KR101354771B1 - 중추 신경계 질환 치료를 위한 방법 및 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 포유류 대상에서 중추 신경계 질환 치료를 위한 방법 및 조성물을 제공하고, 이는 11-데옥시-프로스타글란딘 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한 신규 11-데옥시-프로스타글란딘 화합물을 제공한다.
Description
본 발명은 포유류 대상에서 중추 신경계 질환 치료를 위한 방법 및 조성물에 대한 것이다. 본 발명은 또한 신규 프로스타글란딘 화합물에 대한 것이다.
세포사이(intercellualr) 연접은 인접 내피 및 상피 세포 사이의 부착 및 통신을 중개한다. 내피 세포에서, 연접 복합체는 밀착 연접, 부착 연접 및 간극 연접을 포함한다. 이러한 복합체의 발현 및 배열은 혈관의 유형 및 관류된 장기의 요구 투과도에 따른다. 간극 연접은 이웃 세포 사이에 저분자량 용질의 이동을 가능하게 하는 통신 구조이다. 밀착 연접은 세포측면(paracellular) 투과도를 조절하고, 세포 극성을 유지시켜 세포막 내에서 "장벽" 및 "울타리" 를 제공하는 주요 기능성 목적을 제공한다. 부착 연접은 내피 세포 성장의 접촉 저해, 순환하는 백혈구 및 용질에 대한 세포측면 투과도에서 중요한 역할을 한다. 또한 이는 혈관신생에서 새로운 혈관의 정확한 조직화에 요구된다 (Physiol. Rev. 84(3), 869-901, 2004).
상피 세포와 내피 세포가 상호작용하여 극성 조직을 형성하는 기작은 다세포성 생물에서 근본적인 중요성을 가진다. 이러한 장벽의 조절장애는 다양한 질병에서 발생하며 정상 세포 환경을 파괴하여 장기 부전을 야기한다.
혈액뇌장벽 (BBB) 을 형성하는 뇌 미세혈관 내피 세포는 뇌 항상성 및 낮은 투과도를 유지하는데 중요한 밀착 연접을 가진다.
혈액뇌장벽 (BBB) 은 중추 신경계 (CNS) 에서 특수화된 구조인데, 이는 중추 신경계 (CNS) 로 영양분 및 독성 물질의 접근을 제어하여 뇌척수액 항상성 상태를 유지하는데 관여한다.
혈관구조의 기초가 되는 기저막은, 내피 세포벽에 구조적 지지를 제공하여 BBB 의 온전함을 유지하는데 중요한 역할을 수행한다 (Trends Neurosci. 1990;13(5): 174-178). BBB 는 침입성 제제, 예컨대 화학적 제제 뿐 아니라 염증 세포 및 세균으로부터 중추 신경계 (CNS) 를 보호하는 역할을 한다.
BBB 의 붕괴와 연관된 광범위한 중추 신경계 (CNS) 질환이 공지되어 있다. 질환의 예는 다발경화증, 실험적 알레르기성 뇌척수염, 세균성 수막염, 허혈, 뇌 부종, 알츠하이머 질병, 후천성 면역결핍 증후군 치매 복합 (Helga E. DE Vries 등, Pharmacological Reviews, 49(2): 143-155, 1997), 뇌 종양 (Davies D. C. 등, J Anat., 200 (6): 639-46,2002), 외상성 뇌손상 (Hartl R 등, Acta Neurochir Suppl. 70: 240-242, 1997) 을 포함한다.
또한, 국소 뇌졸중 후 혈관 투과도의 증가로 인해 BBB 가 파손되는 것이 알려져있다. BBB 의 손상은 종종 출혈 및 부종을 야기하고, 신경 세포 사멸을 야기한다 (Biomedicine. 1974;21:36-39, 뇌졸중, 1998; 29(5): 1020-1030, 뇌졸중, 2003; 34(3):806-812, J Neurotrauma. 1995;12:833-842). 국소 뇌졸중 이후 뇌 손상은 주로 뇌혈관의 폐색으로 인한 혈류의 감소 및 에너지 결핍의 결과이다. 이러한 사건의 결과와 흥분독성, 효소 활성화, 부종 및 염증의 기여로 인해 신경 조직이 분열된다 (Trends Pharmacol Sci. 1996;17:227-233, Crit Care Med. 1988;16:954-963).
또한 최근 전신성-유도 염증은 BBB 밀착 연접 붕괴를 야기하고, 증가된 세포측면 투과도를 야기하는 것이 확인되었다. BBB 는 세포골격 수준에서 생리적 자극에 대한 반응을 빠르게 조절할 수 있고, 이는 뇌 유조직을 보호하고, 항상성 환경을 유지할 수 있게 해준다.
BBB 의 파괴가 CNS 의 질병과 관련됨이 연구 결과 확인되었다. 그러나 BBB 를 어떻게 보호할 지에 대해서는 연구가 많이 이루어지지 않았다.
프로스타글란딘 (이후, PG(들) 로 지칭) 은 유기 카르복실산 계열의 멤버이고, 이는 인간 또는 기타 포유류의 조직 또는 장기에 포함되어 있고, 광범위한 생리학적 활성을 지닌다. 자연에서 찾을 수 있는 PG 는 (일차 PG) 일반적으로 화학식 (A) 으로 표시되는 프로스탄산 골격을 가진다:
반면, 일차 PG 의 일부 합성 유사체는 개조된 골격을 가진다. 일차 PG 는 5-원 고리 잔기의 구조에 따라 PGA, PGB, PGC, PGD, PGE, PGF, PGG, PGH, PGI 및 PGJ 로 분류되고, 추가적으로 탄소 사슬 잔기에서 불포화 결합의 수 및 위치에 따라 3 가지 유형으로 분류된다:
첨자 1: 13,14-불포화-15-OH
첨자 2: 5,6- 및 13,14-2불포화-15-OH
첨자 3: 5,6-, 13,14- 및 17,18-3불포화-15-OH.
또한 PGF 는 9-위치의 하이드록실기의 배열에 따라 α 유형 (하이드록실기가 α-배열임) 및 β-유형 (하이드록실기가 β-배열임) 으로 분류된다.
PGE1 및 PGE2 및 PGE3 는 혈관확장, 저혈압, 위선분비 감소, 장관 운동 개선, 자궁 수축, 이뇨제, 기관지확장 및 항궤양 활성을 가지는 것으로 공지되어 있다. PGF1 α, PGF2 α 및 PGF3 α 는 고혈압, 혈관수축, 장관 운동 개선, 자궁 수축, 황체 위축 및 기관지수축 활성을 가지는 것으로 공지되어 있다.
일부 15-케토 (즉, 15-위치에 하이드록시 대신에 옥소를 가짐)-PG 및 13,14-디하이드로 (즉, 13 및 14-위치 사이에 단일 결합을 가짐)-15-케토-PG 는 일차 PG 의 대사 중에 효소의 활성으로 자연적으로 제조되는 물질로 알려져 있다.
미국 특허 No. 5,290,811 (Ueno 등) 에는 15-케토-PG 화합물이 뇌수 기능의 개선에 유용함이 기재되어 있다. 미국 특허 No. 5,290,811 에는 13- 및 14-위치 사이의 결합이 포화일 때, 종종, 11-위치에서 하이드록시기와 15-위치에서 케토기 사이에 헤미아세탈이 형성됨으로써 케토-헤미아세탈 평형이 형성됨을 지적한 다.
미국 특허 No. 5,317,032 (Ueno 등) 에는 비사이클릭 토토머의 존재를 포함하는 프로스타글란딘 화합물 하제가 기재되어 있고, 미국 특허 No. 6,414,016 (Ueno) 에는 비사이클릭 토토머가 변비치료제로서 뛰어난 활성을 가지는 것이 기재되어 있다. 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 비사이클릭 토토머는 변비의 완화를 위해 소량으로 투여될 수 있다. 변비 완화를 위한 소량 투여시 C-16 위치에, 특히 불소가 적용될 수 있다.
본 발명의 요약
본 발명자는 집중 연구 끝에 11-데옥시-프로스타글란딘 화합물이 중추 신경계 질환에 큰 영향을 미치는 것을 발견하였고, 이로써 본 발명을 완결하였다.
즉, 본 발명은 포유류 대상에서 중추 신경계 질환 치료를 위한 방법과 관련이 있고, 이는 11-데옥시-프로스타글란딘 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 11-데옥시-프로스타글란딘 화합물의 유효량을 함유하는 중추 신경계 질환 치료용 조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 11-데옥시-프로스타글란딘 화합물의 유효량을 함유하는 중추 신경계 질환 치료용 조성물의 제조를 위한 11-데옥시-프로스타글란딘 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 포유류 대상에서 뇌혈관 내피 세포를 보호하는 방법에 관한 것이며, 이는 11-데옥시-프로스타글란딘 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양면은 화학식 (IV) 로 표시되는 신규 화합물이다:
[식 중, L 은 수소, 하이드록시, 할로겐, 저급 알킬, 하이드록시(저급)알킬, 저급 알카노일옥시 또는 옥소이고, 여기서 5-원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 임의로 가질 수 있음;
A 는 -CH3, -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 이의 기능성 유도체이고;
B 는 단일 결합, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C≡C-CH2- 또는 -CH2-C≡C- 이고;
(식 중, R4 및 R5 수소, 하이드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 하이드록시(저급)알킬이고, 여기서 R4 및 R5 는 동시에 하이드록시 및 저급 알콕시가 아님);
X1' 및 X2' 동일 또는 상이하게 할로겐 원자이고;
R1 은 포화 또는 불포화 2가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소이고, 이는 할로겐, 알킬, 하이드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로사이클릭기로 치환 또는 비치환 되고, 지방족 탄화수소 중 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황으로 임의 치환됨;
R2 은 단일 결합 또는 저급 알킬렌이고; 및
R3 은 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 사이클로(저급)알킬, 사이클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릭기 또는 헤테로사이클릭-옥시기이고, 지방족 탄화수소 중 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황으로 임의 치환됨;
단, 화학식 (IV) 은 11-데옥시-13,14-디하이드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE1 이 아님].
