KR100195430B1 - 15-케토-프로스타글란딘 화합물에 의한 염증성 질환 치료 - Google Patents

15-케토-프로스타글란딘 화합물에 의한 염증성 질환 치료 Download PDF

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Abstract

15-케토-프로스타글란딘 화합물을 약학상 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 함유함을 특징으로 하는 염증성 질환 치료용 약학 조성물.

Description

[발명의 명칭]
15-케토-프로스타글란딘 화합물에 의한 염증성 질환 치료
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 15-케토프로스타글란딘 화합물에 의한 염증성 질환 치료에 관한 것이다.
프로스타글란딘(이하, PG로 약칭)은 인체 및 기타 대부분의 포유동물의 조직 또는 기관에 함유되어 광범위한 생리활성을 나타내는 유기 카르복실산의 일종이다. 천연 PG는 공통 구조 특징으로 하기 프로스탄산 골격을 갖는다.
일부 합성 유사체는 다소 변형된 골격을 갖는다. 일차 PG는 5원 고리 부분의 구조 특징에 따라 PGA, PGB, PGC, PGD, PGE, PGF, PGG, PGH, PGI 및 PGJ 류로 분류되며, 사슬 부분의 불포화 및 산화 유무에 따라 하기와 같이 분류된다:
섭스크립트 1 : 13, 14 - 불포화 - 15 - OH
섭스크립트 2 : 5, 6 - 및 13, 14 - 이불포화 - 15 - OH
섭스크립트 3 : 5, 6 -, 13, 14 - 및 17, 18 - 삼불포화 - 15 - OH
또한, PGF는 9위치의 히드록시기의 배열에 따라 α(히드록시기가 α배열로 존재) 및 β(히드록시기가 β배열로 존재)로 소분류된다.
PGE1, PGE2및 PGE3는 혈관확장, 저혈압, 위액감소, 장-과운동, 자궁수축, 이뇨, 기관지확장 및 항궤양 활성을 갖는 것으로 공지되어 있다. 또한, PGE1α, PGE2α 및 PGE3α 는 고혈압, 혈관수축, 장-과운동, 자궁수축, 황체퇴화 및 기관지수축활성을 갖는 것으로 공지되어 있다.
또한, 일부의 15-케토(즉, 히드록시기 대신에 15위치에 옥소기를 가짐)프로스타글란딘 및 13, 14-디히드로-15-케토프로스타글란딘은 일차 PG의 대사중 효소 작용에 의해 천연제조되는 물질로 공지 되어 있다[Acta Physiologica Scandinavica, 66, 509, 1966]. 또, 15-케토프로스타글란딘 F2α는 항임신 활성을 갖는 것으로 기재되어 있다.
유럽 특허 출원 제 0,310,305호에는 15-케토-PG 는 하제로 사용될 수 있다고 기재되어 있다. 그러나, 15-케토프로스타글란딘 화합물이 염증성 질환 치료시 치료학적으로 유효하다는 것은 보고되지 않았다.
15-케토프로스타글란딘 화합물의 생물학적 특성에 관해 방대한 연구를 수행한 결과, 본 발명자들은 이들 화합물이 염증성 질환 치료제로 유용하다는 것을 발견하였다.
첫번째 양상에서, 본 발명은 소염적 유효량의 15-케토프로스타글란딘 화합물을 환자에게 투여함을 특징으로 하는 염증성 질환 치료법을 제공한다.
두번째 양상에서, 본 발명은 15-케토프로스타글란딘 화합물의 염증성 질환 치료용 약제 제조용으로서의 용도를 제공한다.
세번째 측면에서, 본 발명은 15-케토프로스타글란딘 화합물을 약학상 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 함유하는 염증성 질환 치료용 약학 조성물을 제공한다.
용어 염증성 질환은 적열, 열, 통증, 종기 및 기능상실의 증후를 갖는 상태(물리적, 화학적 및 생물학적 상태)의 유해한 영향에 대한 생체의 방어 반응 또는 염증성 반응에 의해 유발된 병변을 의미한다.
용어 소염성은 염증성 반응에 대해 작용하거나 이로부터 보호하거나 이를 저해하는 경향 또는 능력을 의미한다. 본 발명에 사용되는 15-케토프로스타글란딘 화합물은 이런 경향 또는 능력을 갖는다.
본 명세서에서 용어 치료는 질환예방, 질환치료, 질환경감 및 질환 진행 억지 또는 경감을 포함한 포유류 질환 억제수단을 의미한다.
용어 15-케토프로스타글란딘 화합물은 13 및 14위치 사이의 이중결합의 유무에 관계없이 프로스탄산 핵의 15위치에 히드록시기 대신 옥소기를 갖는 프로스타글란딘 유도체를 포함한 15-케토-PG 화합물을 의미한다.
본 명세서에서 15-케토-PG 화합물의 명명법은 상기 식(A)에 표시된 프로스탄산의 명명법을 사용한다.
식(A)는 탄소수20의 기본 골격을 나타내지만, 본 발명에 사용되는 15-케토-PG 화합물은 동일한 탄소수를 갖는 것으로 한정되지 않는다. 식(A)에서 탄소원자는 번호가 1로 매겨진 카르복실 탄소원자 부근의 α-탄소원자로 부터 시작하여 5원 고리쪽으로 α-사슬에 2~7로 번호가 매겨지고, α-사슬에 붙은 탄소원자로 부터 시작하여 상기 고리에 8~12로 번호가 매겨지며, 고리 부근의 탄소원자로 부터 시작하여 ω-사슬에 13~20로 번호가 매겨진다. 탄소원자수가 α-사슬에서 감소될 경우는 2위치에서 부터 시작하여 차례로 삭제되고, 탄소원자수가 α-사슬에서 증가될 경우는 카르복시기(C-1)대신에 1위치에 각 치환기를 갖는 치환 유도체로 화합물이 명명된다. 유사하게, 탄소원자수가 ω-사슬에서 감소될 경우는 20위치에서 시작하여 차례로 삭제되고, 탄소원자수가 ω-사슬에서 증가될 경우는 20위치에 각 치환기를 갖는 치환 유도체로 화합물이 명명된다. 화합물의 입체 화학은 달리 지정되지 않는 한 상기 식(A)의 경우와 동일하다. 즉, ω-사슬에 10개의 탄소원자를 갖는 15-케토-PG 화합물은 15-케토-20-에틸-PG 로 명명된다.
상기식은 가장 전형적인 특이 배열을 나타내며, 본 명세서에서 이런 배열을 갖는 화합물은 특별히 언급하지 않고 나타낸다.
일반적으로 PGD, PGE 및 PGF 는 9 및 / 또는 11위치의 탄소원자에 히드록시기를 가지며, 본 명세서에서 용어 15-케토-PG 화합물은 9 및 / 또는 11위치에 히드록실기 이외의 기를 갖는 PG를 포함한다. 이런 PG는 9-데히드록시-9-치환-PG 화합물 또는 11-데히드록시-11-치환-PG 화합물로 칭한다.
상기한 바와 같이 15-케토-PG 화합물의 명명법은 프로스탄산을 기준으로 한다. 그러나, 이들 화합물도 IUPAC명명법에 따라 명명될 수 있다. 예를 들면, 13, 14-디히드로-15-케토-16R, S-플루오로-PGE2는 (Z)-70{(1R, 2R, 3R)-3-히드록시-2-[(4R, S)-4-플루오로-3-옥소-1-옥틸]-5-옥소시클로펜틸}-헵트-5-엔산이다. 13, 14-디히드로-15-케토-20-에틸-11-데히드록시-11R-메틸-PGE2메틸 에스테르는 메틸7-{(1R, 2S, 3S)-3-메틸-2-[3-옥소-1-데실]-5-옥소-시클로펜틸}-헵트-5-에노에이트이다. 13, 14-디히드로-6, 15-디케토-19-메틸-PGE2에틸 에스테르는 에틸 7-{(1R, 2S, 3S)-3-히드록시-2-(7-메틸-3-옥소-1-옥틸)-5-옥소-시클로펜틴}-6-옥소-헵타노에이트이다. 13, 14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGF2α 이소프로필 에스테르는 이소프로필(Z)-7-[(1R, 2R, 3R, 5S)-3, 5-디히드록시-2-(3-옥소-1-데실)-시클로펜틸]-헵트-5-에노에이트이다. 13, 14-디히드로-15-케토-20-메틸-PGF2α 메틸 에스테르는 메틸(Z)-7-[(1R, 2R, 3R, 5S)-3, 5-디히드록시-2-{3-옥소-1-노닐}-시클로펜틸]-헵트-5-에노에이트이다.
본 발명에 사용되는 15-케토-PG 화합물은 히드록시기 대신 15위치에 옥소기를 갖는 한 PG 유도체의 어느것일 수 있고, 13과 14위치 사이에 1개 이중결합(15-케토-PG1화합물), 13과 14위치 사이 및 5와 6위치 사이에 2개 이중결합(15-케토-PG2화합물), 또는 13과 14위치 사이, 5와 6위치 사이 및 17과 18위치 사이에 3개 이중결합(15-케토-PG3화합물)을 가질 수 있으며, 13과 14위치 사이에 단일결합(13, 14-디히드로-15-케토-PG 화합물)을 가질 수 있다.
본 발명에 사용되는 화합물의 대표예로는 15-케토-PG1, 15-케토-PG2, 15-케토-PG3, 13, 14-디히드로-15-케토-PG1, 13, 14-디히드로-15-케토-PG2, 및 13, 14-디히드로-15-케토-PG3(여기서, PG는 상기 정의와 동일함) 및 이들의 유도체가 있다.
치환 생성물 또는 유도체의 예로는 α사슬에 카르복시기를 갖는 상기 PG의 에스테르, 약학상 또는 생리학상 허용가능한 상기 PG의 염, 2와 3위치 또는 5와 6위치 사이에 이중 결합 또는 삼중결합을 각각 갖는 상기 PG의 불포화 유도체, 3, 5, 6, 16, 17, 19 및 / 또는 20위치의 탄소원자(들)에 치환기(들)를 갖는 상기 PG의 치환 유도체, 및 히드록시기 대신 9 및 / 또는 11위치에 저급 알킬 또는 히드록시(저급) 알킬기를 갖는 상기 PG의 화합물이 있다.
바람직한 화합물에 나타나는 치환기의 예를 들면 다음과 같다: 3, 17 및 / 또는 19위치의 탄소원자상의 치환기로는 저급알킬, 예컨대 C1-4알킬, 특히 메틸 및 에틸이 있다. 16위치의 탄소원자 상의 치환기로는 저급 알킬(예. 메틸, 에틸 등), 히드록시 및 할로겐 원자(예. 염소, 불소), 아릴옥시(예. 트리플루오로메틸페녹시)등이 있다. 17위치의 탄소원자상의 치환기로는 할로겐원자(예. 염소, 불소 등)가 있다. 20위치의 탄소원자상의 치환기로는 포화 및 불포화 저급알킬(예. C1-4알킬), 저급알콕시(예. C1-4알콕시) 및 저급 알콕시(저급) 알킬(예. C1-4알콕시-C1-4알킬)이 있다. 5위치의 탄소원자상의 치환기로는 할로겐원자(예. 염소, 불소 등)가 있다. 6위치의 탄소원자상의 치환기로는 카로보닐을 형성하는 옥소기가 있다. 9 및 / 또는 11위치의 탄소원자 상의 히드록시, 저급 알킬 또는 저급(히드록시) 알킬 치환기를 갖는 PG의 입체 화학은 α, β 또는 그의 혼합물일 수 있다.
이들 유도체는 사슬이 일차 PG보다 짧은 ω사슬의 말단에 알콕시, 페녹시 또는 페닐기를 가질수 있다.
특히 바람직한 화합물은 16위치에 저급 알킬(예. 메틸, 에틸 등), 할로겐 원자(예. 클로로, 플루오로 등)등을 갖는 것, 17위치에 할로겐원자(예. 클로로, 플루오로 등)를 갖는 것, 19위치에 저급 알킬(예. 메틸, 에틸 등)을 갖는 것, 5위치에 할로겐 원자(예. 클로로, 플루오로 등)를 갖는 것, 6위치에 옥소기를 갖는것, 20위치에 저급 알킬(예. 메틸, 에틸 등)을 갖는 것, 및 16위치에 할로겐 또는 할로알킬로 임의로 치환된 페닐 또는 페녹시를 알킬 사슬의 나머지 부분 대신 갖는 것이다.
본 발명에 사용되는 바람직한 화합물은 하기 식을 갖는다.
[상기식중, X 및 Y 는 각각 수소, 히드록시, 할로, 저급알킬, 히드록시(저급) 알킬, 또는 옥소기이며, 단, X 및 Y 중 적어도 하나는 수소 이외의 기이고 ; 5원 고리는 적어도 1개의 이중결합을 가질수 있으며 ; Z는 수소 또는 할로이고 ; A는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 그의 반응성 유도체이며 ; B는 -CH2CH2, -CH=CH- 또는 -C≡C- 이고 ; R1비치환된 또는 할로, 옥소 또는 아릴로 치환된 이가 포화 또는 불포화 저급, 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이며 ; R2는 비치환된 또는 할로, 히드록시, 옥소, 저급알콕시, 저급알카노일옥시, 시클로(저급) 알킬, 아릴 또는 아릴옥시로 치환된 포화 또는 불포화, 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이다.]
상기 식의 화합물 중, 하기식(II)으로 표시되는 화합물 또는 Ra 가 수소인 경우 약학상 허용가능한 염은 신규이다.
[상기식중, Q1 는 할로겐이고 ; Q2 는 수소 또는 할로겐이며 ; E 는 -CH2-CH2- 또는 -CH=CH- 이고 ; Ra 는 수소 또는 저급 알킬이며 ; Rb 는 단일 결합 또는 저급 알킬렌이고 ; Rc 는 비치환되거나 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 비치환되거나 저급 알킬로 치환된 저급시클로알킬, 비치환되거나 할로겐 또는 할로(저급) 알킬로 치환된 단일고리형 아릴, 또는 비치환되거나 할로겐 또는 할로(저급) 알킬로 치환된 단일고리형 아릴옥시이다]
또, 하기 식(III)의 화합물 또는 R1가 수소원자인 경우 약학상 허용가능한 염이 있다.
[상기식중, L 및 M 는 수소원자, 히드록시, 저급알킬, 히드록시(저급) 알킬 또는 옥소이며, 단, L 및 M 중 적어도 하나는 수소원자가 아니며 5원 고리는 1개 또는 2개의 이중결합을 가질수 있고 ; Q1' 및 Q2'는 수소원자, 할로겐 원자 또는 저급알킬이며 ; D 는 -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡C- 또는 -CO-CH2- 이고 ; E 는 -CH2-CH2- 또는 -CH=CH- 이며 ; W는 -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2또는 -CH2-CH=CH- 이고 ; Ra' 는 수소원자, 저급알킬, 시클로(저급) 알킬, 단일고리형아릴, 단일고리형 아릴(저급) 알킬 또는 단일고리형 아로일(저급) 알킬이며 ; Rb' 는 단일결합 또는 저급 알킬렌이고 ; Rc' 는 비치환되거나 할로겐으로 치환된 저급알킬, 비치환되거나 저급 알킬로 치환된 저급시클로알킬, 비치환되거나 할로겐 또는 할로(저급) 알킬로 치환된 단일고리형 아릴, 또는 비치환되거나 할로겐 또는 할로(저급) 알킬로 치환된 단일고리형 아릴옥시이다]
상기 식에서 R1및 R2의 정의에 사용된 용어 불포화 는 주쇄 및 / 또는 측쇄의 탄소원자들 사이에 격리적으로, 별도로 또는 연속적으로 존재하는 적어도 1개, 및 임의로 1개 이상의 이중결합 및 / 또는 삼중결합을 포함하는 것을 의미한다. 통상의 명명법에 따라, 2개의 연속위치 사이의 불포화는 이들 2개 위치중 작은 수를 나타냄으로써 표시되고, 2개의 원접위치 사이의 불포화는 이들 위치를 모두 나타냄으로써 표시된다. 바람직한 불포화는 2위치의 이중결합 및 5위치의 이중 또는 삼중결합이다.
