JPH0571567B2

JPH0571567B2 -

Info

Publication number: JPH0571567B2
Application number: JP88230469A
Authority: JP
Inventors: Ryuzo Ueno; Takashi Ueno; Tomio Oda
Original assignee: R Tech Ueno Ltd
Current assignee: R Tech Ueno Ltd
Priority date: 1987-09-18
Filing date: 1988-09-14
Publication date: 1993-10-07
Also published as: EP0308135A2; EP0455264A2; CA1328075C; GB2209939B; ES2052735T3; US5001153A; GB8821104D0; KR930000051B1; KR890004707A; JPH0680571A; ATE108330T1; DE3850676T2; JPH02108A; EP0308135B1; AU600168B2; EP0455264A3; EP0308135A3; JP2592204B2; AU2231388A; DE3876050T2

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野本発明は13，14−ジヒドロ−15−ケト−プロス
タグランジン類を含む眼圧降下剤に関する。従来技術および課題プロスタグランジン類（以下、PG類と記す）
はヒトおよび動物の組織や臓器に含まれる多様な
生理作用を示す一群の脂肪酸に与えられた名称で
ある。PG類は下式で示されるプロスタン酸

【化】を基本骨格とするが、合成品の中には上記骨格に
修飾を加えたものも含まれる。 PG類はその五員環構造により、

【式】プロスタグランジンＡ類（PGA類）

【式】プロスタグランジンＢ類（PGB類）

【式】プロスタグランジンＣ類（PGC類）

【式】プロスタグランジンＤ類（PGD類）

【式】プロスタグランジンＥ類（PGE類）

【式】プロスタグランジンＦ類（PGF 類）

【式】プロスタグランジンＪ類（PGJ類）等に分類される。また、５−６位の炭素結合が単
結合であるPG₁類：

【化】と５−６位の炭素が二重結合であるPG₂類：

【化】さらに５−６位の炭素および17−18位の炭素が
各々二重結合であるPG₃類：

【化】とに分類される。 PG類は種々の薬理学的、生理学的作用を有し
ており、例えば血管拡張、起炎作用、血小板凝集
作用、子宮筋収縮作用、腸管収縮作用が挙げられ
るが、PG類は同時に種々の作用を有するがゆえ
に医薬としての使用には問題がある。即ち、１つ
の作用を薬効としてPG類を投与した場合、同時
に他の作用も併せもつために、これら他の作用が
副作用的に発現することが多い。そこでこれまで
のPG類の医薬としての検討は、いかに主薬効と
して期待される作用の発現性を高めるかに主眼が
おかれてきた。しかしながら、これらの検討は未
だ充分ではない。また、PG類の中で例えばPGA類、PGD類、
PGE類、PGF類などには、眼圧降下作用を有す
ることが知られている。例えば、特開昭59−1418
号公報にはPGF₂αが高い眼圧降下作用を有する
ことおよび15−ケト−PGF₂αがわずかではある
が同じく眼圧降下作用を有することが記載され、
また、特開昭63−66122号公報にはPGA，PGBお
よびPGCが緑内障の治療に有効であることが述
べられている。しかしながら、これらのPG類を
ウサギ等に点眼した場合には、一過性の眼圧上昇
を伴い、また結膜、紅彩に強い充血が認められ、
さらに流涙、眼脂、閉眼などの副作用が認められ
る。従つて、PG類を緑内障治療剤あるいは眼圧
降下剤として使用することには問題がある。一方、ヒトまたは動物の代謝物中には、13−14
位の炭素が飽和し、15位の炭素がカルボニル基で
あるPG類の存在が確認されている。これら13，
14−ジヒドロ−15−ケト−プロスタグランジン類
（以下、13，14−ジヒドロ−15−ケト−PG類）
は、対応するPG類が生体内において、酵素によ
る代謝反応によつて自然に代謝産生される物質と
して知られている。これら13，14−ジヒドロ−15
−ケト−PG類はPG類が有する種々の生理活性を
ほとんど示さず、薬理学的、生理学的に不活性な
代謝物として報告されてきた（アクタ・フイジオ
ロジカ・スカンジナビカ（Acta Physiologica
Scandinavica）第66巻、第509頁〜、1966）。しかしながら、本発明者は上記代謝物ならびに
それらの誘導体の薬理活性を評価するうち、上記
代謝物であつても、眼圧降下を示すこと、ならび
にPG類が示す一過性の眼圧上昇を示さないこと
を見出した。さらに13，14−ジヒドロ−15−ケト
−PG類のカルボン酸をエステル化したもの、あ
るいはカルボン酸型、塩類、エステル体のいずれ
においても２−３位の炭素が二重結合、あるいは
５−６位の炭素が三重結合を有する化合物、３
位、６位、16位、17位、19位および／または20位
に置換基を有する化合物、９位および／または11
位の炭素に水酸基を有する化合物にあつては、水
酸基の代わりに低級アルキル基あるいはヒドロキ
シアルキル基を有する化合物などにすることによ
つて、眼圧降下作用の発現性を増強すること、な
らびにこれら13，14−ジヒドロ−15−ケト−PG
類においても、PG類が示す一過性の眼圧上昇を
示すことなく、眼圧降下作用が発現すること、さ
らに充血等の副作用も全く認められないか、ある
いは極めて軽減されることを見出した。また、こ
れら13，14−ジヒドロ−15−ケト−PG類は、腸
管や気管、気管支に対するPG類特有の作用も認
められないことを見出した。課題を解決するための手段本発明は13，14−ジヒドロ−15−ケト−PG類
を有効成分とする眼圧降下剤を提供する。本発明において13，14−ジヒドロ−15−ケト−
PG類とは、13−14位の炭素が飽和し、15位の炭
素がカルボニル基であるPG類をいう。本明細書において13，14−ジヒドロ−15−ケト
−PG類は以下の命名の仕方によつて表記する。
即ち、13，14−ジヒドロ−15−ケト−PG類は下
記基本骨格：

