JP2511587B2 - 眼科用医薬組成物 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、眼圧降下のための点
眼用組成物、さらに詳しくは、効果が向上し副作用が低
下した上記組成物に関するものである。
眼用組成物、さらに詳しくは、効果が向上し副作用が低
下した上記組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】この発明で成分(イ)として用いる化合物
である、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタ
グランジンＦ類は、合成によって得られるプロスタグラ
ンジン類似体である。プロスタグランジン類(以後プロ
スタグランジンはＰＧとして示す)はひとおよび他の哺
乳類の組織または器官に含有され、広範囲の生理学的活
性を示す有機カルボン酸の１群である。天然に存在する
ＰＧ類は一般的な構造特性として、プロスタン酸骨格を
有する。
である、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタ
グランジンＦ類は、合成によって得られるプロスタグラ
ンジン類似体である。プロスタグランジン類(以後プロ
スタグランジンはＰＧとして示す)はひとおよび他の哺
乳類の組織または器官に含有され、広範囲の生理学的活
性を示す有機カルボン酸の１群である。天然に存在する
ＰＧ類は一般的な構造特性として、プロスタン酸骨格を
有する。
【化１】 一方幾つかの合成類似体は修飾された骨格を持ってい
る。天然ＰＧ類は５員環の構造特性によって、ＰＧＡ
類、ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ類、ＰＧＦ
類、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類およびＰＧＪ類に分
類され、さらに鎖部分が、不飽和および酸化の存在およ
び不存在によっても 下付１．．．１３,１４−不飽和−１５−ＯＨ 下付２．．．５,６−および１３,１４−ジ不飽和−１５
−ＯＨ 下付３．．．５,６−、１３,１４−および１７,１８−
トリ不飽和−１５−ＯＨ として、分類される。
る。天然ＰＧ類は５員環の構造特性によって、ＰＧＡ
類、ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ類、ＰＧＦ
類、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類およびＰＧＪ類に分
類され、さらに鎖部分が、不飽和および酸化の存在およ
び不存在によっても 下付１．．．１３,１４−不飽和−１５−ＯＨ 下付２．．．５,６−および１３,１４−ジ不飽和−１５
−ＯＨ 下付３．．．５,６−、１３,１４−および１７,１８−
トリ不飽和−１５−ＯＨ として、分類される。
【０００３】さらに、ＰＧＦ類は９位の水酸基の配置に
よってα(水酸基がアルファー配置である)およびβ(水
酸基がベータ配置である)に分類される。ピロカルピン
については、従来、ＰＧＦ2αの眼圧降下作用を阻害す
ることが知られている(眼科ＭＯＯＫ４０号２２７頁の
図１０)。一方、上記成分(イ)の化合物が眼圧降下作用
を有することは、特開平２−１０８号公報により公知で
ある。同公報９頁左下欄下から第３−２行には、上記成
分を含む１３,１４−ジヒドロ−１５−ケトＰＧ類を、
この発明の成分(ロ)であるピロカルピンまたはカルバコ
ール(これらは緑内障治療薬として知られている)と併用
し得ることが記載されている。しかし、上記記載は、漠
然と１３,１４−ジヒドロ−１５−ケトＰＧ類とピロカ
ルピンまたはカルバコールを併用し得ることを述べてい
るだけであり、従来の技術を考慮した場合、この発明の
成分(イ)とピロカルピンのようなコリン作動薬を併用し
た場合、この発明の成分(イ)の有する眼圧降下作用をも
阻害することが予想された。
よってα(水酸基がアルファー配置である)およびβ(水
酸基がベータ配置である)に分類される。ピロカルピン
については、従来、ＰＧＦ2αの眼圧降下作用を阻害す
ることが知られている(眼科ＭＯＯＫ４０号２２７頁の
図１０)。一方、上記成分(イ)の化合物が眼圧降下作用
を有することは、特開平２−１０８号公報により公知で
ある。同公報９頁左下欄下から第３−２行には、上記成
分を含む１３,１４−ジヒドロ−１５−ケトＰＧ類を、
この発明の成分(ロ)であるピロカルピンまたはカルバコ
ール(これらは緑内障治療薬として知られている)と併用
し得ることが記載されている。しかし、上記記載は、漠
然と１３,１４−ジヒドロ−１５−ケトＰＧ類とピロカ
ルピンまたはカルバコールを併用し得ることを述べてい
るだけであり、従来の技術を考慮した場合、この発明の
成分(イ)とピロカルピンのようなコリン作動薬を併用し
た場合、この発明の成分(イ)の有する眼圧降下作用をも
阻害することが予想された。
【０００４】
【発明の構成】この発明者らは、この発明の成分(イ)と
種々の物質との併用によって効果が改善される可能性に
ついて検討した結果、驚くべきことに、ピロカルピンの
ようなコリン作動薬によって、成分(イ)の効果が向上し
副作用が低下することを見出し、この発明を完成したの
である。すなわち、この発明は、 (イ)１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＦ類、ま
たはそれらの塩類、またはそれらのエステル、および (ロ)ピロカルピンまたはその塩を含有してなる、眼科用
医薬組成物を提供するものである。この発明の成分(イ)
において、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＦ
類(以下、この発明の成分(イ)の酸と略記)は、天然のＰ
ＧＦ類において、１３−１４位の２重結合の代りに単結
合を有し、１５位のヒドロキシ基の代りにケト基が結合
した化合物および誘導体である。この発明の成分(イ)の
酸の命名に際しては式(Ａ)に示したプロスタン酸の番号
を用いる。
種々の物質との併用によって効果が改善される可能性に
ついて検討した結果、驚くべきことに、ピロカルピンの
ようなコリン作動薬によって、成分(イ)の効果が向上し
副作用が低下することを見出し、この発明を完成したの
である。すなわち、この発明は、 (イ)１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＦ類、ま
たはそれらの塩類、またはそれらのエステル、および (ロ)ピロカルピンまたはその塩を含有してなる、眼科用
医薬組成物を提供するものである。この発明の成分(イ)
において、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＦ
類(以下、この発明の成分(イ)の酸と略記)は、天然のＰ
ＧＦ類において、１３−１４位の２重結合の代りに単結
合を有し、１５位のヒドロキシ基の代りにケト基が結合
した化合物および誘導体である。この発明の成分(イ)の
酸の命名に際しては式(Ａ)に示したプロスタン酸の番号
を用いる。
【０００５】前記式(Ａ)はＣ−２０の基本骨格のもので
ある。この発明の成分(イ)の酸では炭素数がこれよりも
増加しているが、番号は同様につける。即ち、基本骨格
を構成する炭素の番号はカルボン酸を１とし５員環に向
って順に２〜７までをα鎖上の炭素に、８〜１２までを
５員環の炭素に、１３〜２０までをω鎖上に付している
が、炭素数がα鎖上で減少する場合、２位から順次番号
を抹消し、α鎖上で増加する場合２位にカルボキシル基
(１位)に代わる置換基がついたものとして命名する。同
様に、炭素数がω鎖上で減少する場合、２０位から炭素
の番号を順次減じ、ω鎖上で増加する場合、２１番目以
後の炭素原子は置換基として命名する。また、立体配置
に関しては、特にことわりのないかぎり、上記基本骨格
の有する立体配置に従うものとする。従って、ω鎖に１
０個の炭素原子を有する１３,１４−ジヒドロ−１５−
ケト−ＰＧ化合物を１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト
−２０−エチル−ＰＧ類と命名する。
ある。この発明の成分(イ)の酸では炭素数がこれよりも
増加しているが、番号は同様につける。即ち、基本骨格
を構成する炭素の番号はカルボン酸を１とし５員環に向
って順に２〜７までをα鎖上の炭素に、８〜１２までを
５員環の炭素に、１３〜２０までをω鎖上に付している
が、炭素数がα鎖上で減少する場合、２位から順次番号
を抹消し、α鎖上で増加する場合２位にカルボキシル基
(１位)に代わる置換基がついたものとして命名する。同
様に、炭素数がω鎖上で減少する場合、２０位から炭素
の番号を順次減じ、ω鎖上で増加する場合、２１番目以
後の炭素原子は置換基として命名する。また、立体配置