도 1 은 경상피 전기적 저항 (TEER) 의 회복에 대한 화합물 A 의 영향을 보이는 그래프이다. 경상피 전기적 저항 (TEER) 을 측정하여 인간 혈관 내피 세포 배양물이 합류 (confluence) 되도록 하였다. 세포 배양물을 질소 대기하에서 항온배양하여 30 분 산소를 박탈했다. 세포를 이후 0.1 % DMSO 로 또는 5 nM 화합물 A 과 0.1 % DMSO 으로 처리하였다. 통계적 유의성은 약물 처리 후 모든 데이터 포인트에 나타내었다. N = 10 개의 세포.
도 2 는 ATP 수준의 회복에 대한 화합물 A 의 영향을 보이는 그래프이다. 인간 미세혈관 내피 세포 (성인) (HMVEC-AD) 를 합류되도록 배양했다. 이후 세포를 30 분 동안 질소 대기에서 처리한 후, 보통 산소로 되돌렸다. ATP 수준을 지시된 시점에서 루시페린-루시페라아제 어세이 시스템 (ATPlite, Perkin Elmer) 를 사용하여 모니터하였다. ATP 수준은 상대적 발광도로 주어졌다. 각 시점에서 N = 6 개의 세포.
도 3 은 하기 합성예 2 에서 수득된 화합물 (6) 의 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) 차트이다.
도 4 는 하기 합성예 2 에서 수득된 화합물 (6) 의 13C-NMR (50 MHz, CDCl3) 차트이다.
도 5 은 하기 합성예 3 에서 수득된 화합물 (9) 의 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) 차트이다.
도 6 은 하기 합성예 3 에서 수득된 화합물 (9) 의 13C-NMR (50 MHz, CDCl3) 차트이다.
도 7 은 하기 합성예 4 에서 수득된 화합물 (12) 의 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) 차트이다.
도 8 은 하기 합성예 4 에서 수득된 화합물 (12) 의 13C-NMR (50 MHz, CDCl3) 차트이다.
도 9 는 하기 합성예 5 에서 수득된 화합물 (15) 의 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) 차트이다.
도 10 은 하기 합성예 5 에서 수득된 화합물 (15) 의 13C-NMR (50 MHz, CDCl3) 차트이다.
도 11 은 하기 합성예 6 에서 수득된 화합물 (18) 의 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) 차트이다.
도 12 는 하기 합성예 6 에서 수득된 화합물 (18) 의 13C-NMR (50 MHz, CDCl3) 차트이다.
도 13 은 하기 합성예 7 에서 수득된 화합물 (21) 의 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) 차트이다.
도 14 는 하기 합성예 7 에서 수득된 화합물 (21) 의 13C-NMR (50 MHz, CDCl3) 차트이다.
도 15 는 하기 합성예 8 에서 수득된 화합물 (23) 의 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) 차트이다.
도 16 은 하기 합성예 8 에서 수득된 화합물 (23) 의 13C-NMR (50 MHz, CDCl3) 차트이다.
도 17 은 하기 합성예 9 에서 수득된 화합물 (25) 의 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) 차트이다.
도 18 은 하기 합성예 9 에서 수득된 화합물 (25) 의 13C-NMR (50 MHz, CDCl3) 차트이다.
도 19 는 하기 합성예 10 에서 수득된 화합물 (34) 의 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) 차트이다.
도 20 은 하기 합성예 10 에서 수득된 화합물 (34) 의 13C-NMR (50 MHz, CDCl3) 차트이다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명에서, "11-데옥시-프로스타글란딘 화합물" (이후, "11-데옥시-PG 화합물" 로 지칭됨) 은, 5-원 고리의 배열, 이중 결합의 수, 치환체의 존재 또는 부재, 또는 α 또는 ω-사슬의 임의의 기타 개질에 상관없이 프로스탄산 골격의 11-위치에 치환체를 가지지 않는 유도체 또는 유사체 (치환된 유도체 포함) 를 포함할 수 있다.
화학식 (A) 은 C-20 탄소 원자의 기본 골격을 나타내지만, 본 발명은 동일한 탄소 원자수를 가지는 것에 제한되지는 않는다. 화학식 (A) 에서 PG 화합물의 기본 골격을 이루는 탄소 원자의 넘버링은 카르복실산 (1 로 넘버링) 에서 시작하고, α-사슬 중 탄소 원자가 5-원 고리 쪽으로 2 에서 7 로 넘버링되고, 고리 중에 있는 것은 8 에서 12 이고, ω-사슬에 있는 것은 13 에서 20 이다. α-사슬 중 탄소 원자수가 감소되면, 숫자는 2 위치에서부터 출발하여 숫자가 삭제되고; α-사슬에서 탄소 원자수가 증가하면 카르복실기 (C-1) 대신에 2 위치의 해당 치환체를 가지는 치환 화합물로 명명된다. 유사하게 ω-사슬 중 탄소 원자수가 감소되면 20 위치에서 출발하여 숫자가 삭제되고, ω-사슬 중 탄소 원자수가 증가되면 20 위치 이후의 탄소 원자는 치환체로 명명된다. 화합물의 입체화학은 달리 특정하지 않는 한, 상기 화학식 (A) 와 동일하다.
상기한 바와 같이, 11-데옥시-PG 화합물의 명명법은 프로스탄산 골격을 기초로 한다. 그러나 화합물이 프로스타글란딘과 유사한 부분 구조를 가지는 경우, "PG" 약어가 사용될 수 있다. 따라서 α-사슬이 2 개의 탄소 원자로 연장되는, 즉 α-사슬 중에 9 개의 탄소 원자를 가지는 11-데옥시-PG 화합물은, 2-데카르복시-2-(2-카르복시에틸)-11-데옥시-PG 화합물로 명명된다. 유사하게, ω-사슬에 11 개의 탄소 원자를 가지는 11-데옥시-PG 화합물은 2-데카르복시-2-(4-카르복시부틸)-11-데옥시-PG 화합물로 명명된다. 또한 ω-사슬이 2 개의 탄소 원자 로 연장되는, 즉 ω-사슬 중에 10 개의 탄소 원자를 가지는 11-데옥시-PG 화합물은 11-데옥시-20-에틸-PG 화합물로 명명된다. 이러한 화합물은 그러나 IUPAC 명명법에 따라서 명명될 수도 있다.
유사체 (치환된 유도체 포함) 또는 유도체의 예는, α-사슬 말단의 카르복시기가 에스테르화된 11-데옥시-PG 화합물을 포함하고; α-사슬이 연장된 화합물; 이의 생리학적으로 허용되는 염; 2 ~ 3 위치에 이중 결합 또는 5 ~ 6 위치에 삼중 결합을 가지는 화합물 3, 5, 6, 16, 17, 18, 19 및/또는 20 위치에 치환체(들) 를 가지는 화합물; 및 9 위치에 하이드록시기 대신에 저급 알킬 또는 하이드록시 (저급)알킬기를 가지는 화합물을 포함한다.
본 발명에 따르면, 3, 17, 18 및/또는 19 위치에 바람직한 치환체는 탄소수 1 ~ 4 의 알킬, 특히 메틸 및 에틸을 포함한다. 16 위치에 바람직한 치환체는 저급 알킬, 예컨대 메틸 및 에틸, 하이드록시, 할로겐 원자, 예컨대 염소 및 불소, 및 아릴옥시, 예컨대 트리플루오로메틸페녹시를 포함한다. 17 위치에 바람직한 치환체는 저급 알킬, 예컨대 메틸 및 에틸, 하이드록시, 할로겐 원자, 예컨대 염소 및 불소, 아릴옥시, 예컨대 트리플루오로메틸페녹시를 포함한다. 20 위치에 바람직한 치환체는 포화 또는 불포화 저급 알킬, 예컨대 C1-4 알킬, 저급 알콕시, 예컨대 C1-4 알콕시, 및 저급 알콕시 알킬, 예컨대 C1-4 알콕시-C1-4 알킬을 포함한다. 5 위치에 바람직한 치환체는 할로겐 원자, 예컨대 염소 및 불소를 포함한다. 6 위치에 바람직한 치환체는 카르보닐기를 형성하는 옥소기를 포함한다. 9 위치에 하이드록시, 저급 알킬 또는 하이드록시(저급)알킬 치환체를 가지는 PG 의 입체 화학은 α, β 또는 그 혼합일 수 있다.
또한 상기 유사체 또는 유도체는, 사슬이 일차 PG 보다 짧은 경우 ω-사슬의 말단에 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬옥시, 페녹시 또는 페닐기를 가지는 화합물일 수 있다.
본원에서 사용되는 11-데옥시-PG 화합물의 명명법은 상기 화학식 (A) 로 표시되는 프로스탄산의 넘버링 시스템을 기초로 한다.
본 발명에서 사용되는 바람직한 화합물은 화학식 (Ⅰ) 로 표시된다:
[식 중, L 및 N 은 수소, 하이드록시, 할로겐, 저급 알킬, 하이드록시(저급)알킬, 저급 알카노일옥시 또는 옥소이고, 여기서 5-원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 임의로 가질 수 있고;
A 는 -CH3 , -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 이의 기능성 유도체이고;
R1 은 포화 또는 불포화 2가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소이고, 이는 할로겐, 알킬, 하이드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로사이클릭기로 치환 또는 비치환되고, 지방족 탄화수소 중 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황으로 임의 치환되고;
R0 는 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이고, 이는 할로겐, 옥소, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 사이클로(저급)알킬, 사이클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릭기 또는 헤테로사이클릭-옥시기; 저급 알콕시; 저급 알카노일옥시; 사이클로(저급)알킬; 사이클로(저급)알킬옥시; 아릴; 아릴옥시; 헤테로사이클릭기; 헤테로사이클릭-옥시기로 치환 또는 비치환되고, 지방족 탄화수소 중 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황으로 임의 치환됨].
