JPH04225918A - 膵臓疾患処置剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】

【０００２】この発明は、１５−ケト−プロスタグラン
ジン化合物の膵臓疾患処置における新用途に関するもの
である。

【０００３】

【従来の技術】プロスタグランジン類（以後プロスタグ
ランジンはＰＧとして示す）はひとおよび他の哺乳類の
組織または器官に含有され、広範囲の生理学的活性を示
す有機カルボン酸の１群である。天然に存在するＰＧ類
は一般的な構造特性として、プロスタン酸骨格を有する
。

【化１】 一方幾つかの合成類似体は修飾された骨格を持っている
。天然ＰＧ類は５員環の構造特性によって、ＰＧＡ類、
ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ類、ＰＧＦ類、
ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類およびＰＧＪ類に分類さ
れ、さらに鎖部分が、不飽和および酸化の存在および不
存在によっても 下付１．．．１３，１４−不飽和−１５−ＯＨ下付２．
．．５，６−および１３，１４−ジ不飽和−１５−ＯＨ 下付３．．．５，６−１３，１４−および１７，１８−
トリ不飽和−１５−ＯＨ として、分類される。さらに、ＰＧＦ類は９位の水酸基
の配置によってα（水酸基がアルファー配置である）お
よびβ（水酸基がベータ配置である）に分類される。

【０００４】天然ＰＧＥ１、ＰＧＥ２およびＰＧＥ３は
血管拡張、血圧降下、胃液分泌減少、腸管運動亢進、子
宮収縮、利尿、気管支拡張および抗潰瘍活性をもつこと
が知られている。また、天然ＰＧＦ１α、ＰＧＦ２αお
よびＰＧＦ３αは血圧上昇、血管収縮、腸管運動亢進性
、子宮収縮、黄体退行および気管収縮活性を有すること
が知られている。米国特許第４３７４８５６号は、１５
−メチル−ＰＧＥ２および１６，１６−ジメチル−ＰＧ
Ｅ２が肝細胞保護作用を有することを記載し、特開昭５
８−１６４５１２号は、１５−（３−プロピルシクロペ
ンチル）−１６，１７，１８，１９，２０−プロパノー
ル−６−オキソ−ＰＧＥ１メチルエステルが膵臓疾患処
置における活性があることを記載し、特開昭５８−２０
３９１１号は、ある種の１５、１６、１７、２０位の１
つまたは２つにメチル基を有する６−オキソ−ＰＧＥ１
類およびＰＧＩ１類並びに特定の１５−シクロペンチル
−ＰＧＩ１類が肝細胞を含めて細胞に対する保護作用を
有することを記載している。しかし、これらは何れも１
５−ケト−ＰＧまたはその誘導体に該当するものではな
い。１５−ケト−ＰＧ類は下剤として使用し得ることが
、ヨーロッパ特許出願公開第０３１０３０５号に記載さ
れている。 また、幾つかの１５−ケト（すなわち、水酸基の代わり
に１５位にオキソ基を持つ）ＰＧ類および１３，１４−
ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧは、天然ＰＧの代謝中に酵
素の作用によって自然に産生される物質として知られて
いる［アクタ・フィジオロジカ・スカンジナビカ（Ａｃ
ｔａ　　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａ　　Ｓｃａｎｄｉｎ
ａｖｉｃａ）、６６巻、５０９頁、１９６６年］。さら
に、１５−ケト−ＰＧＦ２αは抗妊娠活性を持つことも
報告されている。しかしながら、１５−ケト−ＰＧ類が
膵臓疾患の治癒に有効であることは知られていない。膵
臓疾患としては、急性膵炎、急性膵臓壊死、慢性膵炎、
遺伝性膵炎、膵臓癌、膵臓のう腫等が挙げられ、発生原
因が明らかではないものもあるが、未だ適当な予防・治
療剤は見出されておらず、膵臓疾患処置剤の開発が望ま
れている。

【０００５】

【発明の構成】この発明者は、１５−ケト−ＰＧ化合物
の生物活性について研究の結果、これらが実験的急性膵
炎モデルにおいて膵臓機能改善作用を有することから、
これらを膵臓疾患処置剤として使用し得ることを見出し
てこの発明を完成したのである。すなわち、この発明は
、１５−ケト−プロスタグランジン化合物を有効成分と
する、膵臓疾患処置剤を提供するものである。この発明
において、「膵臓疾患」とは、具体的には１）肝・胆道
疾患、循環器疾患、アルコール、アレルギー、外傷、感
染症、妊娠・出産、副甲状腺機能亢進などに原因する急
性膵炎、急性膵壊死症、２）アレルギー、多飲、胆石症
、急性膵炎などに原因する慢性膵炎、３）遺伝因子の存
在などに原因する遺伝性膵炎、４）膵臓癌、５）膵臓の
う腫などを包含する。この発明において、「処置」の語
は、予防、治療、軽減、悪化防止または悪化の軽減を含
めたあらゆる疾患の管理を包含する。「１５−ケト−プ
ロスタグランジン化合物」は、以下１５−ケト−ＰＧ化
合物と略称するが、いずれも１３および１４位の間の２
重結合の存在または不存在に関係なくプロスタン酸骨格
の１５位に水酸基の代わりにオキソ基を持つあらゆるプ
ロスタグランジン誘導体を含む。

【０００６】この発明の１５−ケト−ＰＧ化合物類の命
名に際しては式（Ａ）に示したプロスタン酸の番号を用
いる。前記式（Ａ）はＣ−２０の基本骨格のものである
が、本発明では炭素数がこれによって限定されるもので
はない。即ち、基本骨格を構成する炭素の番号はカルボ
ン酸を１とし５員環に向って順に２〜７までをα鎖上の
炭素に、８〜１２までを５員環の炭素に、１３〜２０ま
でをω鎖上に付しているが、炭素数がα鎖上で減少する
場合、２位から順次番号を抹消し、α鎖上で増加する場
合２位にカルボキシル基（１位）に代わる置換基がつい
たものとして命名する。同様に、炭素数がω鎖上で減少
する場合、２０位から炭素の番号を順次減じ、ω鎖上で
増加する場合、２１番目以後の炭素原子は置換基として
命名する。また、立体配置に関しては、特にことわりの
ないかぎり、上記基本骨格の有する立体配置に従うもの
とする。従って、ω鎖に１０個の炭素原子を有する１５
−ケト−ＰＧ化合物を１５−ケト−２０−エチル−ＰＧ
類と命名する。上記式は最も典型的な配位である特定配
置を示すが、この明細書において、特にことわらない限
り化合物は　上記の配置を有するものとする。

【０００７】ＰＧＥ類またはＰＧＦ類とは、一般にプロ
スタン酸の１１位に水酸基を持つ化合物を指すが、この
発明の１５−ケト−プロスタグランジン化合物は１１位
に他の基を有する化合物類まで拡張して包含する。上記
化合物類は１１−デヒドロ−１１−置換化合物類と称す
る。前述のように、本明細書では１５−ケト−ＰＧ化合
物の命名はプロスタン酸骨格に基づいて行う。これをＩ
ＵＰＡＣに基づいて命名すると、例えば１３，１４−ジ
ヒドロ−１５−ケト−１６Ｒ，Ｓ−フルオロ−ＰＧＥ２
は（Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキ
シ−２−［（４Ｒ，Ｓ）−フルオロ−３−オキソ−１−
オクチル］−５−オキソ−シクロペンチル｝−ヘプト−
５−エン酸；１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０
−エチル−１１−デヒドロキシ１１Ｒ−メチル−ＰＧＥ
２メチルエステルはメチル　　７−｛（１Ｒ，２Ｓ，３
Ｓ）−３−メチル−２−［３−オキソ−１−デシル］−
５−オキソシクロペンチル｝−ヘプト−５−エノエート
；１３，１４−ジヒドロ−６，１５−ジケト−１９−メ
チル−ＰＧＥ２エチルエステルはエチル　　７−｛（１
Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（７−メチル
−３−オキソ−１−オクチル）−５−オキソ−シクロペ
ンチル｝−６−オキソヘプタノエートである。１３，１
４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ２α
イソプロピルエステルはイソプロピル（Ｚ）−７−［（
１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロ−２−｛
３−オキソ−１−デシル｝シクロペンチル］−ヘプト−
５−エノエートであり；１３，１４−ジヒドロ−１５−
ケト−２０−メチル−ＰＧＦ２αメチルエステルはメチ
ル　　（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３
，５−ジヒドロキシ−２−｛３−オキソ−１−ノニル｝
−シクロペンチル｝−ヘプト−５−エノエートである。

