KR101223886B1 - Rho 키나아제 억제제와 β 차단약으로 이루어진 녹내장 치료제 - Google Patents
Rho 키나아제 억제제와 β 차단약으로 이루어진 녹내장 치료제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101223886B1 KR101223886B1 KR1020117007966A KR20117007966A KR101223886B1 KR 101223886 B1 KR101223886 B1 KR 101223886B1 KR 1020117007966 A KR1020117007966 A KR 1020117007966A KR 20117007966 A KR20117007966 A KR 20117007966A KR 101223886 B1 KR101223886 B1 KR 101223886B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- rho kinase
- kinase inhibitor
- glaucoma
- blocker
- combination
- Prior art date
Links
- 239000003590 rho kinase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 68
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 title claims abstract description 57
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 title claims abstract description 53
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 title claims abstract description 33
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 21
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 11
- -1 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl Chemical group 0.000 claims description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N carteolol Chemical group N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960001222 carteolol Drugs 0.000 claims description 9
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims 4
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 claims 3
- SIGSRJUGJPCFFK-UHFFFAOYSA-N n-(1-aminoethyl)benzamide Chemical compound CC(N)NC(=O)C1=CC=CC=C1 SIGSRJUGJPCFFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 abstract description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 22
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 11
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 9
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 6
- OMCPLEZZPVJJIS-UHFFFAOYSA-N Hypadil (TN) Chemical compound C1C(O[N+]([O-])=O)COC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)C OMCPLEZZPVJJIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002704 metipranolol Drugs 0.000 description 5
- BLWNYSZZZWQCKO-UHFFFAOYSA-N metipranolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(C)[NH2+]CC(O)COC1=CC(C)=C(OC(C)=O)C(C)=C1C BLWNYSZZZWQCKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229950000754 nipradilol Drugs 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZPQPDBIHYCBNIG-UHFFFAOYSA-N befunolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1OC(C(C)=O)=C2 ZPQPDBIHYCBNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004374 befunolol Drugs 0.000 description 4
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 4
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CKFHAVRPVZNMGT-YQFADDPSSA-N 4-[(1r)-1-aminoethyl]-n-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)benzamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC([C@H](N)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=NC2=C1C=CN2 CKFHAVRPVZNMGT-YQFADDPSSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N levobunolol Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2OC[C@@H](O)CNC(C)(C)C IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 229960000831 levobunolol Drugs 0.000 description 3
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 3
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 3
- BDVFVCGFMNCYPV-NSHDSACASA-N 1-(5-isoquinolinesulfonyl)-2-methylpiperazine Chemical compound C[C@H]1CNCCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC2=CN=CC=C12 BDVFVCGFMNCYPV-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 2
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- NGOGFTYYXHNFQH-UHFFFAOYSA-N fasudil Chemical compound C=1C=CC2=CN=CC=C2C=1S(=O)(=O)N1CCCNCC1 NGOGFTYYXHNFQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 108010041788 rho-Associated Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000000568 rho-Associated Kinases Human genes 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002862 Angle-Closure Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061876 Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010030348 Open-Angle Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039313 Rho-associated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710088411 Rho-associated protein kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100039314 Rho-associated protein kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710088493 Rho-associated protein kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229960002610 apraclonidine Drugs 0.000 description 1
- IEJXVRYNEISIKR-UHFFFAOYSA-N apraclonidine Chemical compound ClC1=CC(N)=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 IEJXVRYNEISIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940043853 benoxyl Drugs 0.000 description 1
- 229960002470 bimatoprost Drugs 0.000 description 1
- AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N bimatoprost Chemical compound CCNC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- XXUPXHKCPIKWLR-JHUOEJJVSA-N isopropyl unoprostone Chemical compound CCCCCCCC(=O)CC[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(=O)OC(C)C XXUPXHKCPIKWLR-JHUOEJJVSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 238000002647 laser therapy Methods 0.000 description 1
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 description 1
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N oxybuprocaine Chemical compound CCCCOC1=CC(C(=O)OCCN(CC)CC)=CC=C1N CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003502 oxybuprocaine Drugs 0.000 description 1
- PRGUDWLMFLCODA-UHFFFAOYSA-N oxybuprocaine hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCOC1=CC(C(=O)OCC[NH+](CC)CC)=CC=C1N PRGUDWLMFLCODA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000734 parasympathomimetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 201000006366 primary open angle glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002368 travoprost Drugs 0.000 description 1
- MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N travoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229950008081 unoprostone isopropyl Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
본 발명은 신규의 작용 기서를 갖는 Rho 키나아제 억제제와 β 차단약의 조합에 의한 녹내장 치료제로서의 유용성을 발견하는 것을 과제로 한다. Rho 키나아제 억제제와 β 차단약을 조합함으로써 안압 하강 작용을 상호 보완 및/또는 증강한다. 투여의 형태로서는, 병용 투여할 수 있고, 합제로서 투여할 수 있다.