본 발명에서 사용되는 더 바람직한 화합물은 화학식 (Ⅱ) 으로 표시된다:
[식 중, L 및 N 은 수소, 하이드록시, 할로겐, 저급 알킬, 하이드록시(저급)알킬, 저급 알카노일옥시 또는 옥소이고, 여기서 5-원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 임의로 가질 수 있고;
A 는 -CH3 , -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 이의 기능성 유도체이고;
B 는 단일 결합, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C≡C-CH2- 또는 -CH2-C≡C- 이고;
(식 중, R4 및 R5 는 수소, 하이드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 하이드록시(저급)알킬이고, 여기서 R4 및 R5 는 동시에 하이드록시 및 저급 알콕시가 아님);
R1 은 포화 또는 불포화 2가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소이고, 이는 할로겐, 알킬, 하이드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로사이클릭기로 치환 또는 비치환되고, 지방족 탄화수소 중 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황으로 임의 치환되고; 및
Ra 는 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이고, 이는 할로겐, 옥소, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 사이클로(저급)알킬, 사이클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릭기 또는 헤테로사이클릭-옥시기; 저급 알콕시; 저급 알카노일옥시; 사이클로(저급)알킬; 사이클로(저급)알킬옥시; 아릴; 아릴옥시; 헤테로사이클릭기; 헤테로사이클릭-옥시기로 치환 또는 비치환되고, 지방족 탄화수소 중 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황으로 임의 치환됨].
상기한 화합물 중 특히 바람직한 화합물의 군은 화학식 (Ⅲ) 으로 표시된다:
[식 중, L 은 수소, 하이드록시, 할로겐, 저급 알킬, 하이드록시(저급)알킬, 저급 알카노일옥시 또는 옥소이고, 여기서 5-원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 임의로 가질 수 있고;
A 는 -CH3, -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 이의 기능성 유도체이고;
B 는 단일 결합, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C≡C-CH2- 또는 -CH2-C≡C- 이고;
(식 중, R4 및 R5 는 수소, 하이드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 하이드록시(저급)알킬이고, 여기서 R4 및 R5 는 동시에 하이드록시 및 저급 알콕시가 아님);
X1 및 X2 는 수소, 저급 알킬, 또는 할로겐이고;
R1 은 포화 또는 불포화 2가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소이고, 이는 할 로겐, 알킬, 하이드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로사이클릭기로 치환 또는 비치환되고, 지방족 탄화수소 중 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황으로 임의 치환되고; 및
R2 는 단일 결합 또는 저급 알킬렌이고; 및
R3 은 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 사이클로(저급)알킬, 사이클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릭기 또는 헤테로사이클릭-옥시기이고, 지방족 탄화수소 중 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황으로 임의 치환됨].
본 발명은 또한 화학식 (Ⅳ) 로 표시되는 화합물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다:
[식 중, L 은 수소, 하이드록시, 할로겐, 저급 알킬, 하이드록시(저급)알킬, 저급 알카노일옥시 또는 옥소이고, 여기서 5-원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 임의로 가질 수 있고;
A 는 -CH3, -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 이의 기능성 유도체이고;
B 는 단일 결합, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C≡C-CH2- 또는 -CH2-C≡C- 이고;
(식 중, R4 및 R5 는 수소, 하이드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 하이드록시(저급)알킬이고, 여기서 R4 및 R5 는 동시에 하이드록시 및 저급 알콕시가 아님);
X1' 및 X2' 는 동일 또는 상이하게 할로겐 원자이고;
R1 는 포화 또는 불포화 2가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소이고, 이는 할로겐, 알킬, 하이드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로사이클릭기로 치환 또는 비치환되고, 지방족 탄화수소 중 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황으로 임의 치환되고;
R2 은 단일 결합 또는 저급 알킬렌이고;
R3 은 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 사이클로(저급)알킬, 사이클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릭기 또는 헤테로사이클릭-옥시기이고, 지방족 탄화수소 중 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황으로 임의 치환되고;
단, 화학식 (Ⅳ) 는 11-데옥시-13,14-디하이드로-15-케토-16,16-디플루오 로-PGE1 이 아님].
상기 화학식에서 R1 및 Ra 정의 중 "불포화" 라는 용어는 주쇄 및/또는 측쇄의 탄소 원자 사이에 고립되어, 분리되어 또는 연속적으로 존재하는, 하나 이상의 이중 결합 및/또는 삼중 결합을 포함하는 것을 의미한다. 보통의 명명법에 따르면, 두 연속된 위치 사이의 불포화 결합은 두 위치 중 낮은 수를 표시하여 나타내고, 두 개의 떨어진 위치의 불포화 결합은 두 위치 모두를 표시하여 나타낸다.
"저급 또는 중급 지방족 탄화수소" 라는 용어는 탄소수 1 ~ 14 의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기 (측쇄에 있어서, 1 ~ 3 탄소 원자가 바람직함) 를 나타내고, R1 에 대해 탄소수 1 ~ 10, 특히 6 ~ 10 을 나타내고, Ra 에 대해 탄소수 1 ~ 10, 특히 1 ~ 8 을 나타낸다.
"할로겐" 이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
명세서 전체에 걸쳐 "저급" 이라는 용어는 달리 지시하지 않는 한, 탄소수 1 내지 6 의 기를 포함하는 것을 의미한다.
"저급 알킬" 이라는 용어는 탄소수 1 ~ 6 의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소기를 의미하고, 이는 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다.
"저급 알콕시" 라는 용어는 저급 알킬기-O- 를 나타내고, 여기서 저급 알킬은 상기 정의되었다.
"하이드록시(저급)알킬" 라는 용어는 상기 정의된 저급 알킬을 의미하고, 이는 하나 이상의 하이드록시기로 치환된 것, 예컨대 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸 및 1-메틸-1-하이드록시에틸이다.
"저급 알카노일옥시" 라는 용어는 화학식 RCO-O- 으로 표시되며, 여기서 RCO- 는 상기 정의된 저급 알킬기의 산화로 형성된 아실기, 예컨대 아세틸이다.
"사이클로(저급)알킬" 이라는 용어는 상기 정의된 저급 알킬기의 환형화로 형성된 사이클릭기이나, 이는 2 또는 3 개의 탄소 원자를 함유하고, 이는 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
"사이클로(저급)알킬옥시" 라는 용어는 사이클로(저급)알킬기-O- 를 지칭하고, 여기서 사이클로(저급)알킬은 상기 정의되었다.
"아릴" 이라는 용어는 치환 또는 비치환 방향족 탄화수소 고리 (바람직하게 모노사이클릭기), 예를 들어, 페닐, 톨릴, 자일릴을 포함한다. 치환체의 예는 할로겐 원자 및 할로(저급)알킬이고, 여기서 할로겐 원자 및 저급 알킬은 상기 정의되었다.
"아릴옥시" 라는 용어는 화학식 ArO- 로 표시되는 기이고, 여기서 Ar 상기 정의된 아릴이다.
"헤테로사이클릭기" 라는 용어는 모노- 내지 트리-사이클릭, 바람직하게 모노사이클릭 헤테로사이클릭기를 포함할 수 있고, 이는 임의 치환된 탄소 원자를 가지는 5 ~ 14, 바람직하게 5 ~ 10 원 고리이고, 바람직하게 1 ~ 3 개의 한가지 또는 두가지 유형의 헤테로 원자가 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택된다. 헤테로사이클릭기의 예는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이족사졸릴, 티아졸 릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미딜, 피라지닐, 2-피롤리닐, 피롤리디닐, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 모르폴리노, 인돌릴, 벤조티에닐, 퀴노릴, 이소퀴노릴, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페난트리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 벤조티아졸릴, 페노티아지닐을 포함한다. 이 경우 치환체의 예는 할로겐, 할로겐 치환된 저급 알킬기를 포함하고, 여기서 할로겐 원자 및 저급 알킬기는 상기 정의된 바와 같다.
"헤테로사이클릭-옥시기" 라는 용어는 화학식 HcO- 로 표시되는 기를 의미하고, 여기서 Hc 는 상기 정의된 헤테로사이클릭기이다.
A 의 "기능성 유도체" 라는 용어는 염 (바람직하게 약학적으로 허용되는 염) 에테르, 에스테르 및 아미드를 포함한다.
적합한 "약학적으로 허용되는 염" 은 통상적으로 사용되는 비독성 염, 예를 들어 무기 염기와의 염, 예컨대 알칼리 금속 염 (예컨대 나트륨 염 및 칼륨 염), 알칼리성 토금속 염 (예컨대 칼슘 염 및 마그네슘 염), 암모늄 염; 또는 유기 염기와의 염, 예를 들어 아민 염 (예컨대 메틸아민 염, 디메틸아민 염, 사이클로헥실아민 염, 벤질아민 염, 피페리딘 염, 에틸렌디아민 염, 에탄올아민 염, 디에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 트리스(하이드록시메틸아미노)에탄 염, 모노메틸- 모노에탄올아민 염, 프로카인 염 및 카페인 염), 염기성 아미노산 염 (예컨대 아르기닌 염 및 라이신 염), 테트라알킬 암모늄 염 등을 포함한다. 이러한 염은, 해당 산 및 염기로부터 통상적인 공정을 통해, 또는 염 교환을 통해 제조될 수 있다.
