JPH0532551A - 抗炎症剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 １５−ケト−プロスタグランジン化合物を有
効成分とする剤。 【効果】 １５−ケト−プロスタグランジン化合物はす
ぐれた抗炎症活性を有し、紅潮、熱、疼痛、膣脹、機能
障害等の炎症の処置に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、１５−ケト−プロス
タグランジン化合物の抗炎症処置における新用途に関す
るものである。

【０００２】

【従来の技術】プロスタグランジン類(以後プロスタグ
ランジンはＰＧとして示す)はひとおよび他の哺乳類の
組織または器官に含有され、広範囲の生理学的活性を示
す有機カルボン酸の１群である。天然に存在するＰＧ類
は一般的な構造特性として、プロスタン酸骨格を有す
る。

【化１】 一方幾つかの合成類似体は修飾された骨格を持ってい
る。天然ＰＧ類は５員環の構造特性によって、ＰＧＡ
類、ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ類、ＰＧＦ
類、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類およびＰＧＪ類に分
類され、さらに鎖部分が、不飽和および酸化の存在およ
び不存在によっても 下付１．．．１５−ＯＨ 下付２．．．５,６−および１３,１４−ジ不飽和−１５
−ＯＨ 下付３．．．５,６−、１３,１４−および１７,１８−
トリ不飽和−１５−ＯＨ として、分類される。さらに、ＰＧＦ類は９位の水酸基
の配置によってα(水酸基がアルファー配置である)およ
びβ(水酸基がベータ配置である)に分類される。

【０００３】ＰＧＥ₁、ＰＧＥ₂およびＰＧＥ₃は血管拡
張、血圧降下、胃液分泌減少、腸管運動亢進、子宮収
縮、利尿、気管支拡張および抗潰瘍活性をもつことが知
られている。また、ＰＧＦ₁α、ＰＧＦ₂αおよびＰＧＦ
₃αは血圧上昇、血管収縮、腸管運動亢進性、子宮収
縮、黄体退行および気管収縮活性を有することが知られ
ている。また、幾つかの１５−ケト(すなわち、水酸基
の代わりに１５位にオキソ基を持つ)ＰＧ類および１３,
１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧは、天然ＰＧの代謝
中に酵素の作用によって自然に産生される物質として知
られている[アクタ・フィジオロジカ・スカンジナビカ
(Acta Physiologica Scandinavica)、６６巻、５０９
頁、１９６６年]。さらに、１５−ケト−ＰＧＦ₂αは抗
妊娠活性を持つことも報告されている。また、１５−ケ
ト−ＰＧＥ類は下剤として使用し得ることが、ヨーロッ
パ特許出願公開第０３１０３０５号に記載されている。
しかしながら、１５−ケト−ＰＧ類が炎症に有効である
ことは知られていない。

【０００４】

【発明の構成】この発明者は、１５−ケト−ＰＧ化合物
の生物活性について研究の結果、これらを抗炎症剤とし
て使用し得ることを見出してこの発明を完成したのであ
る。すなわち、この発明は、１５−ケト−プロスタグラ
ンジン化合物を有効成分とする、抗炎症剤を提供するも
のである。炎症とは、有害刺激に対する生体組織の防衛
反応であり、その徴候は、紅潮、熱、疼痛、腫脹、機能
障害である。本発明は、１５−ケト−プロスタグランジ
ン化合物が炎症を抑制しうることに基づくものである。
「１５−ケト−プロスタグランジン化合物」は、以下１５
−ケト−ＰＧ化合物と略称するが、いずれも１３および
１４位の間の２重結合の存在または不存在に関係なくプ
ロスタン酸骨格の１５位に水酸基の代わりにオキソ基を
持つあらゆるプロスタグランジン誘導体を含む。

【０００５】この発明の１５−ケト−ＰＧ化合物類の命
名に際しては式(Ａ)に示したプロスタン酸の番号を用い
る。前記式(Ａ)はＣ−２０の基本骨格のものであるが、
本発明では炭素数がこれによって限定されるものではな
い。即ち、基本骨格を構成する炭素の番号はカルボン酸
を１とし５員環に向って順に２〜７までをα鎖上の炭素
に、８〜１２までを５員環の炭素に、１３〜２０までを
ω鎖上に付しているが、炭素数がα鎖上で減少する場
合、２位から順次番号を抹消し、α鎖上で増加する場合
２位にカルボキシル基(１位)に代わる置換基がついたも
のとして命名する。同様に、炭素数がω鎖上で減少する
場合、２０位から炭素の番号を順次減じ、ω鎖上で増加
する場合、２１番目以後の炭素原子は置換基として命名
する。また、立体配置に関しては、特にことわりのない
かぎり、上記基本骨格の有する立体配置に従うものとす
る。従って、ω鎖に１０個の炭素原子を有する１５−ケ
ト−ＰＧ化合物を１５−ケト−２０−エチル−ＰＧ類と
命名する。上記式は最も典型的な配位である特定配置を
示すが、この明細書において、特にことわらない限り化
合物は 上記の配置を有するものとする。ＰＧＤ類、Ｐ
ＧＥ類またはＰＧＦ類とは、一般にプロスタン酸の９位
および／または１１位に水酸基を持つ化合物を指すが、
この発明の１５−ケト−プロスタグランジン化合物は９
位および／または１１位に他の基を有する化合物類まで
拡張して包含する。上記化合物類は９−デヒドロキシ−
９−置換あるいは１１−デヒドロキシ−１１−置換化合
物類と称する。

【０００６】前述のように、本明細書では１５−ケト−
ＰＧ化合物の命名はプロスタン酸骨格に基づいて行う。
これをＩＵＰＡＣに基づいて命名すると、例えば１３,
１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６Ｒ,Ｓ−フルオロ−
ＰＧＥ₂は(Ｚ)−７−{(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ)−３−ヒドロキ
シ−２−[(４Ｒ,Ｓ)−フルオロ−３−オキソ−１−オク
チル]−５−オキソ−シクロペンチル}−ヘプト−５−エ
ン酸;１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル
−１１−デヒドロキシ１１Ｒ−メチル−ＰＧＥ₂メチル
エステルはメチル ７−{(１Ｒ,２Ｓ,３Ｓ)−３−メチ
ル−２−[３−オキソ−１−デシル]−５−オキソシクロ
ペンチル}−ヘプト−５−エノエート;１３,１４−ジヒ
ドロ−６,１５−ジケト−１９−メチル−ＰＧＥ₂エチル
エステルはエチル ７−{(１Ｒ,２Ｓ,３Ｓ)−３−ヒド
ロキシ−２−(７−メチル−３−オキソ−１−オクチル)
−５−オキソ−シクロペンチル}−６−オキソヘプタノ
エートである。１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２
０−エチル−ＰＧＦ₂αイソプロピルエステルはイソプ
ロピル(Ｚ)−７−[(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジ
ヒドロ−２−{３−オキソ−１−デシル}シクロペンチ
ル]−ヘプト−５−エノエートであり;１３,１４−ジヒ
ドロ−１５−ケト−２０−メチル−ＰＧＦ₂αメチルエ
ステルはメチル (Ｚ)−７−[(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−
３,５−ジヒドロキシ−２−{３−オキソ−１−ノニル}
−シクロペンチル}−ヘプト−５−エノエートである。

【０００７】本発明において用いられる１５−ケト−Ｐ
Ｇ化合物類は１５位に水酸基の代わりにオキソ基を有す
るあらゆるＰＧの誘導体類であり得、さらに１つの一重
結合(１５−ケト−ＰＧタイプ１化合物類)、５位と６位
の間に１つの二重結合(１５−ケト−ＰＧタイプ２化合
物)、または５位と６位および１７位と１８位の間に２
つの二重結合(１５−ケト−ＰＧタイプ３化合物)を有し
得る。本発明に用い得る代表的な例は、１５−ケト−Ｐ
Ｇタイプ１、１５−ケト−ＰＧタイプ２、１５−ケト−
ＰＧタイプ３、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−Ｐ
Ｇタイプ１、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧ
タイプ２、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧタ
イプ３等およびそれらの誘導体である。

【０００８】置換体または誘導体の例は、上記１５−ケ
ト−ＰＧ類のα鎖末端のカルボキシル基がエステル化さ
れた化合物、生理学的に許容し得る塩、２−３位の炭素
結合が２重結合あるいは５−６位の炭素結合が３重結合
を有する化合物、３位、５位、６位、１６位、１７位、
１９位および／または２０位の炭素に置換基を有する化
合物、１１位の水酸基の代りに低級アルキル基またはヒ
ドロキシ(低級)アルキル基を有する化合物等である。こ
の発明において３位、１７位および／または１９位の炭
素原子に結合する置換基としては、例えば炭素数１〜４
のアルキル基があげられ、特にメチル基、エチル基があ
げられる。１６位の炭素原子に結合する置換基として
は、例えばメチル基、エチル基などの低級アルキル基、
水酸基あるいは塩素、ふっ素などのハロゲン原子、トリ
フルオロメチルフェノキシ等のアリールオキシ基があげ
られる。１７位の炭素原子の置換基としては、塩素、ふ
っ素等のハロゲンが挙げられる。２０位の炭素原子に結
合する置換基としては、Ｃ_1-4アルキルのような飽和ま
たは不飽和の低級アルキル基、Ｃ_1-4アルキルのような
低級アルコキシ基、Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4アルキルの
ような低級アルコキシアルキルを含む。５位の炭素原子
の置換基としては、塩素、ふっ素などのハロゲンを含
む。６位の炭素原子の置換基としては、カルボニル基を
形成するオキソ基を含む。９位および１１位の炭素原子
にヒドロキシ基、低級アルキルまたは低級(ヒドロキシ)
アルキル置換基を有する場合のこれらの基の立体配置は
α,βまたはそれらの混合物であってもかまわない。さ
らに、上記誘導体は、ω鎖が天然のＰＧ類より短い化合
物のω鎖末端にアルコキシ基、フェノキシ基、フェニル
基等の置換基を有するものであってもよい。特に好まし
い化合物は、１６位の炭素に例えばメチル基、エチル基
などの低級アルキル基を有する化合物、塩素、ふっ素な
どのハロゲン原子を有する化合物、１７位の炭素に塩
素、ふっ素などのハロゲンを有する化合物、１９位の炭
素に例えばメチル基、エチル基などの低級アルキル基を
有する化合物、５位の炭素に塩素、ふっ素などのハロゲ
ンを有する化合物、６位の炭素にオキソ基を有する化合
物、２０位の炭素に例えばメチル基、エチル基などの低
級アルキル基を有する化合物であり、また、１６位の炭
素以後のアルキル鎖の代わりにハロゲン原子またはハロ
ゲン化アルキル基等の置換基を有することもあるフェニ
ル基あるいはフェノキシ基が１６位の炭素原子に結合し
た化合物である。

