JPH0565227A - 医薬組成物 - Google Patents
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- JPH0565227A JPH0565227A JP4043018A JP4301892A JPH0565227A JP H0565227 A JPH0565227 A JP H0565227A JP 4043018 A JP4043018 A JP 4043018A JP 4301892 A JP4301892 A JP 4301892A JP H0565227 A JPH0565227 A JP H0565227A
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- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
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- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
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- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 (イ)１５−ケト−プロスタグランジン類、ま
たはそれらの塩類、またはそれらのエステル、および
(ロ)炭酸脱水酵素阻害を含有してなる、眼科用医薬組成
物。 【効果】 眼圧降下に有効である。
たはそれらの塩類、またはそれらのエステル、および
(ロ)炭酸脱水酵素阻害を含有してなる、眼科用医薬組成
物。 【効果】 眼圧降下に有効である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、眼圧降下のための組
成物、さらに詳しくは、効果が向上し副作用が低下した
上記組成物に関するものである。
成物、さらに詳しくは、効果が向上し副作用が低下した
上記組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】この発明で成分(イ)として用いる化合物
である、１５−ケト−プロスタグランジン類は、合成に
よって得られるプロスタグランジン類似体である。プロ
スタグランジン類(以後プロスタグランジンはＰＧとし
て示す)はひとおよび他の哺乳類の組織または器官に含
有され、広範囲の生理学的活性を示す有機カルボン酸の
１群である。天然に存在するＰＧ類は一般的な構造特性
として、プロスタン酸骨格を有する。
である、１５−ケト−プロスタグランジン類は、合成に
よって得られるプロスタグランジン類似体である。プロ
スタグランジン類(以後プロスタグランジンはＰＧとし
て示す)はひとおよび他の哺乳類の組織または器官に含
有され、広範囲の生理学的活性を示す有機カルボン酸の
１群である。天然に存在するＰＧ類は一般的な構造特性
として、プロスタン酸骨格を有する。
【化１】 一方幾つかの合成類似体は修飾された骨格を持ってい
る。天然ＰＧ類は５員環の構造特性によって、ＰＧＡ
類、ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ類、ＰＧＦ
類、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類およびＰＧＪ類に分
類され、さらに鎖部分が、不飽和および酸化の存在およ
び不存在によっても 下付１．．．１３,１４−不飽和−１５−ＯＨ 下付２．．．５,６−および１３,１４−ジ不飽和−１５
−ＯＨ 下付３．．．５,６−、１３,１４−および１７,１８−
トリ不飽和− １５−ＯＨ として、分類される。
る。天然ＰＧ類は５員環の構造特性によって、ＰＧＡ
類、ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ類、ＰＧＦ
類、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類およびＰＧＪ類に分
類され、さらに鎖部分が、不飽和および酸化の存在およ
び不存在によっても 下付１．．．１３,１４−不飽和−１５−ＯＨ 下付２．．．５,６−および１３,１４−ジ不飽和−１５
−ＯＨ 下付３．．．５,６−、１３,１４−および１７,１８−
トリ不飽和− １５−ＯＨ として、分類される。
【０００３】さらに、ＰＧＦ類は９位の水酸基の配置に
よってα(水酸基がアルファー配置である)およびβ(水
酸基がベータ配置である)に分類される。上記成分(イ)
の化合物が眼圧降下作用を有することは、特開平２−１
０８号、特開平２−９６５２８号公報等により公知であ
る。また、上記成分(ロ)の炭酸脱水酵素阻害薬は、生体
内で炭酸ガスと水から炭酸を生成する可逆反応に関与す
る酵素を特異的に阻害する薬物であり、眼圧降下などの
薬理作用が知られている。特開昭６３−３１３７２８号
公報はＰＧ類とアドレナリン遮断薬との併用を記載して
いるが、アドレナリン遮断薬は交感神経作動薬(アドレ
ナリン作動薬)がアドレナリン受容体に結合して作用を
現わすのを阻害する薬物である。それ故、この記載は、
炭酸脱水酵素阻害薬とこの発明の成分(イ)との併用を示
すものではなく、ましてやその併用により効果の向上ま
たは副作用の低下がもたらされることを教えるものでも
ない。
よってα(水酸基がアルファー配置である)およびβ(水
酸基がベータ配置である)に分類される。上記成分(イ)
の化合物が眼圧降下作用を有することは、特開平２−１
０８号、特開平２−９６５２８号公報等により公知であ
る。また、上記成分(ロ)の炭酸脱水酵素阻害薬は、生体
内で炭酸ガスと水から炭酸を生成する可逆反応に関与す
る酵素を特異的に阻害する薬物であり、眼圧降下などの
薬理作用が知られている。特開昭６３−３１３７２８号
公報はＰＧ類とアドレナリン遮断薬との併用を記載して
いるが、アドレナリン遮断薬は交感神経作動薬(アドレ
ナリン作動薬)がアドレナリン受容体に結合して作用を
現わすのを阻害する薬物である。それ故、この記載は、
炭酸脱水酵素阻害薬とこの発明の成分(イ)との併用を示
すものではなく、ましてやその併用により効果の向上ま
たは副作用の低下がもたらされることを教えるものでも
ない。
【０００４】
【発明の構成】この発明者らは、この発明の成分(イ)と
種々の物質との併用によって効果が改善される可能性に
ついて検討した結果、驚くべきことに、アセタゾラミド
のような炭酸脱水酵素阻害薬によって、成分(イ)の効果
が向上し副作用が低下することを見出し、この発明を完
成したのである。すなわち、この発明は、(イ)１５−ケ
ト−ＰＧ類、またはそれらの塩類、またはそれらのエス
テル、および(ロ)炭酸脱水酵素阻害薬を含有してなる、
医薬組成物を提供するものである。この発明の成分(イ)
において、１５−ケト−ＰＧ類(以下、この発明の成分
(イ)の酸と略記)は、天然のＰＧ類において、１５位の
ヒドロキシ基の代りにケト基を有した化合物およびその
誘導体である。この発明の成分(イ)の酸の命名に際して
は式(Ａ)に示したプロスタン酸の番号を用いる。
種々の物質との併用によって効果が改善される可能性に
ついて検討した結果、驚くべきことに、アセタゾラミド
のような炭酸脱水酵素阻害薬によって、成分(イ)の効果
が向上し副作用が低下することを見出し、この発明を完
成したのである。すなわち、この発明は、(イ)１５−ケ
ト−ＰＧ類、またはそれらの塩類、またはそれらのエス
テル、および(ロ)炭酸脱水酵素阻害薬を含有してなる、
医薬組成物を提供するものである。この発明の成分(イ)
において、１５−ケト−ＰＧ類(以下、この発明の成分
(イ)の酸と略記)は、天然のＰＧ類において、１５位の
ヒドロキシ基の代りにケト基を有した化合物およびその
誘導体である。この発明の成分(イ)の酸の命名に際して
は式(Ａ)に示したプロスタン酸の番号を用いる。
【０００５】前記式(Ａ)はＣ−２０の基本骨格のもので
ある。この発明の成分(イ)の酸では炭素数がこれよりも
増加しているが、番号は同様につける。即ち、基本骨格
を構成する炭素の番号はカルボン酸を１とし５員環に向
って順に２〜７までをα鎖上の炭素に、８〜１２までを
５員環の炭素に、１３〜２０までをω鎖上に付している
が、炭素数がα鎖上で減少する場合、２位から順次番号
を抹消し、α鎖上で増加する場合２位にカルボキシル基
(１位)に代わる置換基がついたものとして命名する。同
様に、炭素数がω鎖上で減少する場合、２０位から炭素
の番号を順次減じ、ω鎖上で増加する場合、２１番目以
後の炭素原子は置換基として命名する。また、立体配置
に関しては、特にことわりのないかぎり、上記基本骨格
の有する立体配置に従うものとする。従って、ω鎖に１
０個の炭素原子を有する１５−ケト−ＰＧ化合物を１５
−ケト−２０−エチル−ＰＧ類と命名する。
ある。この発明の成分(イ)の酸では炭素数がこれよりも
増加しているが、番号は同様につける。即ち、基本骨格
を構成する炭素の番号はカルボン酸を１とし５員環に向
って順に２〜７までをα鎖上の炭素に、８〜１２までを
５員環の炭素に、１３〜２０までをω鎖上に付している
が、炭素数がα鎖上で減少する場合、２位から順次番号
を抹消し、α鎖上で増加する場合２位にカルボキシル基
(１位)に代わる置換基がついたものとして命名する。同
様に、炭素数がω鎖上で減少する場合、２０位から炭素
の番号を順次減じ、ω鎖上で増加する場合、２１番目以
後の炭素原子は置換基として命名する。また、立体配置
に関しては、特にことわりのないかぎり、上記基本骨格
の有する立体配置に従うものとする。従って、ω鎖に１
０個の炭素原子を有する１５−ケト−ＰＧ化合物を１５
−ケト−２０−エチル−ＰＧ類と命名する。
【０００６】上記式は最も典型的な配位である特定配置
を示すが、この明細書において、特にことわらない限り
