de fórmula (I) numa quantidade para produzir uma proporção de estrutura biciclica para monociclica de, pelo menos, 1:1.
Embora o composto halogenado bicíclico de fórmula (1) proporcione um efeito catártico excelente, o referido composto não induz efeitos secundários substanciais, tais como dores de barriga causadas por contracção intestinal. Em consequência, a composição pode ser utiliza, não apenas para o tratamento da obstipação intestinal crónica ou intermitente, mas também para o tratamento ou prevenção da obstipação intestinal (assim como para provocar soltura, quando desejado) nos doentes que sofrem de obstipação intestinal associada, por exemplo, a hérnia ou doença do sistema cardiovascular, de modo a não efectuar um esforço intenso ao evacuar, ou que sofrem de doenças proctogénicas. Além disso, a composição pode ser utilizada para produzir evacuações normais para remover, por lavagem, 6 substâncias nocivas dos intestinos, em caso de intoxicação por fármacos ou de intoxicação alimentar. Adicionalmente, os compostos halogenados biciclicos podem ser utilizados como um agente de limpeza dos intestinos utilizado para a preparação dos intestinos, antes de procedimentos preventivos, de diagnóstico ou cirúrgicos.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona uma composição catártica compreendendo uma quantidade catártica eficaz de um composto biciclico de fórmula (I).
Os catárticos actuam pela combinação de um ou mais dos quatros mecanismos mostrados a seguir, aumentando, assim, o teor em água das fezes e promovendo a transferência do teor nos intestinos: (i) A água e electrólitos podem ser mantidos nos intestinos devido à hidrofilia ou pressão osmótica do fármaco, aumentando, desse modo, o conteúdo intra-intestinal em volume, o que resulta indirectamente numa sua transferência mais rápida. (ii) 0 fármaco pode actuar sobre a mucosa intestinal para reduzir a quantidade total de absorção normal de electrólitos e água, e aumentar a quantidade de água, o que resulta indirectamente numa transferência mais rápida do conteúdo intra-intestinal. (iii) 0 fármaco pode actuar sobre a mucosa intestinal para aumentar a quantidade total de secreção normal de 7 electrólitos e água, e aumentar a quantidade de água, o que resulta directamente e/ou indirectamente numa transferência mais rápida do conteúdo intra-intestinal. (iv) 0 fármaco actua inicialmente sobre o movimento intestinal, para tornar mais rápida a transferência, o que resulta, indirectamente, na absorção líquida reduzida de água e electrólitos porque o tempo para que sejam absorvidos é reduzido. 0 teste de enteropooling utilizado na presente invenção destina-se a investigar principalmente a acção (ii) e/ou (iii), que avalia o efeito do fármaco sobre o reservatório de água intra-intestinal, através da medição do volume do conteúdo intra-intestinal. Os compostos halogenados bicíclicos utilizados na presente invenção podem apresentar um efeito de enteropooling extremamente grande. No entanto, dificilmente causam ou só causam ligeiramente a contracção dos intestinos, que é um dos índices para avaliação da acção (iv). Em consequência, os compostos halogenados bicíclicos de fórmula (1) utilizados na presente invenção são considerados para o alívio da obstipação intestinal, por actuarem principalmente sobre a mucosa intestinal directa ou indirectamente, para efectuar a transferência de electrólitos e água das paredes intestinais para os vasos sanguíneos e/ou dos vasos sanguíneos para os intestinos, o que resulta na absorção reduzida de água e/ou na secreção acrescida de água através dos intestinos, reservatório de água intra-intestinal aumentado e transferência do conteúdo intra-intestinal promovida.
Os compostos bicíclicos-16-halogéneo utilizados na presente invenção têm um grupo carboxilo que está esterifiçado.
Esses ésteres incluem, por exemplo, ésteres de alquilo linear ou ramificado que podem conter uma ou mais ligações insaturadas, tais como metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, 2-etil-hexilo; os que têm um grupo aliciclico, tais como um grupo ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo; os que contêm um grupo aromático, tais como um grupo benzilo ou fenilo (em que o grupo aromático pode conter um ou mais substituintes); um alcenilo inferior, tais como éster ou éter de etinilo e propinilo, hidroxialquilo ou alcoxialquilo, tal como hidroxietilo, hidroxi-isopropilo, poli-hidroxietilo, poli-hidroxi-isopropilo, metoxietilo, etoxietilo ou metoxi-isopropilo; arilos opcionalmente substituídos, tais como fenilo, tosilo, t-butilfenilo, salicilo, 3,4-di-metoxifenilo e benzamidofenilo; alquilsililos, tais como um trimetilsililo ou trietilsililo; ou um éster de tetra-hidropiranilo.
Os ésteres preferidos incluem, por exemplo, alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada, tais como metilo, etilo, propilo, n-butilo, isopropilo ou t-butilo; um benzilo; ou hidroxialquilo, tal como um hidroxietilo ou hidroxi-isopropilo. A composição inclui tautómeros monocíclicos que têm um grupo ceto na posição C-15 e halogéneo na posição C-16. 9
A tautomeria entre o átomo de oxigénio na posição C-ll e o grupo ceto na posição C-15, ilustrada acima, é especialmente significativa no caso de compostos que têm uma ligação simples nas posições 13,14 e dois átomos de flúor na posição C-16.