【０００９】この発明に使用される好ましい化合物は式
（Ｉ）

【化２】 [式中、ＸおよびＹは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低
級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、またはオキソ
(但し、ＸおよびＹの基の内少なくとも１つは水素以外の
基であり、５員環は少なくとも１つの２重結合を有して
いてもよい)、Ｚは水素またはハロゲン、Ａは−ＣＨ₂Ｏ
Ｈ、−ＣＯＣＨ₂ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはその官能性誘
導体、Ｂは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡
Ｃ−、Ｒ₁は非置換またはハロゲン、オキソもしくはアリ
ールで置換された、二価の飽和または不飽和、低〜中級
脂肪族炭化水素残基、 Ｒ₂は非置換またはオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、低
級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級シクロア
ルキル、アリールまたはアリールオキシで置換された、
飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基であ
る]を有する。

【００１０】上記化合物のうち好ましい化合物の一群と
しては一般式（II）

【化３】 [式中、Ｑ₁はハロゲン、Ｑ₂は水素またはハロゲン、Ｅ
は−ＣＨ₂−ＣＨ₂−または−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｒaは水素
または低級アルキル基、Ｒbは単結合または低級アルキ
レン基、Ｒcは非置換もしくはハロゲン置換低級アルキ
ル基、非置換もしくは低級アルキル置換低級シクロアル
キル基、非置換またはハロゲンもしくはハロ低級アルキ
ルで置換された単環性アリール基、非置換またはハロゲ
ンもしくはハロ低級アルキルで置換された単環性アリー
ルオキシ基を意味する]で示される化合物またはＲaが水
素の場合その塩類である。

【００１１】上記式の化合物のうち好ましい化合物の一
群としては一般式（III）

【化４】 [式中、ＬおよびＭは水素、ヒドロキシ、低級アルキ
ル、ヒドロキシ(低級)アルキル、またはオキソ(但し、
ＬおよびＭの基の内少なくとも１つは水素以外の基であ
り、５員環は少なくとも１つの２重結合を有してしても
よい)、Ｑ₁'およびＱ'₂は水素、ハロゲンまたは低級ア
ルキル、Ｄは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ
≡Ｃ−または−ＣＯ−ＣＨ₂−、Ｅは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−
または−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｗは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ
₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ
−、Ｒａ'は水素原子、低級アルキル基、低級シクロア
ルキル基、単環性アリール基、単環性アリール低級アル
キル基または単環性アロイル低級アルキル基、Ｒｂ'は
単結合または低級アルキレン基、Ｒｃ'は非置換もしく
はハロゲン置換低級アルキル基、非置換もしくは低級ア
ルキル置換低級シクロアルキル基、非置換またはハロゲ
ンもしくはハロ低級アルキルで置換された単環性アリー
ル基、非置換またはハロゲンもしくはハロ低級アルキル
で置換された単環性アリールオキシ基を意味する]で示
される化合物またはＲ₁が水素の場合その塩類を提供す
るものである。

【００１２】上式中、Ｒ₁およびＲ₂における「不飽和]の
語は、主鎖または側鎖の炭素原子間の結合として、少な
くとも１つまたはそれ以上の２重結合および／または３
重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味す
る。通常の命名法に従って、連続する２つの位置間の不
飽和は若い方の位置番号を表示することにより示し、連
続しない２つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示
して示す。好ましい不飽和は、２位の２重結合および５
位の２重結合または３重結合である。

【００１３】「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素数
１〜１４の直鎖または分枝鎖[ただし、側鎖は炭素数１
〜３のものが好ましい]を有する炭化水素を意味し、好
ましくはＲ₁の場合炭素数２〜８の炭化水素であり、Ｒ₂
の場合炭素数６〜１２の炭化水素である。「ハロゲン」の
語は、ふっ素、塩素、臭素およびよう素を包含する。
「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数１〜
６を有する基を包含するものである。「低級アルキル」の
語は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の飽和炭化
水素基、単環性アリール低級アルキル基、単環性アロイ
ル低級アルキル基またはハロ低級アルキル基を包含し、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、t−ブチル、ペンチルおよびヘキシル
を含む。「低級アルキレン基」の語は、上記のような低級
アルキル基から水素を１個除いて得られる基であり、例
えばメチレン、エチレン、プロピレン、テトラメチレ
ン、２−メチルテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキ
サメチレン等を含む。「低級アルコキシ」の語は、低級ア
ルキルが上述と同意義である低級アルキル−Ｏ−フェニ
ルを意味する。「ハロ低級アルキル基」の語は、少なくと
も１個、好ましくは１−３個の上記のようなハロゲンを
有する上記のような低級アルキル基を包含し、例えばク
ロロメチル、ブロモメチル、フルオロメチル、トリフル
オロメチル、１,２−ジクロロエチル、１,２,２−トリ
クロロエチル、クロロプロピル、クロロブチル、クロロ
ペンチル、クロロヘキシル等を含む。「ヒドロキシ(低
級)アルキル」の語は、少なくとも１つのヒドロキシ基で
置換された上記のようなアルキルを意味し、例えばヒド
ロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ
エチルおよび１−メチル−１−ヒドロキシエチルであ
る。「低級アルカノイルオキシ」の語は、式ＲＣＯ−Ｏ−
(ここで、ＲＣＯ−は上記のような低級アルキルが酸化
されて生じるアシル、例えばアセチル)で示される基を
意味する。「低級シクロアルキル基」の語は、炭素原子３
個以上を含む上記のような低級アルキル基が閉環して生
ずる基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシルを含む。「アリール」の
語は、置換されていてもよい芳香性炭素環または複素環
基(好ましくは単環性の基)を包含し、例えばフェニル、
トリル、キシリルおよびチエニルを含む。置換基として
は、ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基(ここで、
ハロゲン原子および低級アルキル基は前記の意味)が含
まれる。「アリールオキシ」の語は、式ＡrＯ−(ここで、
Ａrは上記のようなアリール基)で示される基を意味す
る。「単環性アリール基」の語は、低級アルキル置換基を
有するか有しないフェニル基を包含し、例えばフェニ
ル、トリル、キシリル、クメニル等を含む。「単環性ア
リール低級アルキル基」の語は、上記のような単環性ア
リール基と低級アルキル基が結合して生ずる基であり、
例えばベンジル、フェネチル、トリルメチル等を含む。
「単環性アロイル低級アルキル基」の語は、低級アルキ
ル置換基を有する有しないベンゾイル基のような単環性
アロイル基が上記のような低級アルキル基と結合して生
ずる基であり、例えばフェナシル（ベンゾイルメチ
ル）、トリルメチル、キシリルメチル等を含む。「単環
性アリールオキシ基」の語は、上記のような単環性アリ
ール基が酸素原子(−Ｏ−)と結合して生ずる基であり、
例えばフェノキシ、トリルオキシ、キシリルオキシ、ク
メニルオキシ等を含む。

【００１４】Ａで示されるカルボキシル基の「官能性誘
導体」の語は、塩(好ましくは、医薬上許容し得る塩)、
エステルおよびアミド類を含む。適当な「医薬上許容し
得る塩」としては、慣用される非毒性塩を含み、無機塩
基との塩、例えばアルカリ金属塩(ナトリウム塩、カリ
ウム塩等)、アルカリ土類金属塩(カルシウム塩、マグネ
シウム塩等)、アンモニウム塩、有機塩基との塩、例え
ばアミン塩(例えばメチルアミン、ジメチルアミン塩、
シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジ
ン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、ジエ
タノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス
(ヒドロキシメチルアミノ)エタン塩、モノメチル−モノ
エタノールアミン塩、リジン塩、プロカイン塩、カフェ
イン塩等)、塩基性アミノ酸塩(例えばアルギニン塩、リ
ジン塩等)テトラアルキルアンモニウム塩等があげられ
る。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から
常套の方法によってまたは塩交換によって製造し得る。
エステルの例としては、メチルエステル、エチルエステ
ル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチル
エステル、イソブチルエステル、t−ブチルエステル、
ペンチルエステル、１−シクロプロピルエチルエステル
等の低級アルキルエステル、ビニルエステル、アリルエ
ステル等の低級アルケニルエステル、エチニルエステ
ル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル、
ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキシ(低級)ア
ルキルエステル、メトキシメチルエステル、１−メトキ
シエチルエステル等の低級アルコキシ(低級)アルキルエ
ステルのような脂肪族エステルおよび例えばフェニルエ
ステル、トシルエステル、t−ブチルフェニルエステ
ル、サリチルエステル、３,４−ジメトキシフェニルエ
ステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所望により
置換されたアリールエステル、ベンジルエステル、トリ
チルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリール
(低級)アルキルエステルがあげられる。アミドとして
は、メチルアミド、エチルアミド、ジメチルアミド等の
モノもしくはジ低級アルキルアミド、アニリド、トルイ
ジド等のアリールアミド、メチルスルホニルアミド、エ
チルスルホニルアミド、トリルスルホニルアミド等のア
ルキルもしくはアリールスルホニルアミド等があげられ
る。好ましいＡ基の例は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ
Ｈ₃、−ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ₃、−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ₃）₂、
−ＣＯＮＨＳＯ₂ＣＨ₃である。