化合物は 上記の配置を有するものとする。ＰＧＤ類、
ＰＧＥ類またはＰＧＦ類とは、一般にプロスタン酸の９
位および／または１１位に水酸基を持つ化合物を指す
が、この発明の１５−ケト−プロスタグランジン化合物
は９位および／または１１位に他の基を有する化合物類
まで拡張して包含する。上記化合物類は９−デヒドロキ
シ−９−置換あるいは１１−デヒドロキシ−１１−置換
化合物類と称する。前述のように、この明細書では、こ
の発明の成分(イ)の酸の命名はプロスタン酸骨格に基づ
いて行う。これをＩＵＰＡＣに基づいて命名すると、例
えば１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル
ＰＧＥ2は(Ｚ)−７−[(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ)−３−ヒドロキ
シ−２−(３−オキソ−１−デシル)−５−オキソ−シク
ロペンチル]−ヘプタ−５−エン酸である。１３,１４−
ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ2αイソ
プロピルエステルは(Ｚ)−７−[(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)
−３,５−ジヒドロキシ−２−(３−オキソ−１−デシ
ル)シクロペンチル]−ヘプタ−５−エン酸であり、１
３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−メチル−ＰＧ
Ｆ2αメチルエステルは(Ｚ)−７−[(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５
Ｓ)−３,５−ジヒドロキシ−２−(３−オキソ−１−ノ
ニル)−シクロペンチル]−ヘプタ−５−エン酸である。
この発明の成分(イ)の酸は、１５位に水酸基の代わりに
オキソ基を有する限り、あらゆるＰＧ類の誘導体であり
得、これらは２重結合(ＰＧタイプ１化合物類)をもたな
いか、５位と６位の間に１つの２重結合(ＰＧタイプ２
化合物)、または５位と６位および１７位と１８位の間
に２つの２重結合(ＰＧタイプ３化合物)を有し得る。ま
た、１３−１４位は、飽和または不飽和のものを包含す
るが、飽和のものが好ましい。
を示すが、この明細書において、特にことわらない限り
化合物は 上記の配置を有するものとする。ＰＧＤ類、
ＰＧＥ類またはＰＧＦ類とは、一般にプロスタン酸の９
位および／または１１位に水酸基を持つ化合物を指す
が、この発明の１５−ケト−プロスタグランジン化合物
は９位および／または１１位に他の基を有する化合物類
まで拡張して包含する。上記化合物類は９−デヒドロキ
シ−９−置換あるいは１１−デヒドロキシ−１１−置換
化合物類と称する。前述のように、この明細書では、こ
の発明の成分(イ)の酸の命名はプロスタン酸骨格に基づ
いて行う。これをＩＵＰＡＣに基づいて命名すると、例
えば１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル
ＰＧＥ2は(Ｚ)−７−[(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ)−３−ヒドロキ
シ−２−(３−オキソ−１−デシル)−５−オキソ−シク
ロペンチル]−ヘプタ−５−エン酸である。１３,１４−
ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ2αイソ
プロピルエステルは(Ｚ)−７−[(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)
−３,５−ジヒドロキシ−２−(３−オキソ−１−デシ
ル)シクロペンチル]−ヘプタ−５−エン酸であり、１
３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−メチル−ＰＧ
Ｆ2αメチルエステルは(Ｚ)−７−[(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５
Ｓ)−３,５−ジヒドロキシ−２−(３−オキソ−１−ノ
ニル)−シクロペンチル]−ヘプタ−５−エン酸である。
この発明の成分(イ)の酸は、１５位に水酸基の代わりに
オキソ基を有する限り、あらゆるＰＧ類の誘導体であり
得、これらは２重結合(ＰＧタイプ１化合物類)をもたな
いか、５位と６位の間に１つの２重結合(ＰＧタイプ２
化合物)、または５位と６位および１７位と１８位の間
に２つの２重結合(ＰＧタイプ３化合物)を有し得る。ま
た、１３−１４位は、飽和または不飽和のものを包含す
るが、飽和のものが好ましい。
【０００７】この発明に用い得る代表的な化合物の例
は、１５−ケト−ＰＧＡ1、１５−ケト−ＰＧＡ2、１５
−ケト−ＰＧＡ3、１５−ケト−ＰＧＢ1、１５−ケト−
ＰＧＢ2、１５−ケト−ＰＧＢ3、１５−ケト−ＰＧ
Ｃ1、１５−ケト−ＰＧＣ2、１５−ケト−ＰＧＣ3、１
５−ケト−ＰＧＤ1、１５−ケト−ＰＧＤ2、１５−ケト
−ＰＧＤ3、１５−ケト−ＰＧＥ1、１５−ケト−ＰＧＥ
2、１５−ケト−ＰＧＥ3、１５−ケト−ＰＧＦ1、１５
−ケト−ＰＧＦ2、１５−ケト−ＰＧＦ3、１３,１４−
ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＡ1、１３,１４−ジヒドロ
−１５−ケト−ＰＧＡ2、１３,１４−ジヒドロ−１５−
ケト−ＰＧＡ3、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−Ｐ
ＧＢ1、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＢ2、
１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＢ3、１３,１
４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＣ1、１３,１４−ジヒ
ドロ−１５−ケト−ＰＧＣ2、１３,１４−ジヒドロ−１
５−ケト−ＰＧＣ3、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト
−ＰＧＤ1、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＤ
2、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＤ3、１３,
１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ1、１３,１４−ジ
ヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ2、１３,１４−ジヒドロ−
１５−ケト−ＰＧＥ3、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケ
ト−ＰＧＦ1、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧ
Ｆ2、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＦ3等お
よびそれらの置換体または誘導体である。
は、１５−ケト−ＰＧＡ1、１５−ケト−ＰＧＡ2、１５
−ケト−ＰＧＡ3、１５−ケト−ＰＧＢ1、１５−ケト−
ＰＧＢ2、１５−ケト−ＰＧＢ3、１５−ケト−ＰＧ
Ｃ1、１５−ケト−ＰＧＣ2、１５−ケト−ＰＧＣ3、１
５−ケト−ＰＧＤ1、１５−ケト−ＰＧＤ2、１５−ケト
−ＰＧＤ3、１５−ケト−ＰＧＥ1、１５−ケト−ＰＧＥ
2、１５−ケト−ＰＧＥ3、１５−ケト−ＰＧＦ1、１５
−ケト−ＰＧＦ2、１５−ケト−ＰＧＦ3、１３,１４−
ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＡ1、１３,１４−ジヒドロ
−１５−ケト−ＰＧＡ2、１３,１４−ジヒドロ−１５−
ケト−ＰＧＡ3、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−Ｐ
ＧＢ1、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＢ2、
１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＢ3、１３,１
４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＣ1、１３,１４−ジヒ
ドロ−１５−ケト−ＰＧＣ2、１３,１４−ジヒドロ−１
５−ケト−ＰＧＣ3、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト
−ＰＧＤ1、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＤ
2、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＤ3、１３,
１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ1、１３,１４−ジ
ヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ2、１３,１４−ジヒドロ−
１５−ケト−ＰＧＥ3、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケ
ト−ＰＧＦ1、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧ
Ｆ2、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＦ3等お
よびそれらの置換体または誘導体である。
【０００８】置換体または誘導体の例は、上記化合物に