용어 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기 는 R1에 C1-14(측쇄의 경우는 C1-3이 바람직함), 바람직하게는 C2-8및 R2에 C2-10의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소기를 의미한다.
용어 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드를 나타낸다.
용어 저급은 달리 지정되지 않는한 탄소수 1~6의 기를 포함하는 것을 의미한다.
히드록시(저급) 알킬의 기 또는 부분으로서 용어 저급 알킬은 탄소수 1~6, 바람직하게는 1~5, 보다 바람직하게는 1~4의 포화, 직쇄 또는 측쇄 탄화수소기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다.
용어 저급 알콕시는 저급 알킬 -O-(여기서, 저급 알킬은 상기 정의와 동일함)기를 의미한다.
용어 저급 알킬렌은 상기 정의된 저급 알킬기에서 수소원자를 제거함으로써 수득할 수 있는 기를 의미하며, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 2-메틸테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 등을 포함한다.
용어 할로(저급) 알킬은 상기 정의된 적어도 1개, 바람직하게는 1~3개 할로겐 원자로 치환된 상기 정의된 저급 알킬기를 의미하며, 예컨대 클로메틸, 브로모메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1, 2-디클로로메틸, 1, 2, 2-트리클로로에틸, 클로로프로필, 클로로부틸, 클로로펜틸, 클로로헥실 등을 포함한다.
용어 히드록시(저급) 알킬은 적어도 1개의 히드록시기, 예컨대 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸 및 1-메틸-1-히드록시에틸로 치환된 상기 정의된 알킬을 의미한다.
용어 저급 알카노일옥시는 식 RCO-O-(식중, RCO- 는 상기 정의된 저급 알킬기의 산화에 의해 형성된 아실기, 예컨대 아세틸이다) 기를 의미한다.
용어 시클로(저급) 알킬은 상기 정의된 저급 알킬기의 고리화에 의해 형성된 고리 기를 의미한다.
용어 아릴은 비치환되거나 치환된 방향족 탄소고리 또는 헤테로고리(바람직하게는 단일고리) 기, 예컨대 페닐, 톨릴, 크실릴 및 티에닐을 포함한다. 치환기의 예로는 할로 및 할로(저급) 알킬(여기서, 할로 및 저급 알킬은 상기 정의와 동일함)이 있다.
용어 아릴옥시는 식 ArO-(식중, Ar는 상기 정의된 아릴이다) 기를 의미한다.
용어 단일고리형 아릴은 비치환되거나 저급 알킬 치환기로 치환된 페닐, 예컨대 페닐, 톨릴, 크실릴, 쿠메닐 등을 포함한다.
용어 단일고리형 아릴옥시는 식 mArO-(식중, mAr는 상기 정의된 단일 고리형 아릴이다) 기를 의미하며, 예컨대 페녹시, 톨릴옥시, 쿠메닐옥시 등을 포함한다.
용어 단일 고리형 아릴(저급) 알킬 은 상기 정의된 단일고리형 아릴 및 저급 알킬로 함께 결합되어 구성된 기를 의미하며, 예컨대 벤질, 펜에틸, 톨릴메틸 등을 포함한다.
용어 단일고리형 아로일(저급) 알킬 은 비치환되거나 저급 알킬 치환기로 치환된 벤조일 등의 단일고리형 아로일 및 상기 정의된 저급 알킬이 함께 결합되어 구성된 기를 의미하며, 펜아실(벤조일메틸), 톨루오일메틸, 크실로일메틸 등을 포함한다.
A 로서 용어 카르복시의 반응성 유도체는 염(바람직하게는 약학상 허용가능한 염), 에스테르 및 아미드를 포함한다.
약학상 허용가능한 염 으로 적당한 것은 통상의 비독성염을 포함하며, 무기염기 염, 예컨대 알칼리금속 염(예. 나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리 토금속염(예. 칼슘염, 마그네슘염 등) 과 같은 금속염, 암모늄염, 유기염기 염, 예컨대 아민염(예. 메틸아민염, 디메틸아민염, 시클로헥실아민염, 벤질아민염, 피페리딘염, 에틸렌디아민염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 트리스(히드록시메틸아미노) 에탄염, 모노메틸모노에탄올아민염, 프로카인염, 카페인염 등), 염기성 아미노산염(예. 아르기닌염, 리신염), 테트라알킬암모늄염 등일수 있다. 이들 염은 통상의 방법, 예컨대 상응하는 산 및 염기로 부터 또는 염 상호교환에 의해 제조될 수 있다.
에스테르의 예로는 지방족 에스테르, 예컨대 C1-6알킬 에스테르(예. 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, t-부틸 에스테르, 펜틸 에스테르, 1-시클로프로필에틸 에스테르 등), 저급 알케닐 에스테르(예. 비닐 에스테르, 알릴 에스테르 등), 저급 알키닐 에스테르(예. 에티닐 에스테르, 프로피닐 에스테르 등), 히드록시(저급) 알킬 에스테르(예. 히도록시에틸 에스테르), 저급 알콕시(저급) - 알킬 에스테르(예. 메톡시메틸 에스테르, 1-메톡시에틸 에스테르 등) ; 및 방향족 에스테르, 예컨대 임의로 치환된 아릴 에스테르(예. 페닐 에스테르, 톨릴 에스테르, t-부틸페닐 에스테르, 살리실 에스테르, 3, 4-디-메톡시페닐 에스테르, 벤즈아미도페닐 에스테르 등), 아릴(저급) 알킬 에스테르(예. 벤질 에스테르, 트리틸 에스테르, 벤즈히드릴 에스테르 등) 가 있다. 아미드의 예로는 모노 - 또는 디 - 저급 알킬 아미드(예. 메틸아미드, 에틸아미드, 디메틸아미드 등), 아릴아미드(예. 아닐리드, 톨루이디드), 및 저급 알킬 - 또는 아릴 -술포닐아미드(예. 메틸술포닐아미드, 에틸술포닐아미드, 톨릴술포닐아미드 등)가 있다.
상기 식(I) 및 (II)에서 고리 및 α- 및 / 또는 ω- 사슬의 배열이 천연 프로스타글란딘과 동일하거나 상이할 수 있다. 그러나, 본 발명은 천연배열 및 비천연배열 화합물도 포함한다.
본 발명의 대표적 화합물의 예로는 15-케토-PG 및 13, 14-디히드로-15-케토-PG 및 이들의 유도체, 예컨대 6-옥소-유도체, △2-유도체, 3R, S-메틸-유도체, 5R, S-플루오로-유도체, 5, 5-디플루오로-유도체, 16R, S-메틸-유도체, 16, 16-디메틸-유도체, 16R, S-플루오로-유도체, 16, 16-디플루오로-유도체, 17S-메틸-유도체, 17R, S-플루오로-유도체, 17, 17-디플루오로-유도체, 19-메틸-유도체, 20-메틸-유도체, 20-에틸-유도체, 19-데스메틸-유도체, 16-데스부틸-16-페녹시-유도체 및 2-데카르복시-2-카르복시알킬 유도체가 있다.
본 발명에 사용되는 15-케토-PG 화합물에서 13- 과 14- 위치 사이의 결합이 불포화일 경우, 케토-헤미아세탈 평형은 11위치의 히드록시기와 15위치의 케토기 사이의 헤미아세탈 형성에 의해 형성될 수도 있다.
이들 호변이성질체가 존재할 경우, 이성질체의 존재비는 다른 부분의 분자구조 또는 가능한 치환기의 종류에 따라 다르며, 이성질체 중 하나가 우세하게 존재하는 경우도 있다. 그러나, 본 발명은 2개 이성질체를 모두 포함하며, 본 발명의 화합물이 케토형의 구조 또는 명명법으로 표시되는 경우에도 이것은 편리를 도모한 것 뿐이고 헤미아세탈형 이성질체 화합물을 배제하려는 것은 결코 아님을 이해해야 한다.
본 발명에 있어서, 각 호변이성질체, 그의 혼합물, 또는 광학이성질체, 그의 혼합물, 라세미 혼합물 입체이성질체 등의 기타 이성질체가 동일 목적에 사용될 수 있다.
본 발명에 사용되는 화합물의 일부는 신규이며, 일본 특허 공보 A-64-52753, A-1-104040, A-1-151519, A-2-131446등에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 또는 이들 화합물은 본 명세서에 기재된 방법 또는 공지 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
15-케토 화합물의 실제 제법은 하기공정을 포함한다 ; 합성 챠트 I~III ; 시판(-)-코레이락톤(1) 의 콜린스 산화로 제조된 알데히드(2)를 디메틸(2-옥소헵틸) 포스페이트 음이온과 반응시켜 α, β-불포화 케톤(3)을 수득하고, α, β-불포화 케톤(3)을 상응하는 포화 케톤(4) 으로 환원시키고, 케톤(4) 의 카르보닐기를 디올로 보호시켜 상응하는 케탈(5)을 수득하고, p-페닐벤조일기를 탈보호시켜 상응하는 알코올(6)을 수득한 후, 새로 유도된 히드록시기를 디히드로피란으로 보호하여 상응하는 테트라히드로피라닐 에테르(7)를 수득한다. 상기 방법에 따라 ω-사슬이 13, 14-디히드로-15-케토-알킬기인 PGE의 전구체가 제조된다.
상기 테트라히드로피라닐 에테르(7)를 사용하여 5, 6 및 7위치에 탄소 원자로 구성된 기가인 6-케토-PGE1(15)를 공정으로 제조할 수 있다 ; 테트라히드로피라닐 에테르(7)를 예컨데 디이소부틸 알루미늄 히드라이드로 환원시켜 상응 락톨(8)을 수득하고, 락톨(8)을 (4-카르복시부틸) 트리페닐 포스포늄 브로마이드에서 생성된 일리드와 반응시킨 후 에스테르화하고(10), 5, 6 -이중 결합과 9위치의 히드록실기 사이를 NBS 또는 요오드로 고리화하여 할로겐화 화합물(11)을 수득하고, 화합물(11)을 예컨대 DBU 로 할로겐화수소이탈 반응시켜 6-케토 화합물(13)을 수득한 후 존스 산화 및 보호기 제거 반응을 수행한다.
또한, 5, 6 및 7 위치의 탄소원자로 구성된 기가인 PGE2(19)는 하기 공정으로 제조될 수 있다 ; 합성 챠트 II ; 상기 테트라히드로피라닐 에테르(7)를 환원시켜 락톨(8)을 수득하고, 생성 락톨(8)을 (4-카르복시부틸-) 트리페닐 포스포늄 브로마이드 유래 일리드와 반응시켜 카르복실산(16)을 수득한 후 에스테르화하여 에스테르(17)를 수득하고, 에스테르(17)를 존스 산화반응시켜 화합물(18)을 수득하고, 보호기를 제거한다.
상기 테트라히드로피라닐 에테르(7)를 출발물질로 사용하여, -CH2CH=CH- 를 갖는 PGE2제조시와 동일한 방법을 사용하고 생성 화합물(18)을 촉매환원시켜 5 및 6 위치 사이의 이중결합을 환원시킨 후 보호기를 제거함으로써를 갖는 화합물을 제조할 수 있다.
를 갖는 5, 6 -데히드로-PGE2의 합성은 하기식의 모노알킬 구리 착체 또는 디알킬구리 착체의 1, 4-첨가에 의해 형성된 구리 에놀레이트를 알콕시카르보닐-1-요오드-2-헥신 또는 그의 유도체를 사용하여 4R-t-부틸디메틸실릴옥시-2-시클로펜텐-1-온에 포획시킴으로써 수행될 수 있다.
[상기 식중, G 는 알킬이다]
11-β형 PGE 는 합성탸트 III에 따라 제조될 수 있다.
히드록시 대신 11위치에 메틸기를 갖는 PGE 유도체는 디메틸 구리 착체를 9-히드록시-11-토실레이트의 존스 산화로 수득된 PGA 형 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 또는 불포화 케톤(3)을 환원시켜 생성된 포화 케톤(4) 의 카르보닐을 보호하고, p-페닐벤조일을 제거하고, 생성 알코올을 토실화시키고, DBU로 처리하여 락톨을 형성하고, 비티히 반응으로 α-사슬을 도입하고, 9위치의 알코올을 산화시켜 PGA형 화합물을 산화시키고, 생성물을 디메틸 구리 착체와 반응시켜 메틸기를 11위치에 도입하여 11-메틸-PGE 형 화합물을 수득하여 제조될 수 있으며, 예컨대 소듐 보로히드라이드로 환원시켜 11-메틸-PGF 형 화합물을 수득할 수 있다. 11-히드록시메틸-PGE 형 화합물은 PGA 형 화합물의 메탄올의 벤조페논-감광성 광첨가에 의해 수득되며, 예컨대 소듐 보로히드라이드로 환원시켜 11-히드록시메틸-PGF 형 화합물을 수득할 수 있다. 16-모노-또는 16, 16-디-할로형 PGE 는 합성 챠트 IV에 따라 제조될 수 있다. 본 발명에 사용되는 화합물의 합성경로는 상기한 것에 한정되지 않으며 상이한 보호, 환원 및 / 또는 산화 방법을 사용하여 다양화할 수 있다.
또한, 식(III)의 신규 화합물은 P1, P2, P3, P4, P5, P6, P7, P8, Pa, Pb, Pc 및 Pd는 보호기이고 Ra'는 저급 알킬이며 Rb 및 Rc 는 상기 정의와 동일한 합성챠트 V~VII에 요약된 바와 같이 하기 방법으로 제조될 수 있다.
합성 챠트 V에서, 적당한 보호기(예. 4-페닐벤조일)를 갖는 보호 코레이 락톤(40)(시판) 은 산화(예. 콜린스 산화)되고, 생성 알데히드(41) 는 목적 R2 및 R3 기를 갖는(2-옥소알킬) 포스폰산 에스테르와 반응되어 화합물(42)을 제공한다. 옥소기는 환원되어(43)을 형성하고 보호 반응에 의해(44)로 전환된다. 11위치의 아실기는 제거되어(45)을 생성하고 기타 보호기(예. 테트라히드로피라닐)가 도입되어(46)을 제공한다. 락톤 고리는 알칼리에 의해 개방되어 카르복실산을 형성하고 에스테르화에 의해(47)을 제공한다. 보호기(예. 테트라히드로피라닐)가 (47)에 도입되어(48)을 제공한다. 환원제(예. 이소부틸알루미늄 히드라이드)를 사용하여 에스테르기를 알데히드기로 환원시킨 후 생성 화합물을 염기성 축합제(예. 리튬 이소프로필 아미드)의 존재하에 α-사슬 도입제(f) 와 반응시켜(49)을 형성하고, α-사슬의 말단기를 탈보호하여 (50)을 생성한다. 수득된 알코올을 산화(예. 콜린스 산화) 시킨후 에스테르화하여 (51)을 수득하고 5위치의 기를 탈카르복실화하여 (52)을 제공한다. 이 기의 종류에 따라 다른 방법으로 보호기를 제거하여 (53)을 형성하고 환원(예. 촉매환원) 시켜 (54)을 형성하고 15위치를 산화(예. 콜린스 산화) 시켜 (55)를 수득한다. (55)를 탈보호시켜 (56)을 생성하고 11위치만을 보호시킨 후 산화(예. 콜린스 산화) 시켜(57)을 수득한다. 이것을 탈보호하여 목적 화합물(58)을 제공한다. 상기 방법에서(53) 에서(54) 로의 환원공정을 생략하면 불포화 화합물이 수득된다. Ra 가 수소인 화합물은 화합물(58)을 가수분해함으로써 수득될 수 있다.
α-사슬 도입제(f)를 합성챠트 V 에 나타낸 방법으로 제조한다. 즉, 카르복시 보호기 Pa를 형성할 수 있는 알코올로 E-카프롤락톤(a)을 개환시켜 (b)를 수득한다. 히드록시기를 보호하여 (c)를 수득하고,(d) 로 탈카르복실화하고,(e) 로 할로겐화한 후 할로겐 교환반응시켜 화합물(f)을 제공한다.