【化】に基づき、この基本骨格のα鎖、ω鎖および５員
環を構成する炭素の番号はこれをそのまま用い
る。即ち、基本骨格を構成する炭素の番号はカル
ボキシル炭素を１とし５員環に向つて順に２〜７
までをα鎖上の炭素に、８〜12までを５員環の炭
素に、13〜20までをω鎖上に付しているが、炭素
数がα鎖上で減少する場合、２位から順次番号を
抹消し、α鎖上で増加する場合２位の炭素にカル
ボキシル基（１位）に代わる置換基がついたもの
として命名する。炭素数がω鎖上で減少する場
合、20位から炭素の番号を順次減じ、ω鎖上で増
加する場合、21番目以後の炭素原子は置換基とし
て命名する。また、立体配置に関しては、特にこ
とわりのない限り、上記基本骨格の有する立体配
置に従うものとする。また、例えばPGD，PGFはそれぞれ９位、お
よび９位と11位の炭素に水酸基を有する化合物を
言うが、本明細書では９位および／または11位の
水酸基に代えて他の基を有するものを包括して
PG類と称し、その場合、９−デヒドロキシ−９
−置換体あるいは11−デヒドロキシ−11−置換体
の形で命名する。本発明において用いられる13，14−ジヒドロ−
15−ケト−PG類は、PG類の13−14位の炭素が飽
和し、15位の炭素がカルボニル基を形成していれ
ばよく、５−６位の炭素結合が単結合である13，
14−ジヒドロ−15−ケト−PG₁類、二重結合であ
る13，14−ジヒドロ−15−ケト−PG₂類、５−６
位の炭素結合および17−18位の炭素結合がいずれ
も二重結合である13，14−ジヒドロ−15−ケト−
PG₃類のいずれであつてもよい。本発明に用いる代表的な13，14−ジヒドロ−15
−ケト−PG類は、例えば、 13，14−ジヒドロ−15−ケト−PGA₁類、 13，14−ジヒドロ−15−ケト−PGA₂類、 13，14−ジヒドロ−15−ケト−PGA₃類、 13，14−ジヒドロ−15−ケト−PGB₁類、 13，14−ジヒドロ−15−ケト−PGB₂類、 13，14−ジヒドロ−15−ケト−PGB₃類、 13，14−ジヒドロ−15−ケト−PGC₁類、 13，14−ジヒドロ−15−ケト−PGC₂類、 13，14−ジヒドロ−15−ケト−PGC₃類、 13，14−ジヒドロ−15−ケト−PGD₁類、 13，14−ジヒドロ−15−ケト−PGD₂類、 13，14−ジヒドロ−15−ケト−PGD₃類、 13，14−ジヒドロ−15−ケト−PGF₁類、 13，14−ジヒドロ−15−ケト−PGF₂類、 13，14−ジヒドロ−15−ケト−PGF₃類、 13，14−ジヒドロ−15−ケト−PGJ₁類、 13，14−ジヒドロ−15−ケト−PGJ₂類、あるい
は、13，14−ジヒドロ−15−ケト−PGJ₃類など
が挙げられる。これら13，14−ジヒドロ−15−ケト−PG類は、
PG類が示す一過性の眼圧上昇を示すことなく、
強い眼圧降下作用を発現し、なお、かつPG類で
見られる結膜、紅彩に強い充血や閉眼、流涙など
の副作用も全く認められないあるいは著しく軽減
されているので、これら13，14−ジヒドロ−15−
ケト−PG類は眼圧降下剤として極めて有効であ
る。またこの様な眼圧降下作用に基づき緑内障治
療薬として用いることができる。本発明において13，14−ジヒドロ−15−ケト−
PG類の眼圧降下作用は、特に一般式：