【００１５】上記式(Ｉ)中、環、αおよび／またはω鎖
の配置は、天然のプロスタグランジン類の配置と同様か
または異なっていてもよい。しかしながら、この発明
は、天然の配置を有する化合物および非天然の配置を有
する化合物の混合物も包含する。この発明の典型的な化
合物類の例は、１５−ケト−ＰＧ類、１３,１４−ジヒ
ドロ−１５−ケト−ＰＧ類および６−オキソ誘導体、△
²−誘導体、３Ｒ,Ｓ−メチル誘導体、６−ケト誘導体、
５Ｒ,Ｓ−フルオロ誘導体、５,５−ジフルオロ誘導体、
１６Ｒ,Ｓ−メチル誘導体、１６,１６−ジメチル誘導
体、１６Ｒ,Ｓ−フルオロ誘導体、１６,１６−ジフルオ
ロ誘導体、１７Ｓ−メチル誘導体、１７Ｒ,Ｓ−フルオ
ロ誘導体、１７,１７−ジフルオロ誘導体、１９−メチ
ル誘導体、２０−メチル誘導体、２０−エチル誘導体、
１９−デスメチル誘導体、２−デカルボキシ−２−（２
−カルボキシエチル）誘導体および１６−デブチル−１
６−フェノキシ誘導体である。この発明で用いる１５−
ケト−ＰＧＥ化合物において、１３,１４位が飽和して
いる場合に１１位のヒドロキシと１５位のケト間のヘミ
アセタール形成により、ケト−ヘミアセタール平衡を生
ずる場合がある。このような互変異性体が存在する場
合、両異性体の存在比率は他の部分の構造または置換基
の種類により変動し、場合によっては一方の異性体が圧
倒的に存在することもあるが、この発明においてはこれ
ら両者を含むものとし、このような異性体の存在の有無
にかかわりなくケト型の構造式または命名法によって化
合物を表わすことがあるが、これは便宜上のものであっ
てヘミアセタール型の化合物を排除しようとするもので
はない。この発明においては、個々の互変異性体、その
混合物または光学異性体、その混合物、ラセミ体、その
他の立体異性体等の異性体も、同じ目的に使用すること
が可能である。

【００１６】この発明に使用する化合物のあるものは、
特開昭６４−５２７５３号、特開平１−１０４０４０
号、特開平１−１５１５１９号、特願平３−２９３１０
号等に記載の方法によって製造し得る。別法として、こ
れらの化合物は、ここで記述したのと同様の方法または
既知方法によって製造し得る。

【００１７】上記１５−ケト−ＰＧ化合物は、抗炎症剤
として有用である。この発明で用いる化合物は動物およ
びヒト用の薬剤として使用することができ、通常、全身
的あるいは局所的に経口、静脈注射(点滴を含む)、皮下
注射、直腸内投与などの方法で使用される。投与量は動
物またはひと等のような対象の種類、年令、体重、処置
されるべき症状、所望の治療効果、投与方法、処置期間
等により変化するが、通常局所（眼）投与の場合０．０
１−１００μｇ／眼の投与量または１日２から４分割用
量または持続形態で投与する場合０.００１〜５００mg/
kgの投与量で通常十分な効果がえられる。

【００１８】この発明による経口投与のための固体組成
物としては、錠剤、トローチ、舌下錠、カプセル、丸
剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物
においては１つまたはそれ以上の活性物質が、少なくと
も１つの不活性な希釈剤、例えば、乳糖、マンニトー
ル、ぶどう糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微晶性
セルロース、でんぷん、ポリビニルピロリドン、メタケ
イ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は常
法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステ
アリン酸マグネシウムのような滑沢剤や繊維素グルコン
酸カルシウムのような崩壊剤、α,βまたはγ−シクロ
デキストリン、ジメチル−α−、ジメチル−β−、トリ
メチル−β−またはヒドロキシプロピル−β−シクロデ
キストリン等のエーテル化シクロデキストリン、グリコ
シル−,マルトシルーシクロデキストリン等の分枝シク
ロデキストリン、ホルミル化シクロデキストリン、硫黄
含有シクロデキストリン、ミソプロトール、りん脂質の
ような安定剤を含んでいてもよい。上記シクロデキスト
リン類を用いた場合はシクロデキストリン類と包接化合
物を形成して安定性が増大する場合がある。また、りん
脂質を用いたリポソーム化することにより安定性が増大
する場合がある。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼ
ラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるい
は腸溶性物質のフィルムで被覆してもよいし、また、２
以上の層で被覆してもよい。更にゼラチンのような崩壊
され得る物質のカプセル剤としてもよい。速効性を必要
とするときは、舌下錠としてもよい。基剤としてはグリ
セリン、乳糖等を用いればよい。 経口投与のための液
体組成物としては、乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、
エリキシル剤等が例示される。一般的に用いられる不活
性な希釈剤、例えば精製水、エタノール等を含んでいて
もよい。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸
濁化剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐
剤を含有していてもよい。

【００１９】経口投与のためのその他の組成物として
は、１つまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公
知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。この
発明による非経口投与のための注射剤としては無菌の水
性または非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を包含する。水性
の液剤、懸濁剤用媒体としては、例えば注射用蒸留水、
生理食塩水およびリンゲル液が含まれる。非水性の液
剤、懸濁剤用媒体としては、例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物
油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート
等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤
剤、乳化剤、分散剤のような補助剤を含んでいてもよ
い。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾
過、殺菌剤の配合、ガス滅菌または放射線滅菌によって
無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造
し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して
使用することもできる。別の形態は坐薬または腟坐薬で
ある。これらの坐薬はカカオ脂等の体温で軟化する基剤
に有効成分を混合して作ることができ、適当な軟化温度
を有する非イオン界面活性剤を用いて吸収性を向上させ
てもよい。

【００２０】

【実施例】以下、この発明を合成例、製剤例および試験
例によりさらに詳細に説明するが、これらはこの発明を
限定するものではない。 合成例１ １６,１６−ジフルオロ−１３,１４−ジヒドロ−１５−
ケト−ＰＧＥ₁メチルエステル(１２)の合成法 １−１) (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−ヒドロキシメチ
ル−７−テトラヒドロピラニルオキシ−２−オキサビシ
クロ[３.３.０]オクタン−３−オン(２)の合成市販の
(−)コーリーラクトン(１)(ＴＨＰ保護体)(３７.９ｇ)
のテトラヒドロフラン溶液にフッ化テトラブチルアンモ
ニウムのテトラヒドロフラン溶液(１.０Ｍ、３００ｍ
ｌ)を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧下濃
縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーに供し
たところ、表題化合物(２)が得られた。 収量：２１.７０ｇ(８２.８％) １−２) (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−{(Ｅ)−４,４−
ジフルオロ−５−オキソ−２−オクテニル}−７−テト
ラヒドロピラニルオキシ−２−オキサビシクロ[３.３.
０]オクタン−３−オン(４)の合成 アルゴン雰囲気下、−７８℃で、塩化オキザリルの塩化
メチレン溶液(２.０Ｍ、４５.５ｍｌ)を塩化メチレンに
溶解し、ジメチルスルホキシド(１２.９ｍｌ)を滴下
し、１０分攪拌した。これに(１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−
６−ヒドロキシメチル−７−テトラヒドロピラニルオキ
シ−２−オキサビシクロ[３.３.０]オクタン−３−オン
(２)(１１.６５ｇ)の塩化メチレン溶液を滴下し、３０
分攪拌し、トリエチルアミン(５６ｍｌ)を滴下しさらに
１時間攪拌した。反応液を常法に従って処理し、粗生成
物としてアルデヒド体(３)を得た。アルゴン雰囲気下、
タリウムエトキシド(３.２６ｍｌ)の塩化メチレン溶液
に３,３−ジフルオロ−２−オキソヘプチルホスホン酸
ジメチル(１１.９ｇ)を加え１時間攪拌した。０℃に冷
却し、上で調製したアルデヒド(３)の塩化メチレン溶液
を加え、室温で１４時間攪拌した。反応液に酢酸、セラ
イト、飽和ヨウ化カリウム水を加え、濾過した。濾液を
常法により処理し、得られた粗生成物をカラムクロマト
グラフィーに供したところ表題化合物(４)が得られた。 収量:７.７８７ｇ(４４.３％)