합성챠트 VI의 기타 방법에서는, 보호 코레이락톤(40)을 합성챠트 I의 (1)~(7) 과 유사한 반응공정으로 화합물(59)로 전환시킨다. 화합물(59)을 알칼리(예. 수산화나트륨 또는 수산화칼륨) 로 가수분해하여 유리산(60)을 형성한 후 에스테르화(예컨대 디아조메탄에 의한 에스테르화)하여 (61)을 수득한다. 9위치의 히드록시기를 보호시켜(62)를 수득한 후, 에스테르기를 예컨대 리튬 알루미늄 히드라이드로 환원시켜 알코올(63)을 생성하고 새로 형성된 히드록시기를 예컨대 스완 산화로 산화 시켜 알데히드(64)를 수득한다. 알데히드를 초음파 조사하에 아연분진 및 염화제 2수은의 존재하에 α-사슬 도입제(i)와 반응시켜 화합물(65)을 생성한다. 이것을 탈보호하여(66)을 형성하고, 수소화(예컨대 Pd/C 로) 하여 (67)을 제공한 후(68)을 거쳐 2단계(예. 스완 산화 및 존스 산화)로 산화 시켜 (69)를 수득한다. 산(69)을 (71)로 직접 또는 에스테르(70)을 거쳐 (72) 로 탈보호한다.
합성챠트 VIII 에 나타낸 방법으로 α-사슬 도입제(i)를 제조한다.
즉, 아세틸렌성 알코올(g)을 보호하여(h)를 형성하고, 디프로모디플루오로메탄과 반응시켜(i)를 생성한다.
합성챠트 V 에서는, 화합물(73)(예컨대, Q1' 및 Q2' 이 수소인 화합물은 JP-A-52753/1989 의 37 페이지에 합성챠트 I 에 기재된 화합물 8이다)을(6-카르복시헥실) 트리페닐포스포늄 브로마이드에서 생성된 일리드와 반응시켜 화합물(74)을 형성하고, 에스테르화하여 화합물(75)을 수득하고, 보호기를 제거하여 화합물(76)을 수득할 수 있다. 또한, 합성챠트 VI 에서는, 상기화합물(75)을 존스 산화로 산회시켜 화합물(77)을 형성한 후 보호기를 제거하여 화합물(78)을 수득할 수 있다. 식중 W 가 -CH=CH-CH2- 또는 -CH2-CH=CH- 인 화합물은 화합물(73)을 각각(6-카르복시-2-헥세닐) 트리페닐포스포늄 브로마이드 또는(6-카르복시-3-헥세닐) 트리페닐포스포늄 브로마이드에서 생성된 일리드와 반응시키고 상기와 유사한 방법으로 형성 화합물을 처리함으로써 제조될 수 있다.
또 하나의 예로 합성챠트 VII 에서는 시판 화합물(79)을 탈보호함으로써 수득된 화합물(80)을 스완 산화법으로 산화시켜 알데히드(81)를 수득하고, 2-옥소헵틸 포스포네이트(예. 3, 3-디할로겐화 유도체) 와 반응시킴으로써 화합물(82)을 수득한다. 이것을 촉매 환원시켜 화합물(83)을 수득하고, 그의 케톤 부분을 소듐 보로히드라이드로 환원시켜 화합물(84)을 형성한다. 이것을 디이소부틸알루미늄 히드라이드로 더 환원시켜 락톨(85)을 수득한다. 카르복시헥실포스포늄 브로마이드와 반응시켜 화합물(86)을 수득하고, 이것을 에스테르화하여 화합물(87)을 수득하고, 산화시켜 화합물(88)을 수득한 후 탈보호하여 화합물(78)을 수득한다. 필요에 따라 유리산(89) 으로 가수분해할 수 있다. 또한, 합성챠트 VIII 에서는 상기 화합물(87)을 촉매 수소화 시켜 화합물(90)을 형성하고, 스완산화로 산화시켜 화합물(91)을 수득한 후, 탈보호하여 목적 화합물(92)을 형성한다.
상기 방법에서 화합물(82) 로부터 화합물(73) 로의 환원공정을 생략하면 Z 가 -CH=CH- 인 화합물이 수득된다.
또한, L 가 OH 이외(예. 저급알킬) 의 것인 식(I)의 화합물이 필요할 경우는, 11위치의 보호기를 제거하고 화합물(84) 의 15 위치에 보호기를 도입하여 수득한 화합물의 락톤 부분을 락톨로 환원시킨 후 비티히 반응에 의해 α-사슬을 생성물로 도입한다. 이어서, 11위치의 히드록시기를 저급 알칸 - 또는 단일고리형 아릴 - 술포네이트기로 보호하고, 생성물을 산화(예. 존스산화) 시켜 10-엔-9-온 화합물을 수득하고, 저급 알킬 리튬과 반응시켜 11-저급 알킬 화합물을 형성한다. PGD 형 화합물은 11-탈보호 화합물을 산화하여 수득할 수 있다. PGA 형 화합물은 10-엔-9-온 화합물에서 수득될 수 있다. 또한, 합성 챠트 IX에서 나타낸 바와 같이 화합물(75)을 N-브로모숙신이미드 또는 요오드와 반응시켜 화합물(93)을 형성한 후 DBU 로 처리함으로써 6-케토 화합물을 수득할 수 있다. 합성챠트 X 에 따라. 화합물(95)을 구리 착체와 반응시켜 형성한 구리에놀레이트를 8-알콕시카르보닐-1-요오도-2-옥틴과 반응시킴으로써 5, 6-데히드로(즉, 아세틸렌성) 화합물을 제조할 수 있다. 포화 α-사슬 도입제는 합성챠트 XI에 나타내 바와 같이 제조된다.
또 하나의 예로서 합성챠트 XII 에 따르면, 화합물(84) 의 15위치의 히드록시기를 예컨대 실릴 보호기로 보호하여 화합물(97)을 형성하고, 그의 락톤 부분을 락톨로 환원시켜 화합물(98)을 수득한 후, α-사슬 도입체(예.(6-카르복시헥실) 트리페닐 포스포늄 브로마이드에서 생성된 일리드) 와 반응시켜 화합물(99)을 수득한다. 이어서, 카르복시기를 보호하여 화합물(100)을 형성하고, 9위치의 히드록시기를 보호하여 화합물(101)을 형성한다. 15위치의 보호기를 제거하여 화합물(101)을 수득한 후 산화시켜 화합물(102)로 산화시킨다. 9 및 11위치의 탈보호로 목적 화합물(104)을 수득한다.
또한 합성챠트 XIII 에 나타낸 바와 같이, 합성챠트 VII 에서 수득된 화합물(86)을 촉매 수소화로 제거 가능한 보호기(예. 벤질) 로 보호시켜 화합물(87)을 형성하고, 9위치를 산화시키고, 11위치를 탈보호시켜 화합물(78)을 수득한다. 이 화합물을 촉매 수소화하여 목적 화합물(105)을 수득한다.
상응하는 기타 PG 화합물을 유사하게 제조할 수 있다.
상기 15-케토-PG 화합물은 염증 반응 억제 작용을 가지므로 염증성 질환치료에 유용하다. 이런 활성은 표준 방법, 예컨데 실험적 염증성 질환모델을 사용하는 방법으로 측정될수 있다.
본 발명은 사용되는 화합물은 동물 및 인체용 약제로 사용 될 수 있으며, 통상 경구투여, 정맥내 주사(적하 포함), 피하주사, 직장투여 등의 방법으로 전신 또는 국부투여될 수 있다. 투여량은 동물 또는 인체, 연령, 체중, 증상, 목적치료효과, 투여 경로, 투여 기간 등에 따라 다르나, 만족스러운 효과는 0.01~100 ㎍ / 눈으로 국부투여(즉, 안구투여) 또는 0.001~500 ㎎/㎏ 으로 1일 2~4회 분할투여 또는 지속형 투여에 의해 수득된다.
본 발명의 경구투여용 고형 조성물로는 정제, 토오치, 버컬제, 캡슐, 환제, 분제, 과립제 등이 포함된다. 1개 이상의 활성물질을 함유하는 고형 조성물은 락토스, 만니톨, 글루코스, 히드록시프로필 셀룰로스, 미결정성 셀룰로스, 전분, 폴리비닐 피롤리돈, 마그네슘 알루미네이트 메타실리케이트 등의 불활성 희석제의 적어도 1개와 혼합된다. 이 조성물은 불활성 희석제 이외의 첨가제, 예컨대 윤활제(예. 마그네슘 스테아레이트), 붕해제(예. 셀룰로스 칼슘 글루코네이트), 안정제(예. α, β- 또는 γ-시클로덱스트린), 에테르화 시클로덱스트린(예. 디메틸 - α - , 디메틸 - β -, 트리메틸 - β - , 또는 히드록시프로필 - β - 시클로덱스트린), 가지화 시클로덱스트린(예. 글루코실 - 또는 말토실 - 시클로덱스트린), 포르밀 시클로덱스트린, 황 - 함유 시클로덱스트린, 미소프로톨 또는 인지질을 함유할 수 있다. 이런 시클로덱스트린은 착체를 형성하여 화합물의 안정성을 증대시킬 수 있다. 리포좀을 인지질로 형성함으로써 안정성이 증대될 수도 있다. 정제 및 환제는 장용성 또는 위장용성 막, 예컨대 백설탕, 젤라틴, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 등으로 피복될 수 있으며, 필요에 따라 2층 이상으로 덮일수 있다. 또한, 이 조성물은 젤라틴 등의 용이 흡수성 물질로 이루어진 캡슐 형태일 수 있다. 또, 신속한 효과를 원할 경우는 글리세롤, 락토스 등이 기제로 사용된 버컬제 형태일 수 있다.
경구투여용 액제 조성물로는 약학상 허용가능한 에멀션, 용액, 현탁액, 시럽, 엘릭시르등이 있으며, 정제수 또는 에틸 알코올과 같은 상용 불활성 희석제를 함유한다. 이 조성물은 수화제, 현탁제, 감미제, 향미제, 방향제 및 방부제 등의 첨가제를 함유할 수 있다.
경구투여용 조성물은 1개 이상의 활성물질을 함유하는 분무제일 수 있으며 공지 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 비경구투여용 주사제로는 멸균 수성 또는 바수성 용액, 현탁액 및 에멀션이 있다. 수용액 또는 현탁액용 희석제로는 주사용 증류수, 생리식염수 및 링게르액이 포함된다. 비수용액 및 현탁액용 희석제로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 기름(예. 올리브 기름), 알코올(예. 에탄올) 및 폴리소르베이트가 있다. 이 조성물은 방부제, 수화제, 에멀션화제, 분산제 등의 기타 첨가제를 함유할 수 있다. 이들은 멸균기와 조합된 세균 보유 여과기를 통한 여과, 가스 멸균 또는 조사 멸균에 의해 멸균된다. 또한, 이들은 멸균 고형 조성물을 생성하고 사용하기 전에 주사용 멸균수 또는 멸균용매 중에 용해함으로써 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 또 하나의 제제는 직장 또는 질 좌약이다. 이것은 본 발명에 따른 적어도 1개의 활성 화합물을 체온에서 연화될 수 있으며, 임의로 흡수를 증대시키기 위한 적당한 연화온도를 갖는 비이온 계면활성제를 함유하는 좌약 기제와 혼합함으로써 제조될 수 있다.
이하에 제조예, 제형예 및 시험예를 들얼 본 발명을 설명함으로써 본 발명의 보다 완전한 이해를 도모하나, 이로써 본 발명의 범주가 제한되는 것은 아니다.
[제조예 1]
16, 16 - 디플루오로 - 13, 14 - 디히드로 - 15 - 케토 - PGE1메틸 에스테르(39) 의 제조.
1-1)(1S, 5R, 6R, 7R) - 6 - 히드록시메틸 - 7 - 테트라히드로피라닐옥시 - 2 - 옥사비시클로 [3.3.0] 옥탄 - 3 - 온(29) 의 제조.
시판되는 테트라히드로푸란 내의 코레이 락톤(THP 형, 37.9g) 의 용액에 테트라히드로푸란 내의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액(1.0M, 300ml)을 가한 후, 생성 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다.
반응 혼합물을 감압하에 농축시킨 후 잔류물을 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(29)을 수득한다.
수율 : 21.70g(82.8%)
1-2)(1S, 5R, 6R, 7R) - 6 - {(E) - 4, 4 - 디플루오로 - 5 - 옥소 - 2 - 옥테닐} - 7 - 테트라히드로피라닐 옥시 - 2 - 옥사비시클로 [3.3.0] 옥탄 - 3 - 온(31) 의 제조.
염화 메틸렌 중의 옥살릴 클로라이드의 용액(2.0M, 45.5ml)을 -78℃ 에서 아르곤 기류하에 염화메틸렌으로 희석한다. 이 용액에 디메틸술폭시드(12.9ml)를 적가하고, 생성 혼합물을 10분간 교반한다. 염화 메틸렌 중의(1S, 5R, 6R, 7R) - 6 - 히드록시메틸 - 7 - 테트라히드로피라닐옥시 - 2 - 옥사비시클로 [3.3.0] 옥탄 - 3 - 온(29)(11.65g) 의 용액을 적가하고, 혼합물을 30분간 교반한다. 이어서, 트리에틸아민(56ml)을 적가한 후, 1시간 동안 더 교반을 계속한다. 반응 혼합물은 통상적인 방법으로 처리하여 조 생성물로서 알데히드(30)를 수득한다.
염화 메틸렌 중의 탈륨 에톡시드(3.26ml) 용액에 아르곤 기류하에서 디메틸 3, 3 - 디플루오로 - 2 - 옥소헵틸 포스포네이트(11.9g)를 가한 후, 생성 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 용액을 0℃ 로 냉각한 후, 염화 메틸렌 중의 상기 수득된 알데히드(30) 용액을 상기 용액에 적가한 후, 혼합물을 14시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 아세트산, 셀리트 및 포화 요오드화칼륨 수용액으로 처리한 후, 여과한다. 여액을 통상적인 방법으로 처리한 후, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 하여 표제 화합물(31)을 수득한다.
수율 : 7.787g(44.3%).
1-3)(1S, 5R, 6R, 7R) - 6 -(4, 4 - 디플루오로 - 5 - 옥소 - 옥틸) - 7 - 테트라히드로피라닐옥시 - 2 - 옥사비시클로 [3.3.0] 옥탄 - 3 - 온(32) 의 제조.
에틸 아세테이트 중의 (1S, 5R, 6R, 7R) - 6 - {(E) - 4, 4 - 디플루오로 - 5 - 옥소 - 2 - 옥테닐 } - 7 - 테트라히드로피라닐옥시 - 2 - 옥사비시클로 [3.3.0] 옥탄 - 3 - 온(31)(5.57g) 용액에 5% Pd/C(촉매량)을 가한 후, 생성 혼합물을 수소기류하에 실온에서 7시간 동안 진탕한다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜서 조 생성물로서 표제 화합물(32)을 수득한다.
수율 : 5.48g(97.8%).
1-4)(1S, 5R, 6R, 7R) - 6 - {4, 4 - 디플루오로 - 5 -(RS) - 히드록시옥틸} - 7 - 테트라히드로피라닐옥시 - 2 - 옥사비시클로 [3.3.0] 옥탄 - 3 - 온(33) 의 제조.
메탄올 중의 (1S, 5R, 6R, 7R) - 6 -(4, 4 - 디플루오로 - 5 - 옥소옥틸) - 7 - 테트라히드로피라닐옥시 - 2 - 옥사비시클로 [3.3.0] 옥탄 - 3 - 온(32)(5.48g) 용액에 0℃ 에서 수소화붕소나트륨(0.800g)을 가한후, 생성 혼합물을 10분간 교반한다. 반응 혼합물을 통상적인 방법으로 처리후, 수득한 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(33)을 수득한다.
수율 : 5.46g(99.5%).