Verificou-se que na ausência de água, os compostos representados pela Fórmula (I) existem predominantemente na forma do composto biciclico. Em meios aquosos, crê-se que ocorre ligação de hidrogénio entre, por exemplo, a posição da cetona na posição C-15, impedindo, desse modo, a formação do anel biciclico. Além disso, crê-se que (o)s átomo(s) de halogéneo na posição C-16 promovem a formação do anel biciclico. As estruturas monociclica/biciclica, por exemplo, podem estar presentes numa proporção de 1:6 em D2O; 1:10 em CD3OD-D2O e 4:96 em CDCI3. Consequentemente, uma forma de realização preferida da presente invenção é a composição em que a forma biciclica está presente numa proporção de biciclica/monociclica de, pelo menos, 1:1 e, de um modo preferido, 20:1 ou mesmo superior até substancialmente todo o composto biciclico; 100% de composto 10 bicíclico está dentro do âmbito desta invenção. 0 composto bicíclico-16-halogéneo de fórmula (I) descrito acima pode ser preparado de acordo com o processo geral apresentado a seguir:
Preparação de 7-[(lS,3S,6S,7R)-3-heptil-3-hidroxi-biciclo-[4.3.0]nonan-8-on-7-il]hept-5-enoato de isopropilo e 7- [1S,3R,6S,7R)-3-heptil-3-hidroxi-biciclo[4.3.0]nonan-8-on-7-il]hept-5-enoato de isopropilo 1. Preparação de (Z)-7-[IR,2R,3R,5S)-2-(3, 3-etilenodioxi-decil)-5-hidroxi-3- (p-toluenossulfonil)ciclopentil]hept-5-enoato de isopropilo (2)
TsCI, py, 64,1% A uma mistura de piridina (0,77 g) e (Z)-7-[(IR,2R,3R,5S)-3,5-di-hidroxi-2-(3,3-etilenodioxidecil)ciclopentil]hept-5-enoato de isopropilo (1) (4,05 g) em diclorometano, adicionou-se uma solução de cloreto de tosilo (1,86 g) em diclorometano a 0 °C e agitou-se durante 2 dias, a essa temperatura. Durante a reacção, cada cloreto de tosilo (5,58 g) e piridina (2,31 g) foi adicionado em três porções. Após o processamento normal, o produto em bruto foi cromatografado em sílica gel, para dar (Z)-7-[(lR,2R,3R,5S)-2-(3,3-etilenodioxidecil)-5-hidroxi-3-(p- 11 toluenossulfoxi)ciclopentil]hept-5-enoato de isopropilo (2). Rendimento: 3,45 g, 64,1%. 2. Preparação de (Z)-7-[ (IR, 2S)-2-(3, 3-etilenodioxidecil)-5-oxociclopent-3-enil]hept-5-enoato de isopropilo (3)
(Z)-[IR,2R,3R,5S)-2-(3,3-etilenodioxidecil)-5-hidroxi-3-(p-toluenossulfoxi)ciclopentil]hept-5-enoato de isopropilo (2) (1,72 g) foi oxidado em acetona de -40 °C a -20 °C com reagente de Jones durante 4 horas. Após o processamento habitual, o produto em bruto foi passado através de uma almofada de sílica gel com n-hexano/acetato de etilo (3,5/1). O produto foi adicionalmente cromatografado em sílica gel (n-hexano/acetato de etilo = 4/1). Obteve-se (Z)-7-[(IR,2S)-2-(3,3-etilenodioxi decil )-5-oxo-ciclopent-3-enil]hept-5-enoato de isopropilo (3). Rendimento: 0,81 g, 64,6%. 3. Preparação de 7-[ (IR, 2S, 3R)-2-(3, 3-etilenodioxidecil)-3-hidroximetil-5-oxociclopentil]hept-5-enoato de isopropilo (4) 12
(Ζ)-7-[(IR,2S)-2-(3,3-etilenodioxidecil)-5-oxo-ciclopent-3-enil]hept-5-enoato de isopropilo (3) (0,81 g) e benzofenona foram dissolvidos em metanol. Sob atmosfera de árgon, a solução foi irradiada com uma lâmpada de mercúrio de alta pressão de 300 W, durante 4 horas e 40 minutos. Após evaporação do solvente, o produto em bruto foi cromatografado em sílica gel (n-hexano/acetato de etilo = 3/2) para dar 7-[(IR,2S,3R)-2-(3,3-etilenodioxidecil)-3-hidroximetil-5-oxociclopentil]hept-5-enoato de isopropilo (4). Rendimento: 0,41 g, 47%. 4. Preparação de 7-[IR,2S, 3R)-2-(3, 3-etilenodioxidecil)-5-oxo-3-(p-toluenossulfoximetil)ciclo pentil]hept-5-enoato de isopropilo (5)
13 (lR,2S,3R)-2-(3,3-etilenodioxidecil)-3-hidroximetil-5-oxociclopentil]hept-5-enoato de isopropilo (4) (0,21 g) e piridina (0,07 g) foram dissolvidos em diclorometano. A esta solução, adicionou-se cloreto de tosilo (0,17 g) a 0 °C, e a mistura foi agitada durante 72 horas. Após o processamento habitual, o produto em bruto foi cromatografado em sílica gel para dar 7-(IR, 2S, 3R)-2-(3,3-etilenodioxidecil)-5-oxo-3-(p-toluenossulfoxi)metilciclopentil]hept-5-enoato de isopropilo (5). Rendimento: 0,25 g, 89%. 5. Preparação de 7-[ (IR,2R,3R)-2-(3,3-etilenodioxidecil)-3-iodometil-5-oxociclopentil]hept-5-enoato de isopropilo (6)
7-(lR,2S,3R)-2-(3,3-etilenodioxidecil)-5-oxo-3-(p-toluenossulfoxi)metilciclopentil]hept-5-enoato de isopropilo (5) (0,25 g) foi dissolvido em acetona e adicionou-se iodeto de sódio (0,12 g). A mistura foi aquecida a refluxo durante 3 horas. Adicionou-se iodeto de sódio (0,097 g) à mistura, e a mistura foi aquecida a refluxo durante mais 80 minutos. Após o processamento habitual, o produto em bruto foi cromatografado em sílica gel (n-hexano/acetato de etilo = 5/1) para dar 7-(IR,2R,3R)-2-(3,3-etilenodioxidecil)-3-iodometil-5-oxociclo-pentil]hept-5-enoato de isopropilo (6). Rendimento: 0,16 g, 68%. 14 6. Preparaçao de 7-(IR,2R,3R)-3-iodometil-5-oxo-2-(3- oxodecil)ciclopentil]hept-5-enoato de isopropilo (7)