に関しては、特にことわりのないかぎり、上記基本骨格
の有する立体配置に従うものとする。従って、ω鎖に１
０個の炭素原子を有する１３,１４−ジヒドロ−１５−
ケト−ＰＧ化合物を１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト
−２０−エチル−ＰＧ類と命名する。
【０００６】上記式は最も典型的な配位である特定配置
を示すが、この明細書において、特にことわらない限り
化合物は 上記の配置を有するものとする。ＰＧＤ、Ｐ
ＧＥ類またはＰＧＦ類とは、一般にプロスタン酸の９位
および／または１１位に水酸基を持つ化合物を指すが、
この発明の１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロス
タグランジン化合物は９位および／または１１位に他の
基を有する化合物類まで拡張して包含する。上記化合物
類は９−デヒドロキシ−９−置換あるいは１１−デヒド
ロキシ−１１−置換化合物類と称する。前述のように、
この明細書では、この発明の成分(イ)の酸の命名はプロ
スタン酸骨格に基づいて行う。これをＩＵＰＡＣに基づ
いて命名すると、例えば１３,１４−ジヒドロ−１５−
ケト−２０−エチルＰＧＥ2は(Ｚ)−７−[(１Ｒ,２Ｒ,
３Ｒ)−３−ヒドロキシ−２−(３−オキソ−１−デシ
ル)−５−オキソ−シクロペンチル]−ヘプタ−５−エン
酸である。１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−
エチル−ＰＧＦ2αイソプロピルエステルは(Ｚ)−７−
[(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジヒドロキシ−２−
(３−オキソ−１−デシル)シクロペンチル]−ヘプタ−
５−エン酸であり、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト
−２０−メチル−ＰＧＦ2αメチルエステルは(Ｚ)−７
−[(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジヒドロキシ−２
−(３−オキソ−１−ノニル)−シクロペンチル]−ヘプ
タ−５−エン酸である。この発明の成分(イ)の酸は１３
−１４位が飽和し、１５位に水酸基の代わりにオキソ基
を有する限り、あらゆるＰＧＦ類の誘導体であり得、こ
れらは２重結合(ＰＧタイプ１化合物類)をもたないか、
５位と６位の間に１つの２重結合(ＰＧタイプ２化合
物)、または５位と６位および１７位と１８位の間に２
つの２重結合(ＰＧタイプ３化合物)を有し得る。
を示すが、この明細書において、特にことわらない限り
化合物は 上記の配置を有するものとする。ＰＧＤ、Ｐ
ＧＥ類またはＰＧＦ類とは、一般にプロスタン酸の９位
および／または１１位に水酸基を持つ化合物を指すが、
この発明の１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロス
タグランジン化合物は９位および／または１１位に他の
基を有する化合物類まで拡張して包含する。上記化合物
類は９−デヒドロキシ−９−置換あるいは１１−デヒド
ロキシ−１１−置換化合物類と称する。前述のように、
この明細書では、この発明の成分(イ)の酸の命名はプロ
スタン酸骨格に基づいて行う。これをＩＵＰＡＣに基づ
いて命名すると、例えば１３,１４−ジヒドロ−１５−
ケト−２０−エチルＰＧＥ2は(Ｚ)−７−[(１Ｒ,２Ｒ,
３Ｒ)−３−ヒドロキシ−２−(３−オキソ−１−デシ
ル)−５−オキソ−シクロペンチル]−ヘプタ−５−エン
酸である。１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−
エチル−ＰＧＦ2αイソプロピルエステルは(Ｚ)−７−
[(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジヒドロキシ−２−
(３−オキソ−１−デシル)シクロペンチル]−ヘプタ−
５−エン酸であり、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト
−２０−メチル−ＰＧＦ2αメチルエステルは(Ｚ)−７
−[(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジヒドロキシ−２
−(３−オキソ−１−ノニル)−シクロペンチル]−ヘプ
タ−５−エン酸である。この発明の成分(イ)の酸は１３
−１４位が飽和し、１５位に水酸基の代わりにオキソ基
を有する限り、あらゆるＰＧＦ類の誘導体であり得、こ
れらは２重結合(ＰＧタイプ１化合物類)をもたないか、
５位と６位の間に１つの２重結合(ＰＧタイプ２化合
物)、または５位と６位および１７位と１８位の間に２
つの２重結合(ＰＧタイプ３化合物)を有し得る。
【０００７】この発明に用い得る代表的な化合物の例
は、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＦ1、１
３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＦ2、１３,１４
−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＦ3等およびそれらの置
換体または誘導体である。
は、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＦ1、１
３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＦ2、１３,１４
−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＦ3等およびそれらの置
換体または誘導体である。
【０００８】置換体または誘導体の例は、上記化合物に
おいて、２−３位の炭素結合として２重結合または５−
６位の炭素結合として３重結合を有する化合物、３位、
５位、６位、１６位、１７位、１９位および／または２
０位の炭素に置換基を有する化合物、１１位のヒドロキ
シ基の代りに低級アルキル基またはヒドロキシ(低級)ア
ルキル基を有する化合物等である。この発明において３
位、１７位および／または１９位の炭素原子に結合し得
る置換基としては、例えば炭素数１〜４のアルキル基が
あげられ、特にメチル基、エチル基があげられる。１６
位の炭素原子に結合し得る置換基としては、例えばメチ
ル基、エチル基などの低級アルキル基、ヒドロキシ基、
塩素、ふっ素などのハロゲン原子、トリフルオロメチル
フェノキシ等のアリールオキシ基があげられる。１７位
の炭素原子の置換基としては、塩素、ふっ素等のハロゲ
ンが挙げられる。２０位の炭素原子に結合し得る置換基
としては、Ｃ1-6の低級アルキル基、Ｃ1-4アルコキシの
ような低級アルコキシ基、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アル
キルのような低級アルコキシアルキルを含む。５位の炭
素原子の置換基としては、塩素、ふっ素などのハロゲン
を含む。６位の炭素原子の置換基としては、カルボニル
基を形成するオキソ基を含む。１１位の炭素原子にヒド
ロキシ基、低級アルキルまたは低級(ヒドロキシ)アルキ
ル置換基を有する場合のこれらの基の立体配置はα,β
またはそれらの混合物であってもかまわない。特に好ま
しい化合物は、２０位の炭素に低級アルキル基を有する
化合物であり、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、ヘキシル等を含むが、炭素数２−４
のものが好ましく、エチルが最も好ましい。
おいて、２−３位の炭素結合として２重結合または５−
６位の炭素結合として３重結合を有する化合物、３位、
５位、６位、１６位、１７位、１９位および／または２
０位の炭素に置換基を有する化合物、１１位のヒドロキ
シ基の代りに低級アルキル基またはヒドロキシ(低級)ア
ルキル基を有する化合物等である。この発明において３
位、１７位および／または１９位の炭素原子に結合し得
る置換基としては、例えば炭素数１〜４のアルキル基が
あげられ、特にメチル基、エチル基があげられる。１６
位の炭素原子に結合し得る置換基としては、例えばメチ
ル基、エチル基などの低級アルキル基、ヒドロキシ基、
塩素、ふっ素などのハロゲン原子、トリフルオロメチル
フェノキシ等のアリールオキシ基があげられる。１７位
の炭素原子の置換基としては、塩素、ふっ素等のハロゲ
ンが挙げられる。２０位の炭素原子に結合し得る置換基
としては、Ｃ1-6の低級アルキル基、Ｃ1-4アルコキシの
ような低級アルコキシ基、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アル
キルのような低級アルコキシアルキルを含む。５位の炭
素原子の置換基としては、塩素、ふっ素などのハロゲン