【００２１】１−３) (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−
(４,４−ジフルオロ−５−オキソオクチル)−７−テト
ラヒドロピラニルオキシ−２−オキサビシクロ[３.３.
０]オクタン−３−オン(５)の合成 (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−{(Ｅ)−４,４−ジフルオ
ロ−５−オキソ−２−オクテニル}−７−テトラヒドロ
ピラニルオキシ−２−オキサビシクロ[３.３.０]オクタ
ン−３−オン(４)(５.５７ｇ)の酢酸エチル溶液に、５
％パラジウム−炭素(触媒量)を加え、水素雰囲気下、室
温で７時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃
縮し、粗生成物として表題化合物(５)を得た。 収量:５.４８ｇ(９７.８％) １−４) (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−{４,４−ジフル
オロ−５(ＲＳ)−ヒドロキシオクチル}−７−テトラヒ
ドロピラニルオキシ−２−オキサビシクロ[３.３.０]オ
クタン−３−オン(６)の合成 (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−(４,４−ジフルオロ−５
−オキソオクチル)−７−テトラヒドロピラニルオキシ
−２−オキサビシクロ[３.３.０]オクタン−３−オン
(５)(５.４８ｇ)のメタノール溶液に、０℃で水素化ホ
ウ素ナトリウム(０.８００ｇ)を加え、１０分攪拌し
た。反応物を常法により処理し、得られた粗生成物をカ
ラムクロマトグラフィーに供したところ表題化合物(６)
が得られた。収量:５.４６ｇ(９９.５％)

【００２２】１−５) １６,１６−ジフルオロ−１３,
１４−ジヒドロ−１１−テトラヒドロピラニルオキシ−
ＰＧＦ₂αメチルエステル(９)の合成 アルゴン雰囲気下、(１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−{４,
４−ジヒドロ−５(ＲＳ)−ヒドロキシオクチル}−７−
テトラヒドロピラニルオキシ−２−オキサビシクロ[３.
３.０]オクタン−３−オン(６)(２.５７９ｇ)のトルエ
ン溶液を−７８℃に冷却し、ジイソブチルアルミニウム
ヒドリドのトルエン溶液(１.５Ｍ、９.６ｍｌ)を滴下
し、３０分攪拌した。反応液にメタノール、飽和ロッシ
ェル塩水溶液を加え、常法により処理した。粗生成物と
して、ラクトール体(７)を得た。アルゴン雰囲気下、臭
化４−カルボキシブチルトリフェニルホスフィン(１１.
７２ｇ)のテトラヒドロフラン懸濁液に、カリウムt−ブ
トキシドのテトラヒドロフラン溶液(１.０Ｍ,５２.８４
ｍｌ)を滴下し、２０分攪拌した。この液を０℃に冷却
し、上で調製したラクトール体(７)のテトラヒドロフラ
ン溶液を加え、室温で１５時間攪拌した。 反応液を常法により処理し、粗生成物としてカルボン酸
体(８)を得た。アルゴン雰囲気下、カルボン酸体(８)の
アセトニトリル溶液に、１,８−ジアザビシクロ[５.４.
０]ウンデセ−７−エン(ＤＢＵ)(４.０ｍｌ)およびヨウ
化メチル(１.７ｍｌ)を加え、６０℃で３時間攪拌し
た。常法の処理により得られた粗生成物をカラムクロマ
トグラフィーに供したところ、表題化合物(９)が得られ
た。 収量:２.７３７ｇ(８４.５％) １−６) １６,１６−ジフルオロ−１３,１４−ジヒド
ロ−１５−ケト−１１−テトラヒドロピラニルオキシ−
ＰＧＥ₂メチルエステル(１０)の合成 アルゴン雰囲気下、無水クロム酸(１６.１８ｇ)、ビリ
ジン(２６.２ｍｌ)から常法により調製したコリンズ試
薬の塩化メチレン溶液に、−２０℃で、１６,１６−ジ
フルオロ−１３,１４−ジヒドロ−１１−テトラヒドロ
ピラニルオキシ−ＰＧＦ₂αメチルエステル(９)(２.６
４６ｇ)の塩化メチレン溶液を加え、２時間攪拌した。
−５℃に昇温してさらに９時間攪拌した。反応液に、エ
ーテル、硫酸水素ナトリウムを加え、濾過した。濾液を
減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィーに供したとこ
ろ、表題化合物(１０)が得られた。 収量:１.８９０ｇ(６４.４％)

【００２３】１−７) １６,１６−ジフルオロ−１３,
１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ₂メチルエステル
(１１)の合成 １６,１６−ジフルオロ−１３,１４−ジヒドロ−１５−
ケト−１１−テトラヒドロピラニルオキシ−ＰＧＥ₂メ
チルエステル(１０)(２.８０９ｇ)を酢酸、水、テトラ
ヒドロフランの３:１:１混合溶媒に溶解し、６０℃で５
時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、カラムクロマト
グラフィーに供したところ、表題化合物(１１)が得られ
た。 収量:１.７５５ｇ(７５.５％) １−８) １６,１６−ジフルオロ−１３,１４−ジヒド
ロ−１５−ケト−ＰＧＥ₁メチルエステル(１１)の合成 １６,１６−ジフルオロ−１３,１４−ジヒドロ−１５−
ケト−ＰＧＥ₂メチルエステル(１１)(１.７５５ｇ)の酢
酸エチル溶液に５％パラジウム−炭素(触媒量)を加え、
水素雰囲気下、室温で６時間攪拌した。反応液を濾過
し、濾液を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィーに
供したところ、表題化合物(１１)が得られた。 収量:１.６５５ｇ(９３.８％)¹ Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ０.８７(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz)、
１.１５〜２.０５(２３Ｈ,ｍ)、２.１１〜２.３０(３
Ｈ,ｍ)、２.５０(１Ｈ,dd,Ｊ＝７.５および１７Ｈz)、
３.１０〜３.２０(１Ｈ,br)、３.７１(３Ｈ,s)、４.０
５〜４.２０(１Ｈ,ｍ)。 Ｍass(Ｄ１−Ｅ１)ｍ／z４０４(Ｍ⁺)、３５５(Ｍ⁺−Ｈ₂
Ｏ−ＣＨ₃Ｏ)、２９７(Ｍ⁺−Ｃ₅Ｈ₉Ｆ₂)。

【００２４】合成例２ ２０−エチル−２−デカルボキシ−２−（２−カルボキ
シエチル）−１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧ
Ｆ₂αイソプロピルエステル［ＩＵＰＡＣ名：(Ｚ)−９
−(１Ｒ)−［(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジヒドロキシ
−２−(３−オキソデシル)シクロペンチル］−７−ノネ
ン酸イソプロピルエステル］(４９)の製造 ２−１）(Ｚ)−９−(１Ｒ)−［(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−
(３,３−エチレンジオキシデシル)−５−ヒドロキシ−
３−(テトラピラニルオキシ)シクロペンチル］−７−ノ
ネン酸(４７) アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム(６０％,０.４２
２g)をヘキサンで洗浄し、これにジメチルスルホキシド
(ＤＭＳＯ、１０ml)を加え６０℃に３時間保った。室温
とした後、６−カルボキシヘキシルトリフェニルホスホ
ニウムブロミド(２.４９g)を加え３０分間撹拌した。
（１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ）−６−（３−エチレンジオキ
シオクチル）−７−テトラヒドロピラニルオキシ−２−
オキサビシクロ［３.３.０］オクタン−３−オン(１３)
のＤＭＳＯ(１１ml)溶液を加え、室温で２時間、４５℃
で１時間撹拌後、氷水に注いだ。常法処理により、標題
化合物(４７)を得た。 収量 : １.６８g ２−２）(Ｚ)−９−(１Ｒ)−［(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−
(３,３−エチレンジオキシデシル)−５−ヒドロキシ−
３−(テトラピラニルオキシ)シクロペンチル］−７−ノ
ネン酸イソプロピルエステル(４９） 化合物（４７)(１.６８g)をアセトニトリル(１５ml)
中、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデ
セン（ＤＢＵ、０.７８ml)及びよう化イソプロピル(０.
３５ml)とを用いて常法によりエステル化し、標題化合
物(４９)を得た。生成物はシリカゲルカラムで精製し
た。 収量 : ０.９０８g(８８％) ２−３）(Ｚ)−９−(１Ｒ)−〔(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３,
５−ジヒドロキシ−２−(３−オキソデシル)シクロペン
チル〕−７−ノネン酸イソプロピルエステル(４９) 化合物(４８)(０.３０５)gを、酢酸:ＴＨＦ:水(２:１:
１)混合溶媒(６ml)に溶解し、５０℃に１４時間保っ
た。常法処理により得た粗生成物をシリカゲルカラムで
精製し標題化合物(４９)を得た。 収量 : ０.２１３g(９０％) 化合物(４９)（Ｑ₁'＝Ｑ₂'＝Ｈ、Ｒｂ'−Ｒｃ'＝ヘキシ
ル、Ｐ₃＝イソプロピル） ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ：０.８５(t,３Ｈ,Ｊ＝６.５Ｈz),
１.２０(d,６Ｈ,Ｊ＝６Ｈz),１.２３〜２.６５(m,３４
Ｈ),３.８６(m,１Ｈ),４.１６(m,１Ｈ),４.９９(Ｈept,
１Ｈ,Ｊ＝６Ｈz),５.３９(m,２Ｈ)