おいて、２−３位の炭素結合として２重結合または５−
６位の炭素結合として３重結合を有する化合物、３位、
５位、６位、１６位、１７位、１９位および／または２
０位の炭素に置換基を有する化合物、９位および／また
は１１位のヒドロキシ基の代りに低級アルキル基または
ヒドロキシ(低級)アルキル基を有する化合物等である。
この発明において３位、１７位および／または１９位の
炭素原子に結合し得る置換基としては、例えば炭素数１
〜４のアルキル基があげられ、特にメチル基、エチル基
があげられる。１６位の炭素原子に結合し得る置換基と
しては、例えばメチル基、エチル基などの低級アルキル
基、ヒドロキシ基、塩素、ふっ素などのハロゲン原子、
トリフルオロメチルフェノキシ等のアリールオキシ基が
あげられる。１７位の炭素原子の置換基としては、塩
素、ふっ素等のハロゲンが挙げられる。２０位の炭素原
子に結合し得る置換基としては、Ｃ1-6の低級アルキル
基、Ｃ1-4アルコキシのような低級アルコキシ基、Ｃ1-4
アルコキシ−Ｃ1-4アルキルのような低級アルコキシア
ルキルを含む。５位の炭素原子の置換基としては、塩
素、ふっ素などのハロゲンを含む。６位の炭素原子の置
換基としては、カルボニル基を形成するオキソ基を含
む。９位および／または１１位の炭素原子にヒドロキシ
基、低級アルキルまたは低級(ヒドロキシ)アルキル置換
基を有する場合のこれらの基の立体配置はα,βまたは
それらの混合物であってもかまわない。特に好ましい化
合物は、２０位の炭素に低級アルキル基を有する化合物
であり、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、ヘキシル等を含むが、炭素数２−４のもの
が好ましく、エチルが最も好ましい。
おいて、２−３位の炭素結合として２重結合または５−
６位の炭素結合として３重結合を有する化合物、３位、
５位、６位、１６位、１７位、１９位および／または２
０位の炭素に置換基を有する化合物、９位および／また
は１１位のヒドロキシ基の代りに低級アルキル基または
ヒドロキシ(低級)アルキル基を有する化合物等である。
この発明において３位、１７位および／または１９位の
炭素原子に結合し得る置換基としては、例えば炭素数１
〜４のアルキル基があげられ、特にメチル基、エチル基
があげられる。１６位の炭素原子に結合し得る置換基と
しては、例えばメチル基、エチル基などの低級アルキル
基、ヒドロキシ基、塩素、ふっ素などのハロゲン原子、
トリフルオロメチルフェノキシ等のアリールオキシ基が
あげられる。１７位の炭素原子の置換基としては、塩
素、ふっ素等のハロゲンが挙げられる。２０位の炭素原
子に結合し得る置換基としては、Ｃ1-6の低級アルキル
基、Ｃ1-4アルコキシのような低級アルコキシ基、Ｃ1-4
アルコキシ−Ｃ1-4アルキルのような低級アルコキシア
ルキルを含む。５位の炭素原子の置換基としては、塩
素、ふっ素などのハロゲンを含む。６位の炭素原子の置
換基としては、カルボニル基を形成するオキソ基を含
む。９位および／または１１位の炭素原子にヒドロキシ
基、低級アルキルまたは低級(ヒドロキシ)アルキル置換
基を有する場合のこれらの基の立体配置はα,βまたは
それらの混合物であってもかまわない。特に好ましい化
合物は、２０位の炭素に低級アルキル基を有する化合物
であり、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、ヘキシル等を含むが、炭素数２−４のもの
が好ましく、エチルが最も好ましい。
【０００９】好ましいこの発明の成分(イ)は式(Ｉ）
【化２】 ［式中、ＸおよびＹは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低
級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキルまたはオキソ
(但し、ＸおよびＹの基のうち少なくとも１つは、水素
以外の基であり、５員環は少なくとも１つの２重結合を
有していてもよい)、ＡはＣＯＯＨ、その塩類またはエ
ステル、Ｂは−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−または
−Ｃ≡Ｃ−、Ｒ1は非置換またはハロ、オキソまたはア
リールで置換された、二価の飽和または不飽和、低〜中
級脂肪族炭化水素残基、Ｒ2は非置換またはオキソ、ヒ
ドロキシ、ハロ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオ
キシ、シクロ(低級)アルキル、アリールまたはアリール
オキシで置換された、飽和または不飽和で直鎖部分の炭
素原子数が５以上の中級脂肪族炭化水素残基]を有す
る。上式中、Ｒ1およびＲ2における「不飽和]の語は、主
鎖または側鎖の炭素原子間の結合として、少なくとも１
つまたはそれ以上の２重結合および／または３重結合を
孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の
命名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和は若い
方の位置番号を表示することにより示し、連続しない２
つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示して示す。
好ましい不飽和は、２位の２重結合および５位の２重結
合または３重結合である。
級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキルまたはオキソ
(但し、ＸおよびＹの基のうち少なくとも１つは、水素
以外の基であり、５員環は少なくとも１つの２重結合を
有していてもよい)、ＡはＣＯＯＨ、その塩類またはエ
ステル、Ｂは−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−または
−Ｃ≡Ｃ−、Ｒ1は非置換またはハロ、オキソまたはア
リールで置換された、二価の飽和または不飽和、低〜中
級脂肪族炭化水素残基、Ｒ2は非置換またはオキソ、ヒ
ドロキシ、ハロ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオ
キシ、シクロ(低級)アルキル、アリールまたはアリール
オキシで置換された、飽和または不飽和で直鎖部分の炭
素原子数が５以上の中級脂肪族炭化水素残基]を有す
る。上式中、Ｒ1およびＲ2における「不飽和]の語は、主
鎖または側鎖の炭素原子間の結合として、少なくとも１
つまたはそれ以上の２重結合および／または３重結合を
孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の
命名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和は若い
方の位置番号を表示することにより示し、連続しない２
つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示して示す。
好ましい不飽和は、２位の２重結合および５位の２重結
合または３重結合である。
【００１０】「低〜中級脂肪族炭化水素」または「中級脂
肪族炭化水素」の語は、炭素数１〜１４または５〜１４
の直鎖または分枝鎖[ただし、側鎖は炭素数１〜３のも
のが好ましい]を有する炭化水素を意味し、好ましくは
Ｒ1の場合炭素数２〜８の炭化水素であり、Ｒ2の場合炭
素数６〜９の炭化水素である。「ハロゲン」の語は、ふっ
素、塩素、臭素およびよう素を包含する。「低級」の語
は、特にことわりのない限り炭素原子数１〜６を有する
基を包含するものである。「低級アルキル」の語は、炭素
原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を包
含し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチルおよび
ヘキシルを含む。「低級アルコキシ」の語は、低級アルキ
ルが上述と同意義である低級アルキル−Ｏ−フェニルを
意味する。「ヒドロキシ(低級)アルキル」の語は、少なく
とも１つのヒドロキシ基で置換された上記のようなアル
キルを意味し、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキ
シエチル、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−１
−ヒドロキシエチルである。「低級アルカノイルオキシ」
の語は、式ＲＣＯ−Ｏ−(ここで、ＲＣＯ−は上記のよ
うな低級アルキルが酸化されて生じるアシル、例えばア
セチル)で示される基を意味する。「シクロ低級アルキ
ル」の語は、上記のような低級アルキル基が閉環して生
ずる基を意味する。
肪族炭化水素」の語は、炭素数１〜１４または５〜１４
の直鎖または分枝鎖[ただし、側鎖は炭素数１〜３のも
のが好ましい]を有する炭化水素を意味し、好ましくは
Ｒ1の場合炭素数２〜８の炭化水素であり、Ｒ2の場合炭
素数６〜９の炭化水素である。「ハロゲン」の語は、ふっ
素、塩素、臭素およびよう素を包含する。「低級」の語
は、特にことわりのない限り炭素原子数１〜６を有する
基を包含するものである。「低級アルキル」の語は、炭素
原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を包
含し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチルおよび
ヘキシルを含む。「低級アルコキシ」の語は、低級アルキ
ルが上述と同意義である低級アルキル−Ｏ−フェニルを
意味する。「ヒドロキシ(低級)アルキル」の語は、少なく
とも１つのヒドロキシ基で置換された上記のようなアル
キルを意味し、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキ
シエチル、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−１
−ヒドロキシエチルである。「低級アルカノイルオキシ」
の語は、式ＲＣＯ−Ｏ−(ここで、ＲＣＯ−は上記のよ
うな低級アルキルが酸化されて生じるアシル、例えばア
セチル)で示される基を意味する。「シクロ低級アルキ
ル」の語は、上記のような低級アルキル基が閉環して生
ずる基を意味する。
【００１１】「アリール」の語は、置換されていてもよい
芳香性炭素環または複素環基(好ましくは単環性の基)を
包含し、例えばフェニル、トリル、キシリルおよびチエ
ニルを含む。置換基としては、ハロゲン、ハロゲン置換
低級アルキル基(ここで、ハロゲン原子および低級アル
キル基は前記の意味)が含まれる。「アリールオキシ」の
語は、式ＡrＯ−(ここで、Ａrは上記のようなアリール
基)で示される基を意味する。Ａで示されるカルボキシ
ル基の塩類としては、医薬上許容される塩が適当であ
る。適当な「医薬上許容される塩」としては、慣用される
非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属
塩(ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩
(カルシウム塩、マグネシウム塩等)、アンモニウム塩、
有機塩基との塩、例えばアミン塩(例えばメチルアミ
ン、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベン
ジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エ
タノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノ
ールアミン塩、トリス(ヒドロキシメチルアミノ)エタン
塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、リジン塩、
プロカイン塩、カフェイン塩等)、塩基性アミノ酸塩(例
えばアルギニン塩、リジン塩等)テトラアルキルアンモ
ニウム塩等があげられる。これらの塩類は、例えば対応
する酸および塩基から常套の中和反応によってまたは塩
交換によって製造し得る。
芳香性炭素環または複素環基(好ましくは単環性の基)を
包含し、例えばフェニル、トリル、キシリルおよびチエ
ニルを含む。置換基としては、ハロゲン、ハロゲン置換
低級アルキル基(ここで、ハロゲン原子および低級アル
キル基は前記の意味)が含まれる。「アリールオキシ」の
語は、式ＡrＯ−(ここで、Ａrは上記のようなアリール
基)で示される基を意味する。Ａで示されるカルボキシ
ル基の塩類としては、医薬上許容される塩が適当であ
る。適当な「医薬上許容される塩」としては、慣用される
非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属
塩(ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩
(カルシウム塩、マグネシウム塩等)、アンモニウム塩、
有機塩基との塩、例えばアミン塩(例えばメチルアミ
ン、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベン
ジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エ
タノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノ
ールアミン塩、トリス(ヒドロキシメチルアミノ)エタン
塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、リジン塩、
プロカイン塩、カフェイン塩等)、塩基性アミノ酸塩(例
えばアルギニン塩、リジン塩等)テトラアルキルアンモ
ニウム塩等があげられる。これらの塩類は、例えば対応
する酸および塩基から常套の中和反応によってまたは塩
交換によって製造し得る。
【００１２】エステルとしては、メチルエステル、エチ
ルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステ
ル、ブチルエステル、イソブチルエステル、t−ブチル
エステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエチ
ルエステル等の低級アルキルエステル、ビニルエステ
ル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル、エチ
ニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニル
エステル、ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキ
シ(低級)アルキルエステル、メトキシメチルエステル、
１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ(低級)
アルキルエステルのような脂肪族エステルおよび例えば
フェニルエステル、トリルエステル、t−ブチルフェニ
ルエステル、サリチルエステル、３,４−ジメトキシフ
ェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所
望により置換されたアリールエステル、ベンジルエステ
ル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のア
リール(低級)アルキルエステルがあげられる。これらの
エステルは、例えば対応する酸およびアルコールから常
套のエステル化反応によってまたはエステル交換によっ
て製造し得る。好ましいＡ基の例は、−ＣＯＯＨ、−Ｃ
ＯＯＣＨ3、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＯＯＣＨ(ＣＨ3)
である。上記式(Ｉ)中、環、αおよび／またはω鎖の配
置は、天然のプロスタグランジン類の配置と同様かまた
は異なっていてもよい。しかしながら、この発明は、天
然の配置を有する化合物および非天然の配置を有する化
合物の混合物も包含する。
ルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステ
ル、ブチルエステル、イソブチルエステル、t−ブチル
エステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエチ
ルエステル等の低級アルキルエステル、ビニルエステ
ル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル、エチ
ニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニル
エステル、ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキ
シ(低級)アルキルエステル、メトキシメチルエステル、
１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ(低級)
アルキルエステルのような脂肪族エステルおよび例えば
フェニルエステル、トリルエステル、t−ブチルフェニ
ルエステル、サリチルエステル、３,４−ジメトキシフ
ェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所
望により置換されたアリールエステル、ベンジルエステ
ル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のア
リール(低級)アルキルエステルがあげられる。これらの
エステルは、例えば対応する酸およびアルコールから常
套のエステル化反応によってまたはエステル交換によっ
て製造し得る。好ましいＡ基の例は、−ＣＯＯＨ、−Ｃ
ＯＯＣＨ3、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＯＯＣＨ(ＣＨ3)
である。上記式(Ｉ)中、環、αおよび／またはω鎖の配
置は、天然のプロスタグランジン類の配置と同様かまた
は異なっていてもよい。しかしながら、この発明は、天
然の配置を有する化合物および非天然の配置を有する化
合物の混合物も包含する。
【００１３】この発明の典型的な化合物類の例は、１５
−ケト−２０−低級アルキルＰＧＡ〜Ｆ類および△2−
誘導体、３Ｒ,Ｓ−メチル誘導体、６−ケト誘導体、５
Ｒ,Ｓ−フルオロ誘導体、５,５−ジフルオロ誘導体、１
６Ｒ,Ｓ−メチル誘導体、１６,１６−ジメチル誘導体、
１６Ｒ,Ｓ−フルオロ誘導体、１６,１６−ジフルオロ誘
導体、１７Ｓ−メチル誘導体、１７Ｒ,Ｓ−フルオロ誘
導体、１７,１７−ジフルオロ誘導体、および１９−メ
チル誘導体である。この発明の成分(イ)の酸のうち、１
５−ケト−ＰＧにおいて、１１位のヒドロキシと１５位
のケト間のヘミアセタール形成により、ケト−ヘミアセ
タール平衡を生ずる場合がある。このような互変異性体
が存在する場合、両異性体の存在比率は他の部分の構造
または置換基の種類により変動し、場合によっては一方
の異性体が圧倒的に存在することもあるが、この発明に
おいてはこれら両者を含むものとし、このような異性体
の存在の有無にかかわりなくケト型の構造式または命名
法によって化合物を表わすことがあるが、これは便宜上
のものであってヘミアセタール型の化合物を排除しよう
とするものではない。この発明においては、個々の互変
異性体、その混合物または光学異性体、その混合物、ラ
セミ体、その他の立体異性体等の異性体も、同じ目的に
使用することが可能である。この発明の成分(イ)のある
ものは、特開平２−１０８号、特開平２−９６５２８号
に記載の方法によって製造し得る。また一般に、これら