を含む。６位の炭素原子の置換基としては、カルボニル
基を形成するオキソ基を含む。１１位の炭素原子にヒド
ロキシ基、低級アルキルまたは低級(ヒドロキシ)アルキ
ル置換基を有する場合のこれらの基の立体配置はα,β
またはそれらの混合物であってもかまわない。特に好ま
しい化合物は、２０位の炭素に低級アルキル基を有する
化合物であり、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、ヘキシル等を含むが、炭素数２−４
のものが好ましく、エチルが最も好ましい。
【０００９】好ましいこの発明の成分(イ)は式(Ｉ)
【化２】 [式中、ＡはＣＯＯＨ、その塩類またはエステル、Ｒ1は
非置換またはハロ、オキソまたはアリールで置換され
た、二価の飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素
残基、Ｒ2は非置換またはオキソ、ヒドロキシ、ハロ、
低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低
級)アルキル、アリールまたはアリールオキシで置換さ
れた、飽和または不飽和で直鎖部分の炭素原子数が５以
上の中級脂肪族炭化水素残基]を有する。上式中、Ｒ1お
よびＲ2における「不飽和]の語は、主鎖または側鎖の炭
素原子間の結合として、少なくとも１つまたはそれ以上
の２重結合および／または３重結合を孤立、分離または
連続して含むことを意味する。通常の命名法に従って、
連続する２つの位置間の不飽和は若い方の位置番号を表
示することにより示し、連続しない２つの位置間の不飽
和は両方の位置番号を表示して示す。好ましい不飽和
は、２位の２重結合および５位の２重結合または３重結
合である。
非置換またはハロ、オキソまたはアリールで置換され
た、二価の飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素
残基、Ｒ2は非置換またはオキソ、ヒドロキシ、ハロ、
低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低
級)アルキル、アリールまたはアリールオキシで置換さ
れた、飽和または不飽和で直鎖部分の炭素原子数が５以
上の中級脂肪族炭化水素残基]を有する。上式中、Ｒ1お
よびＲ2における「不飽和]の語は、主鎖または側鎖の炭
素原子間の結合として、少なくとも１つまたはそれ以上
の２重結合および／または３重結合を孤立、分離または
連続して含むことを意味する。通常の命名法に従って、
連続する２つの位置間の不飽和は若い方の位置番号を表
示することにより示し、連続しない２つの位置間の不飽
和は両方の位置番号を表示して示す。好ましい不飽和
は、２位の２重結合および５位の２重結合または３重結
合である。
【００１０】「低〜中級脂肪族炭化水素」または「中級脂
肪族炭化水素」の語は、炭素数１〜１４または５〜１４
の直鎖または分枝鎖[ただし、側鎖は炭素数１〜３のも
のが好ましい]を有する炭化水素を意味し、好ましくは
Ｒ1の場合炭素数２〜８の炭化水素であり、Ｒ2の場合炭
素数６〜９の炭化水素である。「ハロゲン」の語は、ふっ
素、塩素、臭素およびよう素を包含する。「低級」の語
は、特にことわりのない限り炭素原子数１〜６を有する
基を包含するものである。「低級アルキル」の語は、炭素
原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を包
含し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチルおよび
ヘキシルを含む。「低級アルコキシ」の語は、低級アルキ
ルが上述と同意義である低級アルキル−Ｏ−フェニルを
意味する。「ヒドロキシ(低級)アルキル」の語は、少なく
とも１つのヒドロキシ基で置換された上記のようなアル
キルを意味し、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキ
シエチル、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−１
−ヒドロキシエチルである。「低級アルカノイルオキシ」
の語は、式ＲＣＯ−Ｏ−(ここで、ＲＣＯ−は上記のよ
うな低級アルキルが酸化されて生じるアシル、例えばア
セチル)で示される基を意味する。「シクロ低級アルキ
ル」の語は、上記のような低級アルキル基が閉環して生
ずる基を意味する。
肪族炭化水素」の語は、炭素数１〜１４または５〜１４
の直鎖または分枝鎖[ただし、側鎖は炭素数１〜３のも
のが好ましい]を有する炭化水素を意味し、好ましくは
Ｒ1の場合炭素数２〜８の炭化水素であり、Ｒ2の場合炭
素数６〜９の炭化水素である。「ハロゲン」の語は、ふっ
素、塩素、臭素およびよう素を包含する。「低級」の語
は、特にことわりのない限り炭素原子数１〜６を有する
基を包含するものである。「低級アルキル」の語は、炭素
原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を包
含し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチルおよび
ヘキシルを含む。「低級アルコキシ」の語は、低級アルキ
ルが上述と同意義である低級アルキル−Ｏ−フェニルを
意味する。「ヒドロキシ(低級)アルキル」の語は、少なく
とも１つのヒドロキシ基で置換された上記のようなアル
キルを意味し、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキ
シエチル、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−１
−ヒドロキシエチルである。「低級アルカノイルオキシ」
の語は、式ＲＣＯ−Ｏ−(ここで、ＲＣＯ−は上記のよ
うな低級アルキルが酸化されて生じるアシル、例えばア
セチル)で示される基を意味する。「シクロ低級アルキ
ル」の語は、上記のような低級アルキル基が閉環して生
ずる基を意味する。
【００１１】「アリール」の語は、置換されていてもよい
芳香性炭素環または複素環基(好ましくは単環性の基)を
包含し、例えばフェニル、トリル、キシリルおよびチエ
ニルを含む。置換基としては、ハロゲン、ハロゲン置換
低級アルキル基(ここで、ハロゲン原子および低級アル
キル基は前記の意味)が含まれる。「アリールオキシ」の
語は、式ＡrＯ−(ここで、Ａrは上記のようなアリール
基)で示される基を意味する。Ａで示されるカルボキシ
ル基の塩類としては、医薬上許容される塩が適当であ
る。適当な「医薬上許容される塩」としては、慣用される
非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属
塩(ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩
(カルシウム塩、マグネシウム塩等)、アンモニウム塩、
有機塩基との塩、例えばアミン塩(例えばメチルアミ
ン、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベン
ジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エ
タノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノ
ールアミン塩、トリス(ヒドロキシメチルアミノ)エタン
塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、リジン塩、
プロカイン塩、カフェイン塩等)、塩基性アミノ酸塩(例
えばアルギニン塩、リジン塩等)テトラアルキルアンモ
ニウム塩等があげられる。これらの塩類は、例えば対応
する酸および塩基から常套の中和反応によってまたは塩
交換によって製造し得る。
芳香性炭素環または複素環基(好ましくは単環性の基)を
包含し、例えばフェニル、トリル、キシリルおよびチエ
ニルを含む。置換基としては、ハロゲン、ハロゲン置換
低級アルキル基(ここで、ハロゲン原子および低級アル
キル基は前記の意味)が含まれる。「アリールオキシ」の
語は、式ＡrＯ−(ここで、Ａrは上記のようなアリール
基)で示される基を意味する。Ａで示されるカルボキシ
ル基の塩類としては、医薬上許容される塩が適当であ
る。適当な「医薬上許容される塩」としては、慣用される
非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属
塩(ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩
(カルシウム塩、マグネシウム塩等)、アンモニウム塩、
有機塩基との塩、例えばアミン塩(例えばメチルアミ
ン、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベン
ジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エ
タノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノ
ールアミン塩、トリス(ヒドロキシメチルアミノ)エタン
塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、リジン塩、
プロカイン塩、カフェイン塩等)、塩基性アミノ酸塩(例
えばアルギニン塩、リジン塩等)テトラアルキルアンモ
ニウム塩等があげられる。これらの塩類は、例えば対応
する酸および塩基から常套の中和反応によってまたは塩
交換によって製造し得る。
【００１２】エステルとしては、メチルエステル、エチ
ルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステ
ル、ブチルエステル、イソブチルエステル、t−ブチル
エステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエチ
ルエステル等の低級アルキルエステル、ビニルエステ
ル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル、エチ
ニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニル
エステル、ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキ
シ(低級)アルキルエステル、メトキシメチルエステル、
１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ(低級)
アルキルエステルのような脂肪族エステルおよび例えば
フェニルエステル、トリルエステル、t−ブチルフェニ
ルエステル、サリチルエステル、３,４−ジメトキシフ
ェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所
望により置換されたアリールエステル、ベンジルエステ
ル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のア
リール(低級)アルキルエステルがあげられる。これらの
エステルは、例えば対応する酸およびアルコールから常
套のエステル化反応によってまたはエステル交換によっ
て製造し得る。好ましいＡ基の例は、−ＣＯＯＨ、−Ｃ
ＯＯＣＨ3、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＯＯＣＨ(ＣＨ3)
である。上記式(Ｉ)中、環、αおよび／またはω鎖の配
置は、天然のプロスタグランジン類の配置と同様かまた
は異なっていてもよい。しかしながら、この発明は、天
然の配置を有する化合物および非天然の配置を有する化
合物の混合物も包含する。
ルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステ
ル、ブチルエステル、イソブチルエステル、t−ブチル
エステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエチ
ルエステル等の低級アルキルエステル、ビニルエステ
ル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル、エチ
ニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニル
エステル、ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキ
シ(低級)アルキルエステル、メトキシメチルエステル、
１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ(低級)
アルキルエステルのような脂肪族エステルおよび例えば
フェニルエステル、トリルエステル、t−ブチルフェニ
ルエステル、サリチルエステル、３,４−ジメトキシフ
ェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所
望により置換されたアリールエステル、ベンジルエステ
ル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のア
リール(低級)アルキルエステルがあげられる。これらの
エステルは、例えば対応する酸およびアルコールから常
套のエステル化反応によってまたはエステル交換によっ
て製造し得る。好ましいＡ基の例は、−ＣＯＯＨ、−Ｃ
ＯＯＣＨ3、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＯＯＣＨ(ＣＨ3)
である。上記式(Ｉ)中、環、αおよび／またはω鎖の配
置は、天然のプロスタグランジン類の配置と同様かまた
は異なっていてもよい。しかしながら、この発明は、天
然の配置を有する化合物および非天然の配置を有する化
合物の混合物も包含する。
【００１３】この発明の典型的な化合物類の例は、１
３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−低級アルキル
ＰＧＦ類および△2−誘導体、３Ｒ,Ｓ−メチル誘導体、
６−ケト誘導体、５Ｒ,Ｓ−フルオロ誘導体、５,５−ジ
フルオロ誘導体、１６Ｒ,Ｓ−メチル誘導体、１６,１６
−ジメチル誘導体、１６Ｒ,Ｓ−フルオロ誘導体、１６,
１６−ジフルオロ誘導体、１７Ｓ−メチル誘導体、１７
Ｒ,Ｓ−フルオロ誘導体、１７,１７−ジフルオロ誘導
体、および１９−メチル誘導体である。この発明の成分
(イ)の１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＦにお
いて、１１位のヒドロキシと１５位のケト間のヘミアセ
タール形成により、ケト−ヘミアセタール平衡を生ずる
場合がある。このような互変異性体が存在する場合、両
異性体の存在比率は他の部分の構造または置換基の種類
により変動し、場合によっては一方の異性体が圧倒的に
存在することもあるが、この発明においてはこれら両者
を含むものとし、このような異性体の存在の有無にかか
わりなくケト型の構造式または命名法によって化合物を
表わすことがあるが、これは便宜上のものであってヘミ
アセタール型の化合物を排除しようとするものではな
い。この発明においては、個々の互変異性体、その混合
物または光学異性体、その混合物、ラセミ体、その他の
立体異性体等の異性体も、同じ目的に使用することが可
能である。この発明の成分(イ)のあるものは、特開平２
−１０８号に記載の方法によって製造し得る。また一般
に、これらの化合物は、上記と同様の方法または環部分
に関する既知合成法を加味した方法によって製造し得
る。
３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−低級アルキル
ＰＧＦ類および△2−誘導体、３Ｒ,Ｓ−メチル誘導体、
６−ケト誘導体、５Ｒ,Ｓ−フルオロ誘導体、５,５−ジ
フルオロ誘導体、１６Ｒ,Ｓ−メチル誘導体、１６,１６
−ジメチル誘導体、１６Ｒ,Ｓ−フルオロ誘導体、１６,
１６−ジフルオロ誘導体、１７Ｓ−メチル誘導体、１７
Ｒ,Ｓ−フルオロ誘導体、１７,１７−ジフルオロ誘導
体、および１９−メチル誘導体である。この発明の成分
(イ)の１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＦにお
いて、１１位のヒドロキシと１５位のケト間のヘミアセ
タール形成により、ケト−ヘミアセタール平衡を生ずる
場合がある。このような互変異性体が存在する場合、両
異性体の存在比率は他の部分の構造または置換基の種類
により変動し、場合によっては一方の異性体が圧倒的に
存在することもあるが、この発明においてはこれら両者
を含むものとし、このような異性体の存在の有無にかか
わりなくケト型の構造式または命名法によって化合物を
表わすことがあるが、これは便宜上のものであってヘミ
アセタール型の化合物を排除しようとするものではな
い。この発明においては、個々の互変異性体、その混合
物または光学異性体、その混合物、ラセミ体、その他の
立体異性体等の異性体も、同じ目的に使用することが可
能である。この発明の成分(イ)のあるものは、特開平２
−１０８号に記載の方法によって製造し得る。また一般
に、これらの化合物は、上記と同様の方法または環部分
に関する既知合成法を加味した方法によって製造し得
る。
【００１４】１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト体の製
造法としては、市販の(−)コーリーラクトンを出発原料
とし、これをコリンズ酸化してアルデヒドを得、これに
ジメチル(２−オキソアルキル)ホスホネートアニオンを