1-5) 16, 16 - 디플루오로 - 13, 14 - 디히드로 - 11 - 테트라히드로피라닐옥시 - PGF2α 메틸 에스테르(36)의 제조
톨루엔 중의(1S, 5R, 6R, 7R) - 6 - {4, 4 - 디히드로 - 5(RS) - 히드록시옥틸} - 7 - 테트라히드로피라닐옥시 - 2 - 옥사비시클로 [3.3.0] 옥탄 - 3 - 온(33)(2.579g) 용액을 아르곤 기류하에 -78℃로 냉각한다. 이 용액에 톨루엔중의 디이소부틸알미움 히드라이드 용액(1.5M, 9.6ml)을 적가한 후 30 분간 교반한다. 반응 혼합물을 메탄올 및 포화 로셸 염 수용액으로 처리한다. 이어서, 용액을 통상적인 방법으로 처리하여 조 생성물로서 락톨(34)을 수득한다.
테트라히드로푸란 중의 4 - 카프복시부틸 트리페닐 포스핀 브로마이드(11.72g) 의 현탁액에 테트라히드로푸란 중의 포타슘 t-부톡시드의 용액(1.0M, 52.84ml)을 아르곤 기류 하에 적가하고, 생성 혼합물을 20분간 교반한다. 용액을 0℃로 냉각하고, 테트라히드로푸란 중의 락톨(34) 용액과 합한다. 생성 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 후, 통상적인 방법으로 처리하여 조 생성물로서 카르복실산(35)을 수득한다.
아세토니트릴 중의 카르복실산(35) 용액에 아르곤 기류하에서, 1, 8 - 디아자비시클로 [5.4.0] - 운데서 - 7 - 엔(DBU)(4.0ml) 및 메틸 요오다이드(1.7ml)를 가한 후, 생성용액을 30시간 동안 60℃에서 교반한다. 용액을 통상적인 방법으로 처리한 후, 생성물을 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(36)을 수득한다.
수율 : 2.737g(84.5%).
1-6) 16, 16 - 디플루오로 - 13, 14 - 디히드로 - 15 - 케토 - 11 - 테트라히드로피라닐옥시 - PGE2메틸 에스테르(37) 의 제조.
염화 메틸렌 중의 콜린스 시약(통상적인 방법으로 크롬산 무수물(16.18g) 및 피리딘(26.2ml)에서 제조함) 용액에 염화 메틸렌 중의 16, 16 - 디플루오로 - 13, 14 - 디히드로 - 11 - 테트라히드로피라닐옥시 - PGE2α 메틸 에스테르(36)(2.646g) 용액을 아르곤 기류하, -20℃에서 가한다. 생성 혼합물을 동일 온도에서 2시간 동안, 및 -5℃에서 9시간 동안 교반한다. 용액을 에테르 및 황산 수소 나트륨으로 처리한 후 여과한다. 여액을 감압하 농축한 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(37)을 수득한다.
수율 : 1.890g(64.4%).
1-7) 16, 16 - 디플루오로 - 13, 14 - 디히드로 - 15 - 케토 - PGE2메틸 에스테르(38) 의 제조
아세트산 : 물 : 테트라히드로푸란(3:1:1) 인 혼합 용매에 16, 16 - 디플루오로 - 13, 14 - 디히드로 - 15 - 케토 - 11 - 테트라히드록피라닐옥시 - PGE2메틸 에스테르(37)(2.809g)을 용해시킨 후, 생성 용액을 60℃ 에서 5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하 농축시킨 후 잔류물을 크로마토그래피하여 표제 화합물(38)을 수득한다.
수율 : 1.755g(75.5%).
1-8) 16, 16 - 디플루오로 - 13, 14 - 디히드로 - 15 - 케토 - PGE1메틸 에스테르(39) 의 제조.
에틸 아세테이트 중의 16, 16 - 디플루오로 - 13, 14 - 디히드로 - 15 - 케토 - PGE2메틸 에스테르(38)(1.755g) 용액에 Pd/C(촉매량)을 가한 후, 혼합물을 수소기류하 실온에서 6시간 동안 진탕한다. 반응 혼합물을 여과한다. 여액을 농축한 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(39)을 수득한다.
수율 : 1.655g(93.8%).
[제조예 2]
16, 16 - 디플루오로 - 13, 14 - 디히드로 - 15 - 케토 - PGE1(39') 의 제조
2-1)(15RS) - 16, 16 - 디플루오로 - 13, 14 - 디히드로 - 11 - 0 - 테트라히드로피라닐 - PGE2α 벤질 에스테르(36)의 제조.
디클로로메탄(300ml) 중의 16, 16 - 디플루오로 - 13, 14 - 디히드로 - 11 - 0 - 테트라히드로피라닐 - PGE2α(35)(2.33g) 용액에 DBU(2.1ml) 및 벤질 브로마이드(2.2ml)를 가한후, 생성 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 통상적인 방법으로 처리한 후, 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 생성물(36)을 수득한다.
수율 : 2.522g(96.1%)
2-2) 16, 16 - 디플루오로 - 13, 14 - 디히드로 - 15 - 케토 - 11 - 0 - 테트라히드로피라닐 - PGE2벤질 에스테르(37) 의 제조.
디클로로메탄(300ml) 중의 크롬산 무수물(13.5g) 및 피리딘(21.8ml)을 사용하여 콜린스시약을 제조하고, 셀리트(40g) 및(15RS) - 16, 16 - 디플루오로 - 13, 14 - 디히드로 - 11 - 0 - 테트라히드로피라닐 - PGF2α 벤질 에스테르(36)(2.550g)을 가한다. 반응 혼합물을 통상적인 방법으로 처리하 후, 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(37)을 수득한다.
수율 : 1.991g(78.6%).
2-3) 16, 16 - 디플루오로 - 13, 14 - 디히드로 - 15 - 케토 - PGE2벤질 에스테르(38) 의 제조.
아세트산 : THF : 물(3:1:1, 50ml) 의 혼합용매에 16, 16 - 디플루오로 - 13, 14 - 디히드로 - 15 - 케토 - 11 - 0 - 테트라히드로피라닐 - PGE2벤질 에스테르(37)(1.550g)를 용해시킨 후, 용액을 50℃ 에서 4시간 동안 유지한다. 반응 혼합물을 통상적인 방법으로 처리한 후, 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(38)을 수득한다.
수율 : 1.225g(92.9%).
2-4) 16, 16 - 디플루오로 - 13, 14 - 디히드로 - 15 - 케토 PGE1(39')의 제조.
에틸 아세테이트(30ml) 중의 16, 16 - 디플루오로 - 13, 14 - 디히드로 - 15 - 케토 - PGE2벤질 에스테르(38)(0.844g) 용액에 5% Pd/C 를 가한 후, 혼합물을 수소기류하 진탕한다. 반응 혼합물을 통상적인 방법으로 처리한 후, 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(39')을 수득한다.
수율 : 0.404g.
[제조예 3]
5(RS) - 플루오로 - 13, 14 - 디히드로 - 6, 15 - 디케토 - PGE1메틸 에스테르 [IUPAC 명명법 : 5(RS) - 플루오로 - 7 - {(1R, 2S, 3S) - 3 - 히드록시 - 2 -(3 - 옥소옥틸 - 5 - 옥소시클로펜틸)} - 6 - 옥소헵타노에이트] 의 제조.
3-1)(1S, 5R, 6R, 7R) - 6 - [(E) - 3 - 옥소 - 1 - 옥테닐] - 7 -(4-페닐) 벤조일옥시 - 2 - 옥사비시클로 [3.3.0] 옥탄 - 3 - 온(42) 의 제조.
시판되는 디클로로메탄 중의(-) 코레이 락톤(40)(10.0g)을 콜린스 산화시켜 알데히드(41)를 수득한다. 이것을 디메틸(2-옥소헵틸) 포스포네이트(6.21g) 로 부터 제조한 음이온과 반응시킨다. 반응 혼합물을 통상적인 방법으로 처리한 후, 수득한 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(42)을 수득한다.
수율 : 7.45g(60%).
3-2)(1S, 5R, 6R, 7R) - 6 - [(E) - 3 -(RS) - 히드록시 - 1 - 옥테닐] - 7 -(4-페닐) 벤조일옥시 - 2 -옥사비시클로 - [3.3.0] 옥탄 - 3 - 온(43) 의 제조.
메탄올 중의(1S, 5R, 6R, 7R) - 6 - [(E) - 3 - 옥시 - 1 - 옥테닐] - 7 -(4-페닐) 벤조일옥시 - 2 - 옥사비시클로 - [3.3.0] 옥탄 - 3 - 온(42)(7.45g) 용액에 세륨 클로라이드(III) 헵타 히드레이트(6.84g)(-20℃에서) 및 수소화 붕소나트륨(0.69g)을 가한 후, 혼합물을 1시간 동안 교반한다.
반응 혼합물을 통상적인 방법으로 처리한 후, 수득한 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피하여 디아스테레오머의 혼합물로서 표제 화합물(43)을 수득한다.
수율 : 7.64g(이론치).
3-3)(1S, 5R, 6R, 7R) - 6 - [(E) - 3 -(RS) - t - 부틸 - 디메틸실릴옥시 - 1 - 옥테닐] - 7 -(4-페닐) 벤조일옥시 - 2 - 옥사비시클로 [3.3.0] 옥탄 - 3 - 온(44) 의 제조.
디메틸 포름아미드 중의(1S, 5R, 6R, 7R) - 6 - [(E) - 3(RS) - 히드록시 - 1- 옥테닐] - 7 -(4-페닐) 벤조일옥시 - 2 - 옥사비시클로 [3.3.0] 옥판 - 3 - 온(43)(7.65g) 용액에 이미다졸(2.27g) 및 t-부틸디메틸실릴 클로라이드(3.78g)을 가한 후, 혼합물을 1시간 동안 교반한다.
반응 혼합물을 통상적인 방법으로 처리한 후, 수득한 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 디아스테레오머의 혼합물로서 표제 화합물(44)을 수득한다.
수율 : 7.49g(80%)
3-4)(1S, 5R, 6R, 7R) - 6 - [(E) - 3(RS) - t - 부틸 디메틸실릴옥시 - 1 - 옥테닐] - 7 - 히드록시 - 2 - 옥사비시클로 [3.3.0] 옥탄 - 3 - 온(45) 의 제조.
(1S, 5R, 6R, 7R) - 6 - [(E) - 3(RS) - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 1 - 옥테닐] - 7 -(4-페닐) 벤조일옥시 - 2 - 옥사비시클로 [3.3.0] 옥탄 - 3 - 온(44)(7.49g), 탄산칼륨(1.10g) 및 메탄올의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 통상적인 방법으로 처리한 후, 수득한 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 디아스테레오머의 혼합물로서 표제 화합물(45)를 수득한다.
수율 : 4.69g(92%).
3-5)(1S, 5R, 6R, 7R) - 6 - [(E) - 3(RS) - t - 부틸 - 디메틸실릴옥시 - 1 - 옥테닐] - 7 - 테트라히드로피라닐옥시 - 2 - 옥사비시클로 [3.3.0] 옥탄 - 3 - 온(46) 의 제조.
염화 메틸렌 중의(1S, 5R, 6R, 7R) - 6 - [(E) - 3(RS) - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 1 - 옥테닐] - 7 - 히드록시 - 2 - 옥사비시클로 [3.3.0] 옥탄 - 3 - 온(45)(4.69g) 용액에 디히드로 피란(5.17g) 및 피리디늄 p-톨루엔술포네이트(0.77g)을 가한 후, 생성 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 통상적인 방법으로 처리한 후, 수득한 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 디아스테레오머의 혼합물로서 표제 화합물(46)를 수득한다.
수율 : 5.37g(94%).
3-6) 메틸 2 - {(1R, 2R, 3R, 5S) - 2 - [(E) - 3(RS) - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 1 - 옥테닐] - 5 - 히드록시 - 테트라히드로피라닐옥시 - 시클로펜틸 } 아세테이트(47) 의 제조.
메탄올 및 물(4:1)의 혼합 용매중의(1S, 5R, 6R, 7R) - 6 - [(E) - 3(RS) - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 1 - 옥테닐] - 7 - 테트라히드로피라닐옥시 - 2 - 옥사비시클로 [3.3.0] 옥탄 - 3 - 온(46)(1.85g)의 용액에 수산화 리튬(0.33g)을 가한다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 이어서, 유기층을 분리하고 디아조메탄의 에테르 용액을 거기에 가한다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 통상의 방식으로 처리하고, 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(47)를 디아스테레오머의 혼합물로 수득한다.
수율 : 1.82g(92%).
3-7) 메틸 2 - {(1R, 2R, 3R, 5S) - 2 - [(E) - 3(RS) - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 1 - 옥테닐] - 3, 5 - 비스 - 테트라히드로피라닐 - 옥시 - 시클로펜틸} 아세테이트(48) 의 제조.
염화 메틸렌중의 메틸 2 - {(1R, 2R, 3R, 5S) - 2 - [(E) - 3(RS) - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 1 - 옥테닐] - 5 - 히드록시테트라히드로피라닐옥시 - 시클로펜틸} 아세테이트(47)(4.45g) 의 용액에 디히드로피란(3.75g) 및 피리디늄 p - 톨루엔술포네이트(0.56g)을 가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 통상의 방식으로 처리하고, 수득된 조 생성물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(48)을 디아스테레오머의 혼합물로 수득한다.
수율 : 4.24g(74%).
3-8) 메틸 6 - 벤조일옥시 - 2(RS) - { 2 -[1R, 2R, 3R, 5S) - 2 - [(E) - 3(RS) - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 1 - 옥테닐] - 3, 5 - 비스 - 테트라히드로피라닐옥시 - 시클로펜틸] - 1(RS) - 히드록시에틸} - 2(SR) - 플루오로헥산아세테이트(49) 의 제조.
메틸 2 - {(1R, 2R, 3R, 5S) - 2 - [(E) - 3(RS) - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 1 - 옥테닐] - 3, 5 - 비스 - 테트라히드로피라닐옥시 - 시클로펜틸} 아세테이트(48)(0.5g) 의 톨루엔 용액에 -78℃의 DIBAL-H 의 톨루엔 용액(1.5M, 1.43ml)을 가하고, 얻어진 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 통상의 방식으로 처리하여 알데히드를 조 생성물로 수득한다.
테트라히드로푸란 중의 통상의 방식으로 제조된 LDA의 용액(0.94 밀리몰)을 -78℃ 로 냉각하고, 메틸 6 - 벤조일옥시 - 2(RS) - 플루오로헥사노에이트(f)(0.23g)을 거기에 가한다. 얻어진 혼합물을 10분간 교반하고, 테트라히드로푸란중의 조 알데히드의 용액을 거기에 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가열하고, 동일 온도에서 1시간 동안 교반한다. 통상의 방식으로 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래픽하여 표제 화합물(49)을 디아스테레오머의 혼합물로 수득한다.
수율 : 0.51g(74%).
3-9) 메틸 2(RS) - { 2 - [(1R, 2R, 3R, 5S) - 2 - [(E) - 3(RS) - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 1 - 옥테닐] - 3, 5 - 비스 - 테트라히드로피라닐옥시 - 시클로펜틸] - 1(RS) - 히드록시에틸} - 2(SR) - 플루오로 - 6 - 히드록시헥사노에이트(50)의 제조.
메탄올중의 메틸 6 - 벤조일옥시 - 2(RS) - { 2 - [(1R, 2R, 3R, 5S) - 2 - [(E) - 3(RS) - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 1 - 옥테닐] - 3, 5 - 비스 - 테트라히드로피라닐옥시 - 시클로펜틸] - 1(RS) - 히드록시에틸} - 2(SR) - 플루오로헥산아세테이트(49)(2.48g) 의 용액에 메탄올중의 탄산 칼륨(2.47g)을 가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 통상의 방식으로 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(50)을 수득한다.
수율 : 1.50g(69%).
3-10) 7 - {(1R, 2R, 3R, 5S) - 2 - [(E) - 3(RS) - t - 부틸 - 디메틸실릴옥시 - 1 - 옥테닐] - 3, 5 - 비스 - 테트라히드로피라닐 - 옥소시클로펜틸] - 5(RS) - 메톡시카르보닐 - 5(RS) - 플루오로 - 6 - 옥소헵타노에이트(51) 의 제조.