【式】［式中、Ａは

【式】【式】

【式】

【式】または、

【式】（ただし、Ｒは水酸基、ヒドロキシアルキル基
またはアルキル基を表わす）；Ｙは飽和または不飽和の、炭素数が２〜６の炭
化水素鎖（該炭化水素鎖を構成する炭素の一部は
カルボニル基を形成してよく、また炭化水素鎖
は、原子または基によつて置換されていてもよ
い）；Ｚは炭素数１〜10の飽和または不飽和の鎖状あ
るいは環状の炭化水素基（該炭化水素基は基また
は原子によつて置換されていてもよい）；をそれ
ぞれ表わす］で表わされるPG類またはその生理
学的に許容される塩、あるいはカルボキシル基が
エステル化されたものにおいて顕著である。Ｙが
飽和または不飽和の、炭素数が２〜６の炭化水素
鎖としては、アルキル鎖、アルケニル鎖、アルキ
ニル鎖等の直鎖炭化水素鎖が挙げられ、特に好ま
しくは炭素数６の炭化水素鎖である。Ｙが不飽和炭化水素鎖の例は、例えば２−３位
あるいは５−６位の炭素結合が二重結合もしくは
三重結合であるPG類が例示される。Ｙで示される炭化水素鎖は構成する炭素の一部
はカルボニル基を形成していてもよく、その典型
的な例は６位の炭素がカルボニル基を形成する６
−ケト−PG₁類である。Ｙで示される炭化水素鎖は原子または基によつ
て置換されていてもよい。その様な原子または基
の例はフツ素、塩素などのハロゲン原子、メチ
ル、エチルなどのアルキル基、水酸基等であり、
その典型的な例は３位の炭素にアルキル基を有す
るPG類である。Ｚは炭素数１〜10の飽和または不飽和の炭化水
素基を示し、該炭化水素基はそれ自体環を形成し
ていてもよく、あるいは、原子または基によつて
置換されていてもよい。炭化水素基Ｚは炭素数３〜９の直鎖のものが特
に好ましい。炭素数５のものはω鎖の炭素数が８
である一般的なPG類に該当するものである。従
つて、前述のごとく、Ｚで示される炭化水素基の
炭素数が６以上のものは、ω鎖の20位の炭素の置
換基として表現する。（即ちＺの炭化水素基の炭
素数が７のものは20−エチル−PG類と云う。）不飽和結合は、Ｚのいかなる位置にあつてもよ
いが、不飽和結合を有さないものの方が好まし
い。Ｚが環を形成する炭化水素基の例は、ω鎖の
16位または17位の炭素原子自体を環構成炭素とす
るシクロペンチル基やシクロヘキシル基等があ
る。Ｚで示される炭化水素基は原子または基によつ
て置換されていてもよい。これらの原子または基
はフツ素、塩素などのハロゲン原子；メチル、エ
チル、イソプロピル、イソプロペニルなどのアル
キル基；メトキシ、エトキシなどのアルコキシ
基；水酸基；フエニル基；フエノキシ基等であ
る。置換する原子または基の位置は限定的ではな
いがω鎖の炭素番号で表わして16位、17位、19位
および／または20位が典型的である。特に16位に
１または２個の同一または異なる原子、例えばフ
ツ素などのハロゲン原子または置換基、例えばメ
チル、エチルなどのアルキル基、水酸基、置換基
を有することもあるフエニル基、ベンジル基、フ
エノキシ基あるいは、16位の炭素原子を環の構成
員子とするシクロペンチル、シクロヘキシルなど
のシクロアルキル基；17位または19位にメチルな
どのアルキル基；20位にメチル、エチル、イソプ
ロピル、イソプロペニルなどのアルキル基、メト
キシ、エトキシ、プロポキシなどのアルコキシ基
等を有する化合物が好ましい。 PG類にはPGD，PGE，PGFなど９位および／
または11位の炭素に水酸基を有する化合物を含む
が、本明細書では、９位および／または11位の水
酸基に代えて、ヒドロキシアルキル基またはアル
キル基を有する化合物もPG類に包含されたもの
として扱う。従つて、本発明の13，14−ジヒドロ
−15−ケト−PG類には一般式［］のＲが水酸
基、ヒドロキシアルキル基またはアルキル基であ
る化合物が含まれる。ヒドロキシアルキル基とし
てはヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル
基、２−ヒドロキシエチル基、１−メチル−１−
ヒドロキシエチル基が好ましく、アルキル基とし
ては低級アルキル基、特にメチル基、エチル基等
が好ましい。９位および／または11位の炭素に関するＲの立
体配置はα，βまたはそれらの混合物であつても
よい。本発明PG類は、塩であつてもあるいはカルボ
キシル基がエステル化されていてもよい。塩とし
ては生理学的に許容し得る塩、例えばナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マ
グネシウムのごときアルカリ土類金属の塩または
生理学的に許容し得るアンモニウム塩、例えばア
ンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、シク
ロペンチルアミン、ベンジルアミン、ピペリジ
ン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、モノメチルモノエタノールアミン、トロメタ
ミン、リジン、テトラアルキルアンモニウム塩等
であつてよい。エステルとしては例えばメチル、
エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔ−
ブチル、２−エチル−ヘキシルの不飽和結合を有