【０００８】本発明において用いられる１５−ケト−Ｐ
Ｇ化合物類は１５位に水酸基の代わりにオキソ基を有す
るあらゆるＰＧの誘導体類であり得、さらに１つの一重
結合（１５−ケト−ＰＧタイプ１化合物類）、５位と６
位の間に１つの二重結合（１５−ケト−ＰＧタイプ２化
合物）、または５位と６位および１７位と１８位の間に
２つの二重結合（１５−ケト−ＰＧタイプ３化合物）を
有し得る。本発明に用い得る代表的な例は、１５−ケト
−ＰＧタイプ１、１５−ケト−ＰＧタイプ２、１５−ケ
ト−ＰＧタイプ３、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト
−ＰＧタイプ１、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−
ＰＧタイプ２、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−Ｐ
Ｇタイプ３等およびそれらの誘導体である。置換体また
は誘導体の例は、上記１５−ケト−ＰＧ類のα鎖末端の
カルボキシル基がエステル化された化合物、生理学的に
許容し得る塩、２−３位の炭素結合が２重結合あるいは
５−６位の炭素結合が３重結合を有する化合物、３位、
５位、６位、１６位、１７位、１９位および／または２
０位の炭素に置換基を有する化合物、１１位の水酸基の
代りに低級アルキル基またはヒドロキシ（低級）アルキ
ル基を有する化合物等である。この発明において３位、
１７位および／または１９位の炭素原子に結合する置換
基としては、例えば炭素数１〜４のアルキル基があげら
れ、特にメチル基、エチル基があげられる。１６位の炭
素原子に結合する置換基としては、例えばメチル基、エ
チル基などの低級アルキル基、水酸基あるいは塩素、ふ
っ素などのハロゲン原子、トリフルオロメチルフェノキ
シ等のアリールオキシ基があげられる。１７位の炭素原
子の置換基としては、塩素、ふっ素等のハロゲンが挙げ
られる。２０位の炭素原子に結合する置換基としては、
Ｃ１−４アルキルのような飽和または不飽和の低級アル
キル基、Ｃ１−４アルキルのような低級アルコキシ基、
Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルのような低級ア
ルコキシアルキルを含む。５位の炭素原子の置換基とし
ては、塩素、ふっ素などのハロゲンを含む。６位の炭素
原子の置換基としては、カルボニル基を形成するオキソ
基を含む。１１位の炭素原子にヒドロキシ基、低級アル
キルまたは低級（ヒドロキシ）アルキル置換基を有する
場合のこれらの基の立体配置はα，βまたはそれらの混
合物であってもかまわない。

【０００９】さらに、上記誘導体は、ω鎖が天然のＰＧ
類より短い化合物のω鎖末端にアルコキシ基、フェノキ
シ基、フェニル基等の置換基を有するものであってもよ
い。特に好ましい化合物は、１６位の炭素に例えばメチ
ル基、エチル基などの低級アルキル基を有する化合物、
塩素、ふっ素などのハロゲン原子を有する化合物、１７
位の炭素に塩素、ふっ素などのハロゲンを有する化合物
、１９位の炭素に例えばメチル基、エチル基などの低級
アルキル基を有する化合物、５位の炭素に塩素、ふっ素
などのハロゲンを有する化合物、６位の炭素にオキソ基
を有する化合物、２０位の炭素に例えばメチル基、エチ
ル基などの低級アルキル基を有する化合物であり、また
、１６位の炭素以後のアルキル鎖の代わりにハロゲン原
子またはハロゲン化アルキル基等の置換基を有すること
もあるフェニル基あるいはフェノキシ基が１６位の炭素
原子に結合した化合物である。

【００１０】この発明に使用される好ましい化合物は式
（Ｉ）

【化２】 ［式中、ＸおよびＹは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低
級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ
（但し、ＸおよびＹの基のうち少なくとも１つは、水素
以外の基であり、５員環は少なくとも１つの２重結合を
有していてもよい）、Ｚは水素またはハロゲン、Ａは−
ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはその
官能性誘導体、 Ｂは−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡
Ｃ−、 Ｒ１は非置換またはハロ、オキソまたはアリールで置換
された、二価の飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化
水素残基、Ｒ２は非置換またはオキソ、ヒドロキシ、ハ
ロ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ
（低級）アルキル、アリールまたはアリールオキシで置
換された、飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素
残基（但し、５員環側から数えて３個目の炭素原子はオ
キソ基で置換されている）］を有する。上記化合物のう
ち好ましい化合物の一群としては一般式

【化３】 ［式中、Ｑ１はハロゲン、Ｑ２は水素またはハロゲン、
Ｅは−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｒａは
水素または低級アルキル基、Ｒｂは単結合または低級ア
ルキレン基、Ｒｃは非置換もしくはハロゲン置換低級ア
ルキル基、非置換もしくは低級アルキル置換低級シクロ
アルキル基、非置換またはハロゲンもしくはハロ低級ア
ルキルで置換された単環性アリール基、非置換またはハ
ロゲンもしくはハロ低級アルキルで置換された単環性ア
リールオキシ基を意味する］で示される化合物またはＲ
ａが水素の場合その塩類である。

【００１１】上式中、Ｒ１およびＲ２における「不飽和
］の語は、主鎖または側鎖の炭素原子間の結合として、
少なくとも１つまたはそれ以上の２重結合および／また
は３重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味
する。通常の命名法に従って、連続する２つの位置間の
不飽和は若い方の位置番号を表示することにより示し、
連続しない２つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表
示して示す。好ましい不飽和は、２位の２重結合および
５位の２重結合または３重結合である。「低〜中級脂肪
族炭化水素」の語は、炭素数１〜１４の直鎖または分枝
鎖［ただし、側鎖は炭素数１〜３のものが好ましい］を
有する炭化水素を意味し、好ましくはＲ１の場合炭素数
２〜８の炭化水素であり、Ｒ２の場合炭素数２〜１０の
炭化水素である。「ハロゲン」の語は、ふっ素、塩素、
臭素およびよう素を包含する。「低級」の語は、特にこ
とわりのない限り炭素原子数１〜６を有する基を包含す
るものである。「低級アルキル」の語は、炭素原子数１
〜６の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を包含し、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを
含む。「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上述
と同意義である低級アルキル−Ｏ−を意味する。

【００１２】「低級アルキレン基」の語は、上記のよう
な低級アルキル基から水素を１個除いて得られる基であ
り、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、テトラメ
チレン、２−メチルテトラメチレン、ペンタメチレン、
ヘキサメチレン等を含む。「ハロ低級アルキル基」の語
は、少なくとも１個、好ましくは１−３個の上記のよう
なハロゲンを有する上記のような低級アルキル基を包含
し、例えばクロロメチル、ブロモメチル、フルオロメチ
ル、トリフルオロメチル、１，２−ジクロロエチル、１
，２，２−トリクロロエチル、クロロプロピル、クロロ
ブチル、クロロペンチル、クロロヘキシル等を含む。「
ヒドロキシ（低級）アルキル」の語は、少なくとも１つ
のヒドロキシ基で置換された上記のようなアルキルを意
味し、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル
、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−１−ヒドロ
キシエチルである。「低級アルカノイルオキシ」の語は
、式ＲＣＯ−Ｏ−（ここで、ＲＣＯ−は上記のような低
級アルキルが酸化されて生じるアシル、例えばアセチル
）で示される基を意味する。「シクロ（低級）アルキル
」の語は、上記のような低級アルキル基が閉環して生ず
る基を意味する。「アリール」の語は、置換されていて
もよい芳香性炭素環または複素環基（好ましくは単環性
の基）を包含し、例えばフェニル、トリル、キシリルお
よびチエニルを含む。置換基としては、ハロゲン、ハロ
ゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲン原子および
低級アルキル基は前記の意味）が含まれる。「アリール
オキシ」の語は、式ＡｒＯ−（ここで、Ａｒは上記のよ
うなアリール基）で示される基を意味する。「単環性ア
リール基」の語は、低級アルキル置換基を有するか有し
ないフェニル基を包含し、例えばフェニル、トリル、キ
シリル、クメニル等を含む。「単環性アリールオキシ基
」の語は、上記のような単環性アリール基が酸素原子（
−Ｏ−）と結合して生ずる基であり、例えばフェノキシ
、トリルオキシ、キシリルオキシ、クメニルオキシ等を
含む。

【００１３】Ａで示されるカルボキシル基の「官能性誘
導体」の語は、塩（好ましくは、医薬上許容し得る塩）
、エステルおよびアミド類を含む。適当な「医薬上許容
し得る塩」としては、慣用される非毒性塩を含み、無機
塩基との塩、例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カ
リウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マ
グネシウム塩等）、アンモニウム塩、有機塩基との塩、
例えばアミン塩（例えばメチルアミン、ジメチルアミン
塩、シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペ
リジン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、
ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリ
ス（ヒドロキシメチルアミノ）エタン塩、モノメチル−
モノエタノールアミン塩、リジン塩、プロカイン塩、カ
フェイン塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えばアルギニン
塩、リジン塩等）テトラアルキルアンモニウム塩等があ
げられる。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩
基から常套の方法によってまたは塩交換によって製造し
得る。

【００１４】エステルの例としては、メチルエステル、
エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエス
テル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチ
ルエステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエ
チルエステル等の低級アルキルエステル、ビニルエステ
ル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル、エチ
ニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニル
エステル、ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキ
シ（低級）アルキルエステル、メトキシメチルエステル
、１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ（低
級）アルキルエステルのような脂肪族エステルおよび例
えばフェニルエステル、トシルエステル、ｔ−ブチルフ
ェニルエステル、サリチルエステル、３，４−ジメトキ
シフェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等
の所望により置換されたアリールエステル、ベンジルエ
ステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等
のアリール（低級）アルキルエステルがあげられる。ア
ミドとしては、メチルアミド、エチルアミド、ジメチル
アミド等のモノもしくはジ低級アルキルアミド、アニリ
ド、トルイジド等のアリールアミド、メチルスルホニル
アミド、エチルスルホニルアミド、トリルスルホニルア
ミド等のアルキルもしくはアリールスルホニルアミド等
があげられる。　　好ましいＡ基の例は、−ＣＯＯＨ、
−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ
（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３である。Ｒ１の
好ましい基の例は、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）６
−、−ＣＨ２ＣＯ（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ
（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２ＣＯ（ＣＨ２）４−、−（Ｃ
Ｈ２）２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）４Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ（ＣＨ２）２−等
である。