の化合物は、上記と同様の方法または環部分に関する既
知合成法を加味した方法によって製造し得る。
−ケト−２０−低級アルキルＰＧＡ〜Ｆ類および△2−
誘導体、３Ｒ,Ｓ−メチル誘導体、６−ケト誘導体、５
Ｒ,Ｓ−フルオロ誘導体、５,５−ジフルオロ誘導体、１
６Ｒ,Ｓ−メチル誘導体、１６,１６−ジメチル誘導体、
１６Ｒ,Ｓ−フルオロ誘導体、１６,１６−ジフルオロ誘
導体、１７Ｓ−メチル誘導体、１７Ｒ,Ｓ−フルオロ誘
導体、１７,１７−ジフルオロ誘導体、および１９−メ
チル誘導体である。この発明の成分(イ)の酸のうち、１
５−ケト−ＰＧにおいて、１１位のヒドロキシと１５位
のケト間のヘミアセタール形成により、ケト−ヘミアセ
タール平衡を生ずる場合がある。このような互変異性体
が存在する場合、両異性体の存在比率は他の部分の構造
または置換基の種類により変動し、場合によっては一方
の異性体が圧倒的に存在することもあるが、この発明に
おいてはこれら両者を含むものとし、このような異性体
の存在の有無にかかわりなくケト型の構造式または命名
法によって化合物を表わすことがあるが、これは便宜上
のものであってヘミアセタール型の化合物を排除しよう
とするものではない。この発明においては、個々の互変
異性体、その混合物または光学異性体、その混合物、ラ
セミ体、その他の立体異性体等の異性体も、同じ目的に
使用することが可能である。この発明の成分(イ)のある
ものは、特開平２−１０８号、特開平２−９６５２８号
に記載の方法によって製造し得る。また一般に、これら
の化合物は、上記と同様の方法または環部分に関する既
知合成法を加味した方法によって製造し得る。
【００１４】１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト体の製
造法としては、市販の(−)コーリーラクトンを出発原料
とし、これをコリンズ酸化してアルデヒドを得、これに
ジメチル(２−オキソアルキル)ホスホネートアニオンを
反応させて、α,β−不飽和ケトンを得、これを還元し
てケトンを得、該ケトンのカルボニル基をジオールと反
応させてケタールとして保護し、次いで脱 p−フェニル
ベンゾイル化によってアルコールを得、この新たに生じ
た水酸基をジヒドロピランで保護し、テトラヒドロピラ
ニルエーテルとする。これによって、ω鎖が１３,１４
−ジヒドロ−１５−ケトアルキル基であるＰＧ類の前駆
体を得る。上記テトラピラニルエーテルを原料として
造法としては、市販の(−)コーリーラクトンを出発原料
とし、これをコリンズ酸化してアルデヒドを得、これに
ジメチル(２−オキソアルキル)ホスホネートアニオンを
反応させて、α,β−不飽和ケトンを得、これを還元し
てケトンを得、該ケトンのカルボニル基をジオールと反
応させてケタールとして保護し、次いで脱 p−フェニル
ベンゾイル化によってアルコールを得、この新たに生じ
た水酸基をジヒドロピランで保護し、テトラヒドロピラ
ニルエーテルとする。これによって、ω鎖が１３,１４
−ジヒドロ−１５−ケトアルキル基であるＰＧ類の前駆
体を得る。上記テトラピラニルエーテルを原料として
【化３】 である６−ケト−ＰＧ1類はテトラヒドロピラニルエー
テルをジイソブチルアルミニウムヒドリドなどを用いて
還元しラクトールを得、これに(４−カルボキシブチル)
トリフェニルホスホニウムブロミドから得たイリドを反
応させ、次いでエステル化した後、５−６位の二重結合
と９位の水酸基とをＮＢＳまたはヨウ素を用いて環化し
て、ハロゲン化物を得、これをＤＢＵ等を用いて脱ハロ
ゲン化して、６−ケト体を得、ジョーンズ酸化後、保護
基を外すことによって得ることができる。
テルをジイソブチルアルミニウムヒドリドなどを用いて
還元しラクトールを得、これに(４−カルボキシブチル)
トリフェニルホスホニウムブロミドから得たイリドを反
応させ、次いでエステル化した後、５−６位の二重結合
と９位の水酸基とをＮＢＳまたはヨウ素を用いて環化し
て、ハロゲン化物を得、これをＤＢＵ等を用いて脱ハロ
ゲン化して、６−ケト体を得、ジョーンズ酸化後、保護
基を外すことによって得ることができる。
【００１５】さらに、
【化４】 であるＰＧ2類は、上記テトラヒドロピラニルエーテル
を還元してラクトールを得、これに(４−カルボキシブ
チル)トリフェニルホスホニウムブロミドから得たイリ
ドを反応させてカルボン酸を得、次いでエステル化した
後、ジョーンズ酸化し、次いで保護基を外すことにより
得ることができる。上記テトラヒドロピラニルエーテル
を原料として、
を還元してラクトールを得、これに(４−カルボキシブ
チル)トリフェニルホスホニウムブロミドから得たイリ
ドを反応させてカルボン酸を得、次いでエステル化した
後、ジョーンズ酸化し、次いで保護基を外すことにより
得ることができる。上記テトラヒドロピラニルエーテル
を原料として、
【化５】 であるＰＧ1類を得るには、
【化６】 であるＰＧ2類と同様にし、得られた化合物の５−６位
の二重結合を接触還元し、次いで、保護基を外すことに
より得ることができる。５、６および７位の炭化水素鎖
の二重結合を接触還元し、次いで、保護基を外すことに
より得ることができる。５、６および７位の炭化水素鎖
【化７】 である５,６−デヒドロ−ＰＧ2類の合成は、下に示すよ
うなモノアルキル銅錯体あるいはジアルキル銅錯体
うなモノアルキル銅錯体あるいはジアルキル銅錯体
【化８】 を４Ｒ−t−ブチルジメチルシリルオキシ−２−シクロ
ペンテン−１−オンに１,４−付加して生じる銅エノレ
ートを６−カルボアルコキシ−１−ヨード−２−ヘキシ
ンあるいはこれの誘導体で捕捉することにより合成し得
る。
ペンテン−１−オンに１,４−付加して生じる銅エノレ
ートを６−カルボアルコキシ−１−ヨード−２−ヘキシ
ンあるいはこれの誘導体で捕捉することにより合成し得
る。
【００１６】１１位の水酸基の代りにメチル基を有する
ＰＧ類の製造法としては、１１−トシレート体の９位の
水酸基をジョーンズ酸化して得られるＰＧＡタイプ化合
物に、ジメチル銅錯体を作用させることにより、１１−
デヒドロキシ−１１−メチル−ＰＧＥタイプが得られ
る。あるいはｐ−フェニルベンゾイル基を脱離後に得ら
れるアルコールをトシレートとし、これをＤＢＵ処理し
て得られる不飽和ラクトンをラクトールとし、ウイティ
ヒ反応を用いてα−鎖を導入後、得られるアルコール
（９位）を酸化してＰＧＡタイプとし、これへジメチル
銅錯体を作用させることにより１１−デヒドロキシ−１
１−メチル−ＰＧＥタイプが得られる。これを例えば水
素化ホウ素ナトリウムで還元することにより１１−デヒ
ドロキシ−１１−メチル−ＰＧＦタイプが合成しうる。
１１位の水酸基の代わりにヒドロキシメチル基を有する
ＰＧ類は、上記で得られたＰＧＡタイプに対してベンゾ
フェノンを増感剤として用い、メタノールを光付加する
ことにより１１−デヒドロキシ−１１−ヒドロキシメチ
ル−ＰＧＥタイプが合成できる。これを例えば水素化ホ
ウ素ナトリウムで還元することにより１１−デヒドロキ
シ−１１−ヒドロキシメチル−ＰＧＦタイプを合成しう
る。１６−フルオロ−ＰＧ類は、α,β−不飽和ケトン
を得る際にジメチル(３−フルオロ−２−オキソアルキ
ル)ホスホネートアニオンを用いればよく、１９−メチ
ル−ＰＧ類はジメチル(６−メチル−２−オキソアルキ
ル)ホスホネートアニオンを用いればよい。本発明にお
いて合成法は、これに限定されるものではなく、保護方
法、酸化還元法等は適宜適当な手段を採用すればよい。
ＰＧ類の製造法としては、１１−トシレート体の９位の
水酸基をジョーンズ酸化して得られるＰＧＡタイプ化合
物に、ジメチル銅錯体を作用させることにより、１１−
デヒドロキシ−１１−メチル−ＰＧＥタイプが得られ
る。あるいはｐ−フェニルベンゾイル基を脱離後に得ら
れるアルコールをトシレートとし、これをＤＢＵ処理し
て得られる不飽和ラクトンをラクトールとし、ウイティ
ヒ反応を用いてα−鎖を導入後、得られるアルコール
（９位）を酸化してＰＧＡタイプとし、これへジメチル
銅錯体を作用させることにより１１−デヒドロキシ−１
１−メチル−ＰＧＥタイプが得られる。これを例えば水
素化ホウ素ナトリウムで還元することにより１１−デヒ
ドロキシ−１１−メチル−ＰＧＦタイプが合成しうる。
１１位の水酸基の代わりにヒドロキシメチル基を有する
ＰＧ類は、上記で得られたＰＧＡタイプに対してベンゾ
フェノンを増感剤として用い、メタノールを光付加する
ことにより１１−デヒドロキシ−１１−ヒドロキシメチ
ル−ＰＧＥタイプが合成できる。これを例えば水素化ホ
ウ素ナトリウムで還元することにより１１−デヒドロキ
シ−１１−ヒドロキシメチル−ＰＧＦタイプを合成しう
る。１６−フルオロ−ＰＧ類は、α,β−不飽和ケトン
を得る際にジメチル(３−フルオロ−２−オキソアルキ
ル)ホスホネートアニオンを用いればよく、１９−メチ
ル−ＰＧ類はジメチル(６−メチル−２−オキソアルキ
ル)ホスホネートアニオンを用いればよい。本発明にお
いて合成法は、これに限定されるものではなく、保護方
法、酸化還元法等は適宜適当な手段を採用すればよい。
【００１７】この発明で成分(ロ)として用いる炭酸脱水
酵素阻害薬は、炭酸(Ｈ2ＣＯ3)から二酸化炭素と水を生
ずる反応を触媒する酵素に対して阻害作用を有する薬剤
である。主なものは、ベンゼン環またはＮおよび／もし
くはＳ含有５−６員複素環(低級アルキル、ハロゲン、
低級アルカノイルアミドもしくはイミドで置換されてい
てもよい)にスルファモイル基が結合したものおよびそ
の類縁体である。代表的なものは、尿水分泌増進作用を
有するもので、例えばアセタゾラミド、メタゾラミド、
ジクロフェナミド等である。この発明の成分(イ)は、眼
圧低下作用を有し、天然形のＰＧ類が示す一過性の眼圧
上昇作用を示さないので、この発明の組成物は、眼圧の
低下が望まれる種々の疾患および症状、例えば緑内障、
高眼圧症およびその他の眼圧上昇による疾患の処置に使