反応させて、α,β−不飽和ケトンを得、これを還元し
てケトンを得、該ケトンのカルボニル基をジオールと反
応させてケタールとして保護し、次いで脱 p−フェニル
ベンゾイル化によってアルコールを得、この新たに生じ
た水酸基をジヒドロピランで保護し、テトラヒドロピラ
ニルエーテルとする。これによって、ω鎖が１３,１４
−ジヒドロ−１５−ケトアルキル基であるＰＧ類の前駆
体を得る。上記テトラピラニルエーテルを原料として
造法としては、市販の(−)コーリーラクトンを出発原料
とし、これをコリンズ酸化してアルデヒドを得、これに
ジメチル(２−オキソアルキル)ホスホネートアニオンを
反応させて、α,β−不飽和ケトンを得、これを還元し
てケトンを得、該ケトンのカルボニル基をジオールと反
応させてケタールとして保護し、次いで脱 p−フェニル
ベンゾイル化によってアルコールを得、この新たに生じ
た水酸基をジヒドロピランで保護し、テトラヒドロピラ
ニルエーテルとする。これによって、ω鎖が１３,１４
−ジヒドロ−１５−ケトアルキル基であるＰＧ類の前駆
体を得る。上記テトラピラニルエーテルを原料として
【化３】 である６−ケト−ＰＧ1類はテトラヒドロピラニルエー
テルをジイソブチルアルミニウムヒドリドなどを用いて
還元しラクトールを得、これに(４−カルボキシブチル)
トリフェニルホスホニウムブロミドから得たイリドを反
応させ、次いでエステル化した後、５−６位の二重結合
と９位の水酸基とをＮＢＳまたはヨウ素を用いて環化し
て、ハロゲン化物を得、これをＤＢＵ等を用いて脱ハロ
ゲン化して、６−ケト体を得、ジョーンズ酸化後、保護
基を外すことによって得ることができる。
テルをジイソブチルアルミニウムヒドリドなどを用いて
還元しラクトールを得、これに(４−カルボキシブチル)
トリフェニルホスホニウムブロミドから得たイリドを反
応させ、次いでエステル化した後、５−６位の二重結合
と９位の水酸基とをＮＢＳまたはヨウ素を用いて環化し
て、ハロゲン化物を得、これをＤＢＵ等を用いて脱ハロ
ゲン化して、６−ケト体を得、ジョーンズ酸化後、保護
基を外すことによって得ることができる。
【００１５】さらに、
【化４】 であるＰＧ2類は、上記テトラヒドロピラニルエーテル
を還元してラクトールを得、これに(４−カルボキシブ
チル)トリフェニルホスホニウムブロミドから得たイリ
ドを反応させてカルボン酸を得、次いでエステル化した
後、ジョーンズ酸化し、次いで保護基を外すことにより
得ることができる。上記テトラヒドロピラニルエーテル
を原料として、
を還元してラクトールを得、これに(４−カルボキシブ
チル)トリフェニルホスホニウムブロミドから得たイリ
ドを反応させてカルボン酸を得、次いでエステル化した
後、ジョーンズ酸化し、次いで保護基を外すことにより
得ることができる。上記テトラヒドロピラニルエーテル
を原料として、
【化５】 であるＰＧ1類を得るには、
【化６】 であるＰＧ2類と同様にし、得られた化合物の５−６位
の二重結合を接触還元し、次いで、保護基を外すことに
より得ることができる。５、６および７位の炭化水素鎖
の二重結合を接触還元し、次いで、保護基を外すことに
より得ることができる。５、６および７位の炭化水素鎖
【化７】 である５,６−デヒドロ−ＰＧ2類の合成は、下に示すよ
うなモノアルキル銅錯体あるいはジアルキル銅錯体
うなモノアルキル銅錯体あるいはジアルキル銅錯体
【化８】 を４Ｒ−t−ブチルジメチルシリルオキシ−２−シクロ
ペンテン−１−オンに１,４−付加して生じる銅エノレ
ートを６−カルボアルコキシ−１−ヨード−２−ヘキシ
ンあるいはこれの誘導体で捕捉することにより合成し得
る。
ペンテン−１−オンに１,４−付加して生じる銅エノレ
ートを６−カルボアルコキシ−１−ヨード−２−ヘキシ
ンあるいはこれの誘導体で捕捉することにより合成し得
る。
【００１６】１１位の水酸基の代りにメチル基を有する
ＰＧ類の製造法としては、１１−トシレート体の９位の
水酸基をジョーンズ酸化して得られるＰＧＡタイプ化合
物に、ジメチル銅錯体を作用させることにより、１１−
デヒドロキシ−１１−メチル−ＰＧＥタイプが得られ
る。あるいはｐ−フェニルベンゾイル基を脱離後に得ら
れるアルコールをトシレートとし、これをＤＢＵ処理し
て得られる不飽和ラクトンをラクトールとし、ウイティ
ヒ反応を用いてα−鎖を導入後、得られるアルコール
（９位）を酸化してＰＧＡタイプとし、これへジメチル
銅錯体を作用させることにより１１−デヒドロキシ−１
１−メチル−ＰＧＥタイプが得られる。これを例えば水
素化ホウ素ナトリウムで還元することにより１１−デヒ
ドロキシ−１１−メチル−ＰＧＦタイプが合成しうる。
１１位の水酸基の代わりにヒドロキシメチル基を有する
ＰＧ類は、上記で得られたＰＧＡタイプに対してベンゾ
フェノンを増感剤として用い、メタノールを光付加する
ことにより１１−デヒドロキシ−１１−ヒドロキシメチ
ル−ＰＧＥタイプが合成できる。これを例えば水素化ホ
ウ素ナトリウムで還元することにより１１−デヒドロキ
シ−１１−ヒドロキシメチル−ＰＧＦタイプを合成しう
る。１６−フルオロ−ＰＧ類は、α,β−不飽和ケトン
を得る際にジメチル(３−フルオロ−２−オキソアルキ
ル)ホスホネートアニオンを用いればよく、１９−メチ
ル−ＰＧ類はジメチル(６−メチル−２−オキソアルキ
ル)ホスホネートアニオンを用いればよい。本発明にお
いて合成法は、これに限定されるものではなく、保護方
法、酸化還元法等は適宜適当な手段を採用すればよい。
ＰＧ類の製造法としては、１１−トシレート体の９位の
水酸基をジョーンズ酸化して得られるＰＧＡタイプ化合
物に、ジメチル銅錯体を作用させることにより、１１−
デヒドロキシ−１１−メチル−ＰＧＥタイプが得られ
る。あるいはｐ−フェニルベンゾイル基を脱離後に得ら
れるアルコールをトシレートとし、これをＤＢＵ処理し
て得られる不飽和ラクトンをラクトールとし、ウイティ
ヒ反応を用いてα−鎖を導入後、得られるアルコール
（９位）を酸化してＰＧＡタイプとし、これへジメチル
銅錯体を作用させることにより１１−デヒドロキシ−１
１−メチル−ＰＧＥタイプが得られる。これを例えば水
素化ホウ素ナトリウムで還元することにより１１−デヒ
ドロキシ−１１−メチル−ＰＧＦタイプが合成しうる。
１１位の水酸基の代わりにヒドロキシメチル基を有する
ＰＧ類は、上記で得られたＰＧＡタイプに対してベンゾ
フェノンを増感剤として用い、メタノールを光付加する
ことにより１１−デヒドロキシ−１１−ヒドロキシメチ
ル−ＰＧＥタイプが合成できる。これを例えば水素化ホ
ウ素ナトリウムで還元することにより１１−デヒドロキ
シ−１１−ヒドロキシメチル−ＰＧＦタイプを合成しう
る。１６−フルオロ−ＰＧ類は、α,β−不飽和ケトン
を得る際にジメチル(３−フルオロ−２−オキソアルキ
ル)ホスホネートアニオンを用いればよく、１９−メチ
ル−ＰＧ類はジメチル(６−メチル−２−オキソアルキ
ル)ホスホネートアニオンを用いればよい。本発明にお
いて合成法は、これに限定されるものではなく、保護方
法、酸化還元法等は適宜適当な手段を採用すればよい。
【００１７】この発明で成分(ロ)として用いるピロカル
ピンまたはその塩は、副交感神経節後線維の支配を受け
ている自律神経効果細胞の興奮または抑制を起すコリン
作動性薬剤の１種であり、副交感神経模倣薬とも呼ばれ
る。コリン作動薬としては、アセチルコリン、コリン作
動性アルカロイドおよびそれらの類似体がある。ピロカ
ルピンまたはその塩は、緑内障治療薬、高眼圧症治療
薬、診断用縮瞳薬、または内斜視治療薬として市販され
ているものである。このような薬剤として他には、例え
ばアセチルコリン、メタコリンおよびカルバコールが知
られている。この発明の成分(イ)は、眼圧低下作用を有
し、天然形のＰＧ類が示す一過性の眼圧上昇作用を示さ
ないので、この発明の組成物は、眼圧の低下が望まれる
種々の疾患および症状、例えば緑内障、高眼圧症および
その他の眼圧上昇による疾患の処置に使用される。ここ
にいう処置には、疾患の予防、治療、症状の軽減、悪化
防止、悪化の緩和等のあらゆる管理を含む。また、この
発明の組成物は、成分(ロ)を含むことにより相乗作用が
現われ、成分(イ)の目的とする効果が向上し、したがっ
て用量を減少させることができ、または副作用が低下す
るという利点を有する。
ピンまたはその塩は、副交感神経節後線維の支配を受け
ている自律神経効果細胞の興奮または抑制を起すコリン
作動性薬剤の１種であり、副交感神経模倣薬とも呼ばれ
る。コリン作動薬としては、アセチルコリン、コリン作
動性アルカロイドおよびそれらの類似体がある。ピロカ
ルピンまたはその塩は、緑内障治療薬、高眼圧症治療
薬、診断用縮瞳薬、または内斜視治療薬として市販され
ているものである。このような薬剤として他には、例え
ばアセチルコリン、メタコリンおよびカルバコールが知
られている。この発明の成分(イ)は、眼圧低下作用を有
し、天然形のＰＧ類が示す一過性の眼圧上昇作用を示さ