7-(lR,2R,3R)-2-(3,3-etilenodioxidecil)-3-iodometil-5-οχο-ciclopentil]hept-5-enoato de isopropilo (6) (0,16g) foi dissolvido num solvente misto de ácido acético/água/ tetra-hidrofurano (3/1/1). A mistura foi agitada durante 20 horas à temperatura ambiente e durante 2,5 horas a 50 °C. Após evaporação do solvente, o resíduo obtido foi cromatografado em sílica gel (n-hexano/acetato de tilo = 1/1) para dar 7-(lR,2R,3R)-3-iodometÍ1-5-OXO-2-(3-oxodecil)ciclo-pentil]hept-5-enoato de isopropilo (7). Rendimento: 0,13 g; 86%. 7. Preparation of 7-(IS, 3S, 6S, 7R)-3-heptil-3-hidroxi-biciclo[4.3.0]nonan-8~on-7-il]hept-5-enoato de isopropilo (8a) e 7- (IS, 3R, 6S, 7R)-3-heptil-3-hidroxi-biciclo[4.3.0]nonan-8~on-7-il]hept-5-enoato de isopropilo (8b) 15
7-(lR,2R,3R)-3-iodometil-2-(3-oxodecil)-5-oxociclopentil]-hept-5-enoato de isopropilo (7) (0,0574 g) e dicloreto de zirconoceno foram dissolvidos em tetra-hidrofurano. A mistura foi sonicada sob uma corrente de árgon para purgar o ar da mistura. À mistura adicionou-se gota a gota iodeto de samário em tetra-hidrofurano (0,1 M, 2.1 mL). A mistura foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente e depois adicionou-se ácido clorídrico (0,1 Μ, 1 mL) . Após o processamento habitual, o produto em bruto foi cromatografado em sílica gel (n-hexano/acetato de etilo = 5/1). Obteve-se dois produtos bicíclicos, o mais polar (8a) e o seu epímero menos polar (8b), e material de partida (7) como se segue: 7-(lS,3S,6S,7R)-3-Hepti1-3-hidroxi-biciclo[4.3.0]nonano-8-ona-7-il]hept-5-enoato de isopropilo (8a) e 7-(IS,3R,6S,7R)-3-heptil-3-hidroxi-biciclo[4.3.0]nonano-8-ona-7-il]hept-5-enoato de isopropilo (8b): Rendimento de 8 (a) 5,1 mg, Rendimento de 8(b) 7,2 mg, Recuperação do material de partida (7) 26,7 mg.
As preparações da presente invenção não são para ser consideradas como a elas limitadas, e podem ser empregues meios 16 adequados para protecçao, oxidação, redução e semelhantes.
Nos compostos bicíclicos-16-halogéno utilizandos na presente invenção, a actividade de enteropooling está notavelmente aumentada quando substituídos por dois átomos de flúor na posição C-16. A composição pode ainda compreender um triglicérido de ácido gordo de cadeia média. 0 triglicérido pode ser um ácido gordo saturado ou insaturado com 6-14 átomos de carbono que pode ter uma cadeia ramificada. Um ácido gordo preferido é um ácido gordo saturado de cadeia linear, por exemplo, o ácido capróico, ácido caprilico, ácido cáprico, ácido láurico e ácido miristico. Podem ser utilizados 2 ou mais triglicéridos de ácido gordo de cadeia média como uma mistura. A composição pode ser preparada por dissolução ou mistura intima do composto biciclico de fórmula (1) num triglicérido de ácido gordo de cadeia média. A quantidade do triglicérido de ácido gordo de cadeia média não está limitada. No entanto, em geral, podem ser utilizadas 1-1000000 partes em peso do triglicérido de ácido gordo de cadeia média com base numa parte em peso da estrutura biciclica. De um modo preferido, 5-500000 partes em peso e, de um modo mais preferido, 10-200000 partes em peso.
Os exemplos do triglicérido de ácido gordo de cadeia média utilizado na presente invenção incluem um triglicérido de um ácido gordo saturado ou insaturado com 6-14 átomos de carbono que pode ter uma cadeia ramificada. O ácido gordo preferido é um ácido gordo saturado de cadeia linear, por exemplo, ácido capróico (C6), ácido caprilico (C8), ácido cáprico (CIO), ácido láurico (C12) e ácido miristico (C14). Também pode ser utilizada uma mistura de 2 ou mais triglicéridos de ácido gordo de cadeia média. 17
Mesmo solventes mais não polares, tal como o Miglyol disponível comercialmente, podem ser empregues para aumentar a proporção bicíclico/monocíclico.
Para exemplificar a formulação de uma forma de realização da presente invenção e para ilustrar o efeito potencial de impedimento estereoquímico, apresenta-se um Exemplo.
Exemplo
Os compostos 1 e 2 seguintes foram dissolvidos num triglicérido de ácido gordo de triglicérido de ácido caprílico numa proporção de 85:15) numa adiante. cadeia média (MCT = mistura de 3 triglicérido de ácido cáprico, quantidade indicada na tabela
A utilização do composto 2 nao é de acordo com a invenção.
Cada uma das soluções foi colocada num recipiente de vidro duro e armazenada a 40 °C. O teor ao longo do tempo de composto 1 e 2 nas soluções foram determinados pelo método de HPLC. Ao mesmo tempo, cada um dos compostos 1 e 2 foi colocado isoladamente (sem ser dissolvido no solvente) no recipiente como anteriormente e armazenado a 40 °C para servir de estudo de controlo. 18
Na ausência do solvente, o teor dos compostos foi determinado como se segue, pelo método de HPLC.