用される。ここにいう処置には、疾患の予防、治療、症
状の軽減、悪化防止、悪化の緩和等のあらゆる管理を含
む。また、この発明の組成物は、成分(ロ)を含むことに
より相乗作用が現われ、成分(イ)の目的とする効果が向
上し、したがって用量を減少させることができ、または
副作用が低下するという利点を有する。この発明におけ
る成分(イ)と(ロ)の配合割合は、特に限定されないが、
通常１:０．５〜１:２００の範囲内にあり、１:１〜１:
１００が好ましく、１:２〜１:５０が特に好ましい。こ
の発明の組成物中の成分(イ)の配合量は、患者の状態、
病気の重さ、治療目的、医師の判断および組成物の投与
総量により異なるが、通常０．００５〜２重量％の範囲
内にあり、０．０１〜１重量％が好ましい。この発明の
組成物中の成分(ロ)の配合量は、例えば成分(イ)の濃度
により異なるが、通常０．００５〜２０重量％の範囲内
にあり、０．０１〜１０重量％が好ましい。
酵素阻害薬は、炭酸(Ｈ2ＣＯ3)から二酸化炭素と水を生
ずる反応を触媒する酵素に対して阻害作用を有する薬剤
である。主なものは、ベンゼン環またはＮおよび／もし
くはＳ含有５−６員複素環(低級アルキル、ハロゲン、
低級アルカノイルアミドもしくはイミドで置換されてい
てもよい)にスルファモイル基が結合したものおよびそ
の類縁体である。代表的なものは、尿水分泌増進作用を
有するもので、例えばアセタゾラミド、メタゾラミド、
ジクロフェナミド等である。この発明の成分(イ)は、眼
圧低下作用を有し、天然形のＰＧ類が示す一過性の眼圧
上昇作用を示さないので、この発明の組成物は、眼圧の
低下が望まれる種々の疾患および症状、例えば緑内障、
高眼圧症およびその他の眼圧上昇による疾患の処置に使
用される。ここにいう処置には、疾患の予防、治療、症
状の軽減、悪化防止、悪化の緩和等のあらゆる管理を含
む。また、この発明の組成物は、成分(ロ)を含むことに
より相乗作用が現われ、成分(イ)の目的とする効果が向
上し、したがって用量を減少させることができ、または
副作用が低下するという利点を有する。この発明におけ
る成分(イ)と(ロ)の配合割合は、特に限定されないが、
通常１:０．５〜１:２００の範囲内にあり、１:１〜１:
１００が好ましく、１:２〜１:５０が特に好ましい。こ
の発明の組成物中の成分(イ)の配合量は、患者の状態、
病気の重さ、治療目的、医師の判断および組成物の投与
総量により異なるが、通常０．００５〜２重量％の範囲
内にあり、０．０１〜１重量％が好ましい。この発明の
組成物中の成分(ロ)の配合量は、例えば成分(イ)の濃度
により異なるが、通常０．００５〜２０重量％の範囲内
にあり、０．０１〜１０重量％が好ましい。
【００１８】この発明の組成物は、成分(イ)および(ロ)
以外に、点眼剤、注射剤、内服剤等に慣用される種々の
成分、例えば担体および補助剤を含むことができる。こ
の発明の組成物は、溶液、乳液または懸濁液のような液
体、またはゲル、眼軟膏のような半固体の形をとること
ができる。水性の溶液剤、懸濁剤用希釈剤としては蒸留
水、生理食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁剤用
希釈剤としては、植物油、流動パラフィン、鉱物油、プ
ロピレングリコール、p−オクチルドデカノール等があ
る。また涙液と等張にすることを目的として塩化ナトリ
ウム、ほう酸、クエン酸ナトリウム等の等張化剤、pＨ
を例えば５.０〜８.０程度に一定に保持することを目的
としてほう酸緩衝液、りん酸緩衝液等の緩衝剤を加える
ことができる。さらに、亜硫酸ナトリウム、プロピレン
グリコール等の安定剤、エデト酸ナトリウム等のキレー
ト剤、グリセリン、カルボキシメチルセルロース、カル
ボキシビニルポリマー等の増粘剤、メチルパラベン、プ
ロピルパラベン等の防腐剤を含んでいてもよい。これら
は例えば細菌保留フィルターを通す濾過、加熱滅菌等に
よって無菌化される。眼軟膏は、ワセリン、ゼレン５
０、プラスチベース、マクロゴール等を基剤とし、親水
性を高めることを目的として界面活性剤を加えることが
できる。また、カルボキシメチルセルロース、メチルセ
ルロース、カルボキシビニルポリマーなどのゼリー剤等
を含んでいてもよい。さらに、この発明の組成物は、細
菌感染の防止または治療のために、クロラムフェニコー
ル、ペニシリン等の抗生物質を含むことができる。
以外に、点眼剤、注射剤、内服剤等に慣用される種々の
成分、例えば担体および補助剤を含むことができる。こ
の発明の組成物は、溶液、乳液または懸濁液のような液
体、またはゲル、眼軟膏のような半固体の形をとること
ができる。水性の溶液剤、懸濁剤用希釈剤としては蒸留
水、生理食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁剤用
希釈剤としては、植物油、流動パラフィン、鉱物油、プ
ロピレングリコール、p−オクチルドデカノール等があ
る。また涙液と等張にすることを目的として塩化ナトリ
ウム、ほう酸、クエン酸ナトリウム等の等張化剤、pＨ
を例えば５.０〜８.０程度に一定に保持することを目的
としてほう酸緩衝液、りん酸緩衝液等の緩衝剤を加える
ことができる。さらに、亜硫酸ナトリウム、プロピレン
グリコール等の安定剤、エデト酸ナトリウム等のキレー
ト剤、グリセリン、カルボキシメチルセルロース、カル
ボキシビニルポリマー等の増粘剤、メチルパラベン、プ
ロピルパラベン等の防腐剤を含んでいてもよい。これら
は例えば細菌保留フィルターを通す濾過、加熱滅菌等に
よって無菌化される。眼軟膏は、ワセリン、ゼレン５
０、プラスチベース、マクロゴール等を基剤とし、親水
性を高めることを目的として界面活性剤を加えることが
できる。また、カルボキシメチルセルロース、メチルセ
ルロース、カルボキシビニルポリマーなどのゼリー剤等
を含んでいてもよい。さらに、この発明の組成物は、細
菌感染の防止または治療のために、クロラムフェニコー
ル、ペニシリン等の抗生物質を含むことができる。
【００１９】この発明はまた、処置すべき対象にこの発
明の組成物の眼圧低下有効量を投与することからなる、
高眼圧・緑内障処置法を可能にするものである。以下、
製造例、製剤例および試験例により、この発明の構成と
効果を具体的に説明する。
明の組成物の眼圧低下有効量を投与することからなる、
高眼圧・緑内障処置法を可能にするものである。以下、
製造例、製剤例および試験例により、この発明の構成と
効果を具体的に説明する。
【００２０】製造例 １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−Ｐ
ＧＡ2イソプロピルエステル、１３,１４−ジヒドロ−1
５−ケト−２０−エチル−ＰＧＥ2イソプロピルエステ
ルおよび１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エ
チル−ＰＧＦ2αイソプロピルエステルの合成(合成チャ
ートI参照): (１) １Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−(３−オ
キソ−１−トランス−デセニル)−７Ｒ−(４−フェニル
ベンゾイルオキシ)−シス−ビシクロ［３.３.０］オク
タン(３)の合成:市販の(−)−コーリーラクトン(１)(７
g)をジクロルメタン中コリンズ酸化し、アルデヒド(２)
を得た。これをジメチル(２−オキソノニル)ホスホネー
ト(４.９７ｇ)アニオンと反応させ、１Ｓ−２−オキサ
−３−オキソ−６Ｒ−(３,３−エチレンジオキシ−１−
トランス−デセニル)−７Ｒ−(４−フェニルベンゾイル
オキシ)−シス−ビシクロ[３.３.０]オクタン(３)を得
た。 (２) １Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−(３−オ
キソデシル)−７Ｒ−(４−フェニルベンゾイルオキシ)
−シス−ビシクロ［３.３.０］オクタン(４)の合成:不
飽和ケトン(３)(７.８０ｇ)を酢酸エチル(１７０ｍｌ)
中、５％Ｐd／炭素および水素を用いて還元した。常法
処理により得られた生成物(４)を次の反応に用いた。
ＧＡ2イソプロピルエステル、１３,１４−ジヒドロ−1
５−ケト−２０−エチル−ＰＧＥ2イソプロピルエステ
ルおよび１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エ
チル−ＰＧＦ2αイソプロピルエステルの合成(合成チャ
ートI参照): (１) １Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−(３−オ
キソ−１−トランス−デセニル)−７Ｒ−(４−フェニル
ベンゾイルオキシ)−シス−ビシクロ［３.３.０］オク
タン(３)の合成:市販の(−)−コーリーラクトン(１)(７
g)をジクロルメタン中コリンズ酸化し、アルデヒド(２)
を得た。これをジメチル(２−オキソノニル)ホスホネー
ト(４.９７ｇ)アニオンと反応させ、１Ｓ−２−オキサ
−３−オキソ−６Ｒ−(３,３−エチレンジオキシ−１−
トランス−デセニル)−７Ｒ−(４−フェニルベンゾイル
オキシ)−シス−ビシクロ[３.３.０]オクタン(３)を得
た。 (２) １Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−(３−オ
キソデシル)−７Ｒ−(４−フェニルベンゾイルオキシ)
−シス−ビシクロ［３.３.０］オクタン(４)の合成:不
飽和ケトン(３)(７.８０ｇ)を酢酸エチル(１７０ｍｌ)
中、５％Ｐd／炭素および水素を用いて還元した。常法
処理により得られた生成物(４)を次の反応に用いた。
【００２１】(３) １Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６
Ｒ−(３,３−エチレンジオキシ−デシル)−７Ｒ−(４−
フェニルベンゾイルオキシ)−シス−ビシクロ[３.３.