【００１５】Ｒ２の好ましい基の例は、−（ＣＨ２）２
ＣＯ（ＣＨ２）４−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＯ（ＣＨ
２）４−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２ＣＯＣ（ＣＨ３）２
（ＣＨ２）３−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＯＣＨ２Ｏ−
フェニル、−（ＣＨ２）２ＣＯＣＨ２Ｏ−メタクロロフ
ェニル、−（ＣＨ２）２ＣＯＣＨ２Ｏ−メタトリフルオ
ロフェニル、−（ＣＨ２）２ＣＯＣＨ２Ｏ−３−チエニ
ル、−（ＣＨ２）２ＣＯ（ＣＨ２）２−フェニル、−（
ＣＨ２）２ＣＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ＣＨ３
、　　−（ＣＨ２）２ＣＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ
２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＯＣＨ（ＣＨ＝ＣＨ）（Ｃ
Ｈ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＯ−シクロペンチル
、−（ＣＨ２）２ＣＯ−シクロヘキシル、−（ＣＨ２）
２ＣＯ（ＣＨ２）２シクロヘキシル、−（ＣＨ２）２Ｃ
ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２−、ＣＨ＝Ｃ（Ｃ
Ｈ３）２、−（ＣＨ２）２ＣＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ
Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ（ＣＨ２）４−ＣＨ３、−
ＣＨ＝ＣＨＣＯＣ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）３−ＣＨ３、
−ＣＨ＝ＣＨＣＯＣＨ２Ｏ−フェニル、−ＣＨ＝ＣＨＣ
ＯＣＨ２Ｏ−メタクロロフェニル、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＣ
Ｈ２Ｏ−メタトリフルオロフェニル、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ
ＣＨ２Ｏ−３−チエニル、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ（ＣＨ２）
２−フェニル、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）
（ＣＨ２）３−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＣ（ＣＨ３）
２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＣＨ（ＣＨ
＝ＣＨ）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ−シク
ロペンチル、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ−シクロヘキシル、−Ｃ
≡Ｃ−ＣＯ（ＣＨ２）２シクロヘキシル、−ＣＨ＝ＣＨ
ＣＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ
３）２、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＣ≡
ＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＯＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２
）４ＣＨ３である。

【００１６】上記式（Ｉ）中、環、αおよび／またはω
鎖の配置は、天然のＰＧ類の配置と同様かまたは異なっ
ていてもよい。しかしながら、この発明は、天然の配置
を有する化合物および非天然の配置を有する化合物の混
合物も包含する。この発明の典型的な化合物類の例は、
１５−ケト−ＰＧ類、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケ
ト−ＰＧ類およびそれらの６−オキソ誘導体、△２−誘
導体、３Ｒ，Ｓ−メチル誘導体、５Ｒ，Ｓ−フルオロ誘
導体、５，５−ジフルオロ誘導体、１６Ｒ，Ｓ−メチル
誘導体、１６，１６−ジメチル誘導体、１６Ｒ，Ｓ−フ
ルオロ誘導体、１６，１６−ジフルオロ誘導体、１７Ｓ
−メチル誘導体、１７Ｒ，Ｓ−フルオロ誘導体、１７，
１７−ジフルオロ誘導体、１９−メチル誘導体、２０−
メチル誘導体、２０−エチル誘導体、１９−デスメチル
誘導体および１６−デスブチル−１６−フェノキシ誘導
体である。この発明で用いる化合物において、１３，１
４位が飽和している場合に１１位のヒドロキシと１５位
のケト間のヘミアセタール形成により、ケト−ヘミアセ
タール平衡を生ずる場合がある。このような互変異性体
が存在する場合、両異性体の存在比率は他の部分の構造
または置換基の種類により変動し、場合によっては一方
の異性体が圧倒的に存在することもあるが、この発明に
おいてはこれら両者を含むものとし、このような異性体
の存在の有無にかかわりなくケト型の構造式または命名
法によって化合物を表わすことがあるが、これは便宜上
のものであってヘミアセタール型の化合物を排除しよう
とするものではない。この発明においては、個々の互変
異性体、その混合物または光学異性体、その混合物、ラ
セミ体、その他の立体異性体等の異性体も、同じ目的に
使用することが可能である。

【００１７】この発明に使用する化合物のあるものは、
特開昭６４−５２７５３号、特開平１−１０４０４０号
、特開平１−１５１５１９号、特開平２−１３１４４６
号等に記載の方法によって製造し得る。別法として、こ
れらの化合物は、ここで記述したのと同様の方法または
既知方法によって製造し得る。上記１５−ケト−ＰＧ化
合物は、膵臓代謝賦活作用、膵臓機能保護作用を有する
ので膵臓処置剤、例えば急性膵炎改善剤として有用であ
る。この発明で用いる化合物は動物およびヒト用の薬剤
として使用することができ、通常、全身的あるいは局所
的に経口、静脈注射（点滴を含む）、皮下注射、直腸内
投与などの方法で使用される。投与量は動物またはひと
等のような対象の種類、年令、体重、処置されるべき症
状、所望の治療効果、投与方法、処置期間等により変化
するが、通常１日２から４分割用量または持続形態で投
与する場合０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇの投与量で通
常十分な効果がえられる。

【００１８】この発明による経口投与のための固体組成
物としては、錠剤、トローチ、舌下錠、カプセル、丸剤
、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物に
おいては１つまたはそれ以上の活性物質が、少なくとも
１つの不活性な希釈剤、例えば、乳糖、マンニトール、
ぶどう糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微晶性セル
ロース、でんぷん、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸
アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は常法に
従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリ
ン酸マグネシウムのような滑沢剤や繊維素グルコン酸カ
ルシウムのような崩壊剤、α，βまたはγ−シクロデキ
ストリン、ジメチル−α−、ジメチル−β−、トリメチ
ル−β−またはヒドロキシプロピル−β−シクロデキス
トリン等のエーテル化シクロデキストリン、グリコシル
−，マルトシルーシクロデキストリン等の分枝シクロデ
キストリン、ホルミル化シクロデキストリン、硫黄含有
シクロデキストリン、ミソプロトール、りん脂質のよう
な安定剤を含んでいてもよい。上記シクロデキストリン
類を用いた場合はシクロデキストリン類と包接化合物を
形成して安定性が増大する場合がある。また、りん脂質
を用いたリポソーム化することにより安定性が増大する
場合がある。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチ
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸
溶性物質のフィルムで被覆してもよいし、また、２以上
の層で被覆してもよい。更にゼラチンのような崩壊され
得る物質のカプセル剤としてもよい。速効性を必要とす
るときは、舌下錠としてもよい。基剤としてはグリセリ
ン、乳糖等を用いればよい。　　経口投与のための液体
組成物としては、乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エ
リキシル剤等が例示される。一般的に用いられる不活性
な希釈剤、例えば精製水、エタノール等を含んでいても
よい。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁
化剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤
を含有していてもよい。経口投与のためのその他の組成
物としては、１つまたはそれ以上の活性物質を含み、そ
れ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれ
る。　　この発明による非経口投与のための注射剤とし
ては無菌の水性または非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を包
含する。水性の液剤、懸濁剤用媒体としては、例えば注
射用蒸留水、生理食塩水およびリンゲル液が含まれる。

【００１９】非水性の液剤、懸濁剤用媒体としては、例
えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、
オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコ
ール類、ポリソルベート等がある。このような組成物は
、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような補助
剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保留
フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合、ガス滅菌または
放射線滅菌によって無菌化される。これらはまた無菌の
固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射
用溶媒に溶解して使用することもできる。別の形態は坐
薬または腟坐薬である。これらの坐薬はカカオ脂等の体
温で軟化する基剤に有効成分を混合して作ることができ
、適当な軟化温度を有する非イオン界面活性剤を用いて
吸収性を向上させてもよい。この発明はまた、処置すべ
き対象にこの発明の処置剤を投与することからなる、膵
臓機能改善の処置法を提供するものである。