Os compostos 1 e 2 armazenados e os compostos padrão 1 e 2 foram pesados com uma precisão de cerca de 0, 025 g cada e exactamente alíquotas de 5 mL de solução de padrão interno foram adicionados aos compostos pesados, respectivamente. As preparações de teste e padrão foram obtidas pela adição de acetonitrilo (grau de pureza para cromatografia liquida) para dar a quantidade total precisa de 10 mL cada. Cada 10 yL das preparações de teste e padrão foram carregadas num cromatógrafo de líquidos e determinou-se o teor do composto pelo método de padrão interno com uma curva de calibração de um ponto. QT 100 teor (%) = x Ws x Wt
Wx: A quantidade do composto na preparação padrão (mg) WT: A quantidade de composto 1 e 2 na preparação de teste.
Qs: Proporção da área do pico do composto da preparação padrão para o padrão interno. QT: Proporção da área de pico do composto da preparação de teste para o padrão interno.
Condições de medição:
Detector: Espectrofotómetro de absorção no ultravioleta (comprimento de onda 294 nm).
Coluna: Um tubo de aço inoxidável com cerca de 5 mm de 19 diâmetro interno e cerca de 25 cm de comprimento, cheio com sílica gel de octadecilsilil de 5 pm para cromatografia líquida.
Temperatura da coluna: Estável a cerca de 35 °C.
Fase móvel: Solução mista de acetonitrilo (grau de pureza para cromatografia líquida)/acetato de sódio aquoso (0,01 mol/L)/ácido acético glacial (800:200:1) (2) Na presença do solvente, o teor do composto foi determinado como se segue pelo método de HPLC.
Com base no valor expresso na tabela acima, pesou-se com precisão uma quantidade da solução correspondente a 36 pg de compostos 1 e 2. Adicionou-se precisamente 1,0 mL de uma solução padrão interna e depois adicionou-se acetato de etilo (de qualidade para cromatografia líquida) para se obter uma quantidade total de 10 mL cada. Cada 0,1 mL da solução foi concentrado em vácuo até à secura para dar a preparação de teste.
Pesou-se com precisão 18 mg cada dos compostos padrão e misturou-se intimamente com acetato de etilo (de qualidade para cromatografia líquida) para dar a quantidade total de exactamente 50 mL cada. Mediu-se com precisão 1,0 mL da solução e 10,0 mL da solução padrão interno e misturou-se intimamente com acetato de etilo (de qualidade para cromatografia líquida) , para se obter um total de 100 mL cada. Cada 0,1 mL da solução foi concentrado sob vácuo até à secura, para se obter a preparação padrão. 20 Às preparações de teste e padrão adicionou-se 0,1 mL de reagente de marcação fluorescente e 0,85 mL de catalisador de marcação fluorescente, respectivamente, e a mistura foi agitada e deixada reagir à temperatura ambiente durante mais de 30 minutos. Adicionou-se alíquotas de 0,05 mL de acetonitrilo (de qualidade para cromatografia liquida) contendo ácido acético a 2% às misturas reaccionais, respectivamente, que foram agitadas e, depois, deixadas em repouso durante mais de 30 minutos, para dar as soluções de teste e padrão.
Cada 10 pL das soluções de teste e padrão foram carregados num cromatógrafo de líquidos e determinou-se o teor dos respectivos compostos pelo método do padrão interno, com uma curva de calibração de um ponto. teor (%)
Qt Qs
X
Ws 100 18
Wx: A quantidade do composto na preparaçao padrão (mg)
Qs: Proporção da área de pico do composto na preparação padrão para o padrão interno. QT: Proporção da área de pico do composto na preparação de teste para o padrão interno.
Condições de medição:
Detector: espectrómetro de fluorescência (comprimento de onda de excitação 259 nm; comprimento de onda fluorescente 394 nm) 21
Coluna: Um tubo de aço inoxidável com cerca de 5 mm de diâmetro interno e cerca de 25 cm de comprimento, cheio com octadecilsilil de sílica gel de 5 pm para cromatografia líquida.
Temperatura da coluna: Estável a cerca de 35 °C.
Fase móvel: Solução mista de acetonitrilo (de qualidade para cromatografia líquida)/metanol (de qualidade para cromatografia líquida)/acetato de amónio aquoso (0,05 mol/L) (4:11:5) inicial 6 dias 7 dias 14 dias 28 dias 38 dias 90 dias 191 dias composto 1 cristal 100 97,2 94, 1 87, 4 MCT1 100 101, 4 102,1 100,9 composto 2 cristal 100 84,5 75, 0 53, 4 MCT2 100 9 9,6 98, 9 99,6 1composto 1/solvente: 0,36 mg/g 2composto 2/solvente: 0,12 mg/g A composição obtida de acordo com a utilização da presente invenção causa um efeito de enteropooling extremamente grande, que inibe a absorção de água nos intestinos. Além disso, os compostos utilizados na presente invenção não têm ou têm, se algum, um efeito de contracção intestinal muito reduzido que as PGE ou PGF podem possuir. Em consequência, a presente composição trata a obstipação intestinal sem o mal-estar no ventre devido à contracção intestinal, tal como a dor de barriga. Além disso, o presente composto permite que a obstipação intestinal acalme, efectuando condições intestinais normais. Além disso, requer um tempo curto para recuperar dos sintomas de diarreia se causados pelos presentes compostos que possuem uma efeito de grande 22 promoção do transporte intra-intestinal. Em consequência, são mesmo muito úteis como catárticos. A composição pode ser utilizada como medicamentos para o tratamento e prevenção da obstipação intestinal para animais e humanos e, em geral, é utilizada para aplicações sistémicas ou locais por administração oral ou como supositório, enema e semelhantes. Por vezes, podem ser aplicadas como injecção intravenosa ou subcutânea. A dosagem varia dependendo dos animais, humanos, idade, peso, patologias, efeito