していてもよい直鎖または側鎖を有するアルキル
エステル等；例えばシクロプロピル、シクロペン
チル、シクロヘキシル等の脂環式基を有するエス
テル；例えば、ベンジル、フエニル等の芳香族基
を有するエステル（芳香族基は置換基を有してい
てもよい）；例えば、ヒドロキシエチル、ヒドロ
キシイソプロピル、ヒドロキシプロピル、ポリヒ
ドロキシエチル、ポリヒドロキシイソプロピル、
メトキシエチル、エトキシエチル、メトキシイソ
プロピル等のヒドロキシアルキルまたはアルコキ
シアルキルエステル；トリメチルシリル、トリエ
チルシリル等のアルキルシリルエステル；テトラ
ヒドロピラニルエステルが例示される。好ましいエステルは例えばメチル、エチル、プ
ロピル、ブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル等の
直鎖または側鎖を有する低級アルキルエステル；
ベンジルエステル；例えばヒドロキシエチル、ヒ
ドロキシイソプロピル等のヒドロキシアルキルエ
ステルである。本発明における13，14−ジヒドロ−15−ケト−
PG類のα鎖末端のカルボキシル基は、上記のい
ずれであつてもかまわないが、眼圧降下作用の発
現性などからみて、エステル体、特に炭素数１〜
４のアルキルエステルが好ましい。本発明13，14−ジヒドロ−15−ケト−PG類は
上記した化合物の異性体を包含する。これらの異
性体の例は、６位のカルボニル基と９位の水酸基
間、11位の水酸基と15位のカルボニル基間のケト
−ヘミアセタール互変異性体、あるいは光学異性
体、幾何異性体等が例示される。異性体の混合物、例えばラセミ体、互変異性体
のヒドロキシ化合物とヘミアセタールの平衡混合
物もそれぞれ単独の場合と同様の効果を示す。本
発明において特に好ましい13，14−ジヒドロ−15
−ケト−PG類は５−６位の炭素結合が単結合ま
たは二重結合であるものあるいは６位の炭素がカ
ルボニル基を形成するものである。また別の好ま
しい一群は炭素数が20〜24の13，14−ジヒドロ−
15−ケト−PG類である。さらにまた別の好まし
い一群は16位の炭素にハロゲン原子またはアルキ
ル基が置換した13，14−ジヒドロ−15−ケト−
PG類である。さらに19位の炭素にアルキル基を
有する炭素数20以上の13，14−ジヒドロ−15−ケ
ト−PG類である。特に20位の炭素に炭素数１〜４のアルキル基、
例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基を有する化合物、即ち、ω鎖を延長したものに
おいて、眼圧降下作用の発現性が高く、充血等の
副作用もほとんど認められないので好ましい。即ち、本発明に用いられる13，14−ジヒドロ−
15−ケト−PG類においては、その５員環の構造
にかかわらず、あるいは二重結合や、その他の置
換基の有無にかかわらず、20位の炭素にアルキル
基を有するものにおいて特に好結果が得られる。
特にアルキル基がエチル基（ω鎖の直鎖の炭素数
が10のもの）において、最も眼圧降下作用が著し
く、充血等の副作用が殆んどなく、総合的にみて
最も好ましいものが得られる。本明細書ではPG類の命名はプロスタン酸骨格
に基づいて行う。これをIUPACに基づいて命名
すると、例えばPGF₁αは７−［（1R，2R，3R，
5S）−３，５−ジヒドロキシ−２−｛（Ｅ）−（3S）
−３−ヒドロキシ−１−オクテニル｝−シクロペ
ンチル］−ヘプタン酸であり；PGF₂αは（Ｚ）−
７−［（1R，2R，3R，5S）−３，５−ジヒドロキ
シ−２−｛（Ｅ）−（3S）−３−ヒドロキシ−１−オ
クテニル｝−シクロペンチル］−５−ヘプト−５−
エン酸であり；13，14−ジヒドロ−15−ケト−20
−エチル−PGF₂αイソプロピルエステルはイソ
プロピル（Ｚ）−７−［（1R，2R，3R，5S）−３，
５−ジヒドロキシ−２−（３−オキソ−１−デシ
ル）−シクロペンチル］−ヘプト−５−エノエート
であり；13，14−ジヒドロ−15−ケト−20−メチ
ル−PGF₂αメチルエステルはメチル（Ｚ）−７−
｛（1R，2R，3R，5S）−３，５−ジヒドロキシ−
２−（３−オキソ−１−ノニル）−シクロペンチ
ル｝−ヘプト−５−エノエートである。また、他
のPG類に関しても同様に命名することができる。上記本発明13，14−ジヒドロ−15−ケト−PG
類は例えば（特開平１−52753号）、特開昭63−
18327号、特願昭63−108329号（特開平１−
151552号明細書等に記載の方法に従つて製造する
ことができる。これらの記載は本明細書の一部と
する。 13，14−ジヒドロ−15−ケト体の製造法として
は、市販の（−）コーリーラクトンを出発原料と
し、これをコリンズ酸化してアルデヒドを得、こ
れにジメチル（２−オキソアルキル）ホスホネー
トアニオンを反応させて、α，β−不飽和ケトン
を得、これを還元してケトンを得、該ケトンのカ
ルボニル基をジオールと反応させてケタールとし
て保護し、次いで脱ｐ−フエニルベンゾイル化に
よつてアルコールを得、この新たに生じた水酸基
をジヒドロピランで保護し、テトラヒドロピラニ
ンエーテルとする。これによつて、ω鎖が13，14
−ジヒドロ−15−ケトアルキル基であるPG類の
前駆体を得る。上記テトラピラニルエーテルを原料として