【００２０】

【実施例】以下、この発明を合成例、参考例、製剤例お
よび試験例によりさらに詳細に説明するが、これらはこ
の発明を限定するものではない。 合成例１ １６，１６−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１５
−ケト−ＰＧＥ１メチルエステル（１２）の合成法１−
１）　　（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−ヒドロキシ
メチル−７−テトラヒドロピラニルオキシ−２−オキサ
ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（２）の合
成市販の（−）コーリーラクトン（１）（ＴＨＰ保護体
）（３７．９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液にフッ化テ
トラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１
．０Ｍ、３００ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をカラムクロマト
グラフィーに供したところ、表題化合物（２）が得られ
た。 収量：２１．７０ｇ（８２．８％） １−２）　　（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−｛（Ｅ
）−４，４−ジフルオロ−５−オキソ−２−オクテニル
｝−７−テトラヒドロピラニルオキシ−２−オキサビシ
クロ［３．３．０］オクタン−３−オン（４）の合成ア
ルゴン雰囲気下、−７８℃で、塩化オキザリルの塩化メ
チレン溶液（２．０Ｍ、４５．５ｍｌ）を塩化メチレン
に溶解し、ジメチルスルホキシド（１２．９ｍｌ）を滴
下し、１０分攪拌した。これに（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７
Ｒ）−６−ヒドロキシメチル−７−テトラヒドロピラニ
ルオキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン
−３−オン（２）（１１．６５ｇ）の塩化メチレン溶液
を滴下し、３０分攪拌し、トリエチルアミン（５６ｍｌ
）を滴下しさらに１時間攪拌した。反応液を常法に従っ
て処理し、粗生成物としてアルデヒド体（３）を得た。 アルゴン雰囲気下、タリウムエトキシド（３．２６ｍｌ
）の塩化メチレン溶液に３，３−ジフルオロ−２−オキ
ソヘプチルホスホン酸ジメチル（１１．９ｇ）を加え１
時間攪拌した。０℃に冷却し、上で調製したアルデヒド
（３）の塩化メチレン溶液を加え、室温で１４時間攪拌
した。反応液に酢酸、セライト、飽和ヨウ化カリウム水
を加え、濾過した。濾液を常法により処理し、得られた
粗生成物をカラムクロマトグラフィーに供したところ表
題化合物（４）が得られた。 収量：７．７８７ｇ（４４．３％）

【００２１】１−３）　　（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）
−６−（４，４−ジフルオロ−５−オキソオクチル）−
７−テトラヒドロピラニルオキシ−２−オキサビシクロ
［３．３．０］オクタン−３−オン（５）の合成（１Ｓ
，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−｛（Ｅ）−４，４−ジフル
オロ−５−オキソ−２−オクテニル｝−７−テトラヒド
ロピラニルオキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］
オクタン−３−オン（４）（５．５７ｇ）の酢酸エチル
溶液に、５％パラジウム−炭素（触媒量）を加え、水素
雰囲気下、室温で７時間攪拌した。反応液を濾過し、濾
液を減圧下濃縮し、粗生成物として表題化合物（５）を
得た。 収量：５．４８ｇ（９７．８％） １−４）　　（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−｛４，
４−ジフルオロ−５（ＲＳ）−ヒドロキシオクチル｝−
７−テトラヒドロピラニルオキシ−２−オキサビシクロ
［３．３．０］オクタン−３−オン（６）の合成（１Ｓ
，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−（４，４−ジフルオロ−５
−オキソオクチル）−７−テトラヒドロピラニルオキシ
−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オ
ン（５）（５．４８ｇ）のメタノール溶液に、０℃で水
素化ホウ素ナトリウム（０．８００ｇ）を加え、１０分
攪拌した。反応物を常法により処理し、得られた粗生成
物をカラムクロマトグラフィーに供したところ表題化合
物（６）が得られた。 収量：５．４６ｇ（９９．５％）

【００２２】１−５）　　１６，１６−ジフルオロ−１
３，１４−ジヒドロ−１１−テトラヒドロピラニルオキ
シ−ＰＧＦ２αメチルエステル（９）の合成アルゴン雰
囲気下、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−｛４，４−
ジヒドロ−５（ＲＳ）−ヒドロキシオクチル｝−７−テ
トラヒドロピラニルオキシ−２−オキサビシクロ［３．
３．０］オクタン−３−オン（６）（２．５７９ｇ）の
トルエン溶液を−７８℃に冷却し、ジイソブチルアルミ
ニウムヒドリドのトルエン溶液（１．５Ｍ、９．６ｍｌ
）を滴下し、３０分攪拌した。反応液にメタノール、飽
和ロッシェル塩水溶液を加え、常法により処理した。粗
生成物として、ラクトール体（７）を得た。アルゴン雰
囲気下、臭化４−カルボキシブチルトリフェニルホスフ
ィン（１１．７２ｇ）のテトラヒドロフラン懸濁液に、
カリウムｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（１
．０Ｍ，５２．８４ｍｌ）を滴下し、２０分攪拌した。 この液を０℃に冷却し、上で調製したラクトール体（７
）のテトラヒドロフラン溶液を加え、室温で１５時間攪
拌した。反応液を常法により処理し、粗生成物としてカ
ルボン酸体（８）を得た。アルゴン雰囲気下、カルボン
酸体（８）のアセトニトリル溶液に、１，８−ジアザビ
シクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）（
４．０ｍｌ）およびヨウ化メチル（１．７ｍｌ）を加え
、６０℃で３時間攪拌した。常法の処理により得られた
粗生成物をカラムクロマトグラフィーに供したところ、
表題化合物（９）が得られた。 収量：２．７３７ｇ（８４．５％） １−６）　　１６，１６−ジフルオロ−１３，１４−ジ
ヒドロ−１５−ケト−１１−テトラヒドロピラニルオキ
シ−ＰＧＥ２メチルエステル（１０）の合成アルゴン雰
囲気下、無水クロム酸（１６．１８ｇ）、ビリジン（２
６．２ｍｌ）から常法により調製したコリンズ試薬の塩
化メチレン溶液に、−２０℃で、１６，１６−ジフルオ
ロ−１３，１４−ジヒドロ−１１−テトラヒドロピラニ
ルオキシ−ＰＧＦ２αメチルエステル（９）（２．６４
６ｇ）の塩化メチレン溶液を加え、２時間攪拌した。−
５℃に昇温してさらに９時間攪拌した。反応液に、エー
テル、硫酸水素ナトリウムを加え、濾過した。濾液を減
圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィーに供したところ
、表題化合物（１０）が得られた。 収量：１．８９０ｇ（６４．４％）

【００２３】１−７）　　１６，１６−ジフルオロ−１
３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ２メチルエス
テル（１１）の合成 １６，１６−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１５
−ケト−１１−テトラヒドロピラニルオキシ−ＰＧＥ２
メチルエステル（１０）（２．８０９ｇ）を酢酸、水、
テトラヒドロフランの３：１：１混合溶媒に溶解し、６
０℃で５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、カラム
クロマトグラフィーに供したところ、表題化合物（１１
）が得られた。収量：１．７５５ｇ（７５．５％）１−
８）　　１６，１６−ジフルオロ−１３，１４−ジヒド
ロ−１５−ケト−ＰＧＥ１メチルエステル（１２）の合
成１６，１６−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１
５−ケト−ＰＧＥ２メチルエステル（１１）（１．７５
５ｇ）の酢酸エチル溶液に５％パラジウム−炭素（触媒
量）を加え、水素雰囲気下、室温で６時間攪拌した。反
応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、カラムクロマトグ
ラフィーに供したところ、表題化合物（１２）が得られ
た。 収量：１．６５５ｇ（９３．８％）１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３）δ０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．１
５〜２．０５（２３Ｈ，ｍ）、２．１１〜２．３０（３
Ｈ，ｍ）、２．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５および１
７Ｈｚ）、３．１０〜３．２０（１Ｈ，ｂｒ）、３．７
１（３Ｈ，ｓ）、４．０５〜４．２０（１Ｈ，ｍ）。Ｍ
ａｓｓ（Ｄ１−Ｅ１）ｍ／ｚ４０４（Ｍ＋）、３５５（
Ｍ＋−Ｈ２Ｏ−ＣＨ３Ｏ）、２９７（Ｍ＋−Ｃ５Ｈ９Ｆ
２）。

【００２４】合成例２ １６，１６−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１５
−ケト−ＰＧＥ１（１６）の合成 ２−１）　　（１５ＲＳ）−１６，１６−ジフルオロ−
１３，１４−ジヒドロ−１１−テトラピラニルオキシ−
ＰＧＦ２αベンジルエステル（１３）カルボン酸体（８
）（２．３３ｇ）のジクロロメタン溶液（３００ｍｌ）
に、ＤＢｕ（２．１ｍｌ）及び臭化ベンジル（２．２ｍ
ｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。常法処理によ
り得た粗生成物をシリカゲルカラム精製し、ベンジルエ
ステル（１３）を得た。 収量：２．５２２ｇ（９６．１％） ２−２）　　１６，１６−ジフルオロ−１３，１４−ジ
ヒドロ−１５−ケト−１１−テトラピラニルオキシ−Ｐ
ＧＥ２ベンジルエステル（１４）ジクロロメタン（３０
０ｍｌ）中、無水クロム酸（１３．５ｇ）およびピリジ
ン（２１．８ｍｌ）を用い、コリンズ試薬を調整した。 これへセライト（４０ｇ）を加え、−２０℃で上記ベン
ジルエステル（１３）（２．５５０ｇ）を酸化した。常
法処理後に得られた粗生成物をシリカゲル精製し、標記
化合物（１４）を得た。収量：１．９１１ｇ（７８．６
％）２−３）　　１６，１６−ジフルオロ−１３，１４
−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ２ベンジルエステル（
１５）ＰＧＥ２ベンジルエステル（１４）（１．５５０
ｇ）を、酢酸−ＴＨＦ−水（３−１−１、５０ｍｌ）に
溶解し、５０℃に４時間保った。常法処理により得た粗
生成物を、シリカゲルカラム精製し、ＰＧＥ２ベンジル
エステル（１５）を得た。収量：１．２５５ｇ（９２．
９％）