【００２５】合成例３ ２０−エチル−２−デカルボキシ−２−（２−カルボキ
シエチル）−１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧ
Ｅ₂イソプロピルエステル［ＩＵＰＡＣ名：(Ｚ)−９−
(１Ｒ)−［(２Ｒ,３Ｒ)−３−ヒドロキシ−５−オキソ
−２−(３−オキソデシル)シクロペンチル］−７−ノネ
ン酸イソプロピルエステル］(５１)の製造 ３−１）(Ｚ)−９−(１Ｒ)−［(２Ｒ,３Ｒ)−２−(３,
３−エチレンジオキシデシル)−５−オキソ−３−(テト
ラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル］−７−ノネ
ン酸イソプロピルエステル(５０) ジクロロメタン(５ml)を−７０℃に冷却し、これに２Ｍ
塩化オギザリル(０.４５ml)およびＤＭＳＯ(０.１３ml)
を加え１５分間撹拌した。これに(Ｚ)−９−(1R)［(２
Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−(３,３−エチレンジオキシデシル)
−５−ヒドロキシ−３−(テトラピラニルオキシ)シクロ
ペンチル］−７−ノネン酸イソプロピルエステル(１５)
(０.３５０g)のジクロロメタン(７ml)溶液を滴下した。
これを−５５℃に昇温し１５分間撹拌後、トリエチルア
ミン(０.２５ml)を加え１０℃まで６時間で昇温した。
常温処理して得た粗生成物を、シリカゲルカラムで精製
し、標題化合物(５０)を得た。 収量 : ０.３１１g(８９％) ３−２）(Ｚ)−９−(１Ｒ)−［(２Ｒ,３Ｒ)−３−ヒド
ロキシ−５−オキソ−２−(３−オキソデシル)シクロペ
ンチル］−７−ノネン酸イソプロピルエステル(５１) 化合物(５０)(０.３１１g)を酢酸 :ＴＨＦ:１Ｋ(２:１:
１)混合溶媒(５ml)に溶解し、５０℃に３時間保った。
常法処理して得た粗生成物をシリカゲルカラムで精製
し、標題化合物(５１)を得た。 収量 : ０.１５６g(６６％) 化合物(５１)（Ｑ₁'＝Ｑ₂'＝Ｈ、Ｒｂ'−Ｒｃ'＝ヘキシ
ル、Ｐ₃＝イソプロピル） ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ：０.８６(t,３Ｈ,Ｊ＝６.５Ｈz),
１.２０(d,６Ｈ,Ｊ＝６Ｈz),１.２３〜２.７５(m,３３
Ｈ),４.２０(m,１Ｈ),４.９９(Ｈept,１Ｈ,Ｊ＝６Ｈz),
５.１５〜５.５０(m,２Ｈ)

【００２６】合成例４ ２−デカルボキシ−２−（２−カルボキシエチル）−１
３,１４−ジヒドロ−１６,１６−ジフルオロ−１５−ケ
ト−ＰＧＥ₂［ＩＵＰＡＣ名：(Ｚ)−９−(１Ｒ)−［(２
Ｒ,３Ｒ)−２−(４,４−ジフルオロ−３−オキソオクチ
ル)−３−ヒドロキシ−５−オキソペンチル］−７−ノ
ネン酸］(６２)の製造 原料化合物の製造 (６−カルボキシヘキシル)トリフェニルホスホニウムブ
ロミド(ｅ) ７−ブロモヘプタンニトリル(ｃ)(１０.０g)を４０％臭
化水素酸(８０ml)に加え、６時間加熱還流した。水で稀
釈後、エーテルで抽出した。常法処理により得た粗生成
物をシリカゲルカラムで精製し、７−ブロモヘプタン酸
(ｄ)を得た。 収量 : ７.６０g(６９％) ７−ブロモヘプタン酸(ｄ)(７.６０g)とトリフェニルホ
スフィン(１０.０g)とから(６−カルボキシヘキシル)ト
リフェニルホスホニウムブロミド(ｅ)を得た。 収量 : １６.０g(９３％) 目的化合物の製造 ４−１）(１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−(４,４−ジフル
オロ−３−オキソオクテニル)−７−(テトラヒドロピラ
ニルオキシ)−２−オキサビシクロ［３,３,０］オクタ
ン−３−オン(５５) 市販の(１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−(５−ブチルジメチ
ルシリルオキシメチル)−７−(テトラヒドロピラニルオ
キシ)−２−オキサビシクロ［３,３,０］オクタン−３
−オン(５２)から得た(１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−ヒ
ドロキシメチル−７−(テトラヒドロピラニルオキシ)−
２−オキサビシクロ［３,３,０］オクタン−３−オン
（５３)(２７.８g)を、ジクロルメタン(８００ml)中、
塩化オギザリル(２.０Ｍ、１０９.３ml)ＤＳＭＯ(３１.
０ml)及びトリメチルアミン(１５０ml)を用いてスワー
ン酸化し化合物(２１)（Ｐ₁＝テトラヒドロピラニル）
を得た。上記化合物(５４)をジメチル３,３−ジフルオ
ロ−２−オキソヘプチルホスホネート(３０.０g)と、タ
リウムメトキシド(８.２３ml)の存在下ジクロルメタン
中で反応させた。常法処理後に得た粗生成物をシリカゲ
ルカラムで精製し標題化合物(５５)を得た。 収量：２４.４g(５８％) ４−２）(１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−(４,４−ジフル
オロ−３−オキソオクチル)−７−テトラヒドロピラニ
ルオキシ−２−オキサビシクロ［３,３,０］オクタン−
３−オン(５６) 上記化合物(５５)(１２.７g)を酢酸エチル(３００ml)
中、５％パラジウム−炭素(触媒量)及び水素ガスを用い
て接触還元し、標題化合物(５６)を得た。 収量：(１２.５g)(９９％) ４−３）(１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−［４,４−ジフル
オロ−３(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシオクチル］−７−(テトラ
ヒドロピラニルオキシ)−２−オキサビシクロ［３,３,
０］オクタン−３−オン(２４) 上記化合物(５６)(１２.６g)をメタノール(４００ml)中
０℃において水素化ほう素ナトリウム(１.２５g)で還元
し、標題化合物(５７)を得た。 収量 : １２.１g(９５.５％) ４−４）(１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−［４,４−ジフル
オロ−３(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシオクチル］−７−(テトラ
ヒドロピラニルオキシ)−２−オキサビシクロ［３,３,
０］オクタン−３(Ｒ,Ｓ)−オール(５８) 上記化合物(５７)(１２.１g)をトルエン(５００ml)中、
−７８℃において水素化ジイソブチルアルミニウム
（１.５Ｍ、６５.１ml)で還元し、シリカゲルカラムで
精製して標題化合物(５８)を得た。 収量 : １１.１g(９１％) ４−５）(Ｚ)−９−(１Ｒ)−{(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−
［４,４−ジフルオロ−(３ＲＳ)−ヒドロキシオクチ
ル］−５−ヒドロキシ−３−(テトラヒドロピラニルオ
キシ)シクロペンチル}−７−ノネン酸フェナシルエステ
ル(６０) 水素化ナトリウム(６０％,１.６３g)をペンタンで洗
い、これにＤＭＳＯ(４０ml)を加え６５〜７０℃に１.
５時間保った。室温とし、カルボキシヘキシルホスホニ
ウムブロミド（ｅ）（９.６１ｇ）を加えてイリドとし
た。これに上記化合物（５８）(２.００g)のＤＭＳＯ
(１５ml)溶液を滴下し、１夜室温に放置した。常法処理
により標題化合物(５９)を得た。 収量 : ３.１８(粗生成物) 上記化合物(５９)(０.７９５g)、フェナシルブロミド
(１.０１g)、及びジイソプロピルエチルアミン(０.８９
ml)をアセトニトリル(１０ml)に溶解し、室温に２０分
間、４５℃に３０分間保った。常法処理によりえた粗生
成物をシリカゲルカラムで精製し、標題化合物(６０)を
得た。 収量 : ０.６０４g ４−６）(Ｚ)−９−(１Ｒ)−［(２Ｒ,３Ｒ)−２−(４,
４−ジフルオロ−３−オキソオクチル)−５−オキソ−
３−(テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル］−
７−ノネン酸フェナシルエステル(５１） 塩化オギザリル（０.５２ml)のジクロロメタン溶液(３
０ml)を−７８℃に冷却し、これにＤＭＳＯ(０.９２ml)
を滴下した。これに上記化合物(６０)(０.６０９g)のジ
クロロメタン溶液(１５ml)を加え、−３０℃〜−２０℃
で１.５時間撹拌した。トリエチルアミン(１.８８ml)を
加え３０分間撹拌した。常法処理により得られた粗生成
物をシリカゲルカラムで精製して標題化合物（５１）を
得た。 収量 : ０.５１４g(８５％) ４−７）(Ｚ)−９−(１Ｒ)−［(２Ｒ,３Ｒ)−２−(４,
４−ジフルオロ−３−オキソオクチル)−３−ヒドロキ
シ−５−オキソシクロペンチル］−７−ノネン酸フェナ
シルエステル(５１) 上記化合物(５１)(０.５１４g)を酢酸：水：ＴＨＦ(４:
２:１)混合溶媒(３０ml)に溶かし、室温で一夜保った。
シリカゲルカラムで精製し、標題化合物(Ｚ)−９−(１
Ｒ)−［(２Ｒ,３Ｒ)−２−(４,４−ジフルオロ−３−オ
キソオクチル)−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロペ
ンチル］−７−ノネン酸フェナシルエステル(５１)を得
た。 収量 : ０.２７２g(６１％) 化合物（５１）（Ｑ₁'＝Ｑ₂'＝Ｆ、Ｒｂ'−Ｒｃ'＝ブチ
ル、Ｐ₃＝フェナシル）ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ：０.９２
(t,３Ｈ,Ｊ＝７.５Ｈz)、１.２−２.９(m,２７Ｈ)、４.
１８(m,１Ｈ)、５.４（m,２Ｈ）、７.４−８.０（m,５
Ｈ） ４−８）(Ｚ)−９−(１Ｒ)−［(２Ｒ,３Ｒ)−２−(４,
４−ジフルオロ−３−オキソオクチル)−３−ヒドロキ
シ−５−オキソ］−７−ノネン酸(６２) 上記化合物(５１)(０.２７２g)を酢酸(１０ml)に溶解
し、室温で亜鉛(３.５g)を少量ずつ加え２.５時間撹拌
した。常法処理により得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムで精製して標題化合物（６２）を得た。 収量 : ０.１７７g(８１％) 化合物(６２)（Ｑ₁'＝Ｑ₂'＝Ｆ、Ｒｂ'−Ｒｃ'＝ブチ
ル） ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ：０.９３(t,３Ｈ,Ｊ＝６.５Ｈz),
１.１５〜２.９５(m,２８Ｈ),４.１９(m,１Ｈ),５.３６
(m,１Ｈ)