【式】である６−ケト−PG₁類はテトラヒドロピラニルエーテルをジイソブチルアル
ミニウムヒドリドなどを用いて還元しラクトール
を得、これに（４−カルボキシブチル）トリフエ
ニルホスホニウムプロミドから得たイリドを反応
させ、次いでエステル化した後、５−６位の二重
結合と９位の水酸基とをNBSまたはヨウ素を用
いて環化して、ハロゲン化物を得、これをDBU
等を用いて脱ハロゲン化して、６−ケト体を得、
ジヨーンズ酸化後、保護基を外すことによつて得
ることができる。さらに、

【式】であるPG₂類は、上記テトラヒドロピラニルエーテルを還元してラ
クトールを得、これに（４−カルボキシブチル）
トリフエニルホスホニウムプロミドから得たイリ
ドを反応させてカルボン酸を得、次いでエステル
化した後、ジヨーンズ酸化し、次いで保護基を外
すことにより得ることができる。上記テトラヒドロピラニルエーテルを原料とし
て、

【式】であるPG₁類を得るには、

【式】であるPG₂類と同様にし、得られた化合物の５−６位の二重結合を接触還
元し、次いで、保護基を外すことにより得ること
ができる。５，６および７位の炭化水素鎖

【式】である５，６−デヒドロ−PG₂類の合成は、下に
示すようなモノアルキル銅錯体あるいはジアルキ
ル銅錯体

【式】

【式】を4R−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−
シクロペンテン−１−オンに１，４−付加して生
じる銅エノレートを６−カルボアルコキシ−１−
ヨード−２−ヘキシンあるいはこれの誘導体で捕
捉することにより合成し得る。 11位の水酸基の代りにメチル基を有するPG類
の製造法としては、11−トシレート体の９位の水
酸基をジヨーンズ酸化して得られるPGAタイプ
化合物に、ジメチル銅錯体を作用させることによ
り、11−デヒドロキシ−11−メチル−PGEタイ
プが得られる。あるいはｐ−フエニルベンゾイル
基を脱離後に得られるアルコールをトシレートと
し、これをDBU処理して得られる不飽和ラクト
ンをラクトールとし、ウイテイヒ反応を用いてα
−鎖を導入後、得られるアルコール（９位）を酸
化してPGAタイプとし、これヘジメチル銅錯体
を作用させることにより11−デヒドロキシ−11−
メチル−PGEタイプが得られる。これを例えば
水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより11
−デヒドロキシ−11−メチル−PGFタイプが合
成しうる。 11位の水酸基の代わりにヒドロキシメチル基を
有するPG類は、上記で得られたPGAタイプに対
してベンゾフエノンを増感剤として用い、メタノ
ールを光付加することにより11−デヒドロキシ−
11−ヒドロキシメチル−PGEタイプが合成でき
る。これを例えば水素化ホウ素ナトリウムで還元
することにより11−デヒドロキシ−11−ヒドロキ
シメチル−PGFタイプを合成しうる。 16−フルオロ−PG類は、α，β−不飽和ケト
ンを得る際にジメチル（３−フルオロ−２−オキ
ソアルキル）ホスホネートアニオンを用いればよ
く、19−メチル−PG類はジメチル（６−メチル
−２−オキソアルキル）ホスホネートアニオンを
用いればよい。本発明において合成法は、これに限定されるも
のではなく、保護方法、酸化還元法等は適宜適当
な手段を採用すればよい。本発明13，14−ジヒドロ−15−ケト−PG類は
動物およびヒト用の薬剤として使用してもよく、
通常、全身的あるいは局所的に経口、静脈内注
射、皮下注射、坐剤、点眼剤、眼軟膏などの方法
で使用される。投与量は動物、ヒト、年令、体
重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等によ
り異なる。本発明による経口投与のための固体組成物とし
ては、錠剤、粉剤、顆粒剤等が含まれる。このよ
うな固体組成物においては１つまたはそれ以上の
活性物質が、少なくとも１つの不活性な希釈剤、
例えば、乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロ
キシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デ
ンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アル
ミン酸マグネシウムと混合される。組成物は常法
に従つて、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えば
ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤や繊維
素グルコン酸カルシウムのような崩壊剤、α，β
またはγ−シクロデキストリン、ジメチル−α
−、ジメチル−β−、トリメチル−β−またはヒ
ドロキシプロピル−β−シクロデキストリン等の
エーテル化シクロデキストリン、グルコシルー、
マルトシル−シクロデキストリン等の分枝シクロ
デキストリン、ホルミル化シクロデキストリン、
硫黄含有シクロデキストリン、ミソプロトール、
リン脂質のような安定剤を含んでいてもよい。上
記シクロデキストリン類を用いた場合はシクロデ
キストリン類と包接化合物を形成して安定性が増
大する場合がある。また、リン脂質を用いたリポ
ソーム化することにより安定性が増大する場合が
ある。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あ
るいは腸溶性物質のフイルムで被覆してもよい
し、また２以上の層で被覆してもよい。さらにゼ
ラチンのような吸収され得る物質のカプセル剤と
してもよい。経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容
される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロツプ剤、エ
リキシル剤等を含んでよく、一般的に用いられる
不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノール等を
含んでもよい。この組成物は不活性な希釈剤以外
に潤滑剤、懸濁化剤のような補助剤、甘味剤、風
味剤、芳香剤、防腐剤等を含有していてもよい。経口投与のためのその他の組成物としては、１
つまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公
知の方法により処方されるスプレー剤が含まれ
る。本発明による非経口投与のための注射剤として
は無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳
濁剤等であつてもよい。水性の溶液剤、懸濁剤用の希釈剤としては、例
えば注射用蒸留水、生理食塩水およびリンゲル液
等がある。非水性の溶液剤や懸濁剤用の希釈剤としては、
例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール、オリーブ油のような植物油、エタノール
のようなアルコール類、ポリソルベート等があ
る。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤
剤、乳化剤、分散剤、安定剤のような補助剤を含
んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保留
フイルターを通す濾過、殺菌剤の配合、ガス滅菌
または放射線滅菌によつて無菌化される。これら
はまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌
水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用するこ
ともできる。本発明による点眼剤としては、無菌の水性また
は非水性の溶液剤、懸濁剤等であつてよい。水性
の溶液剤、懸濁剤用希釈剤としては蒸留水、生理