Description
기술분야
본 발명은 Rho 키나아제 억제제와 β 차단약의 조합으로 이루어진 녹내장 치료제에 관한 것이다.
배경기술
녹내장은 여러 가지의 병인(病因)에 의해 안압이 상승하고, 안구의 내부 조직(망막, 시신경 등)이 장해를 입음으로써 실명에 이르는 위험성이 있는 난치성 안질환이다. 녹내장의 치료 방법으로서는, 안압 하강 요법이 일반적이며, 그 대표적인 것으로서 약물 요법, 레이저 치료법, 수술 요법 등이 있다.
약물 요법에는 교감신경 자극약(에피네프린 등의 비선택성 자극약, 아프라클로니딘(apraclonidine) 등의 α2 자극약), 교감신경 차단약(티몰롤, 베푸놀롤, 카르테올롤, 니프라딜롤, 베탁솔롤, 레보부놀롤, 메티프라놀롤(Metipranolol) 등의 β 차단약, 염산부나조신 등의 α1 차단약), 부교감신경 작동약(필로카르핀 등), 탄산탈수 효소 억제약(아세타졸라미드 등), 프로스타글란딘류(이소프로필우노프로스톤, 라타노프로스트, 트라보프로스트, 비마토프로스트 등) 등의 약품이 사용되고 있다.
최근, 새로운 작용 기전에 기초한 녹내장 치료약으로서 Rho 키나아제 억제제가 발견되었다(WO00/09162호). Rho 키나아제 억제제는 선유주대(線維柱帶) 유출 경로부터의 방수(房水) 유출을 촉진함으로써 안압을 하강시키는 것이 Invest. Opthalmol. Vis. Sci.(이하 IOVS), 42(1), 137-144(2001)에 개시되어 있고, 그 작용은 선유주대 세포에 있어서의 세포 골격의 변화에 의한 것이 IOVS, 42(1), 137-144(2001)나 IOVS, 42(5), 1029-1037(2001)에 더 시사되어 있다.
그런데, 녹내장을 치료할 목적으로 안압 하강 작용을 갖는 약제를 조합하여 사용하는 것은 이전부터 연구되어 있고 이미 몇 개의 보고가 있다. 예컨대, 일본 특허 제2726672호 공보에는 교감신경 차단약과 프로스타글란딘류의 조합 투여가 보고되어 있다. 또한, WO02/38158호에는 안압 하강 작용을 갖는 약제를 몇 개 조합하여 눈에 투여하는 것에 따른 녹내장의 치료 방법이 개시되어 있다.
그러나, 어느 쪽의 보고에도 Rho 키나아제 억제제에 관한 기재는 전혀 이루어져 있지 않고, 당연히 이들과 β 차단약의 병용 효과에 관한 기재도 없다.
전술한 바와 같이, 지금까지 Rho 키나아제 억제제와 β 차단약을 조합했을 때의 녹내장 치료 효과에 관한 연구 및 보고는 전혀 이루어져 있지 않았다.
발명의 개시
Rho 키나아제 억제제와 β 차단약의 조합에 의한 녹내장 치료제로서의 유용성을 발견하는 것은 매우 흥미있는 과제이다.
본 발명자들은 Rho 키나아제 억제제와 β 차단약의 조합에 의한 효과를 신중하게 연구한 결과, 이들 약제를 조합함으로써 각 약제의 단독 사용시에 비하여 안압 하강 작용이 증강 및/또는 그 작용의 지속성이 향상되는 것을 발견하여, 본 발명을 완성시켰다. 상세한 시험 방법 및 그 결과는 후술하는 약리 시험의 항에서 설명하지만, Rho 키나아제 억제제와 β 차단약을 조합함으로써, 안압 하강 작용의 현저한 증강 및/또는 그 작용의 지속성의 현저한 향상이 보였다. 본 발명은 안압 상승을 수반하는 안질환이나 이들의 예방에 적합하게 이용할 수 있다.
Rho 키나아제 억제제와 β 차단약을 조합하여 눈에 투여함으로써 안압 하강 작용의 증강 및/또는 그 작용의 지속성이 향상된다. 따라서, 본 발명은 녹내장 치료제로서 유용하다.
본 발명은 Rho 키나아제 억제제와 β 차단약의 조합으로 이루어진 녹내장 치료제로서, 서로 그 작용을 보완 및/또는 증강하는 것이다.
투여 형태로서는, Rho 키나아제 억제제와 β 차단약을 별개의 제제로 한 모양으로 투여, 즉 병용 투여할 수 있고, 또한, 이들을 하나로 제제화한 형태, 즉 합제의 형태로 투여할 수 있다.