０]オクタン(５)の合成:飽和ケトン(４)を乾燥ベンゼン
(１５０ｍｌ)中、エチレングリコールおよびp−トルエ
ンスルホン酸(触媒量)を用いてケタール(５)とした。 (４) １Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−(３,３−
エチレンジオキシ−デシル)−７Ｒ−ヒドロキシ−シス
−ビシクロ[３.３.０]オクタン(６)の合成:ケタール
(５)を無水メタノール(１５０ｍｌ)に溶解し、炭酸カリ
ウム(２.７３g)を加え、室温で終夜撹拌した。酢酸を加
え中和した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を酢酸
エチルで抽出し、希重曹水、食塩水で洗浄後、乾燥し
た。常法処理により得られた粗生成物をクロマトグラフ
ィーし、アルコール(６)を得た。収量: ３.３１ｇ。 (５) ラクトール(７)の合成:アルコール(６)(０.８０
ｇ)を−７８℃で乾燥トルエン(８ｍｌ)中、ＤＩＢＡＬ
−Ｈで還元し、ラクトール(７)を得た。 (６) １３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジオ
キシ−２０−エチル−ＰＧＦ2α(８)の合成:(４−カル
ボキシブチル)トリフェニルホスホニウムブロミド（３.
６５ｇ）から調整したイリドにラクトール(７)のＤＭＳ
Ｏ溶液を加え、終夜撹拌し、カルボン酸(８)を得た。 (７) １３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジオ
キシ−２０−エチル−ＰＧＦ2αイソプロピルエステル
(９)の合成：カルボン酸（８)をアセトニトリル中、Ｄ
ＢＵおよびヨウ化イソプロピルを用いて、１３,１４−
ジヒドロ−１５,１５−エチレンジオキシ−２０−エチ
ル−ＰＧＦ2αイソプロピルエステル(９)を得た。収量:
０.７１ｇ。
Ｒ−(３,３−エチレンジオキシ−デシル)−７Ｒ−(４−
フェニルベンゾイルオキシ)−シス−ビシクロ[３.３.
０]オクタン(５)の合成:飽和ケトン(４)を乾燥ベンゼン
(１５０ｍｌ)中、エチレングリコールおよびp−トルエ
ンスルホン酸(触媒量)を用いてケタール(５)とした。 (４) １Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−(３,３−
エチレンジオキシ−デシル)−７Ｒ−ヒドロキシ−シス
−ビシクロ[３.３.０]オクタン(６)の合成:ケタール
(５)を無水メタノール(１５０ｍｌ)に溶解し、炭酸カリ
ウム(２.７３g)を加え、室温で終夜撹拌した。酢酸を加
え中和した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を酢酸
エチルで抽出し、希重曹水、食塩水で洗浄後、乾燥し
た。常法処理により得られた粗生成物をクロマトグラフ
ィーし、アルコール(６)を得た。収量: ３.３１ｇ。 (５) ラクトール(７)の合成:アルコール(６)(０.８０
ｇ)を−７８℃で乾燥トルエン(８ｍｌ)中、ＤＩＢＡＬ
−Ｈで還元し、ラクトール(７)を得た。 (６) １３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジオ
キシ−２０−エチル−ＰＧＦ2α(８)の合成:(４−カル
ボキシブチル)トリフェニルホスホニウムブロミド（３.
６５ｇ）から調整したイリドにラクトール(７)のＤＭＳ
Ｏ溶液を加え、終夜撹拌し、カルボン酸(８)を得た。 (７) １３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジオ
キシ−２０−エチル−ＰＧＦ2αイソプロピルエステル
(９)の合成：カルボン酸（８)をアセトニトリル中、Ｄ
ＢＵおよびヨウ化イソプロピルを用いて、１３,１４−
ジヒドロ−１５,１５−エチレンジオキシ−２０−エチ
ル−ＰＧＦ2αイソプロピルエステル(９)を得た。収量:
０.７１ｇ。
【００２２】(８) １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト
−２０−エチル−ＰＧＦ2αイソプロピルエステル(１
０)の合成:１３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレン
ジオキシ−２０−エチル−ＰＧＦ2αイソプロピルエス
テル(９)(０.７１ｇ)を酢酸／ＴＨＦ／水(３／１／１)
に４０℃に３時間保った。減圧濃縮して得られた粗生成
物をクロマトグラフィーし、１３,１４−ジヒドロ−１
５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ2αイソプロピルエス
テル(１０)を得た。収量: ０.５５４ｇ。 (９) １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチ
ル−ＰＧＡ2イソプロピルエステル(１２)の合成:１３,
１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ2
αイソプロピルエステル(１０)(０.１２５ｇ)および塩
化p−トルエンスルホニル(０.１１２ｇ)のピリジン溶液
(５ｍｌ)を０℃に２日間保った。常法処理によりトシレ
ート(１１)を得た。トシレート(１１)をアセトン(８ｍ
ｌ)中、−２５℃でジョーンズ酸化した。常法処理後に
得られた粗生成物をクロマトグラフィーし、１３,１４
−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＡ2 イソ
プロピルエステル(２)を得た。収量:０.０６０ｇ。 (10) １３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジオ
キシ−２０−エチル−１１−t−ブチルジメチルシロキ
シ−ＰＧＦ2αイソプロピルエステル(１３)の合成:１
３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジオキシ−２
０−エチル−ＰＧＦ2αイソプロピルエステル(９)(３.
０５１ｇ)をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２５ｍｌ)に
溶解し、塩化t−ブチルジメチルシリル(１.０８８ｇ)、
イミダゾール(０.４９ｇ)を加え、室温で終夜撹拌し
た。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をクロマト
グラフィーし、１３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチ
レンジオキシ−２０−エチル−１１−t−ブチルジメチ
ルシロキシ−ＰＧＦ2αイソプロピルエステル(１３)を
得た。収量: ２.６４１ｇ。
−２０−エチル−ＰＧＦ2αイソプロピルエステル(１
０)の合成:１３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレン
ジオキシ−２０−エチル−ＰＧＦ2αイソプロピルエス
テル(９)(０.７１ｇ)を酢酸／ＴＨＦ／水(３／１／１)
に４０℃に３時間保った。減圧濃縮して得られた粗生成
物をクロマトグラフィーし、１３,１４−ジヒドロ−１
５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ2αイソプロピルエス
テル(１０)を得た。収量: ０.５５４ｇ。 (９) １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチ
ル−ＰＧＡ2イソプロピルエステル(１２)の合成:１３,
１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ2
αイソプロピルエステル(１０)(０.１２５ｇ)および塩
化p−トルエンスルホニル(０.１１２ｇ)のピリジン溶液
(５ｍｌ)を０℃に２日間保った。常法処理によりトシレ
ート(１１)を得た。トシレート(１１)をアセトン(８ｍ
ｌ)中、−２５℃でジョーンズ酸化した。常法処理後に
得られた粗生成物をクロマトグラフィーし、１３,１４
−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＡ2 イソ
プロピルエステル(２)を得た。収量:０.０６０ｇ。 (10) １３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジオ
キシ−２０−エチル−１１−t−ブチルジメチルシロキ
シ−ＰＧＦ2αイソプロピルエステル(１３)の合成:１
３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジオキシ−２
０−エチル−ＰＧＦ2αイソプロピルエステル(９)(３.