에테르의 예는 알킬 에테르, 예를 들어, 저급 알킬 에테르, 예컨대 메틸 에테르, 에틸 에테르, 프로필 에테르, 이소프로필 에테르, 부틸 에테르, 이소부틸 에테르, t-부틸 에테르, 펜틸 에테르 및 1-사이클로프로필 에틸 에테르; 및 중급 또는 고급 알킬 에테르, 예컨대 옥틸 에테르, 디에틸헥실 에테르, 라우릴 에테르 및 세틸 에테르; 불포화 에테르, 예컨대 올레일 에테르 및 리놀레닐 에테르; 저급 알케닐 에테르, 예컨대 비닐 에테르, 알릴 에테르; 저급 알키닐 에테르, 예컨대 에티닐 에테르 및 프로피닐 에테르; 하이드록시(저급)알킬 에테르, 예컨대 하이드록시에틸 에테르 및 하이드록시이소프로필 에테르; 저급 알콕시 (저급)알킬 에테르, 예컨대 메톡시메틸 에테르 및 1-메톡시에틸 에테르; 임의 치환된 아릴 에테르, 예컨대 페닐 에테르, 토실 에테르, t-부틸페닐 에테르, 살리실 에테르, 3,4-디-메톡시페닐 에테르 및 벤즈아미도페닐 에테르; 및 아릴(저급)알킬 에테르, 예컨대 벤질 에테르, 트리틸 에테르 및 벤즈하이드릴 에테르를 포함한다.
에스테르의 예는 지방족 에스테르, 예를 들어, 저급 알킬 에스테르, 예컨대 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, t-부틸 에스테르, 펜틸 에스테르 및 1-사이클로프로필에틸 에스테르; 저급 알케닐 에스테르, 예컨대 비닐 에스테르 및 알릴 에스테르; 저급 알키닐 에스테르, 예컨대 에티닐 에스테르 및 프로피닐 에스테르; 하이드록시(저급)알킬 에스테르, 예컨대 하이드록시에틸 에스테르; 저급 알콕시(저급)알킬 에스테르, 예컨대 메톡시메틸 에스테르 및 1-메톡시에틸 에스테르; 및 임의 치환된 아릴 에스테르 예컨대, 예를 들어, 페닐 에스테르, 톨릴 에스테르, t-부틸페닐 에 스테르, 살리실 에스테르, 3,4-디-메톡시페닐 에스테르 및 벤즈아미도페닐 에스테르; 및 아릴(저급)알킬 에스테르, 예컨대 벤질 에스테르, 트리틸 에스테르 및 벤즈하이드릴 에스테르를 포함한다.
A 의 아미드는 화학식 -CONR'R" 로 표시되고, 여기서 R' 및 R" 은 각각 수소 원자, 저급 알킬, 아릴, 알킬- 또는 아릴-설포닐, 저급 알케닐 및 저급 알키닐이고, 이는 예를 들어 저급 알킬 아미드, 예컨대 메틸아미드, 에틸아미드, 디메틸아미드 및 디에틸아미드; 아릴아미드, 예컨대 아닐리드 및 톨루다이드; 및 알킬- 또는 아릴-설포닐아미드, 예컨대 메틸설포닐아미드, 에틸설포닐-아미드 및 톨릴설포닐아미드를 포함한다.
L 의 바람직한 예는 5-원 고리 구조 소위, 특히 PGF 또는 PGE 유형을 가지는 하이드록시 또는 옥소를 포함한다.
A 의 바람직한 예는 -COOH, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 에스테르 또는 아미드이다.
B 의 바람직한 예는 -CH2-CH2- 이고, 이는 소위 13,14-디하이드로 유형의 구조를 제공한다.
X1 및 X2 의 바람직한 예는 수소이고, 또는 이 중 하나 이상의 할로겐, 더 바람직하게 둘 다 할로겐 특히 불소인 것이고, 이는 소위 16,16-디플루오로 유형의 구조를 제공한다.
바람직한 X1' 및 X2' 는 디플루오로 원자이다.
바람직한 R1 은 탄소수 1 ~ 10, 바람직하게 6 ~ 10 인 탄화수소이다.
또한, 지방족 탄화수소 중 하나 이상의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황으로 임의 치환된다.
R1 의 예는 예를 들어 하기의 기를 포함한다:
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,
-CH2-C=C-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-O-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-O-CH2-,
-CH2-C=C-CH2-O-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,
-CH2-C=C-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,
-CH2-C=C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-.
바람직한 Ra 는 탄소수 1 ~ 10, 더 바람직하게, 탄소수 1 ~ 8 의 탄화수소이다. Ra 는 하나의 탄소 원자를 가지는 1 개 또는 2 개의 측쇄를 가질 수 있다.
바람직한 R2 는 단일 결합이고, 바람직한 R3 는 저급 알킬이다. R3 은 하나의 탄소 원자를 가지는 1 개 또는 2 개의 측쇄를 가질 수 있다.
상기 화학식 (Ⅰ), (Ⅱ), (Ⅲ) 및 (Ⅳ) 중 고리 및 α- 및/또는 ω-사슬의 배열은 일차 PG 와 동일 또는 상이할 수 있다. 그러나 본 발명은 또한 일차 유형 배열을 가지는 화합물의 혼합물 및 비일차 유형 배열의 화합물을 포함한다.
본 화합물의 통상적 예는 11-데옥시-13,14-디하이드로-16,16-디플루오로-PGE 또는 PGF 화합물, 11-데옥시-13,14-디하이드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE 또는 PGF 화합물, 2-데카르복시-2-(2-카르복시에틸)-11-데옥시-13,14-디하이드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE 또는 PGF 화합물, 또는 11-데옥시-13,14-디하이드로 -15-케토-16,16-디플루오로-20-메틸 또는 에틸-PGE 또는 PGF 화합물 및 그 유도체 또는 유사체이다.
본 발명에서, 임의의 이성질체, 예컨대 개별적 토토머 이성질체, 이의 혼합물, 또는 광학 이성질체, 이의 혼합물, 라세미 혼합물, 및 기타 입체 이성질체를 동일한 목적으로 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 일부 화합물은 USP No. 5,073,569, 5,166,174, 5,221,763, 5,212,324, 5,739,161 및 6,242,485 (이러한 인용된 참고문헌은 본원에 참고문헌으로 포함되어 있음) 에 기재된 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따라, 포유류 대상은 본 발명에서 사용되는 화합물을 투여함으로써 본 발명에 의해 치료될 수 있다. 대상은 인간을 포함하는 포유류 대상이다. 화합물은 전신 또는 국소적으로 적용될 수 있다. 주로, 화합물은 경구 투여, 정맥내 주사 (주입 포함), 피하 주사, 직장 내 투여, 질내 투여, 경피 투여 등으로 투여될 수 있다.
투여량은 동물의 종류, 연령, 체중, 치료할 증상, 요구되는 치료 효과, 투여 경로, 치료의 기간 등에 따라 달라질 수 있다. 만족스러운 효과는 하루에 0.00001 ~ 500 mg/kg, 더 바람직하게 0.0001 ~ 100 mg/kg 의 양으로 1일 1 ~ 4 회 전신 투여, 또는 연속 투여로 수득될 수 있다.
화합물은 바람직하게 통상의 방식으로 투여하는데 적합한 약학적 조성물로 제형화 될 수 있다. 조성물은 경구 투여, 주사 또는 주입에 적합한 것 뿐 아니라 외부 제제, 좌약 또는 페서리일 수 있다.
본 발명의 조성물은 생리학적으로 허용되는 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 첨가제는 본 화합물과 사용되는 성분, 예컨대 부형제, 희석제, 충전제, 용해제, 윤활제, 보조제, 결합제, 붕해제, 코팅제, 캡슐제, 연고 베이스, 좌약 베이스, 에어로졸제, 유화제, 분산제, 현탁제, 증점제, 등장화제, 완충제, 진정제, 방부제, 항산화제, 교정제, 향료, 색소, 기능성 재료, 예컨대 사이클로덱스트린, 및 생분해 중합체, 안정화제를 포함할 수 있다. 첨가제는 당업계에 공지되어 있으며, 약학의 일반적인 참고 도서에 기재되어 있는 것에서 선택될 수 있다.
본 발명의 조성물 중 상기 정의한 화합물의 양은 조성물의 제형화에 따라 다를 수 있고, 이는 일반적으로 0.000001 ~ 10.0 %, 더 바람직하게 0.00001 ~ 5.0 %, 가장 바람직하게 0.0001 ~ 1 % 일 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 조성물의 예는 정제, 트로키, 설하 정제, 캡슐, 알약, 분말, 과립 등을 포함한다. 고체 조성물은 하나 이상의 활성 성분을 하나 이상의 불활성 희석제와 혼합하여 제조할 수 있다. 조성물은 또한 불활성 희석제 이외의 첨가제, 예를 들어, 윤활제, 붕해제 및 안정화제를 포함할 수 있다. 정제 및 알약은 필요시 장용 필름 또는 위장용 필름으로 코팅될 수 있다.
이는 2 가지 이상의 층을 씌울 수 있다. 이는 또한 서방형 재료에 흡수되거나 또는 마이크로캡슐화될 수 있다. 부가적으로 조성물은 젤라틴과 같은 쉽게 분해되는 재료로 캡슐화될 수 있다. 이는 또한 적절한 용매, 예컨대 지방산 또는 그 모노, 디 또는 트리글리세라이드에 용해시켜 연질 캡슐을 만들 수 있다. 설하 정제는 빠른 작용 특성이 필요할 때 사용될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 조성물의 예는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르 등을 포함한다. 상기 조성물은 통상 사용되는 불활성 희석제, 정수물 또는 에틸 알코올을 추가로 함유할 수 있다. 조성물은 불활성 희석제 이외의 첨가제, 예컨대 습윤제 및 현탁제, 감미료, 향료, 방향제 및 방부제와 같은 보조제를 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 분사 조성물의 형태일 수 있는데, 이는 하나 이상의 활성 성분을 함유할 수 있고, 이는 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 비경구 투여를 위한 주사 조성물의 예는 살균 수용액 또는 비수용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다.