terapêutico, via de administração, tempo de tratamento e semelhantes. De um modo preferido, é de 0,001-1000 pg/kg e, de um modo mais preferido, de 0,01 a 100 pg/kg. A composição também pode ser utilizada para proporcionar um agente de limpeza dos intestinos para a preparação dos intestinos antes dos processos preventivos, de diagnóstico ou cirúrgicos, tais como exame por endoscopia, colonoscopia, raios X com enema de bário de duplo contraste e pielografia intravenosa, e para processos de emergência, tal como eliminação de intoxicação por um fármaco ou intoxicação alimentar. A composição sólida para administração oral inclui comprimidos, preparações, granulados e semelhantes. Numa dessas composições sólidas, pode-se misturar um ou mais ingredientes activos com, pelo menos, um diluente inactivo, por exemplo, lactose, manitol, glucose, hidroxipropilcelulose, celulose microcristalina, amido, polivinilpirrolidona, aluminato-metassilicato de magnésio e semelhantes. De acordo com o processamento habitual, a composição pode conter aditivos além do diluente inactivo, por exemplo, lubrificante, tal como estearato de magnésio; desintegrante, tal como gluconato de cálcio fibroso; estabilizante, tal como ciclodextrina, por exemplo, α-, β- ou γ-ciclodextrina; ciclodextrina eterificada, tal como dimetil-a-, dimetil-β-, trimetil-β- ou hidroxipropil-β- 23 ciclodextrina; ciclodextrina ramificada, tal como glucosil-, maltosil-ciclodextrina; ciclodextrina formilada, ciclodextrina contendo enxofre; fosfolipido e semelhantes. Quando são utilizadas as ciclodextrinas acima, pode-se por vezes formar um composto de inclusão com ciclodextrinas para aumentar a estabilidade. Alternativamente, o fosfolipido pode ser por vezes utilizado para formar lipossoma, o que resulta numa estabilidade acrescida.
Os comprimidos ou pílulas podem ser revestidos com película solúvel no estômago ou intestino, tal como açúcar, gelatina, hidroxipropilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, consoante necessário. Além disso, podem ser formados por cápsulas com substâncias adsorvíveis, tal como gelatina.
Uma composição líquida para administração oral pode conter uma emulsão, solução, suspensão, xarope, elixir farmaceuticamente aceitável, assim como um diluente inactivo geralmente utilizado. Essa composição pode conter, além do diluente inactivo, adjuvantes, tais como agentes de suspensão, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, conservantes, solubilizantes, anti-oxidantes e semelhantes. Os pormenores dos aditivos podem ser seleccionados a partir dos descritos em quaisquer livros de texto gerais no campo farmacêutico. Essas composições líquidas podem ser directamente encerradas em cápsulas moles. No entanto, a selecção de um diluente diferente dos mencionados acima, em que o composto bicíclico/monocíclico possa ser dissolvido ou misturado intimamente, deve ser cuidadosamente seleccionado de forma a não afectar a proporção biciclico/monocíclico.
As soluções para administração parentérica, por exemplo, supositório, enema e semelhantes de acordo com a presente 24 invenção incluem uma solução, suspensão ou emulsão aquosa ou não aquosa estéril e semelhantes. A solução e suspensão aquosas incluem, por exemplo, água destilada, soro fisiológico e solução de Ringer. A solução e suspensão não aquosas incluem, por exemplo, propilenoglicol, polietilenoglicol, triglicérido de ácido gordo, óleo vegetal, tal como azeite, álcoois, tal como etanol, polissorbato e semelhantes. Essa composição pode conter adjuvantes, tais como conservantes, agente molhante, emulsionante, dispersante, anti-oxidantes e semelhantes. A presente invenção será ilustrada nos exemplos seguintes. Que são ilustrados a titulo de exemplo apenas e não pretendem limitar o âmbito da invenção.
Correlação da Estrutura monocíclica/bicíclica e Actividade Biológica
Para exemplificar o efeito dos compostos bicíclicos halogenados com átomos de halogéneo na posição C-16 na composição, foram preparados e testados os Exemplos seguintes.
Exemplo 1 A actividade biológica de composições devido às razões de estruturas monociclica/biciclica quando Z de fórmula geral (I) é um átomo de oxigénio e uma cetona está presente na posição C-9 da presente invenção pode ser observada a partir dos exemplos seguintes. 0 número de átomos de flúor na posição C-16 e a proporção de estruturas monociclica/biciclica são mostrados na Tabela 1. 25
Q
COOH
Ò. OH >O^CH3r\R2
Foram realizados ensaios de enteropooling e diarreia. Os resultados estão apresentados na Tabela 1. A dose que elevou o conteúdo intraintestinal em 50% foi referida como ED5q.
Tabela 1
Exemplo A Exemplo de referência B Exemplo comparativo A Número de átomos de F na posição C-16 2 1 0 Proporção de estrutura monociclica/biciclica* 4:96 1:1 Não foi detectado qualquer sinal derivado da estrutura biciclica Actividade de enteropooling, ED50 0,6 yg/kg 2 yg/kg 320 yg/kg Diarreia em murganhos + :a 3 mg/kg (PO1) ±:a +: a 0,3 mg/kg (SC2) 0,3 mg/kg (SC) -: a 10 mg/kg (PO) -: a 1 mg/kg (SC) * Determinada pela medição por RMN em solução de CDCI3. 26 1 PO é pela boca (administração oral) 2 SC é administração subcutânea
Efeito da presente invenção dissolvido em triglicérido de ácido gordo de cadeia média na defecção após uma única administração oral a voluntários masculinos saudáveis 3 a 9 voluntários masculinos saudáveis foram tratados com uma composição contendo as seguintes estruturas monociclica/biciclica (em CDCI3) numa proporção de 4:96.