ないので、この発明の組成物は、眼圧の低下が望まれる
種々の疾患および症状、例えば緑内障、高眼圧症および
その他の眼圧上昇による疾患の処置に使用される。ここ
にいう処置には、疾患の予防、治療、症状の軽減、悪化
防止、悪化の緩和等のあらゆる管理を含む。また、この
発明の組成物は、成分(ロ)を含むことにより相乗作用が
現われ、成分(イ)の目的とする効果が向上し、したがっ
て用量を減少させることができ、または副作用が低下す
るという利点を有する。
【００１８】この発明における成分(イ)と(ロ)の配合割
合は、特に限定されないが、通常１:１０〜１:２０００
の範囲内にあり、１:５０〜１:１０００が好ましく、
１:１００〜１:５００が特に好ましい。この発明の組成
物中の成分(イ)の配合量は、患者の状態、病気の重さ、
治療目的、医師の判断および組成物の投与総量により異
なるが、通常０．００５〜２重量％の範囲内にあり、
０．０１〜１重量％が好ましい。この発明の組成物中の
成分(ロ)の配合量は、例えば成分(イ)の濃度により異な
るが、通常０．００５〜２０重量％の範囲内にあり、
０．０１〜１０重量％が好ましい。この発明の組成物
は、成分(イ)および(ロ)以外に、点眼剤に慣用される種
々の成分、例えば担体および補助剤を含むことができ
る。この発明の組成物は、溶液、乳液または懸濁液のよ
うな液体、またはゲル、眼軟膏のような半固体の形をと
ることができる。水性の溶液剤、懸濁剤用希釈剤として
は蒸留水、生理食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸
濁剤用希釈剤としては、植物油、流動パラフィン、鉱物
油、プロピレングリコール、p−オクチルドデカノール
等がある。また涙液と等張にすることを目的として塩化
ナトリウム、ほう酸、クエン酸ナトリウム等の等張化
剤、pＨを例えば５．０〜８．０程度に一定に保持する
ことを目的としてほう酸緩衝液、りん酸緩衝液等の緩衝
剤を加えることができる。さらに、亜硫酸ナトリウム、
プロピレングリコール等の安定剤、エデト酸ナトリウム
等のキレート剤、グリセリン、カルボキシメチルセルロ
ース、カルボキシビニルポリマー等の増粘剤、メチルパ
ラベン、プロピルパラベン等の防腐剤を含んでいてもよ
い。これらは例えば細菌保留フィルターを通す濾過、加
熱滅菌等によって無菌化される。眼軟膏は、ワセリン、
ゼレン５０、プラスチベース、マクロゴール等を基剤と
し、親水性を高めることを目的として界面活性剤を加え
ることができる。また、カルボキシメチルセルロース、
メチルセルロース、カルボキシビニルポリマーなどのゼ
リー剤等を含んでいてもよい。さらに、この発明の組成
物は、細菌感染の防止または治療のために、クロラムフ
ェニコール、ペニシリン等の抗生物質を含むことができ
る。
合は、特に限定されないが、通常１:１０〜１:２０００
の範囲内にあり、１:５０〜１:１０００が好ましく、
１:１００〜１:５００が特に好ましい。この発明の組成
物中の成分(イ)の配合量は、患者の状態、病気の重さ、
治療目的、医師の判断および組成物の投与総量により異
なるが、通常０．００５〜２重量％の範囲内にあり、
０．０１〜１重量％が好ましい。この発明の組成物中の
成分(ロ)の配合量は、例えば成分(イ)の濃度により異な
るが、通常０．００５〜２０重量％の範囲内にあり、
０．０１〜１０重量％が好ましい。この発明の組成物
は、成分(イ)および(ロ)以外に、点眼剤に慣用される種
々の成分、例えば担体および補助剤を含むことができ
る。この発明の組成物は、溶液、乳液または懸濁液のよ
うな液体、またはゲル、眼軟膏のような半固体の形をと
ることができる。水性の溶液剤、懸濁剤用希釈剤として
は蒸留水、生理食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸
濁剤用希釈剤としては、植物油、流動パラフィン、鉱物
油、プロピレングリコール、p−オクチルドデカノール
等がある。また涙液と等張にすることを目的として塩化
ナトリウム、ほう酸、クエン酸ナトリウム等の等張化
剤、pＨを例えば５．０〜８．０程度に一定に保持する
ことを目的としてほう酸緩衝液、りん酸緩衝液等の緩衝
剤を加えることができる。さらに、亜硫酸ナトリウム、
プロピレングリコール等の安定剤、エデト酸ナトリウム
等のキレート剤、グリセリン、カルボキシメチルセルロ
ース、カルボキシビニルポリマー等の増粘剤、メチルパ
ラベン、プロピルパラベン等の防腐剤を含んでいてもよ
い。これらは例えば細菌保留フィルターを通す濾過、加
熱滅菌等によって無菌化される。眼軟膏は、ワセリン、
ゼレン５０、プラスチベース、マクロゴール等を基剤と
し、親水性を高めることを目的として界面活性剤を加え
ることができる。また、カルボキシメチルセルロース、
メチルセルロース、カルボキシビニルポリマーなどのゼ
リー剤等を含んでいてもよい。さらに、この発明の組成
物は、細菌感染の防止または治療のために、クロラムフ
ェニコール、ペニシリン等の抗生物質を含むことができ
る。
【００１９】この発明はまた、処置すべき対象にこの発
明の組成物の眼圧低下有効量を投与することからなる、
高眼圧・緑内障処置法を可能にするものである。以下、
製造例および試験例により、この発明の構成と効果を具
体的に説明する。
明の組成物の眼圧低下有効量を投与することからなる、
高眼圧・緑内障処置法を可能にするものである。以下、
製造例および試験例により、この発明の構成と効果を具
体的に説明する。
【００２０】製造例 １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−Ｐ
ＧＡ2イソプロピルエステル、１３,１４−ジヒドロ−1
５−ケト−２０−エチル−ＰＧＥ2イソプロピルエステ
ルおよび１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エ
チル−ＰＧＦ2αイソプロピルエステルの合成(合成チャ
ートI参照): (１) １Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−(３−オ
キソ−１−トランス−デセニル)−７Ｒ−(４−フェニル
ベンゾイルオキシ)−シス−ビシクロ［３.３.０］オク
タン(３)の合成:市販の(−)−コーリーラクトン(１)(７
ｇ)をジクロルメタン中コリンズ酸化し、アルデヒド
(２)を得た。これをジメチル(２−オキソノニル)ホスホ
ネート(４.９７ｇ)アニオンと反応させ、１Ｓ−２−オ
キサ−３−オキソ−６Ｒ−(３,３−エチレンジオキシ−
１−トランス−デセニル)−７Ｒ−(４−フェニルベンゾ
イルオキシ)−シス−ビシクロ[３.３.０]オクタン(３)
を得た。 (２) １Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−(３−オ
キソデシル)−７Ｒ−(４−フェニルベンゾイルオキシ)
−シス−ビシクロ［３.３.０］オクタン(４)の合成:不
飽和ケトン(３)(７.８０ｇ)を酢酸エチル(１７０ｍｌ)
中、５％Ｐd／炭素および水素を用いて還元した。常法
処理により得られた生成物(４)を次の反応に用いた。
ＧＡ2イソプロピルエステル、１３,１４−ジヒドロ−1
５−ケト−２０−エチル−ＰＧＥ2イソプロピルエステ
ルおよび１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エ
チル−ＰＧＦ2αイソプロピルエステルの合成(合成チャ
ートI参照): (１) １Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−(３−オ
キソ−１−トランス−デセニル)−７Ｒ−(４−フェニル
ベンゾイルオキシ)−シス−ビシクロ［３.３.０］オク
タン(３)の合成:市販の(−)−コーリーラクトン(１)(７
ｇ)をジクロルメタン中コリンズ酸化し、アルデヒド
(２)を得た。これをジメチル(２−オキソノニル)ホスホ
ネート(４.９７ｇ)アニオンと反応させ、１Ｓ−２−オ
キサ−３−オキソ−６Ｒ−(３,３−エチレンジオキシ−
１−トランス−デセニル)−７Ｒ−(４−フェニルベンゾ
イルオキシ)−シス−ビシクロ[３.３.０]オクタン(３)
を得た。 (２) １Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−(３−オ
キソデシル)−７Ｒ−(４−フェニルベンゾイルオキシ)
−シス−ビシクロ［３.３.０］オクタン(４)の合成:不
飽和ケトン(３)(７.８０ｇ)を酢酸エチル(１７０ｍｌ)
中、５％Ｐd／炭素および水素を用いて還元した。常法
処理により得られた生成物(４)を次の反応に用いた。
【００２１】(３) １Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６
Ｒ−(３,３−エチレンジオキシ−デシル)−７Ｒ−(４−
フェニルベンゾイルオキシ)−シス−ビシクロ[３.３.