본 발명에 있어서의 Rho 키나아제 억제제 및 β 차단약은 염의 형태도 포함한다. 이들 화합물이 아미노기 등의 염기성기를 함유하는 경우에는, 염산, 질산 등의 무기산 염이나 옥살산, 호박산, 아세트산, 말레산 등의 유기산 염으로 되어 있을 수 있고, 카르복시기 등의 산성기를 함유하는 경우에는, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속염, 칼슘 등의 알칼리 토류 금속염으로 되어 있을 수 있다.
또한, 본 발명에서 말하는 Rho 키나제 억제제 및 β 차단약은 에스테르 등의 유도체도 포함한다. 에스테르의 구체예로서는, 메틸에스테르, 에틸에스테르, 이소프로필에스테르 등의 알킬에스테르가 예시된다.
또한, 본 발명에 있어서의 Rho 키나아제 억제제 및 β 차단약은 수화물 또는 용매화물의 형태를 취하고 있을 수 있다.
본 발명은 Rho 키나아제 억제제와 β 차단약을 조합하여 녹내장을 치료하는 것에 특징이 있다.
본 발명에 있어서의 Rho 키나아제 억제제란, Rho의 활성화에 따라 활성화되는 세린/트레오닌키나아제를 억제하는 화합물을 의미한다. 이러한 화합물로서는, 예컨대, ROKα(ROCK-II), p160ROCK(ROKβ, ROCK-I) 및 그 밖의 세린/트레오닌키나아제 활성을 갖는 단백질을 억제하는 화합물을 들 수 있다. Rho 키나아제 억제제의 구체예로서는, WO98/06433이나 WO00/09162에 개시되어 있는 (R)-트란스-N-(피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)시클로헥산카르복사미드, (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 등의 Rho 키나아제 억제제나 WO97/23222나 Nature, 389, 990-994(1997)에 개시되어 있는 1-(5-이소퀴놀린설포닐)호모피페라진, 1-(5-이소퀴놀린설포닐)-2-메틸피페라진 등의 Rho 키나아제 억제제, WO01/56988에 개시되어 있는 (1-벤질피롤리딘-3-일)-(1H-인다졸-5-일)아민 등의 Rho 키나아제 억제제, WO02/100833에 개시되어 있는 (1-벤질피페리딘-4-일)-(1H-인다졸-5-일)아민 등의 Rho 키나아제 억제제, WO02/076976에 개시되어 있는 N-[2-(4-플루오로페닐)-6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐]-N-(1H-인다졸-5-일)아민 등의 Rho 키나아제 억제제, WO 02/076977에 개시되어 있는 N-4-(1H-인다졸-5-일)-6,7-디메톡시-N-2-피리딘-4-일-퀴나졸린-2,4-디아민 등의 Rho 키나아제 억제제, WO99/64011에 개시되어 있는 4-메틸-5-(2-메틸-[1,4]디아제판-1-설포닐)이소퀴놀린 등의 Rho 키나아제 억제제가 예시된다.
한편, β 차단약은 안압 하강 작용을 가지며 녹내장 치료에 유용한 것일 수 있고, 안압 하강 작용을 갖는 β 차단약의 구체예로서는, 이미 녹내장 치료약으로서 시판되어 있는 티몰롤, 베푸놀롤, 카르테올롤, 니프라딜롤, 베탁솔롤, 레보부놀롤 또는 메티프라놀롤(Metipranolol)이 적합하게 사용된다.
본 발명에 있어서의 녹내장은 원발성 개방 우각 녹내장, 정상 안압 녹내장, 방수 생성 과다 녹내장, 고안압증, 급성 폐색 우각 녹내장, 만성 폐색 우각 녹내장, 혼합형 녹내장, 스테로이드 녹내장, 아밀로이드 녹내장, 혈관 신생 녹내장, 악성 녹내장, 수정체의 낭성 녹내장, 대지형 홍채 증후군(plateau iris syndrome) 등을 포함한다.
본 발명을 실시하기 위한 제제로서는, Rho 키나아제 억제제와 β 차단약을 따로 따로 처방한 2개의 제제일 수 있고, 또한, 각각의 성분을 배합한 하나의 제제일 수 있다. 이들 제제화에는 특별한 기술은 필요 없고, 범용되는 기술을 이용하여 제제화를 할 수 있다. 투여 방법으로서는 안 국소 투여가 바람직하고, 그 제형으로서는 점안제 또는 안연고가 바람직하다.
Rho 키나아제 억제제와 β 차단약을 따로 따로 제제화하는 경우는, 각각 공지의 방법에 준하여 제제를 조제할 수 있다. 예컨대, Rho 키나아제 억제제의 제제는 상기한 국제 공개 특허 공보(WO00/09162, WO97/23222)에 기재한 제제예를 참고로 하여 조제할 수 있다. β 차단약의 제제로서는, 이미 녹내장 치료제로서 시판되어 있는 티몰롤, 베푸놀롤, 카르테올롤, 니프라딜롤, 베탁솔롤, 레보부놀롤, 메티프라놀롤(Metipranolol) 등의 제제 또는 그것에 준한 것을 사용할 수 있다.