수용액 또는 현탁액을 위한 희석제는 예를 들어, 주사용 증류수, 생리 식염수 및 링거 용액을 포함할 수 있다.
용액 및 현탁액을 위한 비수성 희석제는 예를 들어, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일, 알코올, 예컨대 에탄올 및 폴리소르베이트를 포함할 수 있다. 조성물은 첨가제, 예컨대 방부제, 습윤제, 에멀젼화제, 분산제를 추가로 함유할 수 있다. 예를 들어 이를 살균제와 배합하여 박테리아 제거 필터를 통과시켜 살균하거나, 또는 기체 또는 방사성 동위원소를 조사하여 살균할 수 있다.
주사 조성물은 또한 살균 분말 조성물로 제공되어 사용전에 주사용 살균 용매에 용해시킬 수 있다.
본 발명의 외부 제제는 피부과학 및 이비인후과학 분야에서 사용되는 외부 제제의 임의 형태일 수 있고, 이는 연고, 크림, 로션 및 스프레이를 포함한다.
조성물의 또 다른 형태는 좌약 또는 페서리이고, 이는 체온에서 부드러워지는 카카오 버터와 같은 통상적 베이스에 활성 성분, 및 흡수성을 개선시키는데 사용될 수 있는 적합한 연질 온도를 가지는 비이온성 계면활성제를 혼합하여 제조할 수 있다.
본 원에서 사용되는 "치료" 라는 용어는 제어의 임의 수단, 예컨대 예방, 케어, 상태의 완화, 상태의 감쇠, 진전의 멈춤 등을 포함한다.
본 원에서 사용되는 "중추 신경계 질환" 이라는 용어는 임의 유형의 상태 및/또는 질병과 관련된 또는 연합된 임의의 중추 신경계 질환, 또는 허혈, 외상, 감염, 염증, 종양, 부종, 저혈압, 저산소혈, 혈액 응고 (혈전), 효소 활성화, 동맥 폐쇄 (색전), 동맥경화증, 대사 질환, 퇴행, 노화, 약물, 약제 또는 수술에 의해 야기될 수 있는 임의의 중추 신경계 질환을 포함한다.
"중추 신경계 질환" 의 예는 비제한적으로 뇌혈관 질환, 예컨대 뇌졸중 및 뇌경색증 (예, 뇌혈전증, 뇌색전증, 열공 뇌경색증, 무증상 뇌경색증); 뇌내출혈 또는 거미막밑출혈로 인한 혈관경련수축; 뇌혈관성 치매; 신경 질환, 예컨대알츠하이머 질병, 파킨슨 질병, 헌팅턴 무도병, 치매, 피크병, 척수소뇌변성, 무도병, AIDS 뇌질환, 간 뇌질환, 근위축성 측삭경화증, 항암제-유도 말초신경병증, 당뇨병신경병증, 외상성 신경계장애 및 다발경화증; 뇌부종, 고나트륨혈증성 뇌질환 및 뇌 종양; 허혈성 질병, 예컨대 혈관 질환, 일과성 허혈성 발작 (TIA), 가역적 허혈성 신경 결손 (RIND) 으로 야기되는 뇌허혈, 편두통 또는 코카인 남용으로 야기되 는 뇌혈관 허혈, 간질 또는 간질성 정신증상을 포함하는 뇌허혈, 수술 중 뇌허혈 (허혈성 조직 손상), 머리 외상으로 인한 뇌허혈, 저혈압, 저산소혈 또는 호흡곤란으로 인한 뇌허혈 및 심장 정지로 인한 뇌허혈; 염증성 뇌질환, 예컨대 만성 재발 다발경화증, 뇌척수염, 뇌수막염, 외상성 뇌손상; 신생아 질식 및 이들 질병의 2차 합병증을 포함한다.
본 발명에 따르면 본 원에서 사용되는 화합물은 뇌혈관 내피 세포, 특히 혈액뇌장벽의 기능 회복에 큰 효과를 지니므로, 뇌혈관 내피 세포를 보호하는데 유용하다.
본 발명의 약학적 조성물은, 본 발명의 목적에 반하지 않는 한 기타 약학 성분을 추가로 함유할 수 있다.
본 제형은 단일 활성 성분을 또는 2 가지 이상의 활성 성분의 조합을 함유할 수 있다. 다수의 활성 성분의 조합에서 각 내용물은 그 치료학적 효과 및 안정성을 고려하여 적절하게 증가 또는 감소시킬 수 있다.
또한 본 제형은 본 발명의 목적에 반하지 않는 이상 기타 약학 활성 성분을 함유할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예를 참고로 하여 더 자세하게 설명될 것이나, 본 발명의 범위를 제한하는 의미는 아니다.
실시예 1
<방법>
온도 (24 ± 3 ℃), 상대 습도 (55 ± 10 %), 환기 속도 (~12 회/시간) 및 명암 주기 (형광등 조명: 8:00 부터 20:00 까지) 으로 제어된 동물 사육실에서 4주령 수컷 ddY 마우스를 알루미늄 케이지에 7 일 이상 가두었다.
11-데옥시-13,14-디하이드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE1 (이후, "화합물 A") 를 비히클 (0.01 % 폴리소르베이트 80 및 0.5 % 에탄올을 함유하는 생리 식염수) 에 용해시키고, 이를 동물 피하에 투여하였다. 대조군에 같은 양의 비히클을 동일한 방식으로 투여하였다. 투여 30 분 후 동물을 참수시키고, 헐떡이는 동작의 지속 시간을 측정하였다.
<결과>
표 1 에 보여지는 것과 같이, 화합물 A 10, 30, 100 및 300 μg/kg 의 투여는 참수 후 헐떡이는 동작의 투여량-의존적인 지속 시간을 유도하였다. 결과는 화합물 A 가 신경보호 활성을 가지고, 화합물 A 가 허혈 질병의 치료에 유용한 것을 나타낸다.
[표 1] 마우스를 참수시킨 후 헐떡대는 동작의 지속 시간에 대한 화합물 A 의 영향
군 | 투여 수준 (μg/kg) |
투여 경로 | 동물의 수 |
헐떡이는 동작의 지속 시간 (초, 평균 ± SE) |
대조군 (비히클) |
0 | s.c. | 10 | 20.7 ± 0.6 |
화합물 A | 10 | s.c. | 10 | 21.7 ± 0.6 |
화합물 A | 30 | s.c. | 10 | 22.0 ± 0.4 |
화합물 A | 100 | s.c. | 10 | 23.2 ± 0.8* |
화합물 A | 300 | s.c. | 10 | 23.6 ± 0.6** |
s.c.: 피하, **p < 0.01, *p < 0.05 비히클-처리 대조군과 비교함 (Dunnett 다중비 교검정).
실시예 2
<방법>
온도 (24 ± 3 ℃), 상대 습도 (55 ± 10 %), 환기 속도 (~12 회/시간) 및 명암 주기 (형광등 조명: 8:00 부터 20:00 까지) 으로 제어된 동물 사육실에서 4주령 수컷 ddY 마우스를 알루미늄 케이지에 7 일 이상 가두었다. 동물이 펠렛 사료 및 물병에 있는 수돗물에 자유롭게 접근하도록 하였다. 일반적 징후에서 비정상적인 것이 없는 건강한 동물을 본 연구에 사용하였다. 동물을 사용하기 전, 물에 자유로운 접근하에서 20 시간 이상 동안 단식시켰다.
화합물 A 및 11-데옥시-13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE1 메틸 에스테르 (이후, "화합물 B") 를 비히클 (0.01 % 폴리소르베이트 80 및 0.5 % 에탄올을 함유하는 생리 식염수) 에 용해시키고, 동물에 경구 투여하였다. 대조군에 같은 양의 비히클을 동일한 방식으로 투여하였다.
투여 30 분 후 동물을 참수시키고, 헐떡이는 동작의 지속 시간을 측정하였다.
<결과>
표 2 에 보여지듯이, 화합물 A 및 화합물 B 를 100, 300 및 1000 μg/kg 경구 투여하자, 참수 후 헐떡이는 동작의 지속 시간이 투여량-의존적이었다. 결과는 화합물 A 및 화합물 B 를 경구 투여하면 신경보호 활성이 있고, 화합물 A 및 화합물 B 가 허혈 질병 치료에 유용함을 나타낸다.
[표 2] 마우스를 참수시킨 후 헐떡이는 동작의 지속 시간에 대한 화합물 A 및 B 의 영향
군 | 투여 수준 (μg/kg) |
투여 경로 | 동물의 수 |
헐떡이는 동작의 지속 시간 (초, 평균 ± SE) |
대조군 (비히클) | 0 | p.o. | 10 | 17.6 ± 0.4 |
화합물 A | 100 | p.o. | 10 | 18.8 ± 0.5 |
화합물 A | 300 | p.o. | 10 | 18.9 ± 0.3 |
화합물 A | 1000 | p.o. | 10 | 20.2 ± 0.6** |
화합물 B | 100 | p.o. | 10 | 17.6 ± 0.5 |
화합물 B | 300 | p.o. | 10 | 19.1 ± 0.5 |
화합물 B | 1000 | p.o. | 10 | 19.1 ± 0.4 |
p.o.: 경구, **p < 0.01, *p < 0.05 비히클-처리 대조군과 비교함 (Dunnett 다중비교검정).