【００２５】２−４）　　１６，１６−ジフルオ
ロ−１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ１（１
６）ＰＧＥ２ベンジルエステル（１５）（０．８４４ｇ
）を、酢酸エチル（３０ｍｌ）中、５％パラジウム−炭
素を用い接触還元した。カラム精製し、１６，１６−ジ
フルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ
１（１６）を得た。 収量：０．４０４ｇ１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．
９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．２０〜２．７
０（２６Ｈ，ｍ）、４．１９（１Ｈ，ｍ）、４．８０（
２Ｈ，ｂｒ）。Ｍａｓｓ（ＤＩ−ＥＩ）ｍ／ｚ　　３９
０（Ｍ＋）、３７２（Ｍ＋−Ｈ２Ｏ）、３５４（Ｍ＋−
２Ｈ２Ｏ）。経路を下記反応式に示す。

【化４】

【化５】

【化６】

【００２６】参考例１ ６−ベンゾイルオキシ−２（ＲＳ）−フルオロヘキサン
酸メチル（ｆ）の製造１）　　６−ヒドロキシヘキサン
酸ベンジル（ｂ）の製造 ε−カプロラクトン（ａ）（４０ｇ）、ベンジルアルコ
ール（１００ｍｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸・
Ｈ２Ｏ（０．７ｇ）の混合物を１００℃で１６時間撹拌
した。常法の処理の後減圧下蒸留（１ｍｍＨｇ、１４０
−１５４℃）し、表題化合物（ｂ）（２７．３７ｇ）を
得た。 収率：３５％２）　　６−ベンゾイルオキシヘキサン酸
ベンジル（ｃ）の製造 ６−ヒドロキシヘキサン酸ベンジル（ｂ）（２７．３７
ｇ）の塩化メチレン溶液に、４−ジメチルアミノピリジ
ン（１９．５３ｇ）、および塩化ベンゾイル（１９．０
２ｇ）を加え２時間撹拌した。常法の処理の後減圧蒸留
（１ｍｍＨｇ、１９０−２１５℃）し、表題化合物（ｃ
）（３８．０９ｇ）を得た。 収率：９５％ ３）　　６−ベンゾイルオキシヘキサン酸（ｄ）の製造
６−ベンゾイルオキシヘキサン酸ベンジル（ｃ）（３８
．０９ｇ）の酢酸エチル溶液に、５％パラジウム炭素（
３ｇ）を加え水素雰囲気下で２４時間撹拌した。常法の
処理により得た粗生成物を減圧蒸留（１ｍｍＨｇ、１８
２−１９２℃）し、表題化合物（ｄ）（２４．９２ｇ）
を得た。 収率：９０％

【００２７】４）　　６−ベンゾイルオキシ−２（ＲＳ
）−ブロモヘキサン酸メチル（ｅ）の製造６−ベンゾイ
ルオキシヘキサン酸（ｄ）（１４．９２ｇ）に塩化チオ
ニル（２２ｍｌ）を滴下し、６５℃で１時間撹拌した。 反応液に、四塩化炭素（５０ｍｌ）、Ｎ−ブロモスクシ
ンイミド（２２．５ｇ）、４８％臭化水素酸（５滴）を
加え８５℃で２０時間撹拌した。反応液を放冷し、固形
物を濾去した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をメ
タノールに溶解し室温で２時間撹拌した。常法の処理で
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに供し、表題化合物（ｅ）（１４．０２ｇ）を得た。 収率：６７％５）　　６−ベンゾイルオキシ−２（ＲＳ
）−フルオロヘキサン酸メチル（ｆ）の製造６−ベンゾ
イルオキシ−２（ＲＳ）−ブロモヘキサン酸メチル（ｅ
）（１４．０２ｇ）、ふっ化カリウム（１２．５９ｇ）
、およびアセトアミド（１２．３ｇ）の混合物を１０５
℃で６時間撹拌した。 常法の処理で得た粗生成物を酢酸エチルに溶解し、５％
パラジウム炭素（０．４ｇ）を加え水素雰囲気下、室温
で撹拌した。常法の処理で得た粗生成物をシリカゲルク
ロマトグラフィーに供し、表題化合物（ｆ）（５．２８
ｇ）および６−ベンゾイルオキシヘキサン酸メチル（ｇ
）（３．１１ｇ，収率：２９％）を得た。表題化合物（
ｆ）収率：４６％１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５
５−２．１８（６Ｈ，ｍ）、３．７９（３Ｈ，ｓ）、４
．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．７７−４．８６
（０．５Ｈ，ｍ）、５．０５−５．１２（０．５Ｈ，ｍ
）、７．４０−７．６２（３Ｈ，ｍ）、８．００−８．
１０（２Ｈ，ｍ）

【００２８】合成例３ ５（ＲＳ）−フルオロ−１３，１４−ジヒドロ−６，１
５−ジケト−ＰＧＥ１メチルエステル［ＩＵＰＡＣ命名
法：５（ＲＳ）−フルオロ−７−｛（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ
）−３−ヒドロキシ−２−（３−オキソオクチル−５−
オキソ−シクロペンチル｝−６−オキソヘプタン酸メチ
ル］の製造３−１）　　（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−
６−［（Ｅ）−３−オキソ−１−オクテニル］−７−（
４−フェニル）ベンゾイルオキシ−２−オキサビシクロ
［３．３．０］オクタン−３−オンの製造 市販の（−）−コーリーラクトン（１０．０ｇ）をジク
ロロメタン中、コリンズ酸化し、アルデヒド体を得た。 これを、ジメチル−（２−オキソヘプチル）ホスホネー
ト（６．２１ｇ）から調製したアニオンと反応させた。 常法の処理で得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに供し、表題化合物（７．４５ｇ）を得た。 収率：６０％ ３−２）　　（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−［（Ｅ
）−３（ＲＳ）−ヒドロキシ−１−オクテニル］−７−
（４−フェニル）ベンゾイルオキシ−２−オキサビシク
ロ［３．３．０］オクタン−３−オンの製造 （１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−［（Ｅ）−３−オキ
ソ−１−オクテニル］−７−（４−フェニル）ベンゾイ
ルオキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン
−３−オン（７．４５ｇ）のメタノール溶液に−２０℃
で塩化セリウム（ＩＩＩ）・７Ｈ２Ｏ（６．８４ｇ）、
および水素化ほう素ナトリウム（０．６９ｇ）を加え、
１時間撹拌した。常法の処理で得た組生成物をシリカゲ
ルカラムクロクロマトグラフィーに供し、ジアステレオ
マーの混合物として表題化合物（７．６４ｇ）を得た。 収率：定量的

【００２９】３−３）　　（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）
−６−［（Ｅ）−３（ＲＳ）−ｔ−ブチルジメチルシロ
キシ−１−オクテニル］−７−（４−フェニル）ベンゾ
イルオキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタ
ン−３−オンの製造 （１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−［（Ｅ）−３（ＲＳ
）−ヒドロキシ−１−オクテニル］−７−（４−フェニ
ル）ベンゾイルオキシ−２−オキサビシクロ［３．３．
０］オクタン−３−オン（７．６４ｇ）のジメチルホル
ムアミド溶液に、イミダゾール（２．２７ｇ）、および
塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（３．７８ｇ）を加え、
室温で１時間撹拌した。 常法の処理で得た粗生成物をシリカゲルカラムクロクロ
マトグラフィーに供し、ジアステレオマーの混合物とし
て表題化合物（７．４９ｇ）を得た。収率：８０％３−
４）　　（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−［（Ｅ）−
３（ＲＳ）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−オクテ
ニル］−７−ヒドロキシ−２−オキサビシクロ［３．３
．０］オクタン−３−オンの製造 （１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−［（Ｅ）−３（ＲＳ
）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−オクテニル］−
７−（４−フェニル）ベンゾイルオキシ−２−オキサビ
シクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（７．４９ｇ
）、炭酸カリウム（１．１０ｇ）、メタノールの混合物
を、室温で１６時間撹拌した。常法の処理で得た粗生成
物シリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、ジアス
テレオマーの混合物として表題化合物（４．６９ｇ）を
得た。 収率：９２％

【００３０】３−５）　　（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）
−６−［（Ｅ）−３（ＲＳ）−ｔ−ブチルジメチルシロ
キシ−１−オクテニル］−７−テトラヒドロピラニルオ
キシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３
−オンの製造（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−［（Ｅ
）−３（ＲＳ）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−オ
クテニル］−７−ヒドロキシ−２−オキサビシクロ［３
．３．０］オクタン−３−オン（４．６９ｇ）の塩化メ
チレン溶液に、ジヒドロピラン（５．１７ｇ）、および
ピリジニウムＰ−トルエンスルホネート（０．７７ｇ）
を加え、室温で１６時間撹拌した。常法の処理で得た粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、
ジアステレオマーの混合物として表題化合物（６）（５
．３７ｇ）を得た。 収率：９４％ ３−６）　　２−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−
［（Ｅ）−３（ＲＳ）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−
１−オクテニル］−５−ヒドロキシ−３−テトラヒドロ
ピラニルオキシシクロペンチル｝酢酸メチルの製造 （１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−［（Ｅ）−３（ＲＳ
）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−オクテニル］−
７−テトラヒドロピラニルオキシ−２−オキサビシクロ
［３．３．０］オクタン−３−オン（１．８５ｇ）をメ
タノールと水の４：１混合溶媒に溶解し、水酸化リチウ
ム（０．３３ｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反
応液を中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し
、ジアゾメタンのエーテル溶液を加え、室温で１時間撹
拌した。常法の処理により得た粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに供し、ジアステレオマー混合
物として表題化合物（１．８２ｇ）を得た。 収率：９２％