Rho 키나아제 억제제와 β 차단약을 배합한 제제를 조제하는 경우도, 공지의 방법에 준하여 조제할 수 있다. 예컨대 점안제는 염화나트륨, 농축 글리세린 등의 등장화제, 인산나트륨, 아세트산나트륨 등의 완충제, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레이트, 스테아린산폴리옥실 40, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등의 계면활성제, 시트르산나트륨, 에데트산나트륨 등의 안정화제, 염화벤잘코늄, 파라벤 등의 방부제 등을 필요에 따라 사용하여 조제할 수 있다.
pH는 안과 제제에 허용되는 범위 내에 있을 수 있으며, pH 4∼8의 범위가 바람직하다. 참고로 그 제제예의 일부를 후술하는 실시예의 항에 기재하지만, 그 제제예는 본 발명의 범위를 한정하지 않는다.
본 발명은 Rho 키나아제 억제제와 β 차단약을 조합하여 환자에게 유효량을 투여하는 것으로 이루어진 녹내장 치료 방법에 관한 것이기도 하다. Rho 키나아제 억제제와 β 차단약을 조합하여 환자에게 유효량을 투여함으로써, 서로 그 작용을 보완 및/또는 증강할 수 있다. 이 치료 방법에 적합한 Rho 키나아제 억제제는 (R)-트란스-N-(피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)시클로헥산카르복사미드, (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드, 1-(5-이소퀴놀린설포닐)호모피페라진 또는 1-(5-이소퀴놀린설포닐)-2-메틸피페라진이다. 이 치료 방법에 적합한 β 차단약은 티몰롤, 베푸놀롤, 카르테올롤, 니프라딜롤, 베탁솔롤, 레보부놀롤 또는 메티프라놀롤(Metipranolol)이다.
Rho 키나아제 억제제 및 β 차단약의 투여량은 환자의 증상, 연령, 제형, 투여 경로 등에 따라 정할 수 있다. 점안 투여의 경우를 예를 들어 이하에 간단히 설명한다.
Rho 키나아제 억제제의 투여량은 약품의 종류에 따라 다르지만, 통상 1일 투여량은 0.025∼10000 ㎍의 범위이며, 1일 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있고, 이들 용량은 환자의 연령, 증상 등에 따라 적절하게 증감할 수 있다.
β 차단약의 투여량은 약품의 종류에 따라 다르지만, 통상 1일 투여량은 5∼5000 ㎍의 범위이며, 1일 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 보다 구체적으로 말하면, 티몰롤의 경우에는 1일 투여량으로서 5∼1500 ㎍이, 베푸놀롤의 경우에는 1일 투여량으로서 10∼2000 ㎍이, 카르테올롤의 경우에는 1일 투여량으로서 10∼5000 ㎍이, 니프라딜롤의 경우에는 1일 투여량으로서 10∼1250 ㎍이, 베탁솔롤의 경우에는 1일 투여량으로서 50∼1000 ㎍이, 레보부놀롤의 경우에는 1일 투여량으로서 5∼5000 ㎍이, 메티프라놀롤의 경우에는 1일 투여량으로서 5∼5000 ㎍이 통상 사용되고, 이들 용량은 환자의 연령, 증상 등에 따라 적절하게 증감할 수 있다. 또한, 다른 β 차단약에 대해서도 동일한 기준에 기초하여 그 용량을 정할 수 있다.
이들 투여량은 Rho 키나아제 억제제와 β 차단약을 병용 투여할 때에 적용되지만, Rho 키나아제 억제제와 β 차단약을 배합한 제제를 투여하는 경우에는, 1일 투여량이 상기 각 성분의 양 또는 그 이하가 되도록 배합 비율을 적절하게 선택한 제제를 조제하여 그 배합 제제를 1일 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다.
도면의 간단한 설명
도 1은 각 투여군의 안압의 시간 경과에 따른 변화를 도시한 그래프로서, 안압은 초기 안압으로부터의 변화치로 나타낸다.
도 1은 각 투여군의 안압의 시간 경과에 따른 변화를 도시한 그래프로서, 안압은 초기 안압으로부터의 변화치로 나타낸다.
발명을 실시하기
위한
최량의
형태
이하에 실시예로서 제제예 및 약리 시험을 나타내었지만, 이들은 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것으로, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
실시예
[제제예]
본 발명에 있어서의 Rho 키나아제 억제제((R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드2염산염)와 β 차단약(티몰롤)을 배합한 점안제의 일반적인 제제예를 이하에 나타낸다.