Dissolveu-se a substância de ensaio (Ri e R2 são átomos de F) em Panacet 800 (triglicérido de ácido gordo de cadeia média fabricado por Nippon Oil & Fat Co., Ltd., Amagasaki, Japão) e encheu-se uma cápsula (cada cápsula contém 200 L da mistura). A cada indivíduo administrou-se uma cápsula com 100 mL de água. A Tabela 3 mostra o número de indivíduos que tiveram soltura ou diarreia.
Tabela 3
Dose Número de Indivíduos Normal Soltura ou Diarreia 5 pg 1/3 2/3 10 pg 5/7 2/7 20 pg 1/3 2/3 30 pg 2/9 7/9
Lisboa, 29 de Setembro de 2010 27

Claims (3)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um composto biciclico de fórmula (1):
    em que o grupo carboxilo está esterifiçado, e em que C-15 tem uma configuração estereoquimica de R, S ou uma sua mistura, para o fabrico de uma composição catártica, em que a composição compreende ainda um composto que é um tautómero monociclico do composto biciclico de fórmula (I) numa quantidade para produzir uma proporção de estrutura biciclica para monociclica de, pelo menos, 1:1.
  2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a proporção de estrutura biciclica para monociclica é, pelo menos, 20:1.
  3. 3. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-2, em que a composição compreende ainda um triglicérido 1 de um ácido gordo saturado ou insaturado com 6-14 átomos de carbono. Utilização de acordo com a reivindicação 3, em que o triglicérido de um ácido gordo está presente numa quantidade de 1-1000000 de partes em peso com base numa parte em peso do composto biciclico de fórmula (I). Utilização de acordo com a reivindicação 4, em que o triglicérido de ácido gordo está presente numa quantidade de 5-500000 partes em peso com base numa parte em peso do composto biciclico de fórmula (I). Utilização de acordo com a reivindicação 5, em que o triglicérido de ácido gordo está presente numa quantidade de 10-200000 partes em peso com base numa parte em peso do composto biciclico de fórmula (I). Utilização de acordo com a reivindicação 3, em que o triglicérido de ácido gordo é triglicérido de ácido caprílico e/ou triglicérido de ácido cáprico. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7 que é para o alivio ou prevenção da obstipação intestinal de um doente humano. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, que é para limpeza dos intestinos. Lisboa, 29 de Setembro de 2010
PT07016834T 2000-09-05 2001-09-04 Composição catártica PT1857105E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/655,760 US6414016B1 (en) 2000-09-05 2000-09-05 Anti-constipation composition

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1857105E true PT1857105E (pt) 2010-10-08

Family

ID=24630250

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT01961333T PT1315485E (pt) 2000-09-05 2001-09-04 Composição catártica
PT07016834T PT1857105E (pt) 2000-09-05 2001-09-04 Composição catártica

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT01961333T PT1315485E (pt) 2000-09-05 2001-09-04 Composição catártica

Country Status (25)

Country Link
US (7) US6414016B1 (pt)
EP (2) EP1857105B1 (pt)
JP (3) JP2004508327A (pt)
KR (2) KR100901102B1 (pt)
CN (1) CN100335049C (pt)
AR (2) AR030609A1 (pt)
AT (1) ATE476975T1 (pt)
AU (2) AU8261501A (pt)
BR (1) BRPI0114042B8 (pt)
CA (1) CA2419741C (pt)
CZ (1) CZ304740B6 (pt)
DE (2) DE60131547T2 (pt)
DK (2) DK1857105T3 (pt)
ES (2) ES2296786T3 (pt)
HU (1) HU229319B1 (pt)
IL (2) IL154534A0 (pt)
MX (1) MXPA03001959A (pt)
NL (1) NL300757I1 (pt)
NO (1) NO332701B1 (pt)
NZ (1) NZ524401A (pt)
PT (2) PT1315485E (pt)
RU (1) RU2694361C3 (pt)
TW (1) TWI305147B (pt)
WO (1) WO2002020007A1 (pt)
ZA (1) ZA200301673B (pt)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1426361T4 (en) * 1999-10-15 2015-03-16 Sucampo Ag Novel compounds containing a bi-cyclic compound and a glyceride
US6414016B1 (en) * 2000-09-05 2002-07-02 Sucampo, A.G. Anti-constipation composition
TWI302100B (en) * 2001-05-02 2008-10-21 Sucampo Ag Composition for treating drug-induced constipation
AR037524A1 (es) 2001-11-14 2004-11-17 Sucampo Ag Unidad de dosificacion que comprende un analogo de prostaglandina para el tratamiento de la constipacion
TWI263505B (en) * 2001-11-19 2006-10-11 Sucampo Ag Pharmaceutical composition comprising a C1C-2 channel opener
WO2004037268A1 (en) * 2002-10-23 2004-05-06 Sucampo Ag Prostaglandin compounds for the treatment of obesity
EP1575596B1 (en) * 2002-12-27 2016-06-22 Sucampo AG Derivatives of prostaglandins for treating irritable bowel syndrome and/or functional dyspepsia
US8337891B2 (en) 2003-07-03 2012-12-25 Sucampo Ag Enteric coated composition comprising prostaglandin analogs as chloride channel opener
TWI495471B (zh) * 2003-08-12 2015-08-11 R Tech Ueno Ltd 促進毛髮生長之組成物及方法
TWI387454B (zh) * 2004-09-02 2013-03-01 Sucampo Ag 治療胃腸道疾病之方法及組成物
KR101354771B1 (ko) 2005-01-27 2014-01-22 수캄포 아게 중추 신경계 질환 치료를 위한 방법 및 조성물
TW201410248A (zh) * 2005-03-04 2014-03-16 Sucampo Ag 處理週邊血管疾患之方法及組成物
US8524731B2 (en) 2005-03-07 2013-09-03 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
US9662325B2 (en) 2005-03-07 2017-05-30 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
CA2600350C (en) * 2005-03-07 2015-02-10 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
US8518962B2 (en) 2005-03-07 2013-08-27 The University Of Chicago Use of opioid antagonists
US20060281818A1 (en) 2005-03-21 2006-12-14 Sucampo Ag, North Carolina State University Method for treating mucosal disorders
WO2006109881A1 (en) * 2005-04-12 2006-10-19 Sucampo Ag Combined use of prostaglandin compound and proton pump inhibitor for the treatment of gastrointestinal disorders
RU2440144C2 (ru) * 2006-01-24 2012-01-20 Р-Тек Уено, Лтд. Фармацевтическая композиция, содержащая бициклическое соединение, и способ стабилизации бициклического соединения
HUE034571T2 (en) * 2006-02-07 2018-02-28 Sucampo Pharma Llc A method for preparing a prostaglandin derivative
US20090012165A1 (en) * 2007-07-03 2009-01-08 Sucampo Ag Pharmaceutical combination of nsaid and prostaglandin compound
US20090030072A1 (en) 2007-07-03 2009-01-29 Sucampo Ag Pharmaceutical combination of opioid and prostaglandin compound
US20090082442A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched lubiprostone
CN101318948B (zh) * 2008-04-01 2011-04-27 上海天伟生物制药有限公司 鲁比前列酮晶体、其制备方法及用途
US8513441B2 (en) * 2008-08-29 2013-08-20 Alphora Research Inc. Prostaglandin synthesis and intermediates for use therein
DK2349250T3 (en) * 2008-10-31 2017-07-03 Lipid Pharmaceuticals Ehf Fatty acids for use as a medicament
HUE036405T2 (hu) 2008-12-31 2018-07-30 Ardelyx Inc Vegyületek és módszerek az NHE-közvetített (Na+/H+ cserével mûködõ) antiport gátlására folyadékretencióval vagy túlzott sómennyiség jelenlétével és a gyomor-bél traktus zavaraival összefüggõ rendellenességek kezelésében
WO2018129556A1 (en) 2017-01-09 2018-07-12 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
EP2429982A4 (en) 2009-01-22 2012-09-12 Apotex Pharmachem Inc METHOD FOR THE PRODUCTION OF LUBIPROSTON AND INTERMEDIATE PRODUCTS THEREOF
US9084815B2 (en) * 2009-09-16 2015-07-21 Sucampo Ag Method for treating damage induced by an anti-tumor agent, treating mucositis and treating tumor
PE20120991A1 (es) * 2009-09-18 2012-08-01 Adolor Corp Antagonista del receptor opiaceo para los trastornos del tracto gastrointestinal
US8940790B2 (en) * 2009-11-03 2015-01-27 Bernard Charles Sherman Stable pharmaceutical formulations comprising lubiprostone
US20120309990A1 (en) * 2009-12-18 2012-12-06 Apotex Pharmachem Inc. Processes for the Purification of Lubiprostone
CA2788334A1 (en) 2010-01-28 2011-08-04 Apotex Pharmachem Inc. Polymorphic forms of lubiprostone
CA2880338A1 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
US10376481B2 (en) 2012-08-21 2019-08-13 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting NHE-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
WO2014159679A1 (en) 2013-03-12 2014-10-02 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Methods for using lubiprostone to absorb fluid from the subretinal space
SI2983667T1 (sl) 2013-04-12 2019-09-30 Ardelyx, Inc. Spojine za vezavo NHE3 in metode za zaviranje transporta fosfata
EP3277274A4 (en) 2015-04-01 2018-12-05 Cedars-Sinai Medical Center Anti-methanogenic lovastatin analogs or derivatives and uses thereof
US20170020890A1 (en) * 2015-06-19 2017-01-26 Sucampo Ag Pharmaceutical composition comprising fatty acid derivative
WO2018065826A1 (en) 2016-10-06 2018-04-12 Sucampo Ag Multilayer beads for pharmaceutical use
US11147884B2 (en) 2017-01-09 2021-10-19 Ardelyx, Inc. Inhibitors of NHE-mediated antiport
EP3565808A1 (en) 2017-01-09 2019-11-13 Ardelyx, Inc. Compounds useful for treating gastrointestinal tract disorders
JP6750733B2 (ja) * 2017-04-20 2020-09-02 株式会社島津製作所 分光光度計
US10422729B1 (en) 2019-03-08 2019-09-24 Biodesix, Inc. Blood sample separation devices and methods

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5720305B2 (pt) 1973-02-28 1982-04-27
US4034003A (en) 1974-04-11 1977-07-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 15-Cycloalkyl-prostaglandins
JPS5350141A (en) 1976-10-18 1978-05-08 Ono Pharmaceut Co Ltd Stabilization of prostaglandin and prostaglandin analogues
JPS5391110A (en) 1977-01-20 1978-08-10 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Novel drug composition for rectal infusion
JPS6022708B2 (ja) 1977-07-14 1985-06-03 小野薬品工業株式会社 プロスタグランジン類似化合物
US4308595A (en) * 1979-12-19 1981-12-29 International Business Machines Corporation Array driver
US4670569A (en) 1981-04-02 1987-06-02 G. D. Searle & Co. 5-fluoro-PGI2 compounds
US4687864A (en) 1983-12-23 1987-08-18 G. D. Searle & Co. 5-fluoro-3-oxa-prostacyclin compounds
US4579958A (en) 1983-12-23 1986-04-01 G. D. Searle & Co. 5-fluoro-3-oxa-6,7-didehydro-PGI1 compounds
US5166174A (en) * 1987-01-28 1992-11-24 K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Prostaglandins E and anti-ulcers containing same
JPH0681728B2 (ja) * 1987-10-02 1994-10-19 株式会社上野製薬応用研究所 下 剤
US5317032A (en) 1987-10-02 1994-05-31 Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Prostaglandin cathartic
ES2051862T3 (es) 1987-10-02 1994-07-01 Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Kk Un metodo para producir un medicamento que tiene un efecto catartico.