食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁剤用希
釈剤としては、植物油、流動パラフイン、鉱物
油、プロピレングリコール、ｐ−オクチルドデカ
ノール等がある。さらに涙液と等張にすることを
目的として塩化ナトリウム、塩化ベンザルコニウ
ム、塩化フエドリン、塩化プロカイン、クロラム
フエニコール、クエン酸ナトリウム等の等張化
剤、PHを一定に保持することを目的としてホウ酸
緩衝液、リン酸緩衝液等の緩衝剤を用いることが
できる。また、亜硫酸ナトリウム、炭酸ナトリウ
ム、DETA、プロピレングリコール等の安定剤、
グリセリン、カルボキシメチルセルロース、カル
ボキシビニルポリマー等の粘稠剤、ポリソルベー
ト、マクロゴール、モノステアリン酸アルミニウ
ム等の希釈剤、パラベン、ベンジルアルコール、
ソルビン酸等の保存剤あるいはさらに溶解補助
剤、賦形剤を含んでいてもよい。これらは例えば
バクテリア保留フイルターを通す濾過、加熱滅菌
によつて無菌化される。点眼剤の調整において特
に重要な点は点眼剤のPHとイオン強度であり、用
いる活性物質あるいは他の添加剤の種類と量によ
つて最適値に適宜、調整すればよい。本発明による眼軟膏としては、ワセリン、ゼレ
ン50、プラスチベース、マクロゴール等を基剤と
し、親水性を高めることを目的としてポリソルベ
ート、精製ラノリンなどの界面活性剤、カルボキ
シメチルセルロース、メチルセルロース、カルボ
キシビニルポリマーなどのゼリー剤等を含んでい
てもよい。本発明の眼圧降下剤はこの眼圧降下作用を利用
して緑内障治療薬として利用し得る。緑内障治療
薬として用いるときは従来のコリン系眼圧降下剤
（例えばピロカルピン、縮瞳効果に優れたカルバ
コール等）、抗コリンステラーゼ（例えばデメカ
リウム、D.F.P.、エコチオフエート等）、縮瞳剤
としてサリチル酸フイゾスチグミン、塩酸ピロカ
ルピン等、静注用高浸透圧剤として、マンニトー
ル、グリセリン、イソソルバイド等、点眼剤用防
腐剤としてクロロブタノール、ベンズアルコニウ
ムクロリド、プロピルパラベン、メチルパラベ
ン、エチルパラベン、ブチルパラベン等、他の炎
症疾患予防および治療に、ペニシリン、サルフア
剤、クロラムフエニコール、コルチネゾン、クロ
ルフエニラミン等を配合してもよい。以下、実施例を挙げて本発明を説明する。実施例 13，14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル−
PGA₂イソプロピルエステルおよび13，14−ジ
ヒドロ−15−ケト−20−エチル−PGF₂αイソ
プロピルエステルの合成（合成チヤート参
照）： (1) 1S−２−オキサ−３−オキソ−6R−（３−オ
キソ−１−トランス−デセニル）−7R−（４−
フエニルベンゾイルオキシ）−シス−ビシクロ
［3.3.0］オクタン(3)の合成：市販の（−）−コーリーラクトン(1)（７ｇ）を
ジクロルメタン中コリンズ酸化し、アルデヒド(2)
を得た。これをジメチル（２−オキソノニル）ホ
スホネート（4.97ｇ）アニオンと反応させ、1S−
２−オキサ−３−オキソ−6R−（３，３−エチレ
ンジオキシ−１−トランス−デセニル）−7R−
（４−フエニルベンゾイルオキシ）−シス−ビシク
ロ［3.3.0］オクタン(3)を得た。 (2) 1S−２−オキサ−３−オキソ−6R−（３−オ
キソデシル）−7R−（４−フエニルベンゾイル
オキシ）−シス−ビシクロ［3.3.0］オクタン(4)
の合成：不飽和ケトン(3)（7.80ｇ）を酢酸エチル（170
ml）中、５％Pd／炭素および水素を用いて還元
した。常法処理により得られた生成物(4)を次の反
応に用いた。 (3) 1S−２−オキサ−３−オキソ−6R−（３，３
−エチレンジオキシ−デシル）−7R−（４−フ
エニルベンゾイルオキシ）−シス−ビシクロ
［3.3.0］オクタン(5)の合成：飽和ケトン(4)を乾燥ベンゼン（150ml）中、エ
チレングリコールおよびｐ−トルエンスルホン酸
（触媒量）を用いてケタール(5)とした。 (4) 1S−２−オキサ−３−オキソ−6R−（３，３
−エチレンジオキシ−デシル）−7R−ヒドロキ
シ−シス−ビシクロ［3.3.0］オクタン(6)の合
成：ケタール(5)を無水メタノール（150ml）に溶解
し、炭酸カリウム（2.73ｇ）を加え、室温で終夜
攪拌した。酢酸を加え中和した後、減圧濃縮し
た。得られた粗生成物を酢酸エチルで抽出し、希
重曹水、食塩水で洗浄後、乾燥した。常法処理に
より得られた粗生成物をクロマトグラフイーし、
アルコール(6)を得た。収量：3.31ｇ。 (5) ラクトール(7)の合成：アルコール(6)（0.80ｇ）を−78℃で乾燥トルエ
ン（８ml）中、DIBAL−Ｈで還元し、ラクトー
ル(7)を得た。 (6) 13，14−ジヒドロ−15，15−エチレンジオキ
シ−20−エチル−PGF₂α(8)の合成：（４−カルボキシブチル）トリフエニルホスホ
ニウムブロミド（3.65ｇ）から調整したイリドに
ラクトール(7)のDMSO溶液を加え、終夜攪拌し、
カルボン酸(8)を得た。 (7) 13，14−ジヒドロ−15，15−エチレンジオキ
シ−20−エチル−PGF₂αイソプロピルエステ
ル(9)の合成：カルボン酸(8)をアセトニトリル中、DBUおよ
びヨウ化イソプロピルを用いて、13，14−ジヒド
ロ−15，15−エチレンジオキシ−20−エチル−
PGF₂αイソプロピルエステル(9)を得た。収量：
0.71ｇ (8) 13，14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル−
PGF₂αイソプロピルエステル(10)の合成： 13，14−ジヒドロ−15，15−エチレンジオキシ
−20−エチル−PGF₂αイソプロピルエステル(9)
（0.71ｇ）を酢酸／THF／水（３／１／１）に40
℃に３時間保つた。減圧濃縮して得られた粗生成
物をクロマトグラフイーし、13，14−ジヒドロ−
15−ケト−20−エチル−PGF₂αイソプロピルエ
ステル(10)を得た。収量：0.554ｇ。 (9) 13，14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル−
PGA₂イソプロピルエステル(12)の合成： 13，14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル−
PGF₂αイソプロピルエステル(10)（0.125ｇ）およ
び塩化ｐ−トルエンスルホニル（0.112ｇ）のピ
リジン溶液（５ml）を０℃に２日間保つた。常法
処理によりトシレート(11)を得た。トシレート(11)をアセトン（８ml）中、−25℃
でジヨーンズ酸化した。常法処理後に得られた粗
生成物をクロマトグラフイーし、13，14−ジヒド
ロ−15−ケト−20−エチル−PGA₂イソプロピル
エステル(2)を得た。収量：0.060ｇ。 (10) 13，14−ジヒドロ−15，15−エチレンジオキ
シ−20−エチル−11−ｔ−ブチルジメチルシロ
キシ−PGF₂αイソプロピルエステル(13)の合
成： 13，14−ジヒドロ−15，15−エチレンジオキシ
−20−エチル−PGF₂αイソプロピルエステル(9)
（3.051ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（25
ml）に溶解し、塩化ｔ−ブチルジメチルシリル
（1.088ｇ）、イミダゾール（0.49ｇ）を加え、室
温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られ
た粗生成物をクロマトグラフイーし、13，14−ジ
ヒドロ−15，15−エチレンジオキシ−20−エチル
−11−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−PGF₂αイ
ソプロピルエステル(13)を得た。収量：2.641ｇ。