【００２７】合成例５ ２−デカルボキシ−２−（２−カルボキシエチル）−１
３,１４−ジヒドロ−１６,１６−ジフルオロ−１５−ケ
ト−ＰＧＥ₁イソプロピル［ＩＵＰＡＣ名：９−(１Ｒ)
−［(２Ｒ,３Ｒ)−２−(４,４−ジフロロ−３−オキソ
オクチル)−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロペンチ
ル］−ノナン酸イソプロピルエステル］(６５)の製造 ５−１）(Ｚ)−９−(１Ｒ)−{(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−
［４,４−ジフルオロ(３ＲＳ)−ヒドロキシオクチル］
−５−ヒドロキシ−３−(テトラヒドロピラニルオキシ)
シクロペンチル}−７−ノネン酸イソプロピルエステル
(６０) 実施例３で得た化合物(５９)(０.８０２g)、ＤＢＵ(０.
７６ml)、及びよう化イソプロピル(０.５１ml)をアセト
ニトリル(１５ml)に溶解し、５０℃に１時間保った。更
に化合物(５９)(０.４９２g)を同様にして反応させ、標
題化合物（６０）を得た。 収量：０.３１５g(両反応合わせて) ５−２）９−(１Ｒ)−{(２Ｒ,３Ｒ)−２−［４,４−ジ
フルオロ−(３ＲＳ)−ヒドロキシオクチル］−５−ヒド
ロキシ−３−(テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペン
チル}−ノナン酸イソプロピルエステル(６３) 上記化合物(６０)(０.３１５g)をエタノール(２０ml)
中、パラジウム−炭素(５％)(０.０８g)及び水素を用い
て接触還元して標題化合物（６３）を得た。 収量：０.３０１g(９５％) ５−３）９−(１Ｒ)−［(２Ｒ,３Ｒ)−２−(４,４−ジ
フルオロ−３−オキソオクチル)−５−オキソ−３−(テ
トラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル］−ノナン
酸イソプロピルエステル(６４) 塩化オギザリル(０.３４ml)、ＤＭＳＯ(０.６１ml)及び
トリエチルアミン(１.２２ml)を用いジクロロメタン中
で上記化合物(６３)(０.３０１g)をスワーン酸化し標題
化合物(６４)を得た。 収量：０.２８８g(９６％) ４−４）９−(１Ｒ)−［(２Ｒ,３Ｒ)−２−(４,４−ジ
フルオロ−３−オキソオクチル)−３−ヒドロキシ−５
−オキソシクロペンチル］−ノナン酸イソプロピルエス
テル(６５） 上記化合物（６４)(０.２８８g)を酢酸 ：水：ＴＨＦ
(４:２:１)混合溶媒(３０ml)に溶解し、４５℃に３.５
時間保った。常法処理後に得た粗生成物をシリカゲルカ
ラムで精製して標題化合物（６５）を得た。 収量：０.１８４g(７６％) 化合物(６５)（Ｑ₁'＝Ｑ₂'＝Ｆ、Ｒｂ'−Ｒｃ'＝ブチ
ル、Ｐ₃＝イソプロピル）ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ：０.９４
(t,３Ｈ,Ｊ＝６.５Ｈz),１.２４(d,６Ｈ,Ｊ＝６Ｈz),
１.２７〜２.９５(m,３１Ｈ),４.１９(m,１Ｈ),５.０２
(Ｈept,１Ｈ,Ｊ＝６Ｈz) 式（Ｉ）においてＹが−ＣＯ−ＣＨ₂−の化合物および
Ｙが−Ｃ≡Ｃ−の化合物は、次のようにして製造するこ
とができる。

【００２８】合成例６ ２−デカルボキシ−２−（２−カルボキシエチル）−１
３,１４−ジヒドロ−６,１５−ジケト−ＰＧＦ₁αイソ
プロピルエステルの製造 合成例２で得た化合物（４８）を無水テトラヒドロフラ
ンと無水塩化メチレンに溶解し、０℃で少過剰量のＮ−
ブロモスクシンイミドを加え５分間撹拌する。常法によ
り後処理して得た粗生成物をカラムクロマトグラフィー
で精製して化合物（６６）（Ｑ₁'＝Ｑ₂'＝Ｈ、Ｒｂ'−
Ｒｃ'＝ブチル、Ｐ₁＝テトラヒドロピラニル、Ｐ₂＝エ
チレン、Ｐ₃＝イソプロピル）を得る。これを無水トル
エンに溶解し、ＤＢＵを加え４０℃で一夜撹拌する。氷
冷後、１Ｎ塩酸を加えて酸性にし、１０分間撹拌後酢酸
エチルで抽出する。常法により後処理して得た粗生成物
をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物（６７）
（記号の意味は前と同じ）を得る。これを合成例２の工
程２−３）と同様に脱保護して標題化合物を得る。

【００２９】合成例７ ２−デカルボキシ−２−（２−カルボキシエチル）−
５,６−デヒドロ−１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−
ＰＧＥ₂メチルエステルの製造 ８−メトキシ−３,３−エチレンジオキシ−１−ヨード
オクタン（特開昭６４−５２７５３号）のエーテル溶液
に−７８℃で第３級ブチルリチウムを３０分間で滴下
し、３時間撹拌する。これに、−７８℃に冷却したよう
化第１銅およびトリブチルホスフィンのエーテル溶液を
一度に加え、２０分間撹拌して錯体（ａ）とする。さら
に、４Ｒ−第３級ブチルジメチルシリルオキシ−２−シ
クロペンテン−１−オン（６８）のテトラヒドロフラン
溶液を９５分間で滴下し、１５分間撹拌後−３０℃の冷
却浴に移す。８−メトキシカルボニル−１−ヨードオク
チン（ｂ）のＨＭＰＡ溶液を加え、４.５時間撹拌す
る。さらに室温で１２時間撹拌後飽和塩化アンモニウム
水溶液に注ぎ有機層を分取する。常法により後処理して
得た粗生成物をクロマトグラフィーで精製し、化合物
（６９）（Ｑ₁'＝Ｑ₂'＝Ｈ、Ｒｂ'−Ｒｃ'＝ブチル、Ｐ
₃＝メチル、Ｐ₅＝第３級ブチルジメチルシリル）を得
る。これを常法により脱保護して標題化合物を得る。

【００３０】合成例８ ２−デカルボキシ−２−（２−カルボキシエチル−１
３,１４−ジヒドロ−１６,１６−ジフルオロ−１５−ケ
ト−ＰＧＦ₂αメチルエステル）［ＩＵＰＡＣ名：(Ｚ)
−９−(１Ｒ)−[(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−(４,４−ジフ
ルオロ−３−オキソオクチル)−３,５−ジヒドロキシシ
ロクペンチル]−７−ノネン酸メチルエステル］(７７)
の製造 ８−１）(１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−[３(Ｒ,Ｓ)−t−
ブチルジメチルシリルオキシ−４,４−ジフルオロオク
チル]−７−(テトラヒドロピラニルオキシ)−２−オキ
サビシクロ[３.３.０]オクタン−３(Ｒ,Ｓ)−オール(７
１) 化合物(５７)（Ｑ₁'＝Ｑ₂'＝Ｆ、Ｐ₁＝テトラヒドロピ
ラニル、Ｒｂ'−Ｒｃ'＝ブチル）(１.２６g)を、ＤＭＦ
(１５ｍｌ)中、イミダゾール(２.６３g)、及び塩化ｔ−
ブチルジメチルシラン(２.９１g)を用いシリルエーテル
(３７)とした。 収量：１.４３g(８８％) 得られたシリルエーテル(３７)(１．４３g)を、水素化
ジイソブチルアルミニウムを用い常法で還元し、標題化
合物(３８)とした。 収量：１.４７g(１００％) ８−２）(Ｚ)−９−(１Ｒ)−{(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−
[３(Ｒ,Ｓ)−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４,４−
ジフルオロオクチル]−５−ヒドロキシ−３−(テトラヒドロピラ
ニルオキシ)シロクペンチル}−７−ノネン酸メチルエステル
(７３) 水素化ナトリウム(６０％、０.９３４g)、ＤＭＳＯ(２
５ｍｌ)及び(６−カルボキシヘキシル)トリフェニルホ
スホニウムブロミド(５.５０g)から、常法によりイリド
を得た。これに上記化合物(７１)のエーテル溶液(８ｍ
ｌ)を加え２時間室温で攪拌した。常法処理後に得たカ
ルボン酸(７２)をジアゾメタンで処理した。シリカゲル
カラムで精製し、標題化合物(７３)を得た。 収量: ０.４３g(４８％) ８−３）(Ｚ)−９−(１Ｒ)−{(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−
[３(Ｒ,Ｓ)−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４,４−
ジフルオロオクチル]−３,５−(ジテトラヒドロピラニ
ルオキシ)シクロペンチル}−７−ノネン酸メチルエステ
ル(７４) 上記化合物(７３)(０.４３８g)をジクロルメタン(２５
ｍｌ)中過剰のジヒドロピラン及び触媒量のp−トルエン
スルホン酸を用いてジテトラヒドロピラニルエーテル化
し、標題化合物（７４）とした。シリカゲルカラムで精
製した。 収量：０.４９４g(９９％) ８−４）(Ｚ)−９−(１Ｒ)−[(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−
(t−ブチルジメチルシリルオキシ−３−オキソオクチ
ル)−３,５−(ジテトラヒドロピラニルオキシ)シクロペ
ンチル]−７−ノネン酸メチルエステル(７６) 上記化合物（７４)(０.４９４g)をＴＨＦ(１０ｍｌ)に
溶解し、３ふっ化テトラブチルアンモニウム(１.０Ｍ、
５.６ｍｌ)を加え、室温で一夜放置した。常法処理後、
シリカゲルカラムで精製し脱保護体(７５)を得た。 収量：０.２８４g(６８％) 得られた上記化合物(７５)(０.２８４g)をジクロルメタ
ン(１０ｍｌ)中、塩化オギザリル(０.１６５ｍｌ)、Ｄ
ＭＳＯ(０.３ｍｌ)を用いてスワン酸化した。シリカゲ
ルカラム精製し標題化合物(７６)を得た。 収量：０.２５１ｇ(８９％) ８−５）(Ｚ)−９−(１Ｒ)−[(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−
(４,４−ジフルオロ−３−オキソオクチル)−３,５−ジ
ヒドロキシシクロペンチル]−７−ノネン酸メチルエス
テル(７７） 上記化合物（７６)(０.２５１ｇ)を酢酸−水−ＴＨＦ
(４:２:１)混合溶媒(３０ｍｌ)に溶解し４５〜５０℃に
３時間保った。常法処理して得た粗生成物をシリカゲル
カラムで精製し、標題化合物(７７)を得た。 収量：０.１３７ｇ(７６％) 化合物（７７）（Ｑ₁'＝Ｑ₂'＝Ｆ、Ｒｂ'−Ｒｃ'＝ブチ
ル、Ｐ₃＝メチル） ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ：０.９２(t,３Ｈ,Ｊ＝７.５Ｈz)、
１.２−２.９(m,３８Ｈ)、３.６７(s,３Ｈ)、３.７０
（q,１Ｈ,Ｊ＝７.５Ｈz）、４.２５（m,１Ｈ）、５.４
３（m,２Ｈ）

【００３１】合成例９ ２−デカルボキシ−２−（２−カルボキシエチル）−１
３,１４−ジヒドロ−１６,１６−ジフルオロ−１５−ケ
ト−ＰＧＥ₁［ＩＵＰＡＣ名：（Ｚ）−９−(１Ｒ)−
[(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−(４,４−ジフルオロ−３−オ
キソオクチル)−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロペ
ンチル]ノナン酸］(７８)の製造 ９−１）(Ｚ)−９−(１Ｒ)−{(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−
[４,４−ジフルオロ−３(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシオクチル]
−５−ヒドロキシ−３−(テトラヒドロピラニルオキシ)
シクロペンチル}−７−ノネン酸ベンジルエステル(６
０) 化合物(５９)（Ｑ₁'＝Ｑ₂'＝Ｆ、Ｐ₁＝テトラヒドロピ
ラニル、Ｒｂ'−Ｒｃ'＝ブチル）(１.０９ｇ)を、アセ
トニトリル(２０ｍｌ)に溶解し、ＤＢＵ(２.６ｍｌ)及
びベンジルブロミド(２.２ｍｌ)を加えて、４５℃に１
時間、６０℃に一夜保った。常法処理後に得た粗生成物
をシリカゲルカラムで精製し、標題化合物(６０)を得
た。 収量：０.２１３ｇ ９−２）(Ｚ)−９−(１Ｒ)−[(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−
(４,４−ジフルオロ−３−オキソオクチル)−３−(テト
ラヒドロピラニルオキシ)−５−オキソシクロペンチル]
−７−ノネン酸ベンジルエステル(６１) 上記化合物(６０)(０.２１３ｇ)を、ジクロルメタン(１
５ｍｌ)中、塩化オギザリル(０.２３ｍｌ)、ＤＭＳＯ
(０.４１ｍｌ)及びトリエチルアミン(０.８１ｍｌ)を用
いてスワン酸化した。シリカゲルカラムで精製し標題化
合物(６２)を得た。 収量: ０．１８１ｇ(８６％) ９−３）(Ｚ)−９−(１Ｒ)−[(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−
(４,４−ジフルオロ−３−オキソオクチル)−３−ヒド
ロキシ−５−オキソシクロペンチル]−７−ノネン酸ベ
ンジルエステル(５１) 上記化合物(６１)(０.１８１ｇ)を酢酸−水−ＴＨＦ
(４:２:１)混合溶媒(２５ｍｌ)に溶解し４５℃に３.５
時間保った。常法処理後に得た粗生成物をシリカゲルカ
ラムで精製し、標題化合物（５１）を得た。 収量：０．１４０ｇ(９１％) 化合物（５１）（Ｑ₁'＝Ｑ₂'＝Ｆ、Ｒｂ'−Ｒｃ'＝ブチ
ル、Ｐ₃＝ベンジル） ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ：０.９３(t,３Ｈ,Ｊ＝７.５Ｈz)、
１.２−２.８(m,２７Ｈ)、４.２０(m,１Ｈ)、５.１２
（s,２Ｈ）、５.２−５.５（m,２Ｈ）、７.３５（m,５
Ｈ） ９−４）９−(１Ｒ)−[(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−(４,４
−ジフルオロ−３−オキソオクチル)−３−ヒドロキシ
−５−オキソシクロペンチル]ノナン酸(７８) 上記化合物(５１)(０.１４０ｇ)を酢酸エチル(１５ｍ
ｌ)に溶解し、パラジウム−炭素(５０ｍｇ)及び水素を
用いて接触還元した。触媒を濾別後、濾液を濃縮して得
た生成物をローバーカラム(ＯＤＳ)を用いて精製し、標
題化合物（７８）を得た。 収量：０．０７７ｇ(６５％） 化合物（７８）（Ｑ₁'＝Ｑ₂'＝Ｆ、Ｒｂ'−Ｒｃ'＝ブチ
ル） ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ：０.９５(t,３Ｈ,Ｊ＝７.５Ｈz)、
１.２−２.８(m,３２Ｈ)、４.２０(m,１Ｈ)

【００３２】合成例１０ ２０−エチル−２−デカルボキシ−２−（２−カルボキ
シエチル）−１３,１４−ジヒドロ−１６,１６−ジフル
オロ−１５−ケト−ＰＧＥ₁イソプロピルエステル［Ｉ
ＵＰＡＣ名：（Ｚ）−９−（１Ｒ）−［（２Ｒ,３Ｒ）
−２−（４,４−ジフルオロ−３−オキソデシル）−３
−ヒドロキシ−５−オキソシクロペンチル］−ノネン酸
イソプロピルエステル］（６５）の製造 アルキルホスホネートとしてジメチル（３,３−ジフル
オロ−２−オキソノニル）ホスホネートを用いた以外
は、実施例４と同様にして標題化合物（６５）を得た。 化合物（６５）（Ｑ₁'＝Ｑ₂'＝Ｆ、Ｒｂ'−Ｒｃ'＝ヘキ
シル、Ｐ₃＝イソプロピル） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．９０（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝７．
５Ｈｚ）、１．３２（ｄ,６Ｈ,６Ｈｚ）、１．２５−
２．７０（ｍ,３４Ｈ）、３．１５（ｓ,１Ｈ）、４．２
０（ｍ,１Ｈ）、５．００（Ｈept,１Ｈ,７．５Ｈｚ）

【００３３】合成例１１ ２−デカルボキシ−２−（２−カルボキシエチル）−１
３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ₂イソプロピル
エステル［ＩＵＰＡＣ名：（Ｚ）−９−（１Ｒ）−
［（２Ｒ,３Ｒ）−２−（３−オキソペンチル）−３−
ヒドロキシ−５−オキクソシクロペンチル］−ノネン酸
イソプロピルエステル］（５１）の製造 アルキルホスホネートとしてジメチル（２−オキソヘプ
チル）ホスホネートを用いた以外は、実施例２と同様に
して標題化合物（５１）を得た。 化合物（１５）（Ｑ₁'＝Ｑ₂'＝Ｈ、Ｒｂ'−Ｒｃ'＝ブチ
ル、Ｐ₃＝イソプロピル） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８９（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝６．
６Ｈｚ）、１．１８（ｄ,６Ｈ,６．２Ｈｚ）、１．１５
−３．０（ｍ,２９Ｈ）、４．０４（ｍ,１Ｈ）、４．９
９（Ｈｅｐｔ．１Ｈ,６．２Ｈｚ）、５．３７（ｍ,２
Ｈ）