JP2579193B2 (ja) 1988-07-19 1997-02-05 小野薬品工業株式会社 １６，１６−ジフルオロ−１５−オキソ−１５−デオキシｐｇｅ誘導体
CA2030345C (en) 1989-11-22 1998-12-08 Ryuji Ueno Use of 15-keto-prostaglandin compound for improvement of encephalic function
CA2030346C (en) * 1989-11-22 2000-04-11 Ryuji Ueno Treatment of cardiac dysfunction with 15-keto-prostaglandin compounds
ATE174221T1 (de) * 1990-05-01 1998-12-15 R Tech Ueno Ltd Behandlung von pankreaskrankheit mit 15-keto- prostaglandin e-derivaten
JP2515442B2 (ja) * 1990-05-01 1996-07-10 株式会社上野製薬応用研究所 膵臓疾患処置剤
JP2938579B2 (ja) 1990-12-15 1999-08-23 株式会社上野製薬応用研究所 消化管壁保護剤
CA2150287C (en) 1994-06-03 2004-08-10 Ryuji Ueno Agent for treating hepato-biliary diseases
US5958876A (en) * 1996-06-19 1999-09-28 Novartis Ag Cyclosporin-containing pharmaceutical compositions
AUPO665397A0 (en) * 1997-05-07 1997-05-29 Borody, Thomas Julius Novel therapy for constipation
DK1062952T3 (da) * 1998-03-11 2003-11-24 Grelan Pharmaceutical Co Brusende enteropræparater
US6471085B1 (en) 1999-10-04 2002-10-29 Anthony J. Gallo Temperature cup
DK1426361T4 (en) * 1999-10-15 2015-03-16 Sucampo Ag Novel compounds containing a bi-cyclic compound and a glyceride
ES2252286T3 (es) * 2000-07-14 2006-05-16 Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien Cuerpos huecos con compartimentos, que contienen una porcion de detergente textil, de limpieza lavavajillas.
US6414016B1 (en) * 2000-09-05 2002-07-02 Sucampo, A.G. Anti-constipation composition

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0114042B8 (pt) 2021-05-25
EP1857105B1 (en) 2010-08-11
US8114890B1 (en) 2012-02-14
DK1857105T3 (da) 2010-09-20
EP1857105A2 (en) 2007-11-21
US8748454B2 (en) 2014-06-10
EP1857105A3 (en) 2008-03-05
JP4684334B2 (ja) 2011-05-18
AR100291A2 (es) 2016-09-28
ES2296786T3 (es) 2008-05-01
RU2694361C2 (ru) 2019-07-12
RU2694361C9 (ru) 2019-12-25
BRPI0114042B1 (pt) 2016-11-08
NO20030996L (no) 2003-05-02
US20120022152A1 (en) 2012-01-26
EP1315485B1 (en) 2007-11-21
US20030040528A1 (en) 2003-02-27
EP1315485A1 (en) 2003-06-04
IL154534A (en) 2010-04-29
ZA200301673B (en) 2003-11-26
US20050222195A1 (en) 2005-10-06
US6610732B2 (en) 2003-08-26
US20140235665A1 (en) 2014-08-21
HU229319B1 (en) 2013-10-28
ATE476975T1 (de) 2010-08-15
WO2002020007A1 (en) 2002-03-14
DE60131547T2 (de) 2008-10-23
RU2694361C3 (ru) 2020-07-20
CN100335049C (zh) 2007-09-05
NO20030996D0 (no) 2003-03-04
US20120237598A1 (en) 2012-09-20
US20030216465A1 (en) 2003-11-20
US6414016B1 (en) 2002-07-02
AR030609A1 (es) 2003-08-27
US8071613B2 (en) 2011-12-06
AU8261501A (en) 2002-03-22
CN1655776A (zh) 2005-08-17
HUP0302422A2 (hu) 2003-10-28
CA2419741A1 (en) 2002-03-14
KR100918223B1 (ko) 2009-09-21
JP2009114217A (ja) 2009-05-28
MXPA03001959A (es) 2003-06-24
ES2347697T3 (es) 2010-11-03
JP2009286806A (ja) 2009-12-10
AU2001282615B2 (en) 2006-06-22
DE60142810D1 (de) 2010-09-23
DK1315485T3 (da) 2008-03-03
HUP0302422A3 (en) 2005-02-28
BR0114042A (pt) 2003-07-22
KR100901102B1 (ko) 2009-06-08
JP2004508327A (ja) 2004-03-18
NZ524401A (en) 2004-08-27
IL154534A0 (en) 2003-09-17
PT1315485E (pt) 2008-01-23
KR20030029919A (ko) 2003-04-16
NO332701B1 (no) 2012-12-10
DE60131547D1 (de) 2008-01-03
NL300757I2 (pt) 2015-12-29
NL300757I1 (pt) 2015-12-29
CZ304740B6 (cs) 2014-09-17
CA2419741C (en) 2010-11-30
KR20080091278A (ko) 2008-10-09
TWI305147B (en) 2009-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT1857105E (pt) Composição catártica
AU2001282615A1 (en) Cathartic composition
US7459583B2 (en) Method for providing a cathartic effect
US20090012165A1 (en) Pharmaceutical combination of nsaid and prostaglandin compound
PT1392318E (pt) 15-ceto-prostaglandinas para o tratamento de obstipação induzida por fármacos
ES2603381T3 (es) Derivados de prostaglandinas para tratar el estreñimiento
US5234954A (en) Treatment of hyperlipidemia with 15-keto-prostaglandin compounds
EP0410646B1 (en) Treatment of hyperlipidemia with 15-keto-prostaglandin compounds
US20130281526A1 (en) Method for treating irritable bowel syndrome with diarrhea