【表】

【表】試験例１眼圧測定のため、日本白色種雄性ウサギ（体重
2.5〜3.0Kg）を固定器に固定し、0.4％塩酸オキシ
ブプロカインで点眼麻酔したのち、日本アルコン
社製空圧圧平電子眼圧計を用いて眼圧を測定し
た。片眼に生理食塩水に被験薬を懸濁した液を
50μ点眼し、眼圧を測定し、各々の被験薬の眼
圧効果度（％）を求めた。同時に目の充血度合を
観察した。結果を表−１に示す。＊充血度合 −：ほとんどなし ±：ごく弱い充血＋：弱い充血＋＋：はつきりとした充血＋＋＋：ひどい充血

【表】

【表】試験例１で用いた被験薬のn.m.r.およびMass
を示す。 ¹HNMR：日立製作所Ｒ−90H 溶媒重クロロホルム Mass：日立製作所Ｍ−80B EI法：イオン化電圧 70eV SIMS法：銀板−グリセリンマトリツクス (3) δ：0.88（3H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、1.25（3H，
ｔ，Ｊ＝７Hz）、1.10〜2.75（22H，ｍ）4.11
（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、5.37（2H，ｍ）、6.12
（1H，dd，Ｊ＝６Hz，Ｊ＝2.5Hz）、7.53（1H，
dd，Ｊ＝６Hz，Ｊ＝３Hz）。 (8) δ：0.86（3H，ｔ，Ｊ＝5.5Hzｚ）、1.21（6H，
ｄ，Ｊ＝６Hz）、1.05〜2.75（26H，ｍ），4.96
（1H，hept，Ｊ＝６Hz）、5.37（2H，ｍ），6.09
（1H，dd，Ｊ＝６Hz，Ｊ＝２Hz）、7.50（1H，
dd，Ｊ＝６Hz，Ｊ＝2.5Hz）。 Mass（EI）ｍ／ｚ：404（M⁺）、345（M⁺−ｉ
−C₃H₇Ｏ）、 (30) δ：0.89（3H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、1.26（3H，
ｔ，Ｊ＝７Hz）、1.06〜2.93（25H，ｍ）、4.13
（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、4.41（1H，ｍ），5.47
（2H，ｍ）。 (34) δ：0.89（3H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、1.09〜2.96
（25H，ｍ）、3.63（3H，ｓ）、4.19（1H，ｍ）。 (35) δ：0.91（3H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、1.1〜2.93
（23H，ｍ）、3.64（3H，ｓ），4.3〜4.5（1.5H，
ｍ）、4.98（0.5H，dd，Ｊ＝６Hz）、5.50（2H，
ｍ）． Mass（SIMS）ｍ／ｚ：385（M⁺＋Ｈ）、367
（M⁺＋１−H₂Ｏ）、365（M⁺＋１−HF）。 (37) δ：0.86（6H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、0.94〜2.90
（24H，ｍ），3.64（3H，ｓ）、4.38（1H，ｍ）、
5.43（2H，ｍ）。 Mass（EI）ｍ／ｚ：380（M⁺）、362（M⁺−H₂
Ｏ）、331，234，222。 (40) δ：1.05（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、0.80〜2.83
（24H，ｍ）。3.28（3H，ｓ）、3.32（2H，ｔ，Ｊ
＝６Hz）、3.64（3H，ｓ）、4.29〜4.47（1H，
ｍ）、5.44（2H，ｍ）。 (45) δ：1.10〜2.95（29H，ｍ）、3.30（3H，ｓ）、
3.33（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、3.66（3H，ｓ）、
4.38（1H，ｍ），5.44（2H，ｍ）。 (83) δ：0.87（3H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、1.15〜2.70
（34H，ｍ）、3.63（3H，ｓ），3.86（1H，ｍ）、
4.15（1H，ｍ）。 Mass（EI）ｍ／ｚ：398（M⁺）、380（M⁺−H₂
Ｏ）、362，349。 (84) δ：0.86（3H，tJ＝６Hz）、1.15〜2.70
（28H，ｍ）、3.85（1H，ｍ）、4.12（1H，ｍ）、
5.10〜5.75（5H，ｍ）。 Mass（EI）ｍ／ｚ：364（M⁺−H₂Ｏ）、346。 (85) δ：0.87（3H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、1.10〜2.65
（30H，ｍ）、3.63（3H，ｓ）、3.85（1H，ｍ）、
4.13（1H，ｍ）、5.38（2H，ｍ）。 Mass（SIMS）ｍ／ｚ：397（M⁺＋１）、379
（M⁺＋１−H₂Ｏ）、361（M⁺＋１−2H₂Ｏ）、
345，330。 (86) δ：0.87（3H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、1.24（3H，
ｔ，Ｊ＝７Hz）、1.10〜2.95（30H，ｍ）、3.85
（1H，ｍ）、4.08（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、3.93〜
4.25（1H，ｍ）、5.38（2H，ｍ）。 Mass（EI）ｍ／ｚ：410（M⁺）、392（M⁺−H₂
Ｏ）、374。 (87) δ：0.87（3H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、1.22（6H，
ｄ，Ｊ＝6.5Hz）、1.10〜2.75（30H，ｍ）、3.85
（1H，ｍ）、4.13（1H，ｍ）、4.95（1H，hept，
Ｊ＝6.5Hz）、5.38（2H，ｍ）。 Mass（EI）ｍ／ｚ：424（M⁺）、406（M⁺−H₂
Ｏ）、388，347。 (88) δ：0.70〜1.03（6H，ｍ）、1.10〜3.05（34H，
ｍ）、3.84（1H，ｍ）、4.03（2H，ｔ，Ｊ＝6.5
Hz）、4.10（1H，ｍ）、5.38（2H，ｍ）。 Mass（EI）ｍ／ｚ：420（M⁺）、402（M⁺−H₂
Ｏ）、376，347。 (89) δ：0.87（3H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、1.15〜2.70
（28H，ｍ）、3.62（3H，ｓ）、3.83（1H，ｍ）、
4.12（1H，ｍ）、5.37（2H，ｍ）。Mass（SIMS）
ｍ／ｚ：383（M⁺＋１）、365（M⁺−H₂Ｏ）、
347。 (90) δ：0.87（3H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、1.10〜2.70
（32H，ｍ）、3.63（3H，ｓ）、3.85（1H，ｍ）、
4.12（1H，ｍ）、5.38（2H，ｍ）。 (91) δ：0.87（3H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、1.10〜2.70
（34H，ｍ）、3.63（3H，ｓ），3.83（1H，ｍ）、
4.12（1H，ｍ）、5.38（2H，ｍ）。 (92) δ：0.87（3H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、1.10〜2.90
（26H，ｍ）、3.87（1H，ｍ）、4.12（1H，ｍ）、
4.43（0.5H，ｍ）、4.50〜5.10（3H，brs）、4.99
（0.5H，ｍ）、5.38（2H，ｍ）。 Mass（EI）ｍ／ｚ：400（M⁺）、382（M⁺−H₂
Ｏ）、362，344。 (94) δ：0.87（3H，ｔ，Ｊ＝5.5Hz）、1.06（3H，
ｄ，Ｊ＝６Hz）、1.15〜2.55（30H，ｍ）、3.63
（3H，ｓ）、4.08（1H，ｍ）、5.38（2H，ｍ）。 Mass（EI）ｍ／ｚ：394（M⁺）、375（M⁺−H₂
Ｏ）、358，344。 (95) δ：0.88（3H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、1.08（3H，
ｄ，Ｊ＝６Hz）、1.15〜2.75（28H，ｍ）、3.63
（3H，ｓ）、4.09（1H，ｍ）、4.42（0.5H，ｍ）、
4.97（0.5H，ｍ）、5.38（2H，ｍ）。 Mass（EI）ｍ／ｚ：412（M⁺）、394（M⁺−H₂
Ｏ）。試験例２眼圧測定のため、日本白色種雄性ウサギ（体重
2.5〜3.0Kg）を固定器に固定し、0.4％塩酸オキシ
ブプロカインで点眼麻酔したのち、日本アルコン
社製空圧圧平式電子眼圧計を用いて、眼圧を測定
した。被験薬は生理食塩水に懸濁し、その50μ（被
験薬として25μｇ／eye）を片眼に点眼した。ま
た、もう一方の眼には生理食塩水を点眼した。点
眼後、0.5時間ごとに２時間目まで眼圧の測定お
よび副作用の観察・評価を行つた。なおウサギは
１群６羽とし、被験薬投与眼の眼圧値（０時間目
の眼圧を０とした場合の変化量（mmHg））および
副作用の評価点の各時間ごとの平均値を求めた。
副作用の評価は以下に示す評価基準に従つて行つ
た。結果を表−２および表−３に示す。