메틸 2(RS) - { 2 - [(1R, 2R, 3R, 5S) - 2 - [(E) - 3(RS) - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 1 - 옥테닐] - 3, 5 - 비스 - 테트라히드로피라닐옥시시클로펜틸] - 1(RS) - 히드록시에틸} - 2(SR) - 플루오로 - 6 - 히드록시헥사노에이트(50)(1.23g)을 아르곤 기류하에 -50℃에서 4.5시간 동안 콜린스 산화시킨다. 통상의 방식으로 수득된 조 생성물을 에테르에 용해시키고, 에테르중의 디아조메탄의 용액을 거기에 가한다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 통상의 방식으로 처리하고, 수득된 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(51)을 디아스테레오머 혼합물의 형태로 수득한다. 미반응된 출발 물질(50)을 회수한다(0.41g, 회수율 : 33%).
수율 : 0.60g(47%).
3-11) 메틸 7 - {(1R, 2R, 3R, 5S) - 2 [(E) - 3(RS) - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 1 - 옥테닐] - 3, 5 - 비스 - 테트라히드로피라닐옥시시클로펜틸] - 5(RS) - 플루오로 - 6 - 옥소 - 헵타노에이트(52) 의 제조.
메틸 7 - {(1R, 2R, 3R, 5S) - 2 [(E) - 3(RS) - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 1 - 옥테닐] - 3, 5 - 비스 - 테트라히드로피라닐옥시시클로펜틸] - 5(RS) - 메톡시카르보닐 - 5(SR) - 플루오로 - 6 - 옥소헵타노에이트(51)(0.80g)을 디메틸 술폭시드, 염화 나트륨 및 물(50:2.8:1) 의 혼합물에 용해시키고, 얻어진 혼합물을 아르곤 기류하에 135~140℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 통상의 방식으로 처리하여 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(12)을 디아스테레오머의 혼합물로 수득한다.
수율 : 0.55g(75%).
3-12) 메틸 5(RS) - 플루오로 - 7 - {(1R, 2R, 3R, 5S) - 2 [(E) - 3(RS) - t - 히드록시- 1 - 옥테닐] - 3, 5 - 비스 - 테트라히드로피라닐옥시 시클로펜틸] 6 - 옥소헵타노에이트(53) 의 제조.
테트라히드로푸란 중의 메틸 7 - {(1R, 2R, 3R, 5S) - 2 - [(E) - 3(RS) - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 1 - 옥테닐] - 3, 5 - 비스 - 테트라히드로피라닐옥시 - 시클로펜틸] - 5(RS) - 플루오로 - 6 - 옥소 - 헵타노에이트(52)(0.52g) 의 용액에 테트라히드로푸란중의 테트라 - n - 부틸암모늄 플루오라이드의 용액(1M, 23ml)을 가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 40시간 동안 교반한다. 통상의 방식으로 처리하여 수득된 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피하여 표제 화합물(53)을 수득한다.
수율 : 0.34g(67%).
3-13) 메틸 5(RS) - 플루오로 - 7 -(1R, 2R, 3R, 5S) - 2 [3(RS) - 히드록시- 1 - 옥틸] - 3, 5 - 비스테트라히드록시피라닐옥시시클로펜틸] - 6 - 옥소헵타노에이트(54) 의 제조.
에틸 아세테이트중의 메틸 5(RS) - 플루오로 - 7 -(1R, 2R, 3R, 5S) - 2 [(E) - 3(RS) - t - 히드록시- 1 - 옥테닐] - 3, 5 - 비스 - 테트라히드로피라닐옥시시클로 펜틸] - 6 - 옥소헵타노에이트(53) 의 용액에 5%의 Pd/C(0.06g)을 가하고, 얻어진 혼합물을 수소 대기하에 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 통상의 방식으로 처리하고, 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(54)을 디아스테레오머의 혼합물로 수득한다.
수율 : 0.30g(88%).
3-14) 메틸 5(RS) - 플루오로 - 7 - {(1R, 2R, 3R, 5S) - 2 - [3 - 옥소 - 옥틸] - 3, 5 - 비스테트라히드로피라닐 옥시 - 시클로펜틸] - 6 - 옥소헵타노에이트(55) 의 제조.
아세톤중의 메틸 5(RS) - 플루오로 - 6 - 옥소 - 7 - {(1R, 2R, 3R, 5S) - 2 [3(RS) - 히드록시- 1 - 옥틸] - 3, 5 - 비스 - 테트라히드로피라닐옥시 - 시클로펜틸] - 6 - 옥소 - 헵타노에이트(54)(0.30g) 의 용액에 존스 시약(2.60M, 0.6ml)을 가하고, 얻어진 혼합물을 -30℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 통상의 방식으로 처리하고, 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(55)을 디아스테레오머의 혼합물로 수득한다.
수율 : 0.24g(80%).
3-15) 메틸 5(RS) - 플루오로 - 7 - {(1R, 2R, 3R) - 3 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 5 - 옥소 - 2 -(3 - 옥소 - 옥틸) - 시클로펜틸] - 6 - 옥소헵타노에이트(57) 의 제조.
메틸 5(RS) - 플루오로 - 6 - 옥소 - 7 - {(1R, 2R, 3R, 5S) - 2 - [3 - 옥소 - 옥틸] - 3, 5 - 비스 - 테트라 - 히드로피라닐옥시 - 시클로펜틸] - 6 - 옥소헵타노에이트(55)(0.24g)을 아세트산, 테트라히드로푸란 및 물(3:1:1) 의 혼합 용매에 용해시키고, 얻어진 혼합물 45℃에서 4.5시간 동안 교반한다. 통상의 방식으로 처리하여 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 디올 생성물(56)(0.15g)을 수득한다.
디메틸포름아미드중의 디올 생성물(56)(0.15g) 의 용액에 이미다졸(0.35g) 및 t-부틸-디메틸실릴클로라이드(0.38g)를 가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 통상의 방식으로 처리하여 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 모노실릴 생성물(0.135g)을 수득한다.
모노실릴 생성물(0.135g)을 염화 메틸렌 중에 실온에서 15분간 콜린스 산화시킨다. 통상의 방식으로 처리하여 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(57)을 수득한다.
수율 : 0.10g(49%, 화합물(55)에서 출발).
3-16) 5(RS) - 플루오로 - 13, 14 - 디히드로 - 6, 15 - 디케토 - PGE1메틸 에스테르(58) 의 제조.
디클로로메탄중의 메틸 5(RS) - 플루오로 - 7 - {(1R, 2R, 3R) - 3 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 5 - 옥소 - 2 -(3 - 옥소 - 옥틸) - 시클로펜틸] - 6 - 옥소헵타노에이트(57)(0.05g) 의 용액에 플루오르화 수소 - 피리딘의 용액(70:30, 0.40ml)을 가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반한다. 통상의 방식으로 처리하여 수득된 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(58)을 수득한다.
수율 : 0.38g(98%).
[출발 물질의 제조 : 메틸 6 - 벤조일옥시 - 2(RS) - 플루오로 - 헥사노에이트(f)]
1) 벤질 6 - 히드록시헥사노에이트(b)의 제조.
ε-카프로락톤(a)(40g), 벤질 알코올 및 p-톨루엔술폰산 일수화물(0.7g)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 통상의 방식으로 처리하고, 감압하(1mmHg, 140~154℃)에 증류하여 표제 화합물(b)을 수득한다.
수율 : 27.37g(35%).
2) 벤질 6 - 벤조일옥시헥사노에이트(c)의 제조.
염화 메틸렌 중의 벤질 6 - 히드록시헥사노에이트(b)(27.37g)의 용액에 4-디메틸 아미노 피리딘(19.5g) 및 벤조일 클로라이드(19.53g)을 가하고, 얻어진 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 통상의 방식으로 처리하고 감압하(1mmHg, 190~215℃)에 증류하여 표제 화합물(c)을 수득한다.
수율 : 38.09g(95%).
3) 6 - 벤조일옥시 - 헥사노산(d) 의 제조.
에틸 아세테이트 중의 벤질 6 - 벤조일옥시 - 헥사노에이트(c)(38.09g)의 용액에 5% Pd/C(3g)을 가하고, 얻어진 혼합물을 수소대기하에 24시간 동안 교반한다. 통상의 방식으로 처리하여 수득된 조 생성물을 감압하(1mmHg, 182~192℃)에 증류하여 표제 화합물(d)을 수득한다.
수율 : 4.92g(90%).
4) 메틸 6 - 벤조일옥시 - 2(RS) - 브로모헥사노에이트(e) 의 제조.
티오닐클로라이드(22ml)를 6 - 벤조일옥시헥사노산(d)(14.92g)에 적가하고, 얻어진 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 사염화 탄소(50㎖), N-브로모숙신이미드 (22.5g) 및 48% 브롬화수소산 (5 방울)을 가하고, 얻어진 혼합물을 85℃에서 20시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각하고 고형 생성물을 여과 제거한다. 여액을 감압하에 농축한다. 수득된 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 얻어진 혼합물을 실온에서 교반한다. 통상의 방식으로 처리하여 수득된 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물(e)을 수득한다.
수율 : 14.02g(67%).
5) 메틸 6 - 벤조일옥시 -2(RS) - 플루오로헥사노에이트(f) 의 제조.
메틸 6 - 벤조일옥시 - 2(RS) - 브로모헥사노에이트(e)(14.02g), 플루오르화 칼륨(12.59g) 및 아세트아미드(12.3g)의 혼합물을 105℃에서 6시간 교반한다. 통상의 방식으로 처리하여 수득된 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물(f) 및 메틸 6 - 벤조일옥시헥사노에이트(g)(3.11g, 수율 : 29%)를 수득한다.
수율 : 5.28g(46%).
[제조예 4]
5, 5 - 디플루오로 - 13, 14 - 디히드로 - 6, 15 - 디케토 - PGE1메틸에스테르(72) 의 제조.
4-1) (1S, 5R, 6R, 7R)-6-[(E)-3-옥소-1-옥테닐]-7-(4-페닐벤조일옥시)-2-옥사비시클로[3.3.0]-옥탄-3-온(42)의 제조.
디클로로메탄(160ml) 중에 용해된 코레이 - 락톤(40)(10.0g)을 DMSO(79.2g), 디시클로헥실카르보디이미드(24.0g), 피리딘(2.3ml) 및 트리플루오로아세트산(1.1ml)을 사용하여 모페트(Moffatt)산화시켜 코레이 - 락톤 알데히드(2a)를 수득한다. 별도로, 디클로로메탄중의 디메틸 -(2-옥소헵틸) 포스포네이트(6.31g) 및 수소화 나트륨(60%, 0.13g)으로 부터 디메틸(2-옥소헵틸)포스포네이트 음이온을 제조하고, 앞서 수득된 알데히드(160ml)의 용액을 거기에 적가하여, 얻어진 혼합물을 실온에서 11.5시간동안 교반한다. 통상의 방식으로 처리하여 수득된 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물(42)을 수득한다.
수율 : 10.8g(85.3%).
4-2)(1S, 5R, 6R, 7R) - 6 -(3 - 옥소 - 1 - 옥테닐) - 7 -(4-페닐벤조일옥시) - 2 - 옥사비시클로 [3.3.0] 옥탄 - 3 - 온(4a) 의 제조.
에틸 아세테이트(150ml) 중의(1S, 5R, 6R, 7R) - 6 - [(E) - 3 - 옥소 - 1 - 옥테닐] - 7 -(4-페닐벤조일옥시) - 2 - 옥사비시클로옥탄 [3.3.0] - 3 - 온(42)(10.8g) 및 5% Pd/C(1.02g)의 혼합물을 수소대기하에 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 통상의 방식으로 처리하여 표제 화합물(4a)을 수득한다.
수율 : 8.20g
4-3)(1S, 5R, 6R, 7R) - 6 -(3, 3 - 에틸렌디옥시옥틸 - 7 -(4 - 페닐벤조일옥시) - 2 - 옥사비시클로 [3.3.0] - 옥탄 - 3 - 온(5) 의 제조.
톨루엔(100ml) 중의(1S, 5R, 6R, 7R) - 6 -(3 - 옥소 - 1 - 옥테닐) - 7 -(4 - 페닐벤조일옥시) - 2 - 옥사비시클로 [3.3.0] 옥탄 - 3 - 온(4a)(8.20g) 의 용액에 에틸렌 글리콜(23.0g) 및 p-톨루엔술폰산(0.41g)을 가하고, 얻어진 혼합물을 4시간 동안 환류한다. 반응에서 형성된 물을 공비 증류에 의해 제거한다. 반응 혼합물을 통상의 방식으로 처리하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(5a)을 수득한다.
수율 : 8.23g(91.3%).
4-4)(1S, 5R, 6R, 7R) - 6 -(3, 3 - 에틸렌디옥시옥틸) - 7 - 히드록시 - 2 - 옥사비시클로 [3.3.0] 옥탄 - 3 - 온(6a) 의 제조.
메탄올(200ml) 중의 (1S, 5R, 6R, 7R)-6-(3,3-에틸렌디옥시옥틸-7-(4 - 페닐벤조일옥시) - 2 - 옥사비시클로 [3.3.0] 옥탄 - 3 - 온(5a)(8.20g) 용액에 탄산칼륨(1.15g)을 가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반한 다음, 아세트산(1ml)을 가한다. 통상적인 방법으로 처리하여 수득한 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(6a)을 수득한다.
수율 : 4.70g(90.0%).
4-5)(1S, 5R, 6R, 7R) - 6 -(3, 3 - 에틸렌디옥시옥틸) - 7 - 테트라히드로피라닐옥시 - 2 - 옥사비시클로 [3.3.0] 옥탄 - 3 - 온(59) 의 제조.
디클로로메탄(200ml) 중의(1S, 5R, 6R, 7R) - 6 -(3, 3 - 에틸렌디옥시옥틸) - 7 - 히드록시 - 2 - 옥사비시클로 [3.3.0] 옥탄 - 3 - 온(6a)(4.70g)용액을 빙냉시키고, 디히드로피란(2.41g) 및 p-톨루엔술폰산(0.23g)을 가한 다음, 생성된 혼합물을 1.5시간 동안 교반한다. 통상적인 방법으로 처리 하여 수득한 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(59)을 수득한다.
수율 : 5.54g(93%).
4-6) 메틸 2 - [(1S, 2R, 3R, 5S) - 2 -(3, 3 - 에틸렌디옥시옥틸) - 3 -(테트라히드로피라닐옥시) - 5 - 히드록시시클로펜틸 ] 아세테이트(61) 의 제조.
(1S, 5R, 6R, 7R) - 6 -(3, 3 - 에틸렌디옥시옥틸) - 7 - 테트라히드로피라닐옥시 - 2 - 옥사비시클로 [3.3.0] 옥탄 - 3 - 온(59)(5.54g)을 메탄올(61ml)에 용해시키고, 5% 수산화칼륨 수용액(37ml)을 가한다. 생성된 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반한다. 빙냉하에 0.5N 염산 수용액으로 반응혼합물을 중화시키고, 통상적인 방법으로 처리하여 수득한 산(60)을 디아조메탄으로 처리하여 표제 화합물(61)을 수득한다.
수율 : 5.74g.
4-7) 메틸 2 - [(1S, 2R, 3R, 5S) - 2 -(3, 3 - 에틸렌디옥시옥틸) - 3 -(테트라히드로피라닐옥시) - 5 -(t - 부틸실릴옥시) 시클로펜틸] 아세테이트(62) 의 제조.
DMF(80ml) 중의 메틸 2 - [(1S, 2R, 3R, 5S) - 2 -(3, 3 - 에틸렌디옥시옥틸) - 3 -(테트라히드로피라닐옥시) - 5 - 히드록시시클로펜틸 ] 아세테이트(61) 용액에 t-부틸디메틸실릴 클로라이드(2.11g) 및 이미다졸(0.95g)을 가하고, 생성된 혼합물을 교반한다. 통상적인 방법으로 처리하여 얻은 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(62)을 수득한다.
수율 : 5.41g(71.2%).
4-8) 2 - [(1S, 2R, 3R, 5S) - 2 -(3, 3 - 에틸렌디옥시옥틸) - 3 -(테트라히드로피라닐옥시) - 5 -(t - 부틸디메틸실릴옥시) 시클로펜틸] 에탄올(63) 의 제조.