실시예 3
<방법>
온도 (24 ± 3 ℃), 상대 습도 (55 ± 10 %), 환기 속도 (~12 회/시간) 및 명암 주기 (형광등 조명: 8:00 부터 20:00 까지) 으로 제어된 동물 사육실에서 4주령 수컷 ddY 마우스를 알루미늄 케이지에 7 일 이상 가두었다. 동물이 펠렛 사료 및 물병에 있는 수돗물에 자유롭게 접근하도록 하였다. 일반적 징후에서 비정상적인 것이 없는 건강한 동물을 본 연구에 사용하였다.
11-데옥시-13,14-디히드로-16,16-디플루오로-PGE1 (이후, "화합물 C") 를 비히클 (0.01 % 폴리소르베이트 80 및 0.5 % 에탄올을 함유하는 생리 식염수) 에 용해시키고, 이를 동물 피하에 투여하였다. 대조군에 같은 양의 비히클을 동일한 방식으로 투여하였다.
투여 30 분 후 동물을 참수시키고, 헐떡이는 동작의 지속 시간을 측정하였다.
<결과>
표 3 에 보여지는 것과 같이, 화합물 C 300 μg/kg 의 투여하자 참수 후 헐떡이는 동작의 지속 시간이 현저하게 길어졌다. 결과는 화합물 C 가 신경보호 활성을 지님을 나타낸다.
[표 3] 마우스를 참수시킨 후 헐떡이는 동작의 지속에 대한 화합물 C 의 영향
군 | 투여 수준 (μg/kg) |
투여 경로 | 동물의 수 |
헐떡이는 동작의 지속 시간 (초, 평균 ± SE) |
대조군 (비히클) |
0 | s.c. | 10 | 21.9 ± 0.5 |
화합물 C | 300 | s.c. | 10 | 25.2 ± 0.7** |
s.c.: 피하, **p < 0.01 비히클-처리 대조군과 비교함.
실시예 4
<방법>
온도 (22 ~ 26 ℃), 상대 습도 (47 ~ 60 %), 환기 속도 (10 ~ 20 회/시간) 및 명암 주기 (형광등 조명: 7:00 부터 19:00 까지) 으로 제어된 동물 사육실에서 7 주령 Crj: CD (SD) 수컷 래트를 폴리메틸펜텐 케이지에 6 일 이상 가두었다. 동물이 펠렛 사료 및 물병에 있는 수돗물에 자유롭게 접근하도록 하였다. 건강이 양호한 것으로 판단되는 동물을 본 연구에 사용하였다.
등을 대고 눕혀서 안정화시킨 래트에 2 % 이소플루란 및 N2O:O2 (= 7:3) 기 체 혼합물을 흡입시켜 마취시키고, 상기 기체 혼합물을 흡입시켜 마취 상태로 유지하였다. 외과적 처치 중에 온도계로 동물의 직장 온도를 모니터하였다. 체온의 감소가 관찰되면, 백열등을 사용하여 온도를 37 ℃ 정도로 유지시켰다. 중간 대뇌 동맥 (이후, MCA) 를 폐색시키기 위해서 우총경동맥, 외경동맥, 및 내경동맥을 노출시켰다. 봉합사 (5-0) 를 사용하여 우총경동맥 및 외경동맥을 결찰시키고, MCA 를 폐색시키기 위해 외경동맥 및 내경동맥의 갈림점을 통해 MCA 로 실리콘으로 미리코팅된 No. 4-0 나일론 봉합사 19 mm-길이의 조각을 삽입하였다. MCA 폐색 2 시간 이후, 봉합사를 제거하고, MCA 에의 혈류를 복원하였다.
화합물 A 를 비히클 (1 % 폴리소르베이트 80 을 함유하는 생리 식염수) 에 용해시키고, 이를 MCA 폐색-재관류 직후, 및 MCA 폐색-재관류 30 분 후에 2 mL/kg 의 부피를 동물에 정맥내 투여하였다. 대조군에 같은 부피의 비히클을 동일한 방식으로 투여하였다.
MCA 폐색 24 시간 후에, 동물을 참수시키고 뇌를 바로 분리하였다. 조직 절편기 (Micro-3D; The Mickle Laboratory Engineering Co., Ltd.) 를 사용하여, 2 mm 두께의 잇따른 뇌 조각을 준비하였다. 뇌 조직 조각을 Paxinos and Watson 의 뇌 해부도에 따라, 정수리점 4 mm 앞, 정수리점 2 mm 앞, 정수리점, 정수리점 2 mm 뒤, 정수리점 4 mm 뒤 및 정수리점 6 mm 뒤의 관상면을 포함하도록 위치시켰다. 뇌 조각을 1 % TTC 용액으로 염색하고, 사진을 찍었다. 그래픽 분석 (Adobe PhotoshopTM, version 3.0 J; Adobe Systems Incorporated, Color Count 0.3b; K&M Software Corporation) 을 사진에 적용하여 경색 면적를 측정하였다. 이 결과를 기초로, 경색 부피 (정수리점 4 mm 뒤 ~ 정수리점 6 mm 뒤) 를 하기 식을 이용하여 계산하였다.
V = 2(a+b)/2 + 2(b+c)/2 + 2(c+d)/2 + 2(d+e)/2+ 2(e +f)/2
= a + 2(b+c+d+e) + f
V: 경색 부피
a: 정수리점 4 mm 앞 단면에서의 경색 면적
b: 정수리점 2 mm 앞 단면에서의 경색 면적
c: 정수리점 단면에서의 경색 면적
d: 정수리점 2 mm 뒤 단면에서의 경색 면적
e: 정수리점 4 mm 뒤 단면에서의 경색 면적
f: 정수리점 6 mm 뒤 단면에서의 경색 면적
<결과>
표 4 에 보여지는 것과 같이, 화합물 A 0.05 내지 0.5 mg/kg 를 투여하자, 비히클 군과 비교하여 허혈 후 뇌경색 부피가 투여량-의존적으로 현저하게 감소되었다. 결과는 화합물 A 가 뇌경색과 같은 뇌혈관 장애의 치료에 유용함을 나타낸다.
[표 4] 래트에서 일과성 국소 뇌허혈 후 뇌경색에 대한 화합물 A 의 영향
군 | 투여량 mg/kg |
n | 경색 부피 mm3 |
대조군 (비히클) | - | 10 | 280.8 ± 16.2 |
화합물 A | 0.05 | 10 | 208.2 ± 22.2* |
화합물 A | 0.5 | 10 | 172.9 ± 25.5** |
MCA 폐색 24 시간 후에 뇌를 제거하였다. 각 수치는 래트 10 마리의 평균 ± S.E. 를 의미한다. 화합물을 MCA 폐색-재관류 직후, 및 MCA 폐색-재관류 30 분 후에 정맥내 투여하였다. * P < 0.05, ** P < 0.01; 비히클 군 및 화합물 A 군과 현저한 차이 (Dunnett 다중비교검정).
실시예 5
<방법>
알츠하이머 질병 모델 동물로서, 래트에서 기저핵의 양측 이보텐산 병변으로 준비하였다. 간단하게 래트를 펜토바비탈 나트륨으로 마취시키고, 작은 동물 정위 장치에 위치시켰다. 기저핵에 이보텐산 5 μg/0.5 μL 을 시린지 펌프 및 스테인레스 강 캐뉼러 (외경: 0.5 mm) 를 통해 0.1 μL/분 속도로 양측 주입하였다.
정위 좌표는 하기와 같다: 정수리점 -0.8 mm 뒤, 중심선에서 2.6 mm 측면 (양쪽), 및 뼈 표면에서 7.4 mm 깊이. 샴 (sham) 군에는 마취만 하였다. 이후 연구하는 동안 사료 및 물에 자유롭게 접근하도록 하여 동물을 가두어두었다.
모델 동물을 수술한 후 화합물 A 를 14 일 동안 경구 투여하였다. 대조군에 동일한 양의 비히클을 투여했다.
모리스 물 미로 시험을 수행하여 시험 화합물의 효과를 평가하였다. 물 미로는 원형 풀이다 (회색으로 페인트 칠함, 직경 1.48 m, 높이 0.33 m). 17 ~ 18 ℃ 로 유지시킨 물을 풀에 채웠다. 물 미로에서 시험하는 동안 직경이 12 cm 인 플랫폼을 풀 안 네 위치 중 한 위치 (영역 4) 에서 물 아래 2 cm, 측벽에서 약 38 cm 에 위치시켰다. 미로의 외부 지표로서 전구를 풀의 주변에 놓았다. 동물에 화합물 A 또는 비히클 투여 시작 10 일 후부터, 하루에 2 회 시도를 하도록 했다. 래트가, 시험 내내 같은 위치에 고정시킨 탈출 플랫폼을 찾을 수 있도록 훈련시켰다. 시도는 최대 90 분 동안 계속했다. 물속의 플랫폼을 찾을 때까지 걸리는 시간을 기록하고, 임무 수행의 척도로서 사용하였다. 이러한 방식으로 4 일 동안 (총 8 회) 동물을 시험하였고, 이 후 5 일째 프로브 시도를 하도록 했다. 프로브 시도를 위해서 플랫폼을 풀에서 제거한 후, 동물을 플랫폼이 위치했을 곳의 반대쪽 4분면에서 놓아주었다. 시도의 길이는 90 초였고, 그 후 풀에서 래트를 제거하였다. 래트가 연습 4분면 (영역 4) 에서 플랫폼, 즉 이전 플랫폼의 위치를 찾는데 소비한 시간을 기록하고 기억의 지표로 사용하였다.
<결과>
표 5 및 6 에 보여지는 것과 같이, 비히클군은 심하게 손상된 공간 지각력을 보였다. 화합물 A 로 처리하면 학습 및 기억의 결함의 현저한 역전이 유도되었다. 이러한 결과는 화합물 A 가 알츠하이머 질병과 같은 신경 질환의 치료에 유용함을 제안한다.