０５１ｇ)をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２５ｍｌ)に
溶解し、塩化t−ブチルジメチルシリル(１.０８８ｇ)、
イミダゾール(０.４９ｇ)を加え、室温で終夜撹拌し
た。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をクロマト
グラフィーし、１３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチ
レンジオキシ−２０−エチル−１１−t−ブチルジメチ
ルシロキシ−ＰＧＦ2αイソプロピルエステル(１３)を
得た。収量: ２.６４１ｇ。
【００２３】(11) １３,１４−ジヒドロ−１５,１５−
エチレンジオキシ−２０−エチル−１１−ｔ−ブチルジ
メチルシロキシ−ＰＧＥ2 イソプロピルエステル(１４)
の合成:１３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジ
オキシ−２０−エチル−１１−ｔ−ブチルジメチルシロ
キシ−ＰＧＦ2α イソプロピルエステル(１３)(０.１７
１ｇ)を常法に従い、塩化メチレン中、室温でコリンズ
酸化(２０当量）した。５０分後、反応液に硫酸水素ナ
トリウム(１.１５ｇ)を加え濾過した。濾液を濃縮し、
得られた粗生成物をクロマトグラフィー(ヘキサン／酢
酸エチル１０:１)した。１３,１４−ジヒドロ−１５,１
５−エチレンジオキシ−２０−エチル−１１−ｔ−ブチ
ルジメチルシロキシ−ＰＧＥ2 イソプロピルエステル
(１４)が得られた。収量: ０.１５３ｇ(８９％)。 (12) １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチ
ル−ＰＧＥ2 イソプロピルエステル(１５)の合成:１３,
１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジオキシ−２０
−エチル−１１−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−ＰＧＥ
2 イソプロピルエステル(１４)(０.０８９ｇ)をアセト
ニトリルに溶解し、０℃でフッ化水素酸の４６％水溶液
(１ｍｌ)を加え、室温で４０分撹拌した。反応液を常法
に従い処理して、得られた粗生成物をクロマトグラフィ
ーし、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチ
ル−ＰＧＥ2 イソプロピルエステルを得た。収量: ０.
０６３ｇ(９７％)。1 ＨＮＭＲ: δ０.８６(３Ｈ,t,Ｊ＝５Ｈz)、２.２０(６
Ｈ,d,Ｊ＝６.５Ｈz)、１.０５〜２.９６(２９Ｈ,m)、
４.０１(１Ｈ,m)、４.９５(1Ｈ,hept,Ｊ＝６.５Ｈz)、
５.３４(２Ｈ,m)。 Ｍass(ＥＩ): m／z ４２２(Ｍ+)、４０４(Ｍ+−Ｈ
2Ｏ)、３４５(Ｍ+−Ｈ2Ｏ−i−Ｃ3Ｈ7Ｏ)。
エチレンジオキシ−２０−エチル−１１−ｔ−ブチルジ
メチルシロキシ−ＰＧＥ2 イソプロピルエステル(１４)
の合成:１３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジ
オキシ−２０−エチル−１１−ｔ−ブチルジメチルシロ
キシ−ＰＧＦ2α イソプロピルエステル(１３)(０.１７
１ｇ)を常法に従い、塩化メチレン中、室温でコリンズ
酸化(２０当量）した。５０分後、反応液に硫酸水素ナ
トリウム(１.１５ｇ)を加え濾過した。濾液を濃縮し、
得られた粗生成物をクロマトグラフィー(ヘキサン／酢
酸エチル１０:１)した。１３,１４−ジヒドロ−１５,１
５−エチレンジオキシ−２０−エチル−１１−ｔ−ブチ
ルジメチルシロキシ−ＰＧＥ2 イソプロピルエステル
(１４)が得られた。収量: ０.１５３ｇ(８９％)。 (12) １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチ
ル−ＰＧＥ2 イソプロピルエステル(１５)の合成:１３,
１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジオキシ−２０
−エチル−１１−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−ＰＧＥ
2 イソプロピルエステル(１４)(０.０８９ｇ)をアセト
ニトリルに溶解し、０℃でフッ化水素酸の４６％水溶液
(１ｍｌ)を加え、室温で４０分撹拌した。反応液を常法
に従い処理して、得られた粗生成物をクロマトグラフィ
ーし、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチ
ル−ＰＧＥ2 イソプロピルエステルを得た。収量: ０.
０６３ｇ(９７％)。1 ＨＮＭＲ: δ０.８６(３Ｈ,t,Ｊ＝５Ｈz)、２.２０(６
Ｈ,d,Ｊ＝６.５Ｈz)、１.０５〜２.９６(２９Ｈ,m)、
４.０１(１Ｈ,m)、４.９５(1Ｈ,hept,Ｊ＝６.５Ｈz)、
５.３４(２Ｈ,m)。 Ｍass(ＥＩ): m／z ４２２(Ｍ+)、４０４(Ｍ+−Ｈ
2Ｏ)、３４５(Ｍ+−Ｈ2Ｏ−i−Ｃ3Ｈ7Ｏ)。
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【００２４】製剤例１（点眼液） （Ａ）成分（イ） ５０ｍｇ 成分（ロ） ５０ｍｇ （Ｂ）生理食塩水 １０ｍｇ 上記（Ａ）、（Ｂ）を別個のバイヤルに充填し、用時溶
解用点眼液とする。
解用点眼液とする。
【００２５】製剤例２（注射液） 上記成分を混合し、注射用溶液とする。
【００２６】製剤例３（カプセル剤） 上記成分を混合してゼラチル軟カプセルに充填した。
【００２７】試験例１ 日本白色種雄性家兎(体重２．０−３．０ｋｇ、１群６
匹)を用いた。家兎を固定し、０．４％塩酸オキシブプ
ロカインで点眼麻酔した。家兎を固定してから０．５−
１時間後の眼圧を０時間の値とし、各試験区に示す被検
物質を注射用蒸留水に溶解し、家兎に０．２ｍｇ＼ｋｇ
宛て耳静脈内に投与して経時的に眼圧を測定した。な
お、眼圧測定には、空圧圧平電子眼圧計(アルコン社製)
を用いた。各試験区における３時間後の眼圧下降値(平
均)を以下に示す。
匹)を用いた。家兎を固定し、０．４％塩酸オキシブプ
ロカインで点眼麻酔した。家兎を固定してから０．５−
１時間後の眼圧を０時間の値とし、各試験区に示す被検
物質を注射用蒸留水に溶解し、家兎に０．２ｍｇ＼ｋｇ
宛て耳静脈内に投与して経時的に眼圧を測定した。な
お、眼圧測定には、空圧圧平電子眼圧計(アルコン社製)
を用いた。各試験区における３時間後の眼圧下降値(平
均)を以下に示す。
【００２８】
【表１】
【００２９】被検物質１：(Ｚ)−７−[(１Ｒ,２Ｒ,３
Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジヒドロキシ−２−{３−オキソデシ
ル}シクロペンチル]−ヘプタ−５−エン酸イソプロピル
(１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチルＰＧ
Ｆ2αイソプロピルエステル) 被検物質２：アセタゾラミド(アセタゾールアミドナト
リウム塩）
Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジヒドロキシ−２−{３−オキソデシ
ル}シクロペンチル]−ヘプタ−５−エン酸イソプロピル
(１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチルＰＧ
Ｆ2αイソプロピルエステル) 被検物質２：アセタゾラミド(アセタゾールアミドナト
リウム塩）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31:415） 7252−4Ｃ (Ａ６１Ｋ 31/557 31:18） 8413−4Ｃ
Claims (9)
- 【請求項１】 (イ)１５−ケト−プロスタグランジン
類、またはそれらの塩類、またはそれらのエステル、お
よび(ロ)炭酸脱水酵素阻害薬を含有してなる、医薬組成
物。 - 【請求項２】 成分(イ)が、１５−ケト−プロスタグラ
ンジンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥもしくはＦ類、またはそれら
の塩類、またはそれらのエステルである、請求項１記載
の組成物。 - 【請求項３】 成分(イ)が、１５−ケト−２０−低級ア
ルキルプロスタグランジン類、またはそれらの塩類、ま
たはそれらのエステルである、請求項１記載の組成物。 - 【請求項４】 成分(イ)が、１５−ケト−２０−エチル
プロスタグランジン類、またはそれらの塩類、またはそ
れらのエステルである、請求項１記載の組成物。 - 【請求項５】 成分(イ)が、１３,１４−ジヒドロ−１
５−ケト−プロスタグランジン類、またはそれらの塩
類、またはそれらのエステルである、請求項１記載の組
成物。 - 【請求項６】 成分(イ)が、１３,１４−ジヒドロ−１
５−ケト−２０−エチルプロスタグランジン類、または
それらの塩類、またはそれらのエステルである、請求項
１記載の組成物。 - 【請求項７】 成分(イ)が、１３,１４−ジヒドロ−１
５−ケト−２０−低級アルキルプロスタグランジンＦ2
α類、またはその塩類、またはその低級アルキルエステ
ルである、請求項１記載の組成物。 - 【請求項８】 成分(イ)が、１３,１４−ジヒドロ−１
５−ケト−２０−エチルプロスタグランジンＦ2α類、
またはその塩類、またはその低級アルキルエステルであ
る、請求項１記載の組成物。 - 【請求項９】 成分(ロ)が、アセタゾラミド、メタゾラ
ミドおよびジクロフェナミドから選ばれたものである、
請求項１記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6132891 | 1991-03-01 | ||
| JP3-61328 | 1991-03-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0565227A true JPH0565227A (ja) | 1993-03-19 |
| JP2511611B2 JP2511611B2 (ja) | 1996-07-03 |
Family
ID=13167964
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