０]オクタン(５)の合成:飽和ケトン(４)を乾燥ベンゼン
(１５０ｍｌ)中、エチレングリコールおよびp−トルエ
ンスルホン酸(触媒量)を用いてケタール(５)とした。 (４) １Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−(３,３−
エチレンジオキシ−デシル)−７Ｒ−ヒドロキシ−シス
−ビシクロ[３.３.０]オクタン(６)の合成:ケタール
(５)を無水メタノール(１５０ｍｌ)に溶解し、炭酸カリ
ウム(２.７３ｇ)を加え、室温で終夜撹拌した。酢酸を
加え中和した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を酢
酸エチルで抽出し、希重曹水、食塩水で洗浄後、乾燥し
た。常法処理により得られた粗生成物をクロマトグラフ
ィーし、アルコール(６)を得た。収量: ３.３１ｇ。 (５) ラクトール(７)の合成:アルコール(６)(０.８０
ｇ)を−７８℃で乾燥トルエン(８ｍｌ)中、ＤＩＢＡＬ
−Ｈで還元し、ラクトール(７)を得た。 (６) １３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジオ
キシ−２０−エチル−ＰＧＦ2α(８)の合成:(４−カル
ボキシブチル)トリフェニルホスホニウムブロミド（３.
６５ｇ）から調整したイリドにラクトール(７)のＤＭＳ
Ｏ溶液を加え、終夜撹拌し、カルボン酸(８)を得た。 (７) １３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジオ
キシ−２０−エチル−ＰＧＦ2αイソプロピルエステル
(９)の合成:カルボン酸(８)をアセトニトリル中、ＤＢ
Ｕおよびヨウ化イソプロピルを用いて、１３,１４−ジ
ヒドロ−１５,１５−エチレンジオキシ−２０−エチル
−ＰＧＦ2αイソプロピルエステル(９)を得た。収量:
０.７１ｇ。
Ｒ−(３,３−エチレンジオキシ−デシル)−７Ｒ−(４−
フェニルベンゾイルオキシ)−シス−ビシクロ[３.３.
０]オクタン(５)の合成:飽和ケトン(４)を乾燥ベンゼン
(１５０ｍｌ)中、エチレングリコールおよびp−トルエ
ンスルホン酸(触媒量)を用いてケタール(５)とした。 (４) １Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−(３,３−
エチレンジオキシ−デシル)−７Ｒ−ヒドロキシ−シス
−ビシクロ[３.３.０]オクタン(６)の合成:ケタール
(５)を無水メタノール(１５０ｍｌ)に溶解し、炭酸カリ
ウム(２.７３ｇ)を加え、室温で終夜撹拌した。酢酸を
加え中和した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を酢
酸エチルで抽出し、希重曹水、食塩水で洗浄後、乾燥し
た。常法処理により得られた粗生成物をクロマトグラフ
ィーし、アルコール(６)を得た。収量: ３.３１ｇ。 (５) ラクトール(７)の合成:アルコール(６)(０.８０
ｇ)を−７８℃で乾燥トルエン(８ｍｌ)中、ＤＩＢＡＬ
−Ｈで還元し、ラクトール(７)を得た。 (６) １３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジオ
キシ−２０−エチル−ＰＧＦ2α(８)の合成:(４−カル
ボキシブチル)トリフェニルホスホニウムブロミド（３.
６５ｇ）から調整したイリドにラクトール(７)のＤＭＳ
Ｏ溶液を加え、終夜撹拌し、カルボン酸(８)を得た。 (７) １３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジオ
キシ−２０−エチル−ＰＧＦ2αイソプロピルエステル
(９)の合成:カルボン酸(８)をアセトニトリル中、ＤＢ
Ｕおよびヨウ化イソプロピルを用いて、１３,１４−ジ
ヒドロ−１５,１５−エチレンジオキシ−２０−エチル
−ＰＧＦ2αイソプロピルエステル(９)を得た。収量:
０.７１ｇ。
【００２２】(８) １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト
−２０−エチル−ＰＧＦ2αイソプロピルエステル(１
０)の合成:１３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレン
ジオキシ−２０−エチル−ＰＧＦ2αイソプロピルエス
テル(９)(０.７１ｇ)を酢酸／ＴＨＦ／水(３／１／１)
に４０℃に３時間保った。減圧濃縮して得られた粗生成
物をクロマトグラフィーし、１３,１４−ジヒドロ−１
５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ2αイソプロピルエス
テル(１０)を得た。収量: ０.５５４ｇ。 (９) １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチ
ル−ＰＧＡ2イソプロピルエステル(１２)の合成:１３,
１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ2
αイソプロピルエステル(１０)(０.１２５ｇ)および塩
化p−トルエンスルホニル(０.１１２ｇ)のピリジン溶液
(５ｍｌ)を０℃に２日間保った。常法処理によりトシレ
ート(１１)を得た。トシレート(１１)をアセトン(８ｍ
ｌ)中、−２５℃でジョーンズ酸化した。常法処理後に
得られた粗生成物をクロマトグラフィーし、１３,１４
−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＡ2 イソ
プロピルエステル(２)を得た。収量:０.０６０ｇ。 (10) １３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジオ
キシ−２０−エチル−１１−t−ブチルジメチルシロキ
シ−ＰＧＦ2αイソプロピルエステル(１３)の合成:１
３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジオキシ−２
０−エチル−ＰＧＦ2αイソプロピルエステル(９)(３.
０５１ｇ)をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２５ｍｌ)に
溶解し、塩化t−ブチルジメチルシリル(１.０８８ｇ)、
イミダゾール(０.４９ｇ)を加え、室温で終夜撹拌し
た。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をクロマト
グラフィーし、１３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチ
レンジオキシ−２０−エチル−１１−t−ブチルジメチ
ルシロキシ−ＰＧＦ2αイソプロピルエステル(１３)を
得た。収量: ２.６４１ｇ。
−２０−エチル−ＰＧＦ2αイソプロピルエステル(１
０)の合成:１３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレン
ジオキシ−２０−エチル−ＰＧＦ2αイソプロピルエス
テル(９)(０.７１ｇ)を酢酸／ＴＨＦ／水(３／１／１)
に４０℃に３時間保った。減圧濃縮して得られた粗生成
物をクロマトグラフィーし、１３,１４−ジヒドロ−１
５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ2αイソプロピルエス
テル(１０)を得た。収量: ０.５５４ｇ。 (９) １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチ
ル−ＰＧＡ2イソプロピルエステル(１２)の合成:１３,
１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ2
αイソプロピルエステル(１０)(０.１２５ｇ)および塩
化p−トルエンスルホニル(０.１１２ｇ)のピリジン溶液
(５ｍｌ)を０℃に２日間保った。常法処理によりトシレ
ート(１１)を得た。トシレート(１１)をアセトン(８ｍ
ｌ)中、−２５℃でジョーンズ酸化した。常法処理後に
得られた粗生成物をクロマトグラフィーし、１３,１４
−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＡ2 イソ
プロピルエステル(２)を得た。収量:０.０６０ｇ。 (10) １３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジオ
キシ−２０−エチル−１１−t−ブチルジメチルシロキ
シ−ＰＧＦ2αイソプロピルエステル(１３)の合成:１
３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジオキシ−２
０−エチル−ＰＧＦ2αイソプロピルエステル(９)(３.
０５１ｇ)をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２５ｍｌ)に
溶解し、塩化t−ブチルジメチルシリル(１.０８８ｇ)、
イミダゾール(０.４９ｇ)を加え、室温で終夜撹拌し
た。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をクロマト
グラフィーし、１３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチ
レンジオキシ−２０−エチル−１１−t−ブチルジメチ
ルシロキシ−ＰＧＦ2αイソプロピルエステル(１３)を
得た。収量: ２.６４１ｇ。
【００２３】(11) １３,１４−ジヒドロ−１５,１５−
エチレンジオキシ−２０−エチル−１１−ｔ−ブチルジ
メチルシロキシ−ＰＧＥ2 イソプロピルエステル(１４)
の合成:１３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジ
オキシ−２０−エチル−１１−ｔ−ブチルジメチルシロ
キシ−ＰＧＦ2α イソプロピルエステル(１３)(０.１７
１ｇ)を常法に従い、塩化メチレン中、室温でコリンズ
酸化(２０当量）した。５０分後、反応液に硫酸水素ナ
トリウム(１.１５ｇ)を加え濾過した。濾液を濃縮し、
得られた粗生成物をクロマトグラフィー(ヘキサン／酢
酸エチル１０:１)した。１３,１４−ジヒドロ−１５,１
５−エチレンジオキシ−２０−エチル−１１−ｔ−ブチ
ルジメチルシロキシ−ＰＧＥ2 イソプロピルエステル
(１４)が得られた。収量: ０.１５３ｇ(８９％)。 (12) １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチ
ル−ＰＧＥ2 イソプロピルエステル(１５)の合成:１３,
１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジオキシ−２０
−エチル−１１−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−ＰＧＥ
2 イソプロピルエステル(１４)(０.０８９ｇ)をアセト
ニトリルに溶解し、０℃でフッ化水素酸の４６％水溶液
(１ｍｌ)を加え、室温で４０分撹拌した。反応液を常法
に従い処理して、得られた粗生成物をクロマトグラフィ
ーし、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチ
ル−ＰＧＥ2 イソプロピルエステルを得た。収量: ０.
０６３ｇ(９７％)。1ＨＮＭＲ: δ０.８６(３Ｈ,t,Ｊ＝
５Ｈz)、２.２０(６Ｈ,d,Ｊ＝６.５Ｈz)、１.０５〜２.
９６(２９Ｈ,m)、４.０１(１Ｈ,m)、４.９５(1Ｈ,hept,
Ｊ＝６.５Ｈz)、５.３４(２Ｈ,m)。Ｍass(ＥＩ): m／z
４２２(Ｍ+)、４０４(Ｍ+−Ｈ2Ｏ)、３４５(Ｍ+−Ｈ2Ｏ
−i−Ｃ3Ｈ7Ｏ)。
エチレンジオキシ−２０−エチル−１１−ｔ−ブチルジ
メチルシロキシ−ＰＧＥ2 イソプロピルエステル(１４)
の合成:１３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジ
オキシ−２０−エチル−１１−ｔ−ブチルジメチルシロ
キシ−ＰＧＦ2α イソプロピルエステル(１３)(０.１７
１ｇ)を常法に従い、塩化メチレン中、室温でコリンズ
酸化(２０当量）した。５０分後、反応液に硫酸水素ナ
トリウム(１.１５ｇ)を加え濾過した。濾液を濃縮し、
得られた粗生成物をクロマトグラフィー(ヘキサン／酢
酸エチル１０:１)した。１３,１４−ジヒドロ−１５,１
５−エチレンジオキシ−２０−エチル−１１−ｔ−ブチ
ルジメチルシロキシ−ＰＧＥ2 イソプロピルエステル
(１４)が得られた。収量: ０.１５３ｇ(８９％)。 (12) １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチ
ル−ＰＧＥ2 イソプロピルエステル(１５)の合成:１３,
１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジオキシ−２０
−エチル−１１−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−ＰＧＥ
2 イソプロピルエステル(１４)(０.０８９ｇ)をアセト
ニトリルに溶解し、０℃でフッ化水素酸の４６％水溶液
(１ｍｌ)を加え、室温で４０分撹拌した。反応液を常法
に従い処理して、得られた粗生成物をクロマトグラフィ
ーし、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチ
ル−ＰＧＥ2 イソプロピルエステルを得た。収量: ０.
０６３ｇ(９７％)。1ＨＮＭＲ: δ０.８６(３Ｈ,t,Ｊ＝
５Ｈz)、２.２０(６Ｈ,d,Ｊ＝６.５Ｈz)、１.０５〜２.
９６(２９Ｈ,m)、４.０１(１Ｈ,m)、４.９５(1Ｈ,hept,
Ｊ＝６.５Ｈz)、５.３４(２Ｈ,m)。Ｍass(ＥＩ): m／z
４２２(Ｍ+)、４０４(Ｍ+−Ｈ2Ｏ)、３４５(Ｍ+−Ｈ2Ｏ
−i−Ｃ3Ｈ7Ｏ)。
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【００２４】試験例１ 日本白色種雄性うさぎ(体重２．５−３．５ｋｇ、１群
６匹)を固定し、０．４％塩酸オキシブプロカインで点
眼麻酔した。うさぎを固定してから０．５−１時間後の
眼圧を０時間の値とし、下記の処方例を各々５０μｌ点
眼して経時的に眼圧を測定した。なお、眼圧測定には、
空圧圧平電子眼圧計(アルコン社製)を用いた。各処方例
における５時間後の眼圧下降値(平均)を以下に示す。
６匹)を固定し、０．４％塩酸オキシブプロカインで点
眼麻酔した。うさぎを固定してから０．５−１時間後の
眼圧を０時間の値とし、下記の処方例を各々５０μｌ点
眼して経時的に眼圧を測定した。なお、眼圧測定には、
空圧圧平電子眼圧計(アルコン社製)を用いた。各処方例
における５時間後の眼圧下降値(平均)を以下に示す。
【００２５】 処方例１ 塩酸ピロカルピン ２．０ｇ 滅菌精製水 適量 全量を１００ｍｌとする。 処方例２ (Ｚ)−７−[(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジヒドロキシ−２−{３−オキソデ シル}シクロペンチル]−ヘプト−５−エン酸イソプロピル(１３,１４−ジヒドロ −１５−ケト−２０−エチルＰＧＦ2αイソプロピルエステル、以下、化合物Ａ と略記） ０．０１ｇ 滅菌精製水 適量 全量を１００ｍｌとする。 処方例３ 塩酸ピロカルピン ２．０ｇ 化合物Ａ ０．０１ｇ 滅菌精製水 適量 全量を１００ｍｌとする。
【００２６】 上記の結果から、この発明の成分(イ)と(ロ)の併用に
より相乗作用が得られることがわかった。
より相乗作用が得られることがわかった。
Claims (6)
- 【請求項１】 (イ)１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト
−プロスタグランジンＦ類、またはそれらの塩類、また
はそれらのエステル、および (ロ)ピロカルピンまたはその塩を含有してなる、眼科用
医薬組成物。 - 【請求項２】 成分(イ)が、１３,１４−ジヒドロ−１
５−ケト−２０−低級アルキルプロスタグランジンＦ
類、またはそれらの塩類、またはそれらの低級アルキル
エステルである、請求項１記載の組成物。 - 【請求項３】 成分(イ)が、１３,１４−ジヒドロ−１
５−ケト−２０−エチルプロスタグランジンＦ類、また
はその塩類、またはその低級アルキルエステルである、
請求項１記載の組成物。 - 【請求項４】 成分(イ)が、１３,１４−ジヒドロ−１
５−ケト−２０−低級アルキルプロスタグランジンＦ2
α類、またはその塩類、またはその低級アルキルエステ
ルである、請求項１記載の組成物。 - 【請求項５】 成分(イ)が、１３,１４−ジヒドロ−１
５−ケト−２０−エチルプロスタグランジンＦ2α類、
またはその塩類、またはその低級アルキルエステルであ
る、請求項１記載の組成物。 - 【請求項６】 成分(ロ)が、塩酸ピロカルピンである、
請求項１記載の組成物。
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|---|---|---|---|
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13291290 | 1990-05-22 | ||
| JP2-132912 | 1990-05-22 | ||
| JP3147795A JP2511587B2 (ja) | 1990-05-22 | 1991-05-22 | 眼科用医薬組成物 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04253912A JPH04253912A (ja) | 1992-09-09 |
| JP2511587B2 true JP2511587B2 (ja) | 1996-06-26 |
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|---|---|---|---|
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| EP (1) | EP0458589B1 (ja) |
| JP (1) | JP2511587B2 (ja) |
| KR (1) | KR960010437B1 (ja) |
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| CA (1) | CA2042934C (ja) |
| DE (1) | DE69106777T2 (ja) |
| DK (1) | DK0458589T3 (ja) |
| ES (1) | ES2069823T3 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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- 1991-05-21 AT AT91304575T patent/ATE117208T1/de not_active IP Right Cessation
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