[표 5] 모리스 물 미로 학습 시험에서 목표점까지 걸리는 시간에 대한 화합물 A 의 영향
군 | 투여량 mg/kg |
n | 목표점까지 걸리는 시간 (8th 시도) 평균 ± SE, 초 |
샴 | 0 | 10 | 24.6 ±2.7 |
비히클 | 0 | 10 | 90.0 ±0.0## |
화합물 A | 1 | 10 | 51.5 ±13.7** |
## p<0.01 샴군과 비교, **p<0.01 비히클군과 비교
[표 6] 모리스 물 미로 학습 시험에서 플랫폼의 이전 위치인 4분면 (영역 4) 에서 소비한 시간에 대한 화합물 A 의 영향
군 | 투여량 mg/kg |
n | 영역 4 에서 소비한 시간 평균 ± SE, 초 |
샴 | 0 | 10 | 24.5 ±2.0 |
비히클 | 0 | 10 | 12.2 ±1.5## |
화합물 A | 1 | 10 | 20.8 ±3.6* |
## p<0.01 샴군과 비교, *p<0.05 비히클군과 비교
실시예 6
<방법>
경상피 전기적 저항 (TEER) 을 측정하여 인간 혈관 내피 세포 배양물이 합류 되도록 하였다. 세포 배양물을 질소 대기하에서 항온배양하여 30 분 동안 산소를 박탈했다. 세포를 이후 0.1 % DMSO 로 또는 5 nM 화합물 A 과 0.1 % DMSO 최종으로 처리하였다.
<결과>
도 1 에 보여지는 것과 같이, DMSO-처리된 세포는 TEER 의 회복이 매우 적었다. 화합물 A-처리된 세포는 TEER 의 즉각적인 회복을 보였다.
측정된 내피 세포의 장벽 기능인 TEER 이 화합물 A-처리 후 손상으로부터 빠르게 회복된다는 것을 그 결과로부터 확인하였다.
실시예 7
<방법>
인간 미세혈관 내피 세포 (성인) (HMVEC-AD) 를 합류되도록 배양하였다. 이후 세포를 30 분 동안 질소 대기에서 처리한 후, 보통 산소로 되돌렸다. ATP 수준을 지시된 시점에서 루시페린-루시페라아제 어세이 시스템 (ATPlite, Perkin Elmer) 를 사용하여 모니터하였다.
<결과>
도 2 에 보여지듯이, 세포가 질소 대기에 30 분 동안 노출되면 ATP 수준이 감소하였다. 0.01 % DMSO 을 단독 처리한 세포와 비교하여 5 nM 화합물 A 로 처리한 세포에서 ATP 수준이 더 빠르게 되돌아왔다.
그 결과는 화합물 A 가 중추 신경계 질환 치료에 유용하다는 것을 나타낸다.
합성예 1
16,16-
디플루오로
-PG
A
1
벤질 에스테르 (2) 의 합성
16,16-디플루오로-PGE1 벤질 에스테르 (1) (457.8 mg, 0.95 mmol) 를 아세트산 (13.7 mL, 0.24 mol) 에 용해시키고, 용액을 80 ℃ 에서 18 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 10 mL 의 톨루엔을 용액에 첨가하고, 감압하에서 농축시켰다. 이 조작을 5 회 반복하여 아세트산을 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔: FL60D (70 g), Fuji Silysia, 헥산/에틸 아세테이트 (2:1)) 로 정제하여 화합물 (2) 를 황색 오일로 수득하였다. 수율: 391.6 mg (88.9 %).
11-
데옥시
-13,14-
디하이드로
-16,16-
디플루오로
-
PGE
1
(3) 의 합성
16,16-디플루오로-PGA1 벤질 에스테르 (화합물 (2)) (382.5 mg, 0.83 mmol) 를 에틸 아세테이트 (10 mL) 중 10 % 팔라듐-탄소 (57.4 mg, 50 % w/w 의 물로 습윤) 의 존재하에서, 실온, 대기압에서 2 시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세정하고, 이후 여과물을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 BW-300SP (50 g, 15 % w/w 의 물로 습윤), Fuji Silysia, 헥산/에틸 아세테이트 (1:1)) 로 정제하여 미정제 화합물 (3) (298.5 mg, 95.7 %) 을 수득하였다.
미정제 화합물 (3) 을 다른 미정제 화합물 로트와 조합하였다. 이후 총 약 350 mg 의 미정제 화합물을 제조용 HPLC (YMC-Pack D-SIL-5-06 20×250 mm, 헥산/2-프로판올/아세트산 (250:5:1), 20 mL/분) 로 정제하여 화합물 (3) 을 무색 오일로 수득하였다. 수율: 297.3 mg (HPLC 정제: 회수율: 83.5 %).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.94 (3H, t, J=7.1Hz), 1.22-2.29 (28H, m), 2.34 (2H, t, J=7.3Hz), 3.65-3.81 (1H, m)
13C-NMR(50 MHz, CDCl3) δ 13.70, 22.40, 23.25, 24.32, 26.28, 26.63), 27.18, 27.58, 28.49, 29.09, 30.39, 31.77 (t, J=24.4Hz), 33.67, 37.63, 41.05, 54.76, 72.73 (t, J=29.0Hz), 124.09 (t, J=244.3Hz), 179.07, 220.79.
합성예 2
합성예 1 에 기재한 유사한 방식에 따라, 11-데옥시-13,14-디하이드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE1 이소프로필 에스테르 (화합물 (6)) 를 상기 2-단계 반응으로 무색 오일을 수득하였다. 수율: 0.285 g (1st 단계: 96.2 %, 2nd 단계: 97.6 %, HPLC 정제: 회수율 81.0 %). 화합물 (6) 의 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) 및 13C-NMR(50 MHz, CDCl3)를 도 3 및 4 에 각각 나타내었다.
합성예 3
합성예 1 에 기재한 유사한 방식에 따라, 2-데카르복시-2-(2-카르복시에틸)-11-데옥시-13,14-디하이드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE1 이소프로필 에스테르 (화합물 (9)) 를 무색 오일로 수득하였다. 수율: 0.402 g (1st 단계: 94.9 %, 2nd 단계: 92.2 %, HPLC 정제: 회수율 83.1 %). 화합물 (9) 의 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) 및 13C-NMR(50 MHz, CDCl3)를 도 5 및 6 에 각각 나타내었다.
합성예 4
합성예 1 에 기재한 유사한 방식에 따라, 2-데카르복시-2-(2-카르복시에틸)-11-데옥시-13,14-디하이드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE1 (화합물 (12)) 를 무색 오일로 수득하였다. 수율: 0.696 g (1st 단계: 95.6 %, 2nd 단계: 99.3 %, HPLC 정제: 회수율: 87.4 %). 화합물 (12) 의 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) 및 13C-NMR(50 MHz, CDCl3)를 도 7 및 8 에 각각 나타내었다.
합성예 5
합성예 1 에 기재한 유사한 방식에 따라, 11-데옥시-13,14-디하이드로-15-케 토-16,16-디플루오로-20-메틸-PGE1 이소프로필 에스테르 (화합물 (15)) 를 무색 오일로 수득하였다. 수율: 0.271 g (1st 단계: 91.4 %, 2nd 단계: 97.3 %, HPLC 정제: 회수율: 79.0 %). 화합물 (15) 의 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) 및 13C-NMR(50 MHz, CDCl3)를 도 9 및 10 에 각각 나타내었다.
합성예 6
합성예 1 에 기재한 유사한 방식에 따라, 11-데옥시-13,14-디하이드로-15-케 토-16,16-디플루오로-20-메틸-PGE1 (화합물 (18)) 를 무색 오일로 수득하였다. 수율: 0.637 g (1st 단계: 93.3 %, 2nd 단계: 96.6 %, HPLC 정제: 회수율: 73.9 %). 화합물 (18) 의 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) 및 13C-NMR(50 MHz, CDCl3)를 도 11 및 12 에 각각 나타내었다.
합성예 7
합성예 1 에 기재한 유사한 방식에 따라, 11-데옥시-13,14-디하이드로-15-케토-16,16-디플루오로-20-에틸-PGE1 (화합물 (21)) 를 무색 오일로 수득하였다. 수율: 0.401 g (1st 단계: 90.6 %, 2nd 단계: 92.7 %, HPLC 정제: 회수율: 29.2 %). 화합물 (21) 의 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) 및 13C-NMR(50 MHz, CDCl3)를 도 13 및 14 에 각각 나타내었다.
합성예 8
11-데옥시-13,14-디하이드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE1 메틸 에스테르 (화합물 (23)) 를 화합물 (22) 과 디아조메탄의 에스테르화를 통해 무색 오일로 수득하였다. 수율: 0.860 g (72.9 %, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제 후). 화합물 (23) 의 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) 및 13C-NMR(50 MHz, CDCl3)를 도 15 및 16 에 각각 나타내었다.
합성예 9
화합물 (24) (0.67 g, 1.66 mmol) 를 DMF (13 mL) 에 용해시키고, K2CO3 (460.1 mg, 3.33 mmol) 및 이소프로필 요오다이드 (831 μL, 8.32 mmol) 를 첨가하였다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음으로 냉각시키고 물 (10 mL) 및 염수를 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 mL) 로 추출하였다. 유기층을 염수 (10 mL) 로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 FL60D (50 g), Fuji Silysia, 헥산/에틸 아세테이트 (5:1)) 로 정제하여 미정제 11-데옥시-13,14-디하이드로-15-케토-16,16-디플루오로-20-에틸-PGE1 이소프로필 에스테르 (화합물 (25)) (0.70 g, 94.6 %) 를 수득하였다. 미정제 화합물 (25) 를 제조용 HPLC 로 정제하여 화합물 (25) 을 무색 오일로 수득하였다. 수율 245.8 mg (35.1 %). 화합물 (25) 의 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) 및 13C-NMR(50 MHz, CDCl3)를 도 17 및 18 에 각각 나타내었다.