【００３１】３−７）　　２−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，
５Ｓ）−２−［（Ｅ）−３（ＲＳ）−ｔ−ブチルジメチ
ルシロキシ−１−オクテニル］−３，５−ビス−テトラ
ヒドロピラニルオキシシクロペンチル｝酢酸メチルの製
造２−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｅ）−
３（ＲＳ）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−オクテ
ニル］−５−ヒドロキシ−３−テトラヒドロピラニルオ
キシシクロペンチル｝酢酸メチル（４．４５ｇ）の塩化
メチレン溶液にジヒドロピラン（３．７５ｇ）、および
ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（０．５６ｇ）
を加え、室温で１６時間撹拌した。常法の処理で得た粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、
ジアステレオマーの混合物として表題化合物（４．２４
ｇ）を得た。 収率：７４％ ３−８）　　６−ベンゾイルオキシ−２（ＲＳ）−｛２
−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｅ）−３（
ＲＳ）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−オクテニル
］−３，５−ビス−テトラヒドロピラニルオキシシクロ
ペンチル］−１（ＲＳ）−ヒドロキシエチル｝−２（Ｓ
Ｒ）−フルオロヘキサン酢酸メチルの製造 ２−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｅ）−３
（ＲＳ）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−オクテニ
ル］−３，５−ビス−テトラヒドロピラニルオキシシク
ロペンチル｝酢酸メチル（０．５ｇ）のトルエン溶液に
、−７８℃でＤＩＢＡＬ−Ｈのトルエン溶液（１．５Ｍ
、１．４３ｍｌ）を加え、１時間撹拌した。常法の処理
により粗アルデヒド体を得た。常法により調製したＬＤ
Ａのテトラヒドロフラン溶液（０．９４ミリモル）を−
７８℃に冷却し、６−ベンゾイルオキシ−２（ＲＳ）−
フルオロヘキサン酸メチル（ｆ）（０．２３ｇ）のテト
ラヒドロフラン溶液を加え、１０分撹拌した。これに、
先に調製した粗アルデヒド体のテトラヒフラン溶液を加
え、室温に昇温し１時間撹拌した。常法の処理により得
た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供
し、ジアステレオマーの混合物として表題化合物（０．
５１ｇ）を得た。 収率：７４％

【００３２】３−９）　　２（ＲＳ）−｛２−［（１Ｒ
，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｅ）−３（ＲＳ）−ｔ
−ブチルジメチルシロキシ−１−オクテニル］−３，５
−ビス−テトラヒドロピラニルオキシシクロペンチル］
−１（ＲＳ）−ヒドロキシエチル｝−２（ＳＲ）−フル
オロ−６−ヒドロキシヘキサン酸メチルの製造 ６−ベンゾイルオキシ−２（ＲＳ）−｛２−［１Ｒ，２
Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｅ）−３（ＲＳ）−ｔ−ブ
チルジメチルシロキシ−１−オクテニル］−３，５−ビ
ス−テトラヒドロピラニルオキシシクロペンチル］−１
（ＲＳ）−ヒドロキシエチル｝−２（ＳＲ）−フルオロ
ヘキサン酸メチル（２．４８ｇ）のメタノール溶液に炭
酸カリウム（０．４７ｇ）を加え、室温で２４時間撹拌
した。常法の処理により得られた粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに供し、表題化合物（１．５
０ｇ）を得た。 収率：６９％ ３−１０）　　７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２
−［（Ｅ）−３（ＲＳ）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ
−１−オクテニル］−３，５−ビス−テトラヒドロピラ
ニルオキシシクロペンチル｝−５（ＲＳ）−メトキシカ
ルボニル−５（ＳＲ）−フルオロ−６−オキソ−ヘプタ
ン酸メチルの製造２（ＲＳ）−｛２−［（１Ｒ，２Ｒ，
３Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｅ）−３（ＲＳ）−ｔ−ブチル
ジメチルシロキシ−１−オクテニル］−３，５−ビス−
テトラヒドロピラニルオキシシクロペンチル］−１（Ｒ
Ｓ）−ヒドロキシエチル｝−２（ＳＲ）−フルオロ−６
−ヒドロキシヘキサン酸メチル（１．２３ｇ）をアルゴ
ン雰囲気下、５０℃でコリンズ酸化（４．５時間）した
。常法の処理により得た粗生成物をエーテルに溶解し、
ジアゾメタンのエーテル溶液を加え、室温で１時間撹拌
した。反応液を常法に従って処理し、得られた粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供した。ジア
ステレオマーの混合物として表題化合物（０．６０ｇ）
が得られ、さらに原料（０．４１ｇ、回収率：３３％）
が一部回収された。 表題化合物の収率：４７％

【００３３】３−１１）　　７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ
，５Ｓ）−２−［（Ｅ）−３（ＲＳ）−ｔ−ブチルジメ
チルシロキシ−１−オクテニル］−３，５−ビス−テト
ラヒドロピラニルオキシシクロペンチル｝−５（ＲＳ）
−フルオロ−６−オキソヘプタン酸メチルの製造７−｛
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｅ）−３（ＲＳ
）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−オクテニル］−
３，５−ビス−テトラヒドロピラニルオキシシクロペン
チル｝−５（ＲＳ）−メトキシカルボニル−５（ＳＲ）
−フルオロ−６−オキソヘプタン酸メチル（０．８０ｇ
）をジメチルスルホキシド、塩化ナトリウム、水の５０
：２．８：１混合物に溶解し、アルゴン雰囲気下、１３
５−１４０℃で１．５時間撹拌した。常法の処理で得た
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し
、ジアステレオマーの混合物として表題化合物（０．５
５ｇ）を得た。 収率：７５％ ３−１２）　　５（ＲＳ）−フルオロ−７−｛（１Ｒ，
２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｅ）−３（ＲＳ）−ヒド
ロキシ−１−オクテニル］−３，５−ビス−テトラヒド
ロピラニルオキシシクロペンチル｝−６−オキソヘプタ
ン酸メチルの製造７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−
２−［（Ｅ）−３（ＲＳ）−ｔ−ブチルジメチルシロキ
シ−１−オクテニル］−３，５−ビス−テトラヒドロピ
ラニルオキシシクロペンチル｝−５（ＲＳ）−フルオロ
−６−オキソヘプタン酸メチル（０．５２ｇ）のテトラ
ヒドロフラン溶液にふっ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウムのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ，２．３ｍｌ）を
加え、室温で４０時間撹拌した。常法の処理で得た粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、ジ
アステレオマーの混合物として表題化合物（０．３４ｇ
）を得た。 収率：６７％

【００３４】３−１３）　　５（ＲＳ）−フルオロ−７
−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［３（ＲＳ）−
ヒドロキシオクチル］−３，５−ビス−テトラヒドロピ
ラニルオキシシクロペンチル｝−６−オキソヘプタン酸
メチルの製造５（ＲＳ）−フルオロ−７−｛（１Ｒ，２
Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［（Ｅ）−３（ＲＳ）−ヒドロ
キシ−１−オクテニル］−３，５−ビス−テトラヒドロ
ピラニルオキシシクロペンチル｝−６−オキソヘプタン
酸メチル（０．３４ｇ）の酢酸エチル溶液に５％パラジ
ウム炭素（０．０６ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で
１６時間撹拌した。常法の処理の後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーを行ない、ジアステレオマー混合物
として表題化合物として標題化合物（０．３０ｇ）を得
た。 収率：８８％３−１４）　　５（ＲＳ）−フルオロ−６
−オキソ−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［
３−オキソオクチル］−３，５−ビス−テトラヒドロピ
ラニルオキシシクロペンチル｝ヘプタン酸メチルの製造
５（ＲＳ）−フルオロ−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５
Ｓ）−２−［３（ＲＳ）−ヒドロキシオクチル］−３，
５−ビス−テトラヒドロピラニルオキシシクロペンチル
｝−６−オキソヘプタン酸メチル（０．３０ｇ）のアセ
トン溶液に、−３０℃でジョーンズ試薬（２．６Ｍ，０
．６ｍｌ）を加え、１．５時間撹拌した。常法の処理で
得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
供し、ジアステレオマーの混合物として表題化合物（０
．２４ｇ）を得た。 収率：８０％

【００３５】３−１５）　　５（ＲＳ）−フルオロ−７
−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ｔ−ブチルジメチルシ
ロキシ−５−オキソ−２−（３−オキソオクチル）シク
ロペンチル］−６−オキソヘプタン酸メチルの製造５（
ＲＳ）−フルオロ−６−オキソ−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，
３Ｒ，５Ｓ）−２−［３−オキソオクチル］−３，５−
ビス−テトラヒドロピラニルオキシシクロペンチル｝ヘ
プタン酸メチル（０．２４ｇ）を酢酸、テトラヒドロフ
ラン、水の３：１：１混合溶媒に溶解し、４５℃で４．
５時間撹拌した。常法の処理により得た粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに供し、ジオール体（
０．１５ｇ）を得た。ジオール体（０．１５ｇ）のジメ
チルホルムアミド溶液に、イミダゾール（０．３５ｇ）
、および塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（０．３８ｇ）
を加え、室温で５時間撹拌した。常法の処理により得た
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し
、モノシリル体（０．１３５ｇ）を得た。モノシリル体
（０．１３５ｇ）を塩化メチレン中、室温でコリンズ酸
化（１５分）した。常法の処理で得た粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに供し、表題化合物（０
．１０ｇ）を得た。 収率：４９％ ３−１６）　　５（ＲＳ）−フルオロ−１３，１４−ジ
ヒドロ−６，１５−ジケト−ＰＧＥ１メチルエステルの
製造５（ＲＳ）−フルオロ−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ
）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−５−オキソ−２
−（３−オキソオクチル）シクロペンチル］−６−オキ
ソヘプタン酸メチル（０．０５ｇ）のアセトニトリル溶
液に、ふっ化水素−ピリジン溶液（７０：３０、０．０
４ｍｌ）を加え、室温で７時間撹拌した。常法の処理に
より得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに供し、表題化合物（０．０３８ｇ）を得た。 収率：９８％ １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８７（３Ｈ，ｔ
，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．１６−２．０５（１４Ｈ，ｍ
）、２．２３−３．１５（１１Ｈ，ｍ）、３．６６（３
Ｈ，ｓ）、３．９８−４．１２（１Ｈ，ｍ）、４．６２
−４．７０（０．５Ｈ，ｍ）、４．８５−４．９５（０
．５Ｈ，ｍ）

【００３６】合成例４ ５，５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−６，１５
−ジケト−ＰＧＥ１メチルエステルの合成（１Ｓ，５Ｒ
，６Ｒ，７Ｒ）−６−［（Ｅ）−３−オキソ−１−オク
テニル］−７−（４−フェニルベンゾイルオキシ）−２
−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンの
合成コーリーラクトン（１０．０ｇ）をジクロロメタン
中（１６０ｍｌ）、モファット酸化（ＤＭＳＯ７９．２
ｇ、ジシクロヘキシルカルボジイミド２４．０ｇ、ピリ
ジン２．３ｍｌ及びトリフロロ酢酸１．１ｍｌ）し、コ
ーリーラクトンアルデヒドを得た。別に、ジクロロメタ
ン（１６０ｍｌ）中ジメチル（２−オキソヘプチル）ホ
スホネート（６．３１ｇ）と水素化ナトリウム（６０％
、０．１３ｇ）とから得たジメチル（２−オキソヘプチ
ル）ホスホネートのアニオンを調整した。 これへ先に得たアルデヒドのジクロロメタン溶液（１６
０ｍｌ）を滴下し、室温で１１／２時間撹拌した。常法
処理により得た粗生成物をシリカゲルカラム精製し不飽
和ケトンを得た。収量：　１０．８ｇ（８５．３％）（
１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−（３−オキソオクチル
）−７−（４−フェニルベンゾイルオキシ）−２−オキ
サビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンの合成不
飽和ケトン（１０．８ｇ）を酢酸エチル（１５０ｍｌ）
中５％−Ｃ（１．０２ｇ）を用い水素雰囲気下で３時間
撹拌した。常法処理し、飽和ケトンを得た。収量：８．
２０ｇ

【００３７】（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−（３，
３−エチレンジオキシオクチル）−７−（４−フェニル
ベンゾイルオキシ）−２−オキサビシクロ［３．３．０
］オクタン−３−オンの合成 飽和ケトン（８．２０ｇ）のトルエン溶液（１００ｍｌ
）にエチレングリコール（２３．０ｇ）及びｐ−トルエ
ンスルホン酸（０．４１ｇ）を加え４時間還流し、生じ
た水は共沸して除いた。常法処理により得た粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーし、ケタールを得
た。収量：８．２３ｇ（９１．３％） （１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−（３，３−エチレン
ジオキシオクチル）−７−ヒドロキシ−２−オキサビシ
クロ［３．３．０］オクタン−３−オンの合成ケタール
（８．２３ｇ）のメタノール溶液（２００ｍｌ）に炭酸
カリウム（１．１５ｇ）を加え一晩撹拌した。酢酸（１
ｍｌ）を加えた後、常法処理により得た粗生成物をシリ
カゲルカラム精製し、アルコールを得た。収量：４．７
０ｇ（９０．０％）メチル２−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，
５Ｓ］−２−（３，３−エチレンジオキシオクチル）−
５−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（テト
ラピラニルオキシ）シクロペンチル］アセテートの合成
アルコール（４．７０ｇ）のジクロロメタン溶液（２０
０ｍｌ）を氷冷し、これへジヒドロピラン（２．４１ｇ
）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．２３ｇ）を加え１
．５時間撹拌した。常法処理により得た粗生成物をシリ
カゲルカラム精製しＴＨＰ体を得た。（５．５４ｇ、９
３％）ＴＨＰ体（５．５４ｇ）をメタノール（６１ｍｌ
）に溶解し、５％水酸化ナトリウム溶液（３７ｍｌ）を
加え、５０℃で３０分間撹拌した。氷冷下、０．５Ｎ塩
酸で中和し、常法処理後に得た、粗生成物をジアゾメタ
ンで処理し、メチルエステルを得た（５．７４ｇ）。メ
チルエステルのＤＭＦ（８０ｍｌ）に、塩化ｔ−ブチル
ジメチルシラン（２．１１ｇ）及びイミダゾール（０．
９５ｇ）加え撹拌した。常法処理後に得た粗生成物をシ
リカゲルカラム精製し、標題化合物を得た。収量５．４
１ｇ（７１．２％）

【００３８】２−［（１Ｒ，２Ｒ，
３Ｒ，５Ｓ）−５−（ｔ−ブチルジメチルシリロキシ）
−２−（３，３−エチレンジオキシオクチル）−３−（
テトラピラニルオキシ）シクロペンチル］エチルアルコ
ールの合成 ｔ−ブチルジメチルシリロキシメチルエステル（５．４
１ｇ）をエーテル中（１５０ｍｌ）水素化アルミニウム
リチウムで還元した。常法処理後に得た粗生成物をシリ
カゲルカラム精製し、アルコールを得た。収量：４．８
１ｇ（９３．８％）（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−
（３，３−エチレンジオキシオクチル）−１−ジメチル
シリロキシ）−２−（テトラピラニルオキシ）−５−ホ
ルミルメチルヘクロペンタンの合成 アルコールをジクロロメタン（５０ｍｌ）中スワン酸化
（塩化オキザリル１．７８ｇ、ＤＭＳＯ２．１９ｇ及び
トリエチルアミン４．３７ｇ）し、アルデヒドを得た。 収量４．６０ｇ（９６．０％） １−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−｛（７−ｔ−
ブチルジメチルシリロキシ−３，３−ジフルオロ−２（
Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−４−ヘプチニイル｝−４−（ｔ
−ブチルジメチルシリロキシ）−２−（テトラピラニル
オキシ）］３，３−エチレンジオキシオクタンの合成 アルデヒド（１．００ｇ）のＴＨＦ溶液（２５ｍｌ）に
活性化亜鉛末（２．５４）ｇを加え氷冷下−５−（ｔ−
ブチルジメチルシリロキシ）−１−ブロモ−１，１−ジ
フルオロ−２−ペンチル（０．９２ｇ）のＴＨＦ溶液（
５ｍｌ）を滴下した。塩化第二水銀（０．１１ｇ）を加
え超音波照射下撹拌した。常法処理後、シリカゲルカラ
ム精製し標題化合物を得た。収量１．４０ｇ（４５．９
％）

【００３９】１−［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−
５−｛３，３−ジフルオロ−２（Ｒ，Ｓ）−７−ジヒド
ロキシヘプチル｝−４−ヒドロキシ−２−テトラピラニ
ルオキシ］３，３−エチレンジオキシオクタンの合成 化合成（０．９６ｇ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を氷冷
し、フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ、２．５７
ｍｌ）を加え、１．２時間撹拌した常法処理により得た
粗生成物を、シリカゲルカラム精製し、トリオール（０
．４９２ｇ）を得た。これを酢酸エチル（５０ｍｌ）中
、５％Ｐｄ−Ｃ（０．０６ｇ）を用いて接触還元した。 常法処理により得られた粗生成物を、シリカゲルカラム
精製し標題化合物を得た。収量０．４８７ｇ（４８．６
％）５，５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１３
，１３−エチレンジオキシ−６−ケト−１１−テトラピ
ラニルオキシ−ＰＧＥ１メチルエステルの合成トリオー
ル（０．４８７ｇ）をジクロロメタン（１８ｍｌ）中、
スワン酸化（塩化オキザリル１．１７ｇ、ＤＭＳＯ１．
５１ｇ、及びトリエチルアミン３．１７ｇ）し、ジケト
−アルデヒド（０．３２１ｇ、６７．３％）を得た。得
られたアルデヒド（０．２１２ｇ）をジョーンズ酸化（
ジョーンズ試薬２．６７Ｍ　１５３．６μｌ−５０Ｎ４
０℃）し、得られたカルボン酸をジアゾメタンでメチル
エステルとした。得られた粗生成物をシリカゲルカラム
精製し標題化合物を得た。収量０．１５２ｇ（６７．８
％）５，５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−６，
１５−ジケト−ＰＧＥ１メチルエステルの合成ケタール
（０．１５２ｇ）を酢酸／ＴＨＦ／水（２／１／１）混
合溶媒（６ｍｌ）に溶解し、これを４５〜５０℃に２．
５時間保った。常法処理後に得た、粗生成物をシリカゲ
ルカラム精製し標題化合物を得た。 収量０．１０１ｇ（８７．０％）