【表】

【表】被験薬；１ 13，14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル−
PGF₂α ２ 13，14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル−
PGF₂αメチルエステル３ 13，14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル−
PGF₂αイソプロピルエステル４ PGF₂α ５ PGF₂αメチルエステル６ PGF₂αイソプロピルエステル以上の結果より、13，14−ジヒドロ−15−ケト
−20−エチル−PGF₂類をはじめとする13，14−
ジヒドロ−15−ケト−20−アルキルPG類は、
PGF₂類をはじめとするPG類に認められる一過性
の眼圧上昇を示すことなく、眼圧降下作用を発現
する。この眼圧降下作用はカルボン酸体よりもエ
ステル体の方が強く発現する傾向が認められる。
また、副作用に関しても13，14−ジヒドロ−15−
ケト−20−エチル−PGF₂類をはじめとする13，
14−ジヒドロ−15−ケト−20−アルキルPG類は、
PGF₂類をはじめとするPG類と比較して、著しく
軽減されており、ほとんど認められない。発明の効果本発明における13，14−ジヒドロ−15−ケト−
PG類は、点眼、眼軟膏、静脈注射、経口投与な
どの抹消投与によつて眼圧降下作用を有する。ま
た、13，14−ジヒドロ−15−ケト−PG類の眼圧
降下作用は、PG類に見られる一過性の眼圧上昇
を示さない。さらに13，14−ジヒドロ−15−ケト
−PG類はPG類に見られる紅彩、結膜の充血、浮
腫、流涙、眼脂、閉眼などの副作用が認められな
いが、あるいは著しい軽減されている。従つて、本発明における13，14−ジヒドロ−15
−ケト−PG類は、緑内障に伴う眼圧上昇あるい
は高血圧症に伴う眼圧上昇など種々の要因により
上昇した眼圧を降下させる薬剤あるいは上記眼圧
上昇を予防するための薬剤として有用である。

Claims

【特許請求の範囲】１ 13，14−ジヒドロ−15−ケト−プロスタグラ
ンジンＡ類、Ｂ類、Ｃ類、Ｄ類、Ｆ類およびＪ類
からなる群から選ばれたプロスタグランジン類を
有効成分として含有することを特徴とする眼圧降
下剤。２プロスタグランジン類のα鎖末端のカルボキ
シル基がアルキルエステル体である第１項記載の
眼圧降下剤。３プロスタグランジン類の20位の炭素にアルキ
ル基が置換した20−アルキル体である第１項記載
の眼圧降下剤。４有効成分が13，14−ジヒドロ−15−ケト−プ
ロスタグランジンＡ類である第１項記載の眼圧降
下剤。５有効成分が13，14−ジヒドロ−15−ケト−プ
ロスタグランジンＢ類である第１項記載の眼圧降
下剤。６有効成分が13，14−ジヒドロ−15−ケト−プ
ロスタグランジンＣ類である第１項記載の眼圧降
下剤。７有効成分が13，14−ジヒドロ−15−ケト−プ
ロスタグランジンＤ類である第１項記載の眼圧降
下剤。８有効成分が13，14−ジヒドロ−15−ケト−プ
ロスタグランジンＦ類である第１項記載の眼圧降
下剤。９有効成分が13，14−ジヒドロ−15−ケト−プ
ロスタグランジンＪ類である第１項記載の眼圧降
下剤。１０点眼用である第１項記載の眼圧降下剤。１１ 13，14−ジヒドロ−15−ケト−プロスタグ
ランジンＡ類、Ｂ類、Ｃ類、Ｄ類、Ｆ類およびＪ
類からなる群から選ばれたプロスタグランジン類
を含有する緑内障治療薬。