합성예 10
화합물 (26) (8.71 g, 20.2 mmol) 를 1,2-디클로로에탄 (70 mL) 에 용해시키 고 1,1'-티오카르보닐디이미다졸 (5.41 g, 30.3 mmol) 을 첨가하였다. 용액을 70 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 BW-300SP (650 g), Fuji Silysia, 헥산/에틸 아세테이트 (1:1)) 로 정제하여 화합물 (27) 을 담황색 오일 (10.61 g, 97.0 %) 로 수득하였다.
Bu3SnH (11.21 g, 38.5 mmol) 를 톨루엔 (224 mL) 에 용해시키고, 가열 환류 시켰다. 화합물 (27) (10.41 g, 19.2 mmol) 의 톨루엔 (208 mL) 용액을 반응 혼합물에 환류 온도에서 70 분 동안 적가하였다. 그 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축시켜 미정제 화합물 (28) 을 담황색 오일로 수득하였다.
미정제 화합물 (28) (19.2 mmol) 을 THF (52 mL) 에 용해시키고, TBAF 용액을 (THF 중 1.0 m, 38.5 mL, 38.5 mmol) 10 분 동안 적가하였다. 1 시간 후, TBAF 용액을 (THF 중 1.0 m, 19.2 mL, 19.2 mmol) 상기 용액에 적가하였다. 총 3.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 BW-300SP (1,000 g), Fuji Silysia, 헥산/에틸 아세테이트 (1:1)) 로 정제하여 화합물 (29) (4.01 g, 69.3 %) 을 황색 오일로 수득하였다.
화합물 (29) 을 스원(Swern) 산화시키고, ω-사슬을 도입하여 화합물 (31) 을 수득하였다.
에틸 아세테이트 (8 mL) 중 10 % 팔라듐-탄소의 존재하, 실온에서 2 시간 동안 화합물 (31) (807.4 mg, 1.88 mmol) 를 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하고, 여과물을 감압하에서 농축시켜 미정제 화합물 (32) 을 담갈색 오일로 수득하였다.
미정제 화합물 (32) (1.88 mmol) 를 EtOH (8 mL) 에 용해시켰다. 1N-NaOH 용액을 (7.4 mL, 7.4 mol) 상기 용액에 실온에서 10 분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반한 후, 얼음으로 냉각시켰다. 1N-HCl (7.1 mL) DFM 반응 혼합물에 적가하여 약 pH 3 ~ 4 로 조정하였다. 이후 반응 혼합물을 TBME (30 mL) 으로 추출하였다. 유기층을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL) 로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (FL-60D (80 g) 를 함유하는 실리카겔 15 % 물, Fuji Silysia, 헥산/에틸 아세테이트 (2:1)) 로 정제하여 화합물 (33) 을 담황색 오일 (481.4 mg, 68.8 %) 로 수득하였다.
합성예 9 에 기재한 것과 유사한 방식에 따라 11-데옥시-13,14-디하이드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGF1 α이소프로필 에스테르 (화합물 (34)) 를 화합물 (33) 으로부터 무색 오일로 수득하였다. 수율: 166.6 mg (반응 단계 91.9 %: HPLC 정제: 회수율: 55.4 %). 화합물 (34) 의 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) 및 13C-NMR(50 MHz, CDCl3)를 도 19 및 20 에 각각 나타내었다.
Claims (19)
- 하기 화학식 (Ⅲ) 으로 표시되는 유효량의 11-데옥시-프로스타글란딘 화합물을 포함하는, 포유류 대상에서 중추 신경계 질환 치료용 조성물:[식 중, L 은 하이드록시 또는 옥소이고;A 는 -COOH 또는 이의 염, 에스테르 또는 아미드이고,여기서, 상기 에스테르는 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, t-부틸 에스테르, 펜틸 에스테르, 1-사이클로프로필에틸 에스테르, 비닐 에스테르, 알릴 에스테르, 에티닐 에스테르, 프로피닐 에스테르, 하이드록시에틸 에스테르, 메톡시메틸 에스테르, 1-메톡시에틸 에스테르, 페닐 에스테르, 톨릴 에스테르, t-부틸페닐 에스테르, 살리실 에스테르, 3,4-디-메톡시페닐 에스테르, 벤즈아미도페닐 에스테르, 벤질 에스테르, 트리틸 에스테르 및 벤즈하이드릴 에스테르로 이루어지는 군으로부터 선택되며,상기 아미드는 메틸아미드, 에틸아미드, 디메틸아미드, 디에틸아미드, 아닐리드, 톨루다이드, 메틸설포닐아미드, 에틸설포닐-아미드 및 톨릴설포닐아미드로 이루어지는 군으로부터 선택되고;B 는 -CH2-CH2- 이고;(식 중, R4 및 R5 는 수소, 하이드록시, 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄 C1-6 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-6 알콕시 또는 하이드록시 (직쇄 또는 분지쇄 C1-6) 알킬이고, 여기서 R4 및 R5 는 동시에 하이드록시 및 직쇄 또는 분지쇄 C1-6 알콕시가 아님);X1 및 X2 는 할로겐 원자이고;R1 은 포화 또는 불포화 2가 C1-10 지방족 탄화수소이고;R2 는 단일결합이고;R3 은 직쇄 또는 분지쇄 C1-6 알킬임].
- 제 1 항에 있어서, 상기 11-데옥시-프로스타글란딘 화합물이 11-데옥시-13,14-디하이드로-15-케토-16,16-디할로겐-프로스타글란딘 화합물인 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 11-데옥시-프로스타글란딘 화합물이 11-데옥시-13,14-디하이드로-15-케토-16,16-디플루오로-프로스타글란딘 화합물인 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 11-데옥시-프로스타글란딘 화합물이 11-데옥시-13,14-디하이드로-15-케토-16,16-디할로겐-프로스타글란딘 E 또는 F 화합물인 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 프로스타글란딘 화합물이 11-데옥시-13,14-디하이드로-15-케토-16,16-디플루오로-프로스타글란딘 E 또는 F 화합물인 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 프로스타글란딘 화합물이 11-데옥시-13,14-디하이드로-15-케토-16,16-디플루오로-프로스타글란딘 E1 화합물인 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 프로스타글란딘 화합물이 11-데옥시-13,14-디하이드로-15-케토-16,16-디플루오로-프로스타글란딘 E1 인 조성물.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 중추신경계 질환이 뇌혈관 질환인 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 뇌혈관 내피 세포 보호용인 조성물.
- 제 9 항에 있어서, 뇌혈관 내피 세포가 혈액뇌장벽인 조성물.
- 화학식 (Ⅳ) 로 표시되는 화합물:[식 중, L 은 하이드록시 또는 옥소이고;A 는 -COOH 또는 이의 염, 에스테르 또는 아미드이고;여기서, 상기 에스테르는 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, t-부틸 에스테르, 펜틸 에스테르, 1-사이클로프로필에틸 에스테르, 비닐 에스테르, 알릴 에스테르, 에티닐 에스테르, 프로피닐 에스테르, 하이드록시에틸 에스테르, 메톡시메틸 에스테르, 1-메톡시에틸 에스테르, 페닐 에스테르, 톨릴 에스테르, t-부틸페닐 에스테르, 살리실 에스테르, 3,4-디-메톡시페닐 에스테르, 벤즈아미도페닐 에스테르, 벤질 에스테르, 트리틸 에스테르 및 벤즈하이드릴 에스테르로 이루어지는 군으로부터 선택되며,상기 아미드는 메틸아미드, 에틸아미드, 디메틸아미드, 디에틸아미드, 아닐리드, 톨루다이드, 메틸설포닐아미드, 에틸설포닐-아미드 및 톨릴설포닐아미드로 이루어지는 군으로부터 선택되고;B 는 -CH2-CH2- 이고;(식 중, R4 및 R5 는 수소, 하이드록시, 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄 C1-6 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-6 알콕시 또는 하이드록시 (직쇄 또는 분지쇄 C1-6) 알킬이고, 여기서 R4 및 R5 는 동시에 하이드록시 및 직쇄 또는 분지쇄 C1-6 알콕시가 아님);X1' 및 X2' 는 불소 원자이고;R1 은 포화 또는 불포화 2가 C1-10 지방족 탄화수소이고;R2 는 단일결합이고;R3 은 직쇄 C1-6 알킬임;단, 화합물은 11-데옥시-13,14-디하이드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE1 이 아님].
- 제 11 항에 있어서, 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물:11-데옥시-13,14-디하이드로-16,16-디플루오로-PGE1, 11-데옥시-13,14-디하이드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE1 이소프로필 에스테르, 2-데카르복시-2-(2-카르복시에틸)-11-데옥시-13,14-디하이드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE1 이소프로필 에스테르, 2-카르복시-2-(2-카르복시에틸)-11-데옥시-13,14-디하이드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE1, 11-데옥시-13,14-디하이드로-15-케토-16,16-디플루오로-20-메틸-PGE1 이소프로필 에스테르, 11-데옥시-13,14-디하이드로-15-케토-16,16-디플루오로-20-메틸-PGE1, 11-데옥시-13,14-디하이드로-15-케토-16,16-디플루오로-20-에틸-PGE1, 11-데옥시-13,14-디하이드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE1 메틸 에스테르, 11-데옥시-13,14-디하이드로-15-케토-16,16-디플루오로-20-에틸-PGE1 이소프로필 에스테르 및 11-데옥시-13,14-디하이드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE1α 이소프로필 에스테르.
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