【００３４】経路を下記反応式に示す。下記反応式中、
Ｐ₁、Ｐ₂、Ｐ₃、Ｐ₄、Ｐ₅、Ｐ₆およびＰ₇は保護基、
Ｑ₁、Ｑ₂、ＲｂおよびＲｃは前と同じ意味である。

【化５】

【化６】

【００３５】

【化７】

【化８】

【化９】

【００３６】

【化１０】

【００３７】

【化１１】

【化１２】

【化１３】

【００３８】

【化１４】

【化１５】

【００３９】

【化１６】

【化１７】

【００４０】

【化１８】

【化１９】

【００４１】

【化２０】

【化２１】

【００４２】

【化２２】

【化２３】

【化２４】

【００４３】製剤例１(注射用粉末) (重量部) １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,１６− ジフルオロＰＧＥ_２ １ マンニトール ５ 滅菌水 ０.４ 上記成分を混合し、撹拌し、滅菌し、ろ過してから凍結
乾燥して注射用粉末を得た。 製剤例２(注射用溶液) (重量部) １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,１６− ジメチルＰＧＥ_２ ０.２ 非イオン性界面活性剤 ２ 注射用滅菌水 ９８ 上記成分を混合してから凍結乾燥して注射可能な溶液を
得た。

【００４４】製剤例３ メタノール(１０ml)に１３,１４−ジヒドロ−１５−ケ
ト−１６,１６−ジフルオロ−２０−エチル−ＰＧＥ
₂(５０mg)を溶解し、さらに生成溶液をマンニトール(１
８．５g)と混合した。混合物をふるい(孔径:３０mm)に
掛け、３０℃で９０分間乾燥させてから再度ふるいに掛
けた。生成粉末を微粒子シリカゲル(アエロシル、２０
０g)と混合し、混合物を３番硬ゼラチンカプセル(１０
０)に充填した。カプセルは、１カプセル当たり０．５m
gの１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,１６−ジ
フルオロ−２０−エチル−ＰＧＥ₂を含有する腸溶性カ
プセルである。 製剤例４(経口投与用粉末) (重量部) １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,１６− ジフルオロ−ＰＧＦ₂αメチルエステル ５ 軽量無水けい酸 ５ アビセル ２０ ラクトース ７０ 上記成分を混合して、経口投与用粉末を得た。 製剤例５(ゼラチン軟カプセル) (重量部) １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−メチル− ＰＧＥ₂メチルエステル １ パナセート(Panasate) ８９９ 上記成分を混合して、ゼラチン軟カプセルに充填した。

【００４５】製剤例６(腸溶性カプセル) メタノール(１０ｍｌ)に１６−デスブチル−１３,１４
−ジヒドロ−１５−ケト−１６−(m−トリフルオロメチ
ル)フェノキシ−ＰＧＦ₂αメチルエステル(５０ｍｇ)を
溶解し、さらに生成溶液をマンニトール(１８．５ｇ)と
混合した。混合物をふるい(孔径:３０mm)に掛け、３０
℃で９０分間乾燥させてから再度ふるいに掛けた。生成
粉末を微粒子シリカゲル(アエロシル、２００ｇ)と混合
し、混合物を３番硬ゼラチンカプセル(１００)に充填し
た。カプセルは、１カプセル当たり０．５ｍｇの１３,
１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−デスブチル−１６
−m−トリフルオロメチルフェノキシ−ＰＧＦ₂αメチル
エステルを含有する腸溶性カプセルである。 製剤例７(注射用粉末) (重量部) １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−デスブチル− １６−ｍ−トリフルオロメチル−フェノキシ−ＰＧＦ₂α メチルエステル １ マンニトール ５ 滅菌水 ０.４ 上記成分を混合し、撹拌し、滅菌し、濾過してから凍結
乾燥して注射用粉末を得た。 製剤例８(注射用溶液) (重量部) １３,１４−ジヒドロ−６,１５−ジケト−５Ｒ,Ｓ− フルオロ−ＰＧＥ₁ ０.２ 非イオン性界面活性剤 ２ 注射用滅菌水 ９８ 上記成分を混合してから凍結乾燥して注射可能な溶液を
得た。

【００４６】製剤例９(経口投与用粉末) (重量部) １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−デスブチル− １６−ｍ−トリフルオロメチル−フェノキシ−ＰＧＥ₂ メチルエステル ５ 軽量無水けい酸 ５ アビセル ２０ ラクトース ７０ 上記成分を混合して、経口投与用粉末を得た。 製剤例１０(ゼラチン軟カプセル) (重量部) １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−デスブチル− １６−ｍ−トリフルオロメチル−フェノキシ−ＰＧＥ₂ メチルエステル １ パナセート(Panasate) ８９９ 上記成分を混合して、ゼラチン軟カプセルに充填した。 製剤例１１(点眼液) １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ₂α− イソプロピルエステル １０ｍｇ 生理食塩水 １０ｍｌ 上記成分を別個のバイヤルに充填し、用時溶解用点眼液
とする。上記製剤例において、活性成分は、この発明で
使用する範囲の任意の他の化合物に置き換え得る。

【００４７】試験例１ (方法)被験動物としてウイスター(Ｗistar)系雄性ラッ
ト(体重約１２０ｇ)を用い、１群１０匹２０眼とした。
被験物質を投与１５分後、エーテル麻酔下で１％カラゲ
ニン生理食塩水溶液０．０５ｍｌをマイクロシリンジを
用いて上眼臉結膜下に注射し、浮腫を発生させた。４時
間後に頸椎脱臼法により致死せしめ、眼臉結膜浮腫部位
を切り出し、左右個別に重量を測定した。被験物質は、
生理食塩水に溶解し、点眼投与(５μｌ／眼)した。対照
は生理食塩水のみとした。 (結果)結果は、第１表に示す。

【表１】 被験物質１ １:１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−
ＰＧＦ₂αイソプロピルエステル

【００４８】試験例２ 被験物質を１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,１
６−ジフルオロ−ＰＧＥ₂(被験物質２)とした以外は、
実施例１と同様に試験した。また、皮下投与(５ｍｌ／
ｋｇ)した場合の効果も判定した。結果を第２表および第
３表に示す。

【表２】

【表３】

【００４９】試験例３ 被験動物としてウイスター(Ｗistar)系雄性ラット(体重
約１２０ｇ)を用い、１群１０匹２０眼とした。被験物
質を投与後２分後に、エーテル麻酔下で０．５％エバン
スブルー生理食塩水溶液０．５ｍｌを尾静脈から注射
し、その直後に０．１％塩酸ヒスタミン生理食塩水溶液
５０μｌを上眼瞼結膜下に注射した。３０分後に頸椎脱
臼屠殺後、頭皮を眼瞼に向って剥離し、眼瞼縁に沿って
皮膚と結膜の炎症部位を切り離し、その重量を測定し
た。切り出した結膜を細く切って、４ｍｌのホルムアミ
ドで４０℃一夜振盪抽出し、溶出した色素量を分光光度
計６２５nmで測定し、結膜中の色素漏出量を求めた。被
験物質は、生理食塩水に溶解し、点眼投与(５μｌ／眼)
した。対照は、生理食塩水のみとした。結果を第４表に
示す。

【表４】 第４表 投与量 結膜重量 色素漏出量 (μｇ／眼) (平均±S.D.) (μｇ／部位) 対照 ０ ４２.９±３.１ １１.２５±０.８９ 被験物質２ ３ ３８.０±２.０ ＊＊ ７.０８±０.８７ 被験物質３ ３ ３９.０±２.２ ７.９５±０.５９ ＤＵＮＮＥＴ法 ＊＊)Ｐ＜０．０１ 被験物質２: 試験例２に同じ 被験物質３: １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,
１６−ジフルオロ−ＰＧＥ₂メチルエステル

【００５０】試験例４ 被験物質として被験物質１(試験例１に同じ)を用い、
０．１％塩酸ヒスタミン生理食塩水１０μｌを用いた以
外は試験例３と同様に試験した。結果を第５表に示す。

【表５】 第５表 投与量 結膜重量 色素漏出量 (μｇ／眼) (平均±S.D.) (μｇ／部位) 対照 ０ ３８.２±１.８ ５.５９±０.３６ 被験物質１ ６ ＊＊３０.１±２.１ ＊＊＊３.９５±０.４１ ＤＵＮＮＥＴ法 ＊＊＊)Ｐ＜０．０５ 以上の結果より、本発明化合物は実験的結膜炎に対する
抑制作用を有することがわかった。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 １５−ケト−プロスタグランジン化合物
   を有効成分とする、抗炎症剤。
2. 【請求項２】 １５−ケト−プロスタグランジン化合物
   が、１６−モノまたはジハロ−１５−ケト−プロスタグ
   ランジン化合物である、請求項１記載の剤。
3. 【請求項３】 １５−ケト−プロスタグランジン化合物
   が、１３,１４−ジヒドロ−１６−モノまたはジハロ−
   １５−ケト−プロスタグランジン化合物である、請求項
   １記載の剤。
4. 【請求項４】 １５−ケト−プロスタグランジン化合物
   が、１３,１４−ジヒドロ−１６−モノまたはジフルオ
   ロ−１５−ケト−プロスタグランジン化合物である、請
   求項１記載の剤。