점안제(100 ㎖ 중)
(R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드2염산염 0.1 g
말레산티몰롤 0.34 g
붕산 0.2 g
농축 글리세린 0.25 g
염화벤잘코늄 0.005 g
묽은 염산 적당량
수산화나트륨 적당량
정제수 적당량
상기 처방에 있어서, Rho 키나아제 억제제 및 β 차단약의 종류 및 양을 바꾸어 또한, 첨가제의 양을 적절하게 변화시킴으로써 원하는 조합 및 원하는 농도의 점안제를 조정할 수 있다.
[약리 시험]
Rho 키나아제 억제제와 β 차단약의 조합에 의한 유용성을 조사하기 위하여, 실험 동물에 Rho 키나아제 억제제와 β 차단약을 병용 투여했을 때의 안압 하강 효과를 검토하였다. Rho 키나아제 억제제로서는 (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드2염산염[화합물 A]을 β 차단약으로서 티몰롤을 사용하였다.
(피시험 화합물 용액의 조제)
1. Rho 키나아제 억제제 용액의 조제
Rho 키나아제 억제제를 생리식염수에 용해한 후, 수산화나트륨을 첨가하여 용액을 중화하여 (pH 6.0∼7.0)으로 하여 원하는 농도의 Rho 키나아제 억제제 용액을 조제하였다.
2. β 차단약 용액의 조제
시판되고 있는 β 차단약 점안액을 그대로 또는 생리식염수로 희석하여 원하는 농도의 β 차단약 용액을 조제하였다.
(시험 방법)
Rho 키나아제 억제제와 β 차단약을 병용 투여했을 때의 안압 하강 효과를 검토하였다. 비교 대조로서, Rho 키나아제 억제제를 단독 투여 또는 β 차단약을 단독 투여했을 때의 안압 하강 효과에 대해서도 검토하였다. 컨트롤에는 기제(생리식염수)만을 투여하였다.
(시험에 사용한 약제 및 동물)
Rho 키나아제 억제제 용액: 0.1% 화합물 A 용액 (점안량: 50 ㎖)
β 차단약 용액: 티몰롤 점안액 (상품명: 티몹톨 0.25%, 점안량: 50 ㎖)
실험 동물: 일본 백색 토끼 (계통: JW, 성별: 수컷, 1군 4마리)
(투여 방법 및 측정 방법)
1. Rho 키나아제 억제제와 β 차단약과의 병용 투여
1) 0.4% 염산옥시부프로카인 점안액(상품명: 베녹실 0.4%액)을 실험 동물의 양쪽 눈에 한 방울 점안하여 국소 마취를 하였다.
2) 피시험 화합물 용액 투여 직전에 안압을 측정하여 초기 안압으로 하였다.
3) Rho 키나아제 억제제 용액을 실험 동물의 한쪽 눈에 점안하였다 (반대쪽 눈은 무처치).
동시에 β 차단약 용액을 점안하는 것은 불가능하므로, 조금 시간(약 5분)을 두고 β 차단약 용액을 동일 눈에 점안하였다.
4) Rho 키나아제 억제제 용액 점안의 1시간, 2시간 및 4시간 후에 0.4% 염산옥시부프로카인 점안액을 한 방울씩 양쪽 눈에 점안하여 국소 마취한 후, 안압을 측정하였다. 또한, 안압은 각 3회 측정하여 그 평균치를 결과에 나타낸다.
2. Rho 키나아제 억제제의 단독 투여
β 차단약 용액을 생리식염수로 바꾸고, 다른 것은 상기 병용 투여 시험과 동일한 방법으로 시험을 하였다.
3. β 차단약의 단독 투여
Rho 키나아제 억제제 용액을 생리식염수로 바꾸고, 다른 것은 상기 병용 투여 시험과 동일한 방법으로 시험을 하였다.
4. 대조군
Rho 키나아제 억제제 용액 및 β 차단약 용액을 생리식염수로 바꾸고, 다른 것은 상기 병용 투여 시험과 동일한 방법으로 시험을 하였다.
(결과 및 고찰)
시험의 결과를 도 1에 도시한다. 안압은 초기 안압으로부터의 변화치를 나타낸다.
도 1로부터 밝혀진 바와 같이, Rho 키나아제 억제제와 β 차단약의 병용군은 약제 단독 투여군, 즉, Rho 키나아제 억제제 투여군 또는 β 차단약 투여군보다도 우수한 안압 하강 작용을 보이고, 또한, 그 작용의 지속성의 향상을 보였다.
또한, 명세서에 개시한 다른 Rho 키나아제 억제제와 β 차단약을 조합하여 시험한 경우에도 상기 시험 결과와 동일한 경향을 볼 수 있다.