메틸 2 - [(1S, 5R, 6R, 7R) - 2 -(3, 3 - 에틸렌디옥시옥틸) - 3 -(테트라히드로피라닐옥시) - 5 -(t - 부틸디메틸실릴옥시) 시클로펜틸 아세테이트(62)를 에테르(150ml) 중에서 리튬 알루미늄 히드라이드로 환원시킨다. 통상적인 방법으로 처리하여 얻은 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(63)을 수득한다.
수율 : 4.81g(93.8%).
4-9) 2 - [(1S, 5R, 6R, 7R) - 2 -(3, 3 - 에틸렌디옥시옥틸) - 3 -(테트라히드로피라닐옥시) - 5 -(t - 부틸디메틸실릴옥시) 시클로펜틸] 아세트알데히드(64) 의 제조.
디클로로메탄(50ml) 중의 2 - [(1S, 5R, 6R, 7R) - 2 -(3, 3 - 에틸렌디옥시옥틸) - 3 -(테트라히드로피라닐옥시) - 5 -(t - 부틸실옥시) 시클로펜틸] 에탄올(63) 용액을 옥살릴 클로라이드(1.78g), DMSO(2.19g) 및 트리에틸아민(4.37g)을 사용하여 스완 산화시켜 표제 화합물(64)을 수득한다.
수율 : 4.60g(96.0%).
4-10) 1 - [(1R, 2R, 4S, 5R) - 2 - 테트라히드로피라닐옥시 - 4 - t - 부틸실릴옥시 - 5 - {2(RS) - 히드록시 - 3, 3 - 디플루오로 - 7 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 4 - 헵티닐} - 시클로펜틸] - 3, 3 - 에틸렌디옥시 - 옥탄(65) 의 제조.
THF(25ml) 중의 2 - [(1S, 2R, 3R, 5S) - 2 -(3,3 - 에틸렌디옥시옥틸) - 3 -(테트라히드로피라닐옥시) - 5 -(t - 부틸실옥시) 시클로펜틸] 아세트 알데히드(64)(1.00g) 용액에 활성화된 아연 분말(2.54g)을 가하고, 빙냉하면서, 1 - 브로모 - 1, 1 - 디플루오로 - 5 -(t - 부틸 - 디메틸실릴옥시) - 2 - 펜틴(i)(0.92g)의 THF(5ml) 용액을 생성된 혼합물에 적가한다. 생성된 용액에 염화수은(0.11g)을 가하고, 생성된 혼합물을 초음파 조사하에서 교반한다. 반응 혼합물을 통상적인 방법으로 처리하고, 수득한 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(65)을 수득한다.
수율 : 1.40g(95.9%).
4-11) 1 - [(1R, 2R, 4S, 5R) - 2 - 테트라히드로피라닐옥시 - 4 - 히드록시 - 5 - {2(RS), 7 - 디히드록시 - 3, 3 - 디플루오로 - 4 - 헵틸} - 시클로펜틸] - 3, 3 - 에틸렌디옥시옥탄(67) 의 제조.
THF(15ml) 중의 1 - [(1R, 2R, 4S, 5R) - 2 - 테트라히드로피라닐옥시 - 4 - t - 부틸실릴옥시 - 5 - {2(RS) - 히드록시 - 3, 3 - 디플루오로 - 7 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 4 - 헵티닐} 시클로펜틸] - 3, 3 - 에틸렌디옥시 - 옥탄(65)(0.96g) 용액을 빙냉시키고, 테트라부틸 암모늄 플루오라이드(1M, 0.57ml)를 가한 다음, 생성된 혼합물을 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 통상적인 방법으로 처리하고, 수득한 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 트리올(66)(0.492g)을 수득한다.
트리올(66)을 에틸 아세테이트(50ml) 중에 5% Pd/C(0.06g) 상에서 촉매적 수소화 시킨다. 반응 혼합물을 통상적인 방법으로 처리하고, 수득한 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(67)을 수득한다.
수율 : 0.487g(98.6%).
4-12) 5, 5 - 디플루오로 - 6 - 케토 - 11 - 피라닐옥시 - 15, 15 - 에틸렌디옥시 - 13, 14 - 디히드로 - PGE1메틸에스테르(70)의 제조.
디클로로메탄(18ml) 중의 1 - [(1R, 2R, 4S, 5R) - 2 - 테트라히드로피라닐옥시 - 4 - 히드록시 - 5 - {2(RS), 7- 디히드록시 - 3, 3 - 디플루오로 - 4 - 헵티닐} 시클로펜틸] - 3, 3 - 에틸렌디옥시옥탄(67)(0.487g) 용액을 옥살릴 클로라이드(1.17g), DMSO(1.51g) 및 트리에틸아민(3.1g)을 사용하여 스완 산화시켜 디케토알데히드(68)(0.321g, 수율 : 67.3%)를 수득한다.
수득된 디케토알데히드(68)(0.212g)을 -50℃ 내지 -40℃ 온도에서 존스 시약(2.67M, 153.6μ)을 사용하여 존스 산화시켜 카르복실산(69)을 얻고, 이를 디아조메탄과 반응시켜 메틸 에스테르를 수득한다. 수득한 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(70)을 수득한다.
수율 : 0.152g(67.8%).
4-13) 5, 5 - 디플루오로 - 13, 14 - 디케토 - PGE1메틸에스테르(72) 의 제조 .
아세트산 / THF / 물(2/1/1)(6ml)의 혼합 용매중의 5, 5 - 디플루오로 - 6 - 케토 - 11 - 피라닐옥시 - 13, 14 - 디히드로 - 15, 15 - 에틸렌디옥시 - PGE1메틸 에스테르(70) 용액을 45 내지 50℃ 에서 2.5 시간 동안 유지시킨다. 반응 혼합물을 통상적인 방법으로 처리하고, 수득한 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(72)을 수득한다.
수율 : 0.101g(87.0%).
* 13, 14 - 디히드로 - 6, 15 - 디케토 - 5, 5 - 디플루오로 - PGE1메틸 에스테르
[출발 물질 : 5 -(t - 부틸디메틸실옥시) - 1 - 브로모 - 1, 1 - 디플루오로 - 3 - 펜틴(i) 의 제조]
1) 5 -(t-부틸디메틸실옥시) - 3 - 펜틴(h) 의 제조.
DMF(80ml)중의 3 - 부틴 - 1 - 올(g)(10.0g) 용액에 t - 부틸디메틸실릴 클로라이드(21.5g) 와 이미다졸(10.6g)을 가하고, 생성된 혼합물을 35℃ 에서 7시간 동안 유지시킨다. 반응 혼합물을 통상적인 방법으로 처리하고, 수득한 조 생성물을 증류시켜 표제 화합물(h)을 수득한다.
수율 : 17.4g(66%).
2) 5 -(t - 부틸 - 디메틸실옥시 - 1 - 브로모 - 1, 1 - 디플루오로 - 3 - 펜틴(i) 의 제조.
THF(100ml) 중의 5 -(t - 부틸디메틸실옥시) - 3 - 펜틴(h)(8.00g) 용액을 -20℃로 냉각시키고, n-부틸 리튬(1.6M, 27.1ml)을 적가한다. 생성된 혼합물을 0℃에서 정치시킨 다음, 디브로모디플루오로메탄의 THF(5ml) 용액을 가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 통상적인 방법으로 처리하고, 수득한 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(i)을 수득한다.
수율 : 3.67g(27%).
[제조예 5]
20 - 에틸 2 - 데카르복시 - 2 -(2 - 카르복시에틸) - 13, 14 - 디히드로 - 15 - 케토 - PGF2α 이소프로필 에스테르(76) [IUPAC 명명법 : 이소프로필(Z) - 9 -(1R) - [(2R, 3R, 5S) - 3, 5 - 디히드록시 - 2 -(3 - 옥소데실) 시클로펜틸] - 7 - 노네노에이트] 의 제조.
5-1)(Z) - 9 -(1R) - [(2R, 3R, 5S) - 2 -(3, 3 - 에틸렌디옥시데실) - 5 - 히드록시 - 3 -(테트라히드로피라닐옥시) 시클로펜틸] - 7 - 노넨산(74) 의 제조.
수소화나트륨(60%, 0.422g)을 아르곤 기류하에서 헥산으로 세척한다. 여기에 디메틸술폭시드(DMSO, 10ml)를 가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 유지 시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 혼합물을 6 - 카르복시헥실트리페닐포스포늄 브로마이드(2.49g)로 처리하고, 실온에서 2시간 이어서, 45℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 빙수속에 붓는다. 생성된 혼합물을 통상적인 방법으로 후처리하여 표제 화합물(74)을 수득한다.
수율 : 1.68g.
5-2) 이소프로필(Z) - 9 -(1R) - [(2R, 3R, 5S) - 2 -(3, 3 - 에틸렌디옥시데실) - 5 - 히드록시 - 3 -(테트라히드로피라닐옥시) 시클로펜틸 ] - 7 - 노네노에이트(75) 의 제조.
화합물(74)(1.68g)을 아세토니트릴(15ml) 중에서 1, 8 - 디아자비시클로 [5.4.0] - 7-운데센(DBU, 0.78ml) 및 이소프로필 요오다이드(0.35ml)를 사용하여 통상적인 방법으로 에스테르화 한다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(75)을 수득한다.
수율 : 0.908g(88%).
5-3) 이소프로필(Z) - 9 -(1R) - [(2R, 3R, 5S) - 3, 5 - 디히드록시 - 2 -(3 - 옥소데실) 시클로펜틸] - 7 - 노네노에이트(76) 의 제조.
화합물(75)(0.305g)을 아세트산, THF 및 물(2:1:1)로 이루어진 혼합 용매(6ml)에 용해시키고, 50℃에서 14시간 동안 유지시킨다. 생성된 혼합물을 통상적인 방법으로 후처리하고, 수득한 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(76)을 수득한다.
수율 : 0.213g(90%).
화합물(76) [Q1'=Q2' =H, Rb'-Rc'=헥실, P3=이소프로필]
[제조예 6]
20 - 에틸 - 2 - 데카르복시 - 2 - (2 - 카르복시에틸 - 13, 14 - 디히드로 - 15 - 케토 - PGE2이소프로필 에스테르(46) [ IUPAC 명명법 : 이소프로필(Z) - 9(1R) - [(2R, 3R) - 3 - 히드록시 - 5 - 옥소 - 2 -(3 - 옥소데실) 시클로펜틸] - 7 - 노네노에이트] 의 제조.
6-1)(Z) - 9(1R) - [(2R, 3R) - 2 -(3, 3 - 에틸렌디옥시데실) - 5 - 옥소 - 3 -(테트라히드로피라닐옥시) 시클로펜틸] - 7 - 노네노에이트(77) 의 제조.
옥살릴 클로라이드(2M, 0.45ml) 및 DMSO(0.13ml)를 -70℃로 미리 냉각시킨 디클로로메탄(5ml)에 가하고, 생성된 혼합물을 15시간 동안 교반한다. 디클로메탄(7ml)중의 이소프로필(Z) - 9 -(1R) - [(2R, 3R, 5S) - 2 -(3, 3 - 에틸렌디옥시데실) - 5 - 히드록시 -(3 - 테트라히드로피라닐옥시) 시클로펜틸] - 7 - 노네노에이트(75)(0.35g)용액을 상기 용액에 적가한다. -55℃에서 15분 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 트리에틸아민(0.25ml)으로 처리하고, 10℃로 6시간에 걸쳐 가온한다. 생성된 혼합물을 통상적인 방법으로 후처리하고, 수득한 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(77)을 수득한다.
수율 : 0.311g(89%).
6-2) 이소프로필(Z) - 9(1R) - [(2R, 3R) - 3 - 히드록시 - 5 - 옥소 - 2 -(3 - 옥소데실) 시클로펜틸] - 7 - 노네노에이트(78) 의 제조.
화합물(77)(0.311g)을 아세트산, THF 및 물(2:1:1)로 이루어진 혼합 용매(5ml)에 용해시키고, 50℃에서 3시간 동안 유지시킨다. 생성된 혼합물은 통상적인 방법으로 후처리하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(78)을 수득한다.
수율 : 0.156g(66%).
화합물(46) [Q1'=Q2' =H, Rb'-Rc'=헥실, P3=이소프로필]
[제조예 7]
2 - 데카르복시 - 2 -(2 - 카르복시에틸) - 13, 14 - 디히드로 - 16, 16 - 디플루오로 - 15 - 케토 - PGE2(79) [IUPAC 명명법 :(Z) - 9(1R) - [(2R, 3R) - 2 -(4, 4 - 디플루오로 - 3 - 옥소 - 옥틸) - 3 - 히드록시 - 5 - 옥소펜틸] - 7 - 노넨산] 의 제조.
[출발물질의 제조 :(6 - 카르복시헥실) 트리페닐포스포늄 브로마이드(n)]
7 - 브로모헵타노니트릴(1)(10.0g) 과 40% 수소화브롬산(80ml)의 혼합물을 환류하에서 6시간 동안 가열한다. 혼합물을 물로 희석하고, 에테르로 추출한 다음, 통상적인 방법으로 후처리하여 조 생성물을 수득한다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 7 - 브로모헵탄산(n)을 수득한다.
수율 : 7.60g(69%).
7 - 브로모헵탄산(n)(7.60g)을 트리페닐포스핀(10.0g) 으로 처리하여(6 - 카르복시헥실) - 트리페닐포스포늄 브로마이드(n)를 수득한다.
수율 : 16.0g(93%).
[목적 화합물의 제조]
7-1)(1S, 5R, 6R, 7R) - 6 -(4, 4 - 디플루오로 - 3 - 옥소옥테닐) - 7 -(테트라히드로피라닐옥시) - 2 - 옥사비시클로 [3.3.0] - 옥탄 - 3 - 온(82) 의 제조
디클로로메탄(800ml) 중에서 옥살릴 클로라이드(2.0M, 109.3ml), DMSO(31.0ml) 및 트리메틸아민(150ml)을 사용하여 시판중인(1S, 5R, 6R, 7R) - 6 -(5 - 부틸디메틸실릴옥시메틸) - 7 -(테트라히드로피라닐옥시) - 2 - 옥사비시클로 [3.3.0] 옥탄 - 3 - 온(79)로 부터 수득한(1S, 5R, 6R, 7R) - 6 - 히드록시메틸 - 7 -(테트라히드로피라닐옥시) - 2 - 옥사비시클로 [3.3.0] 옥탄 - 3 -(48)(27.8g)을 스완 산화하여 화합물(81)(P1=테트라히드로피라닐)을 수득한다.
상기 화합물(81)을 탈륨 메톡시드(8.23ml)존재하에 디클로로메탄 속에서 디메틸 - 3, 3 - 디플루오로 - 2 - 옥소헵틸포스포네이트(30.0g) 과 반응시킨다. 생성된 혼합물을 통상적인 방법으로 후처리하고, 수득한 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(82)을 수득한다.
수율 : 24.4g(58%).
7-2)(1S, 5R, 6R, 7R) - 6 -(4, 4 - 디플루오로 - 3 - 옥소옥틸) - 7 - 테트라히드로피라닐옥시 - 2 - 옥사비시클로 [3.3.0] 옥탄 - 3 - 온(83) 의 제조화합물(82)(12.7g)을 수소 기류하에 에틸 아세테이트(300ml)중에서 탄소상 5% 팔라듐(촉매량) 으로 촉매적 수소화시켜 표제 화합물(83)을 수득한다.
수율 : 12.5(99%).
7-3)(1S, 5R, 6R, 7R) - 6 -(4, 4 - 디플루오로 - 3(R,S) - 히드록시옥틸] - 7 - 테트라히드록시피라닐옥시) - 2 - 옥사비시클로 - [3.3.0] 옥탄 - 3 - 온(84) 의 제조
화합물(83)(12.6g)을 0℃에 메탄올(400ml) 중에서 수소화 붕소나트륨으로 환원시켜 표제 화합물(84)을 수득한다.
수율 : 12.1g(95.5%).
7-4)(1S, 5R, 6R, 7R) - 6 -(4, 4 - 디플루오로 - 3(R,S) - 히드록시옥틸] - 7 - 테트라히드록시피라닐옥시) - 2 - 옥사비시클로 - [3.3.0] 옥탄 - 3(R,S) - 올(85) 의 제조.
화합물 (84) 12.1g)을 -78℃에 톨루엔(500ml)중에서 수소화 디이소부틸알루미늄(1.5M, 65.1ml)으로 환원시키고, 수득한 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 (85)을 수득한다.
수율 : 11.1g(91%)
7-5)펜아실(Z)-9-(1R)-[(2R, 3R, 5S)-2-{4,4-디플루오로-(3RS)-히드록시옥틸}-5-히드록시-3-(테트라히드로피라닐옥시)시클로펜틸]-7-노네노에이트(87)의 제조
수소화나트륨(60%, 1.63g)을 펜탄으로 세척한다. 여기에, DMSO(40ml)을 가하고, 생성된 혼합물을 65 내지 70℃에서 1.5 시간 동안 유지시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 카르복시헥실포스포늄 브로마이드 (n) (9.61g)를 혼합물에 가하여 적가하고, 혼합물을 상온에서 밤새 방치한다. 생성된 혼합물을 통상적인 방법으로 후처리하여 화합물(86)을 수득한다.
수율 : 3.18g (조생성물)
화합물(86)(0.795g), 펜아실 브로마이드(1.01g) 및 디이소프로필에틸 아민(0.89ml)을 아세토니트릴(10ml)에 용해시키고, 용액을 실온에서 20분, 이어서 45℃에서 30분 동안 유지시킨다. 생성된 혼합물을 통상적인 방법으로 후처리하여, 수득한 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 (87)을 수득한다.
수율 : 0.604g.
7-6) 펜아실(Z) - 9 -(1R) - [(2R, 3R) - 2 - {4, 4 - 디플루오로 - 3 - 옥소옥틸} - 5 - 옥소 - 3 -(테트라히드로피라닐옥시) 시클로펜틸] - 7 - 노네노에이트(88) 의 제조.
- 78℃로 냉각시킨 옥살릴 클로라이드(0.52ml) 의 디클로로메탄(30ml)중 용액에 DMSO(0.92 ml)를 적가한다. 디클로로메탄(15ml)에 용해시킨 화합물(87)(0.609g)을 상기 용액에 가하고, 수득된 혼합물을 -30℃ 내지 -20℃에서 1.5 시간 동안 교반한다. 수득된 혼합물을 트리에틸아민(1.88ml)으로 처리하고 30분간 교반한다. 수득된 혼합물을 통상의 방법으로 처리하고 수득된 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(88)을 수득한다.
수율 : 0.514g(85%).
7-7) 펜아실(Z) - 9 -(1R) - [(2R, 3R) - 2 - {4, 4 - 디플루오로 - 3 - 옥소옥틸} - 3 - 히드록시 - 5 - 옥소시클로펜틸] - 7 - 노네노에이트(78) 의 제조.
아세트산, THF 및 물로 이루어진(4:2:1) 혼합 용매(30ml) 에 화합물(88)(0.514g)을 용해시키고, 용액을 실온에서 밤새 방치한다. 수득된 혼합물을 통상의 방법으로 처리하고, 수득된 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(78)을 수득한다.
수율 : 0.272g(61%).
화합물(78) [Q1'= Q2' =F, Rb'-Rc'=부틸, P3=펜아실]
7-8)(Z) - 9 -(1R) - [(2R, 3R) - 2 -(4, 4 - 디플루오로 - 3 - 옥소옥틸) - 3 - 히드록시 - 5 - 옥소시클로펜틸] - 7 - 노넨산(89) 의 제조.
화합물(78)(0.272g) 의 아세트산(10ml)중 용액을, 아연(3.5g)을 실온에서 2.5 시간 동안 소량씩 가함으로써 처리한다. 수득된 혼합물을 통상의 방법으로 처리하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(89)을 수득한다.
수율 : 0.177g(81%).
화합물(89) [Q1'= Q2' =F, Rb'-Rc'=부틸]
[제조예 8]
2 - 데카르복시 - 2 -(2- 카르복시에틸) - 13, 14 - 디히드로 - 16, 16 - 디플루오로 - 15 - 케토 - PGE1이소프로필 에스테로 [IUPAC 명명법 : 이소프로필 9 -(1R) - [(2R, 3R) - 2 -(4, 4 - 디플루오로 - 3 - 옥소옥틸) - 3 - 히드록시 - 5 - 옥소시클로펜틸] 노나노에이트] 의 제조.
8-1) 이소프로필(Z) - 9 -(1R) - [(2R, 3R, 5S) - 2 - {4, 4 - 디플루오로 -(3RS) - 히드록시옥틸} - 5 - 히드록시 - 3 -(테트라히드로피라닐옥시) 시클로펜틸] - 7 - 노네노에이트( 87) 의 제조.
제조예 5에서 수득된 화합물(86)(0.802g), DBU(0.76ml) 및 이소프로필 요오다이드(0.51ml)를 아세토니트릴(15ml)에 용해시키고, 이를 50℃에서 1시간 동안 방치한다. 별도로, 화합물(86)(0.492g)을 같은 방법으로 처리한다. 수득된 혼합물을 통상의 방법으로 처리하여 표제 화합물(87)을 수득한다.
수율(합한 것) : 0.315g
8-2) 이소프로필 9 -(1R) - [(2R, 3R) - 2 - {4, 4 - 디플루오로 -(3RS) - 히드록시옥틸} - 5 - 히드록시 - 3 -(테트라히드로피라닐옥시) 시클로펜틸] - 7 - 노나노에이트(90) 의 제조.
화합물(87)(0.315g)을 팔라듐 / 탄소(5%, 0.08g)상에서 에탄올(20ml)중 수소 대기하에 촉매 수소화하여 표제 화합물(90)을 수득한다.
수율 : 0.301g(95%).
8-3) 이소프로필 9 -(1R) - [(2R, 3R) - 2 - {4, 4 - 디플루오로 - 3 - 옥소옥틸} - 5 - 옥소- 3 -(테트라히드로피라닐옥시) 시클로펜틸] 노나노에이트(91) 의 제조.
옥살릴 클로라이드(0.34ml), DMSO(0.61ml) 및 트리에틸아민(1.22ml)의 디클로로메탄 중 용액을 사용하여 화합물(90)(0.301g)을 스완 산화 시켜 표제 화합물(91)을 수득한다.
수율 : 0.288g(96%).
8-4) 이소프로필 9 -(1R) - [(2R, 3R) - 2 - {4, 4 - 디플루오로 - 3 - 옥소옥틸} - 3 - 히드록시 - 5 - 옥소시클로펜틸] 노나노에이트(91) 의 제조.
아세트산, 물 및 THF 로 이루어진(4:2:1)혼합 용매(30ml)에 화합물(91)(0.288g)을 용해시키고, 용액을 45℃에서 3.5시간 동안 방치한다. 수득된 혼합물을 통상의 방법으로 처리하고, 수득된 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(92)을 수득한다.
수율 : 0.184g(76%).
화합물(92) [Q1'= Q2' =F, Rb'-Rc'=부틸, P3=이소프로필]
D가 - CO - CH2- 인 식I 의 화합물 및 D 가 - C ≡ C - 인 상기 화합물들은 하기와 같이 제조될 수 있다.
[제조예 9]
2 - 데카르복시 - 2 -(2 - 카로복시에틸) - 13, 14 - 디히드로 - 6 ,15 - 디케토 - PGF1α 이소프로필 에스테르의 제조.
제조예 3 에서 수득된 화합물(75)을 무수 테트라히드로푸란 및 무수 메틸렌 클로라이드의 혼압액에 용해시킨다. 그 용액에 약간 과량의 N - 브로모숙신이미드를 0℃에서 가하고, 수득된 혼합물을 5분 동안 교반한다. 수득된 혼합물을 통상의 방법으로 처리하고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피하여 화합물(93)을 수득한다(Q1'= Q2' =H, Rb'-Rc'=부틸, P1=테트라히드록시피라닐, P2=에틸렌, P3=이소프로필). 이를 무수 톨루엔에 용해시킨다. 용액을 DBU로 처리하고 40℃에서 밤새 교반한다. 얼음으로 냉각시킨 후, 용액을 N-HC1로 산성화하고, 10분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 수득된 혼합물을 통상의 방법으로 처리하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피하여 화합물(94)(기호는 상기와 같은 의미를 갖는다)를 수득한다. 제조예 3의 단계 3-3)에서와 유사한 방법으로 보호기를 제거하면, 표제 화합물이 수득된다.
[제조예 10]
2 - 데카르복시 - 2 -(2 - 카르복시에틸) - 5, 6 - 데히드로 - 13, 14 - 디히드로 - 15 - 케토 - PGE2메틸 에스테르의 제조.
8 - 메톡시 - 3, 3 - 에틸렌디옥시 - 1 - 요오도옥탄(JP-A-52753/1989에 준하여 제조) 의 에테르 중 용액에 t-부틸 리튬을 -78 에서 30분에 걸쳐 적가하고, 수득된 혼합물을 3시간 동안 교반한다.
다음, -78℃ 로 냉각시킨 요오드화 구리(I)및 트리부틸포스핀의 에테르 중 용액을 상기 혼합물에 한꺼번에 가하고, 수득된 혼합물을 20분간 교반하여 착물(j)을 형성시킨다. 4R - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 2 - 시클로펜텐 - 1 - 온(95)의 테트라히드로푸란 중 용액을 상기 혼합물에 95분에 걸쳐 적가한다. 수득된 혼합물을 15분간 교반하고, -30℃의 냉각욕으로 옮긴다. 8 - 메톡시카르보닐 - 1 - 요오드옥틴(k)의 HMPA 중 용액을 상기 냉각된 혼합물에 가하고, 이를 4, 5시간 동안 교반한다. 실온에서 12시간 동안 교반을 지속한 다음, 혼합물을 염화 암모늄 수용액에 붓는다. 유기층을 분리하고 통상의 방법으로 처리하여 조 생성물을 수득한다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피하여 화합물(96)을 수득한다 [Q1'= Q2' =H, Rb'-Rc'=부틸, P3=메틸, P5=t-부틸디메틸실릴]
이를 통상의 방법으로 탈보호기 시키면 표제 화합물이 수득된다.
[제조예 11]
2 - 데카르복시 - 2 -(2 - 카르복시에틸) - 13, 14 - 디히드로 - 16, 16 - 디플루오로 - 15 - 케토 - PGF2α 메틸 에스테르(72) [IUPAC 명명법 : 메틸(Z) - 9 -(1R) - [(2R, 3R, 5S) - 2 -(4, 4 - 디플루오로 - 3 - 옥소옥틸) - 3, 5 - 디히드록시시클로펜틸] - 7 노네노에이트] 의 제조.
11-1)(1S, 5R, 6R, 7R) - 6 - [3(R,S) - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 4, 4 - 디플루오로옥틸] - 7 -(테트라히드로피라닐옥시) - 2 - 옥사비시클로 [3.3.0] 옥탄 - 3(R,S) - 올(98)의 제조.
이미다졸(2.63g) 및 t-부틸디메틸실릴클로라이드(2.91g) 의 DMF(15ml)중 용액으로 화합물(84) [Q1'= Q2' =F, P1=테트라히드로피라닐, Rb'-Rc'=부틸](1.26g)을 처리하여 실릴 에테르(97)을 수득한다.
수율 : 1.43g(88%).
실릴 에테르(97)(1.43g)을 통상의 방법에 따라 디이소부틸알루미늄 히드라이드로 환원시켜 표제 화합물(98)을 수득한다.
수율 : 1.47g(100%).
11-2) 메틸(Z) - 9 -(1R) - [(2R, 3R, 5S) - 2 - {3(R, S) - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 4, 4 - 디플루오로옥틸} - 5 - 히드록시 - 3 -(테트라히드로피라닐옥시)시클로페틸] - 7 - 노네노에이트(100) 의 제조.
통상의 방법에 의해 수소화 나트륨(60%, 0.934g), DMSO(25ml) 및(6 - 카르볼시헥실) 트리페닐 포스포늄 브로마이드(5.50g)로 부터 일리드를 제조한다. 화합물(98)의 에테르(8ml)중 용액에 일리드를 가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 수득한 혼합물을 통상의 방법으로 처리하여 카르복실산(99)을 수득하고, 이를 디아조메탄으로 처리한다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(100)을 수득한다.
수율 : 0.43g(48%).
11-3) 메틸(Z) - 9 -(1R) - [(2R, 3R, 5S) - 2 - {3(R, S) - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 4, 4 - 디플루오로옥틸} - 3, 5 -(디테트라히드로피라닐옥시)시클로펜틸] - 7 - 노네노에이트(101) 의 제조.
과량의 디히드로피란 및 촉매량의 p-톨루엔술폰산을 이용하여 디콜로로메탄(25ml)에서 화합물(100)(0.438g)을 디테트라히드로피라닐 에테르로 전환시킨다. 수득된 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 화합물(101)을 수득한다.
수율 : 0.494g(99%).
11-4) 메틸(Z) - 9 -(1R) - [(2R, 3R, 5S) - 2 -(t - 부틸디메틸실릴옥시 - 3 - 옥소옥틸) - 3, 5 -(디테트라히드로피라닐옥시시클로펜틸] - 7 - 노네노에이트(103) 의 제조.
화합물(101)(0.494g)을 THF(10ml) 에 용해시킨다. 그 용액에 테트라부틸암모늄 트리플루오라이드(1.0M, 5.6ml)을 가하고, 수득된 혼합물을 밤새 방치한다. 다음, 수득된 혼합물을 통상의 방법으로 처리하면, 탈보호된 화합물(102) 가 수득된다.
수율 : 0.284g(68%).
화합물(102)(0.284g)를 옥살릴 클로라이드(0.165ml) 및 DMSO(0.3ml)를 이용하여 디클로로메탄(10ml)에서 스완 산화시킨다. 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 화합물(103)을 수득한다.
수율 : 0.251g(89%).
11-5) 메틸(Z - 9 -(1R) - [(2R, 3R, 5S) - 2 -(4, 4 - 디플루오로- 3 - 옥소옥틸) - 3, 5 - 디히드록시시클로페틸] - 7 - 노네노에이트(104) 의 제조.
아세트산, 물 및 THF 로 이루어진(4:2:1) 혼합 용매(30ml)에 화합물(103)을 용해시키고, 용액을 45~45℃에서 3시간 동안 방치한다. 수득된 혼합물을 통상의 방법으로 처리하고, 수득된 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(104)을 수득한다.
수율 : 0.137g(76%).
화합물(72) [Q1'= Q2' =F, Rb'-Rc'=부틸, P3=메틸]
[제조예 12]
2 - 데카르복시 - 2 -(2 - 카르복시에틸) - 13, 14 - 디히드로 - 16, 16 - 디플루오로 - 15 - 케토 - PGE1(105) [IUPAC 명명법 :(Z) - 9 -(1R) - [(2R, 3R, 5S) - 2 -(4, 4 - 디플루오로- 3 - 옥소옥틸) - 3 - 히드록시 - 5 - 옥소시클로펜틸] 노난산] 의 제조.
12-1) 벤질(Z) - 9 -(1R) - [(2R, 3R, 5S) - 3 - {4, 4 - 디플루오로 - 3(R, S) - 히드록시옥틸} - 5 - 히드록시 - 3 -(테트라히드로피라닐옥시) 시클로펜틸] - 7 - 노네노에이트(87) 의 제조.
화합물(54) [Q1'= Q2' =F, P1=테트라히드로피라닐, Rb'-Rc'=부틸](1.09g)을 아세토니트릴(20ml)에 용해시키고, DBU(2.6ml)및 벤질 브로마이드(2.2ml)를 상기용액에 가한다. 수득된 혼합물을 45℃에서 1시간 및 60℃에서 밤새 방치한다. 수득된 혼합물을 통상의 방법으로 처리하고, 수득된 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(87)을 수득한다.
수율 : 0.213g.
12-2) 벤질(Z) - 9 -(1R) - [(2R, 3R, 5S) - 2 -(4, 4 - 디플루오로 - 3 - 옥소옥틸 - 3 - 테트라히드로피라닐옥시) - 5 - 옥소시클로펜틸] - 7 - 노네노에이트(88) 의 제조.
옥살릴 클로라이드(0.23ml), DMSO(0.41ml) 및 트리에틸아민(0.81ml)을 이용하여 디클로로메탄(15ml) 중에서 화합물(87)(0.213g)을 스완 산화시킨다. 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(88)을 수득한다.
수율 : 0.181g(86%).
12-3) 벤질(Z) - 9 -(1R) - [(2R, 3R, 5S) - 2 -(4, 4 - 디플루오로 - 3 - 옥소옥틸) - 3 - 히드록시 - 5 - 옥소시클로펜틸] - 7 - 노네노에이트(78) 의 제조.
아세트산, 물 및 THF 로 이루어진(4:2:1) 혼합 용매(25ml)에 화합물(88)(0.181g)을 용해시키고, 그 용액을 45℃에서 3.5 시간동안 유지시킨다. 수득된 혼합물을 통상의 방법으로 처리하고, 수득된 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(78)을 수득한다.
수율 : 0.140g(91%).
화합물(78) [ Q1'= Q2' =F, Rb'-Rc'=부틸, P3=벤질]
12-4) 9 -(1R) - [(2R, 3R, 5S) - 2 -(4, 4 - 디플루오로 - 3 - 옥소옥틸 - 3 - 히드록시- 5 - 옥소시클로펜틸] 노난산(105) 의 제조.
화합물(78)을 에틸 아세테이트(15ml)에 용해시킨다. 팔라듐 / 탄소(50mg)를 상기 용액에 가하고 수소 대기하에 흔들어 준다. 촉매를 여과 제거한 후, 여액을 농축시키고, 생성된 조 생성물을 로바(Lobar) 컬럼(ODS) 크로마토그래피하여 표제 화합물(105)을 수득한다.
수율 : 0.077g(65%).
화합물(105) [ Q1'= Q2' =F, Rb'-Rc'=부틸]
[제조예 13]
20 - 에틸 - 2 - 데카르복시 - 2 -(2 - 카르복시에틸) - 13, 14 - 디히드로 - 16, 16 - 디플루오로 - 15 - 케토 - PGE1이소프로필 에스테르(92) [IUPAC 명명법 : 이소프로필(Z) - 9 -(1R) - [(2R, 3R) - 2 -(4, 4 - 디플루오로 - 3 - 옥소데실) - 3 - 히드록시- 5 - 옥소시클로펜틸] - 7 - 노네노에이트] 의 제조.
디메틸(3, 3 - 디플루오로 - 2 - 옥소노닐) 포스포네이트를 사용하는 것을 제외하고는 제조예 6의 과정을 반복하여 표제 화합물(92)을 수득한다.
화합물(92) [ Q1'= Q2' =F, Rb'-Rc'=헥실, P3=이소프로필]
[제조예 14]
2 - 데카르복시 - 2 -(2 - 카르복시에틸) - 13, 14 - 디히드로 - 15 - 케토 - PGE2이소프로필 에스테르(78) [IUPAC 명명법 : 이소프로필(Z) - 9 -(1R) - [(2R, 3R) - 2 -(3 - 옥소펜틸) - 3 - 히드록시- 5 - 옥소시클로펜틸] - 7 - 노네노에이트] 의 제조.
디메틸 2 - 옥소헵틸포스포네이트를 사용하는 것을 제외하고는 제조예 4 의 방법을 반복하여 표제 화합물(78)을 수득한다.
화합물(78) [ Q1'= Q2' =H, Rb'-Rc'=부틸, P3=이소프로필]
[제형예 1]
상기 성분을 혼합하고, 교반하고, 살균하고 여과시키고 냉동건조시켜서 주사용 분말을 수득한다.
[제형예 2]
상기 성분을 혼합하고 살균하여 주사용 용액을 수득한다.
[제형예 3]
메탄올(10ml)에 용해시킨 13, 14 - 디히드로 - 15 - 케토 - 16, 16 - 디플루오로 - 20 - 에틸 PGE2(50mg)을 만니톨(18.5g)과 혼합한다. 혼합물을 체질(직경 30mm 기공 크기의 체로)하고, 건조시키고 다시 체질한다. 이렇게 수득한 분말을 미세 입자 실리카 겔(Aerosil*, 200g)과 혼합하고 No.3 경질 젤라틴 캡슐(100) 내에 충진하여 캡슐당 0.5 mg 의 13, 14 - 디히드로 - 15 - 케토 - 16, 16 -디플루오로 - 2 - 에틸 - PGE2를 함유하는 장용성 캡슐을 수득한다.
* 상 표
[제형예 4]
상기 성분을 혼합하고 경구 투여용 분말을 수득한다.
* 상 표
[제형예 5]
상기 성분을 혼합하여 연질 젤라틴 캡슐에 충진시킨다.
* 상 표
[제형예 6 ]
(장용성 캡슐)
메탄올(10ml) 에 용해된 16 - 데스부틸 - 13, 14 - 디히드로 - 15 - 케토 - 16 -(m - 트리플루오로메틸)페녹시 - PGF2α 메틸 에스테르(50mg)를 만니톨(18.5g)과 혼합한다. 혼합물을 체질(직경 30mm 기공 크기의 체로) 하고 90분간 30℃에서 건조시키고 다시 체질한다. 이렇게 수득한 분말을 미세 입자 실리카 겔(Aerosil*, 200g)과 혼합하고 No.3 경질 젤라틴 캡슐(100) 내에 충진하여 캡슐당 0.5 mg 의 13, 14 - 디히드로 - 15 - 케토 - 16 - 데스부틸 - 16 - m - 트리플루오로메틸페녹시 - PGE2를 함유하는 장용성 캡슐을 수득한다.
* 상 표
[제형예 7]
상기 성분을 혼합하고 살균시켜 주사용 용액을 수득한다.
[제형예 8]
상기 성분을 혼합하고 살균시켜 주사용 용액을 수득한다.
[제형예 9]
상기 성분을 혼합하여 경구 투영용 분말을 수득한다.
* 상 표
[제형예 10]
상기 성분을 혼합하고 연질 젤라틴 캡슐내에 충진시킨다.
* 상 표
[제형예 11]
상기 성분을 별개의 바이알에 넣고 사용시 혼합시키기 위하여 합하여 점안액을 형성한다.
상기 제형예에 있어서, 활성 성분은 본 발명에 사용된 화합물 내에서 임의의 다른 화합물로 대치될 수 있다.
[시험예 1]
(방법)
수컷 위스타르 쥐(중량: 약 120g)를 시험 동물로서 사용한다. 동물을 각각 10마리(눈 20개)로 구성되는 군으로 분배한다. 시험 화합물의 투여 15분후에, 0.05ml의 생리 식염수 내의 1% 카라기난을 동물의 윗 눈꺼풀에서 결막하고 미량 주사기를 통하여 주사하여 부종을 야기한다. 4시간후에, 동물을 추골 경부 탈구에 의해 희생시킨다. 염증을 보여주는 결막 부분을 절단하고 개별적으로 중량을 측정한다. 시험 화합물을 생리 식염수 내에 용해시키고 눈에 투여한다(5㎕/눈). 대조용에는 생리 식염수를 투여한다.
(결과)
결과를 표 1에 나타낸다.
[시험예 2]
시험 화합물로서 13, 14 - 디히드로 - 15 - 케토 - 16, 16 - 디플루오로 - PGE(시험 화합물 2)를 사용하는 것을 제외하고는 시험예 1의 방법을 반복했다. 또한, 피하 투여(5ml/kg)후 결과를 관찰했다. 결과를 표 2 및 표 3에 나타낸다.
[시험예 3]
(방법)
수컷 위스타르 쥐(중량: 약 120g)를 시험 동물로서 사용한다. 동물을 각각 10마리(눈 20개)로 구성되는 군으로 분배한다. 시험 화합물의 투여 2분후, 생리 식염수(0.5ml)내의 0.5 %에반스 블루를 미측 정맥내에 주사하여 PCA 반응을 유도한다. 그후 즉시, 생리 식염수(50㎕) 내의 0.1% 히스타민 히드로클로라이드를 위 눈꺼풀에서 결막하로 주사한다. 30분후에 동물을 추골 경부 탈구에 의해 희생시키고 머리가죽을 눈꺼풀 방향으로 벗긴다. 염증을 보여주는 피부 및 결막 부분을 절단하고 중량을 잰다. 그후, 상기 결막을 잘게 다지고 진탕시키면서 40℃에서 4ml 포름알데히드로 하룻밤 동안 추출시킨다. 결막내 색소를 625nm 에서 추출물의 흡광도를 측정함으로써 분석한다. 시험 화합물을 생리 식염수 내에 용해시키고 눈으로 투여한다(5㎕/눈). 대조용에는 생리 식염수를 투여 한다.
(결과)
결과를 표 4에 나타낸다.
시험 화합물
2 : 시험예 2 참조
3 : 13, 14 - 디히드로 - 15 - 케토 - 16, 16 - 디플루오로 - PGE메틸 에스테르
[시험예 4]
시험 화합물로서 시험 화합물 1(참조 : 시험예 1) 및 생리 식염수 내의 0.1% 히스타민 히드로클로라이드 10㎕를 사용하는 것을 제외하고는 시험예 3의 방법을 반복했다.
결과를 표 5에 나타낸다.
상기 결과로 부터. 시험 화합물이 실험적 결막염을 저해하는 활성이 있음을 명백히 알 수 있다.
하기 데이타는, NMR 스펙트럼을 HITACHI R - 90H 를 사용하여 CDCL내에서 측정된 것이고 질량 스펙트럼은 HITACHI R - 80B 를 사용하여 70eV 의 이온화 전위에서 EI방법에 의해 측정한 것이다.

Claims (8)

16 위치의 탄소에 1 또는 2 개의 할로겐 원자를 갖거나, 20 위치의 탄소에 C1~C6알킬기를 갖거나, 16 위치의 탄소에 1또는 2개의 할로겐 원자를 가지며 동시에 20 위치의 탄소에 C1~C6알킬기를 갖는, 15-케토-프로스타글란딘 E 또는 F 화합물을 약학상 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 함유함을 특징으로 하는 염증성 질환 치료용 약학 조성물.
제1항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 16-모노-또는 디-할로-15-케토-프로스타글란딘 화합물인 조성물.
제1항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 13, 14-디히드로-16-모노-또는 디-할로-15-케토-프로스타글란딘 화합물인 조성물.
제1항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 13, 14-디히드로-16-모노-또는 디-플루오로-15-케토-프로스타글라딘 화합물인 조성물.
제1항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 13, 14-디히드로-6,15-디케토-프로스타글란딘 화합물인 조성물.
제 1항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 15-케토-20-알킬-프로스타글란딘 화합물인 조성물.
제1항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 13, 14-디히드로-15-케토-20-알킬-프로스타글란딘 화합물인 조성물.
제1항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 13, 14-디히드로-15-케토-20-에틸-프로스타글란딘 화합물인 조성물.
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5508302A (en) * 1994-09-28 1996-04-16 American Home Products Corporation Phospholipase A2 inhibitors
HU223345B1 (hu) 1995-12-20 2004-08-30 Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. Eljárás alfa, béta-telítetlen ketonok sztereoszelektív redukciójára
DE69714698T2 (de) * 1996-06-10 2002-12-05 Sucampo Ag Endothelin-antagonisten
AU739343B2 (en) 1997-11-28 2001-10-11 Sucampo Ag Endothelin antagonist
US6825234B2 (en) 1998-12-10 2004-11-30 Nexmed (Holdings) , Inc. Compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction
US6486207B2 (en) 1998-12-10 2002-11-26 Nexmed (Holdings), Inc. Compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction
JP4332316B2 (ja) 1999-10-15 2009-09-16 スキャンポ・アーゲー 二環式化合物組成物およびその安定化方法
BR0209863A (pt) * 2001-05-18 2004-06-08 Sucampo Ag Composição catártica
AR036276A1 (es) * 2001-08-23 2004-08-25 Sucampo Ag Uso de un compuesto 15-ceto-prostaglandina para el tratamiento de hipertension ocular y glaucoma
TWI331920B (en) 2001-11-14 2010-10-21 Sucampo Ag Unit dosage form for relieving or treating constipation in human patients
JP5213448B2 (ja) * 2005-03-04 2013-06-19 スキャンポ・アーゲー 末梢血管疾患の処置のための方法および組成物
US20060281818A1 (en) * 2005-03-21 2006-12-14 Sucampo Ag, North Carolina State University Method for treating mucosal disorders
US20070037193A1 (en) * 2005-08-12 2007-02-15 Rong-Hwa Lin Modulation of peroxisome proliferator-activated receptors
US20090082442A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched lubiprostone
CA2840875A1 (en) * 2011-06-21 2012-12-27 R-Tech Ueno, Ltd. Pharmaceutical composition for inflammatory diseases, allergic diseases and autoimmune diseases
KR102578588B1 (ko) * 2021-07-22 2023-09-14 정찬희 자석이 구비된 도어 잠금장치

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2321876A1 (fr) * 1975-08-29 1977-03-25 Roussel Uclaf Nouveaux derives cyclopentaniques, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US4097603A (en) * 1977-09-06 1978-06-27 The Upjohn Company Gastric cytoprotection with non-antisecretory doses of prostaglandins
NL8105635A (nl) * 1981-12-15 1983-07-01 Univ Erasmus Geneesmiddel met transplantaatafstotings- en/of immunologische ontstekingsremmende werking, alsmede werkwijze voor de remming van transplantaatafstoting en/of immunologische ontsteking.
JPS59134746A (ja) * 1982-11-05 1984-08-02 ザ，プロクタ−，エンド，ギヤンブル，カンパニ− 新規プロスタグランジン類似体
EP0153858A3 (en) * 1984-02-29 1985-12-11 The Upjohn Company The therapeutic use of prostaglandins
US4612330A (en) * 1985-02-04 1986-09-16 Eli Lilly And Company Antiinflammatory method
GB8625325D0 (en) * 1986-10-22 1986-11-26 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CA1322749C (en) * 1987-01-28 1993-10-05 Ryuzo Ueno Prostaglandins of the d series, and tranquilizers and soporifics containing the same
CA1323364C (en) * 1987-01-28 1993-10-19 Ryuzo Ueno Prostaglandins e and anti ulcer agents containing same
CA1324129C (en) * 1987-04-30 1993-11-09 Ryuzo Ueno Prostaglandins of the f series
ES2038289T3 (es) * 1987-05-15 1993-07-16 Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Utilizacion de 15-ceto-pges para la fabricacion de un medicamento para aumentar la temperatura corporal.
ATE82499T1 (de) * 1987-09-18 1992-12-15 R Tech Ueno Ltd Okulare hypotensivagenzien.
ES2051862T3 (es) * 1987-10-02 1994-07-01 Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Kk Un metodo para producir un medicamento que tiene un efecto catartico.
JP2597629B2 (ja) * 1988-02-26 1997-04-09 株式会社 上野製薬応用研究所 １３，１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジン類の安定化
AU616502B2 (en) * 1988-04-22 1991-10-31 Medvet Science Pty. Ltd. Treatment of inflammatory disorders in humans
AU619543B2 (en) * 1988-05-11 1992-01-30 Sucampo Ag Use of 15-ketoprostaglandin e or f compounds for uterine contraction
JP2597649B2 (ja) * 1988-05-11 1997-04-09 株式会社上野製薬応用研究所 気管・気管支拡張剤
EP0343904B1 (en) * 1988-05-23 1993-04-28 Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Hypersphyxia causing composition
JP2515442B2 (ja) * 1990-05-01 1996-07-10 株式会社上野製薬応用研究所 膵臓疾患処置剤

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Publication number Publication date
DK0467564T3 (da) 1996-05-13
ES2089136T3 (es) 1996-10-01
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EP0467564A3 (en) 1992-07-08
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EP0467564B1 (en) 1996-04-24
US5346921A (en) 1994-09-13
JP2562239B2 (ja) 1996-12-11
CA2046069C (en) 2002-04-09
CA2046069A1 (en) 1992-01-11
JPH0532551A (ja) 1993-02-09

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