【００４０】５−（ｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−
１−ブロモ−１，１−ジフロロ−２−ペンチンの合成３
−ブチン−１−オール（１０．０ｇ）のＤＭＦ（８０ｍ
ｌ）溶液にイミダゾール（１０．６ｇ）及び塩化ｔ−ブ
チルジメチルシラン（２１．５ｇ）を加え、３５℃に７
時間保った。常法処理後、蒸留し５−（ｔ−ブチルジメ
チルシリロキシ）−３−ペンチンを得た。収量１７．４
ｇ（６６％）得られた５−（ｔ−ブチルジメチルシリロ
キシ）−３−ペンチン（８．００ｇ）のＴＨＦ（１００
ｍｌ）溶液を−２０℃としｎ−ブチルリチウム（１，６
Ｍ、２７．１ｍｌ）を滴下後、０℃とした。ジブロモジ
フロロメタンのＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を滴下し２時間撹
拌した。常法処理後、得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラム精製し５−（ｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−１
−ブロモ−１，１−ジフロロ−２−ペンチンを得た。収
量：３．６７ｇ（２７％）

【００４１】 　　製剤例１（注射用粉末） 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　（重量部）１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト
−１６，１６−ジフルオロ−ＰＧＥ２　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１マンニトール　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　５滅菌水　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　０．４上記成分を混合し、撹
拌し、滅菌し、ろ過してから凍結乾燥して注射用粉末を
得た。 　　製剤例２（注射用溶液） 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　（重量部）１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト
−１６，１６−ジメチル−ＰＧＥ２　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　０．２非イオン性界面活性剤　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　２注射用滅菌水　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　９８上記成分を混合してから凍結乾燥して
注射可能な溶液を得た。

【００４２】製剤例３ メタノール（１０ｍｌ）に１３，１４−ジヒドロ−１５
−ケト−１６，１６−ジフルオロ−２０−エチル−ＰＧ
Ｅ２（５０ｍｇ）を溶解し、さらに生成溶液をマンニト
ール（１８．５ｇ）と混合した。混合物をふるい（孔径
：３０ｍｍ）に掛け、３０℃で９０分間乾燥させてから
再度ふるいに掛けた。生成粉末を微粒子シリカゲル（ア
エロシル、２００ｇ）と混合し、混合物を３番硬ゼラチ
ンカプセル（１００）に充填した。カプセルは、１カプ
セル当たり０．５ｍｇの１３，１４−ジヒドロ−１５−
ケト−１６，１６−ジフルオロ−２０−エチル−ＰＧＥ
２を含有する腸溶性カプセルである。

【００４３】 　　製剤例４（経口投与用粉末） 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　（重量部）１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト
−１６，１６−ジフルオロ−ＰＧＦ２αメチルエステル
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５
軽量無水けい酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　５アビセル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　２０ラクトース　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　７０上記成分を混合して、経口投与用粉
末を得た。 　　製剤例５（ゼラチン軟カプセル） 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　（重量部）１３，１４−ジヒドロ−１５−１６
，１６−ジフルオロ−２０−メチル−ＰＧＥ１メチルエ
ステル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１パナセート（Ｐａｎａｓａｔｅ）　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　２０上記成分を混合して、ゼラチン軟カプセル
に充填した。

【００４４】製剤例６（腸溶性カプセル）メタノール（
１０ｍｌ）に１６−デスブチル−１３，１４−ジヒドロ
−１５−ケト−１６−（ｍ−トリフルオロメチル）フェ
ノキシ−ＰＧＦ２αメチルエステル（５０ｍｇ）を溶解
し、さらに生成溶液をマンニトール（１８．５ｇ）と混
合した。混合物をふるい（孔径：３０ｍｍ）に掛け、３
０℃で９０分間乾燥させてから再度ふるいに掛けた。 生成粉末を微粒子シリカゲル（アエロシル、２００ｇ）
と混合し、混合物を３番硬ゼラチンカプセル（１００）
に充填した。カプセルは、１カプセル当たり０．５ｍｇ
の１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−デスブチ
ル−１６−ｍ−トリフルオロメチルフェノキシ−ＰＧＦ
２αメチルエステルを含有する腸溶性カプセルである。

【００４５】 　　製剤例７（注射用溶液） 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　（重量部）１３，１４−ジヒドロ−６，１５−
ジケト−５，５−ジフルオロ−ＰＧＥ１　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　０．２非イオン性界面活性剤　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　２注射用滅菌水　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　９８　　上記成分を混合してから凍結乾燥
して注射可能な溶液を得た。 　　製剤例８（ゼラチン軟カプセル） 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　（重量部）１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト
−１６−デスブチル−１６−ｍ−トリフルオロメチル−
フェノキシ−ＰＧＥ２メチルエステル　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　１パナセート（Ｐａｎａｓａｔｅ）　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　８９９上記成分を混合して、ゼラチン軟カプ
セルに充填した。 　　上記製剤例において、活性成分は、この発明で使用
する範囲の任意の他の化合物に置き換え得る。

【００４６】試験例１ （方法）被験動物としてＣｒｊ−ウイスター（Ｗｉｓｔ
ａｒ）系雄性ラット（体重２４０〜２７０ｇ、７〜８週
令）を一夜絶食して用いた。ラットはペントバルビター
ル３５ｍｇ／ｋｇを投与することにより麻酔し、腹部を
除毛した後、正中線を切開して胆管の十二指腸開口部を
露出した。１０％タウロコール酸ナトリウム３ｍｌとト
リプシン（クリストタイプＩＩＩ）１ｍｇ／０．３ｍｌ
の混合液（以下、単に混合液という）を胆管十二指腸開
口部よりポリエチレンチューブを用いて逆行性に０．１
／体重注入した。 なお、この注入時には、混合液の肝臓および十二指腸へ
の流入を防止するためクレンメで胆管の肝臓側を閉塞し
、カニューレは糸で結さつし、注入終了後クレンメおよ
びカニューレを除去した。被験物質は生理食塩水に溶解
し、１ｍｌ／ｋｇの割合で手術の３０分前、２時間後お
よび４時間後に背部へ皮下投与した。手術の６時間後に
全採血し、血清中のアミラーゼ活性を測定した。被験物
質としては、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６
，１６−ジフルオロ−ＰＧＥ２を用いた。 　　群　　　　薬剤　　　　　　　　　　　　　　投与
量　　　　混合液　　　　動物数　　１　　生理食塩水
　　　　　　　　１ｍｌ／ｋｇ　　　　　　０　　　　
　　　　６　　２　　生理食塩水　　　　　　　　１ｍ
ｌ／ｋｇ　　　　　注入　　　　　　　８　　３　　本
発明化合物　　　　１０μｇ／ｋｇ　　　　注入　　　
　　　　８　　４　　本発明化合物　　１００μｇ／ｋ
ｇ　　　　注入　　　　　　　９（結果）結果を第１表
に示す。なお、数値は平均±ＳＤである。 第１表 群　　　　　　　　　　アミラーゼ活性（Ｓｏｍｏｇｙ
ｉ　　Ｕ）１　　　　　　　　　　１３０８±２９２２
　　　　　　　　１０５６４±３２２６３　　　　　　
　　　　７７３６±２２９７４　　　　　　　　＊６３
６８±１６７３（有意差検定はダネット法、＊はＰ＜０
．０１）以上の結果から本発明化合物は実験的急性膵炎
に対する改善作用があることがわかった。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　１５−ケト−プロスタグランジン化合
   物を有効成分とする、膵臓疾患処置剤。
2. 【請求項２】　　１５−ケト−プロスタグランジン化合
   物が、１６−モノまたはジハロ−１５−ケト−プロスタ
   グランジン化合物である、請求項１記載の剤。
3. 【請求項３】　　１５−ケト−プロスタグランジン化合
   物が、１３，１４−ジヒドロ−１６−モノまたはジハロ
   −１５−ケト−プロスタグランジン化合物である、請求
   項１記載の剤。
4. 【請求項４】　　１５−ケト−プロスタグランジン化合
   物が、１３，１４−ジヒドロ−１６−モノまたはジフル
   オロ−１５−ケト−プロスタグランジン化合物である、
   請求項１記載の剤。
5. 【請求項５】　　１５−ケト−プロスタグランジン化合
   物が、６，１５−ジケト−プロスタグランジン化合物で
   ある、請求項１記載の剤。
6. 【請求項６】　　１５−ケト−プロスタグランジン化合
   物が、１３，１４−ジヒドロ−６，１５−ジケト−プロ
   スタグランジン化合物である、請求項１記載の剤。
7. 【請求項７】　　１５−ケト−プロスタグランジン化合
   物が、１５−ケト−１９−アルキル−プロスタグランジ
   ン化合物である、請求項１記載の剤。
8. 【請求項８】　　１５−ケト−プロスタグランジン化合
   物が、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１９−アル
   キル−プロスタグランジン化合物である、請求項１記載
   の剤。
9. 【請求項９】　　１５−ケト−プロスタグランジン化合
   物が、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１９−メチ
   ル−プロスタグランジン化合物である、請求項１記載の
   剤。
10. 【請求項１０】　　１５−ケト−プロスタグランジン化
    合物が、１３，１４−ジヒドロ−６，１５−ジケト−５
    −モノまたはジハロ−プロスタグランジン化合物である
    、請求項１記載の剤。