이상으로부터, Rho 키나아제 억제제와 β 차단약을 조합함으로써, 보다 강한 안압 하강 효과 및/또는 지속 효과의 향상을 얻을 수 있는 것을 알 수 있다.
산업상 이용 가능성
본 발명에 의해 Rho 키나아제 억제제와 β 차단약의 조합에 의한 녹내장 치료제가 제공된다.
Claims (4)
- Rho 키나아제 억제제와 β 차단약의 조합으로 이루어진 녹내장 치료제로서, Rho 키나아제 억제제가 (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드이고, β 차단약이 카르테올롤인 것인 녹내장 치료제.
- Rho 키나아제 억제제와 β 차단약의 조합으로 이루어지고, 서로 그 작용을 보완, 증강, 또는 보완 및 증강하는 것을 특징으로 하는 녹내장 치료제로서, Rho 키나아제 억제제가 (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드이며, β 차단약이 카르테올롤인 것인 녹내장 치료제.
- Rho 키나아제 억제제와 β 차단약을 조합하여 인간을 제외한 동물에게 유효량을 투여하는 것으로 이루어진 녹내장의 치료 방법으로서, Rho 키나아제 억제제가 (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드이고, β 차단약이 카르테올롤인 것인 치료 방법.
- Rho 키나아제 억제제와 β 차단약을 조합하여 인간을 제외한 동물에게 유효량을 투여함으로써, 서로 그 작용을 보완, 증강, 또는 보완 및 증강하는 것을 특징으로 하는 녹내장의 치료 방법으로서, Rho 키나아제 억제제가 (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드이고, β 차단약이 카르테올롤인 것인 치료 방법.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2002333213 | 2002-11-18 | ||
JPJP-P-2002-333213 | 2002-11-18 | ||
PCT/JP2003/014559 WO2004045644A1 (ja) | 2002-11-18 | 2003-11-17 | Rhoキナーゼ阻害剤とβ遮断薬からなる緑内障治療剤 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020057008569A Division KR101103141B1 (ko) | 2002-11-18 | 2003-11-17 | Rho 키나아제 억제제와 β 차단약으로 이루어진 녹내장치료제 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20110045101A KR20110045101A (ko) | 2011-05-03 |
KR101223886B1 true KR101223886B1 (ko) | 2013-01-17 |
Family
ID=32321688
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020117007966A KR101223886B1 (ko) | 2002-11-18 | 2003-11-17 | Rho 키나아제 억제제와 β 차단약으로 이루어진 녹내장 치료제 |
KR1020057008569A KR101103141B1 (ko) | 2002-11-18 | 2003-11-17 | Rho 키나아제 억제제와 β 차단약으로 이루어진 녹내장치료제 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020057008569A KR101103141B1 (ko) | 2002-11-18 | 2003-11-17 | Rho 키나아제 억제제와 β 차단약으로 이루어진 녹내장치료제 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7972612B2 (ko) |
EP (1) | EP1568382B1 (ko) |
JP (2) | JP4314433B2 (ko) |
KR (2) | KR101223886B1 (ko) |
CN (1) | CN1323719C (ko) |
AU (1) | AU2003280812A1 (ko) |
CA (1) | CA2506464C (ko) |
ES (1) | ES2444841T3 (ko) |
WO (1) | WO2004045644A1 (ko) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI350170B (en) * | 2002-08-29 | 2011-10-11 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | Treating agent for glaucoma comprising rho kinase inhibitor and prostaglandin |
WO2004045644A1 (ja) * | 2002-11-18 | 2004-06-03 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Rhoキナーゼ阻害剤とβ遮断薬からなる緑内障治療剤 |
KR101333970B1 (ko) * | 2005-05-19 | 2013-11-27 | 코와 가부시키가이샤 | 녹내장 예방 또는 치료제 |
JP2006348028A (ja) * | 2005-05-19 | 2006-12-28 | Kowa Co | 緑内障予防又は治療剤 |
US8629161B2 (en) | 2005-06-21 | 2014-01-14 | Kowa Co., Ltd. | Preventive or remedy for glaucoma |
ES2416334T3 (es) * | 2005-07-12 | 2013-07-31 | Kowa Company. Ltd. | Agente para la prevención o el tratamiento del glaucoma |
KR101149954B1 (ko) | 2005-08-30 | 2012-06-01 | 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 | 술폰아미드 화합물 |
KR20090057223A (ko) * | 2006-07-31 | 2009-06-04 | 센주 세이야꾸 가부시키가이샤 | 아미드 화합물을 함유하는 수성 액제 |
US8415372B2 (en) | 2007-02-27 | 2013-04-09 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Sulfonamide compound |
US7964613B2 (en) | 2007-02-28 | 2011-06-21 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Sulfonamide compound |
KR101246392B1 (ko) | 2007-07-02 | 2013-03-21 | 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 | 술폰아미드 화합물 및 그 결정 |
JPWO2010010702A1 (ja) * | 2008-07-24 | 2012-01-05 | 国立大学法人大阪大学 | 軸性近視の予防または治療剤 |
US9339496B2 (en) | 2012-07-13 | 2016-05-17 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Composition for treating or preventing glaucoma comprising a sulfonamide compound, and a beta-receptor antagonist |
CN107106570B (zh) * | 2014-12-12 | 2021-02-05 | 兴和株式会社 | 水性组合物 |
EP3639855A4 (en) | 2017-06-16 | 2021-03-17 | The Doshisha | COMPOUNDS HAVING CASPASE INHIBITORING ACTIVITY, PHARMACEUTICAL AGENT CONTAINING THEM FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF SYMPTOMS, DISORDERS OR DISEASES OF CORNEAL ENDOTHELIUM, AND APPLICATION OF SUCH PHARMACEUTICAL AGENT |
KR102619458B1 (ko) | 2017-06-16 | 2023-12-29 | 학교법인 도시샤 | mTOR 인히비터를 포함하는, 눈의 증상, 장해 또는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 의약 및 그 응용 |
EP3730138B1 (en) | 2017-12-21 | 2024-02-14 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Combination of sepetaprost and ripasudil for use in the prophylaxis or treatment of glaucoma or ocular hypertension |
CA3086445A1 (en) | 2017-12-21 | 2019-06-27 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Omidenepag combination |
EP4408535A1 (en) * | 2021-09-30 | 2024-08-07 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of glaucoma with rho guanine nucleotide exchange factor 12 (arhgef12) inhibitors |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20010015761A (ko) * | 1998-08-17 | 2001-02-26 | 요시다 쇼지 | 녹내장 예방/치료제 |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2601247A1 (fr) | 1986-07-09 | 1988-01-15 | Merk Sharp Dohme Chibret Labor | Combinaison d'agents beta-bloquants et de pilocarpine. |
US4952581A (en) | 1987-04-03 | 1990-08-28 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Use of a prostaglandin in combination with an adrenergic blocking agent for reduction of intraocular pressure |
DE3871596T3 (de) * | 1987-04-03 | 2000-09-07 | Pharmacia & Upjohn Ab, Stockholm | Anwendung eines Prostaglandins in Mischung mit einem adrenergischen Blocker zur Verminderung des Augen-Innendruckes. |
EP0455264B1 (en) | 1987-09-18 | 1994-07-13 | R-Tech Ueno Ltd. | Ocular hypotensive agents |
US5093126A (en) * | 1987-09-26 | 1992-03-03 | Alcon Laboratories, Inc. | Glaucoma formulations comprising an anionic, polysulfonic acid polymer having mucomimetic properties and a polystyrene sulfonic polymer |
CA1334168C (en) * | 1988-04-26 | 1995-01-31 | Louis M. De Santis | Antiglaucoma compositions containing combinations of .alpha.-2 agonists and .beta. blockers |
EP0364417B9 (en) | 1988-09-06 | 2004-10-06 | Pharmacia AB | Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
CA2129037C (en) * | 1992-02-21 | 1998-03-24 | Thomas Robert Dean | Topical antiglaucoma compositions comprising carbonic anhydrase inhibitors and beta-blockers |
JPH07508030A (ja) | 1992-05-13 | 1995-09-07 | アルコン ラボラトリーズ,インコーポレイテッド | カルシウムアンタゴニストと公知の抗緑内障薬との組合せを含む眼局所用組成物 |
KR100253515B1 (ko) * | 1992-05-22 | 2000-05-01 | 요시다 쇼지 | 녹내장 치료용 의약 조성물 |
US5352708A (en) | 1992-09-21 | 1994-10-04 | Allergan, Inc. | Non-acidic cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents |
US5510383A (en) | 1993-08-03 | 1996-04-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of cloprostenol, fluprostenol and their salts and esters to treat glaucoma and ocular hypertension |
EP1195372A1 (en) | 1994-04-18 | 2002-04-10 | Mitsubishi Pharma Corporation | N-heterocyclic substituted benzamide derivatives with antihypertensive activity |
CN1155383C (zh) | 1995-12-21 | 2004-06-30 | 阿尔康实验室公司 | 某些异喹啉磺酰基化合物治疗青光眼及眼局部缺血的用途 |
ATE359822T1 (de) | 1996-08-12 | 2007-05-15 | Mitsubishi Pharma Corp | Medikamente enthaltend rho-kinase inhibitoren |
JP5030329B2 (ja) * | 1998-04-02 | 2012-09-19 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 心臓肥大の処置 |
SE9803761D0 (sv) | 1998-11-04 | 1998-11-04 | Synphora Ab | Method to avoid increased iridial pigmentation during prostaglandin treatment |
WO2000057914A1 (fr) | 1999-03-25 | 2000-10-05 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Agents permettant d'abaisser la tension oculaire |
AR035541A1 (es) | 2000-11-13 | 2004-06-16 | Pharmacia Ab | Un metodo de tratamiento para pacientes que sufren de glaucoma severo o necesitan una reduccion de la presion intraocular (pio) y el uso de una combinacion de agentes reductores de la pio |
EP1455795A1 (en) * | 2001-12-12 | 2004-09-15 | Pharmacia Corporation | Method of treating ophthalmic disorders with epoxy-steroidal aldosterone receptor antagonists |
JP4300347B2 (ja) | 2002-01-29 | 2009-07-22 | 参天製薬株式会社 | ブナゾシンとプロスタグランジン類からなる緑内障治療剤 |
TW200305424A (en) | 2002-01-29 | 2003-11-01 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | Glaucoma-treating agent comprising bunazosin and prostaglandin |
TWI350170B (en) | 2002-08-29 | 2011-10-11 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | Treating agent for glaucoma comprising rho kinase inhibitor and prostaglandin |
WO2004045644A1 (ja) * | 2002-11-18 | 2004-06-03 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Rhoキナーゼ阻害剤とβ遮断薬からなる緑内障治療剤 |
US20040266755A1 (en) * | 2003-05-29 | 2004-12-30 | Schering Aktiengesellschaft | Prodrugs of 1-(1-hydroxy-5-isoquinolinesulfonyl) homopiperazine |
-
2003
- 2003-11-17 WO PCT/JP2003/014559 patent/WO2004045644A1/ja active Application Filing
- 2003-11-17 AU AU2003280812A patent/AU2003280812A1/en not_active Abandoned
- 2003-11-17 CA CA2506464A patent/CA2506464C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-17 ES ES03772800.3T patent/ES2444841T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-17 US US10/535,000 patent/US7972612B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-17 KR KR1020117007966A patent/KR101223886B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-11-17 KR KR1020057008569A patent/KR101103141B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-11-17 CN CNB2003801034679A patent/CN1323719C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-17 EP EP03772800.3A patent/EP1568382B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-17 JP JP2003386138A patent/JP4314433B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-09-25 JP JP2008245694A patent/JP4934653B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-06-30 US US13/135,295 patent/US20110263638A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20010015761A (ko) * | 1998-08-17 | 2001-02-26 | 요시다 쇼지 | 녹내장 예방/치료제 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2009029828A (ja) | 2009-02-12 |
KR20050075000A (ko) | 2005-07-19 |
EP1568382A4 (en) | 2007-08-01 |
KR20110045101A (ko) | 2011-05-03 |
US7972612B2 (en) | 2011-07-05 |
CA2506464C (en) | 2012-07-31 |
JP4934653B2 (ja) | 2012-05-16 |
JP4314433B2 (ja) | 2009-08-19 |
CN1323719C (zh) | 2007-07-04 |
WO2004045644A1 (ja) | 2004-06-03 |
ES2444841T3 (es) | 2014-02-27 |
CA2506464A1 (en) | 2004-06-03 |
EP1568382A1 (en) | 2005-08-31 |
CN1711107A (zh) | 2005-12-21 |
KR101103141B1 (ko) | 2012-01-04 |
US20110263638A1 (en) | 2011-10-27 |
AU2003280812A1 (en) | 2004-06-15 |
EP1568382B1 (en) | 2013-11-06 |
JP2004182723A (ja) | 2004-07-02 |
US20060052367A1 (en) | 2006-03-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101092048B1 (ko) | Rho 키나아제 억제제 및 프로스타글란딘류를 포함하는녹내장 치료제 | |
US20110263638A1 (en) | Therapeutic agent for glaucoma comprising rho kinase inhibitor and ß- blocker | |
KR102074020B1 (ko) | 술폰아미드 화합물의 조합 | |
US11974994B2 (en) | Agent for treating or preventing glaucoma including a sulfonamide compound and another drug | |
JP4482726B2 (ja) | Rhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類からなる緑内障治療剤 | |
TW202126308A (zh) | 青光眼治療劑與高眼壓症治療劑 | |
US20230277515A1 (en) | Pharmaceutical preparation containing pyridyl aminoacetic acid compound | |
US20220387372A1 (en) | Medicament comprising combination of sepetaprost and rho-associated coiled-coil containing protein kinase inhibitor | |
KR20230051199A (ko) | 세페타프로스트를 함유하는 의약 제제 | |
JP2012250952A (ja) | アデノシン誘導体とRhoキナーゼ阻害剤の組合せ剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A107 | Divisional application of patent | ||
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
AMND | Amendment | ||
E601 | Decision to refuse application | ||
AMND | Amendment | ||
J201 | Request for trial against refusal decision | ||
B701 | Decision to grant | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |