KR920007570B1

KR920007570B1 - 체온 상승제

Info

Publication number: KR920007570B1
Application number: KR1019880005614A
Authority: KR
Inventors: 우에노류조; 우에노류지; 도미오 오다
Original assignee: 가부시끼가이샤 우에노세이야꾸오오요겡뀨쇼; 우에노류조
Priority date: 1987-05-15
Filing date: 1988-05-13
Publication date: 1992-09-07
Also published as: KR880013561A; GB8821816D0; ZA886910B; DE3869471D1; EP0292177B1; EP0292177A1; CA1306699C; GR3004146T3; GB2225531A; ES2038289T3; AU603005B2; US5001154A; AU2221288A

Abstract

내용 없음.

Description

체온 상승제

제1도는 방혈된 쥐에 시험약제 24(13,14-디히드로-15-케토-PGE2 에틸에스테르)의 투여전 및 후의 체온 변화를 나타낸 것이다.

제2도는 방혈된 쥐에 시험약제 δ(13,14-디히드로-6,15-디케토-PGE1 에틸에스테르)의 투여전 및 후의 체온 변화를 나타낸 것이다.

제3-13도는 본 발명의 13,14-디히드로-15-케토-PGEs의 NMR챠트를 나타난 것이다.

본 발명은 15-케토-프로스타글란딘 E 및 그의 유도체를 함유한 체온상승제에 관한 것이다.

심장혈관 및 뇌의과 수술과 같은 체온 강하 수술후에 야기되는 저체온중, 티로이드 호르몬 저분비와 같은 기본 대사의 쇠약에 의해 야기되는 저체온중, 뇌의 장애에 의한 저체온중 또는 예를 들면 교통사고에 의한 심한 출혈 및 의식불명에 의해 야기되는 저체온중으로부터 회복시키기 위한 약제의 개발, 뿐만 아니라 저체온중의 예방을 위한 약제의 개발이 요청되고 있다.

한편, 프로스타글란딘은 각종 약제학적 활성, 항혈소판 응고활성, 자궁근층 자극활성, 항궤양 활성 등을 갖는 것으로 공지되어 있다. 프로스타글란딘중에서, 예를 들어 프로스타글란딘 E2는 발열활성을 갖는 것으로 공지되어 있다. 그러나, 프로스타글란딘 E2는 동시에 혈압을 상당히 감소시키기 때문에 체온의 회복을 위한 약제로 사용될 수 없다. 한편 15-케토-프로스타글란딘 E(이후 15-케토-PGE로 약칭한다) 및 13,14-디히드로-15-케토-프로스타글란딘 E(이후 13,14-디히드로-15-케토-PGE로 약칭한다)는 생체내의 프로스타글란딘 E(이후 PGE로 약칭한다)의 대사에서 효소에 의해 천연적으로 생산되는 물질로 알려져 있다. 이들 15-케토-PGE는 생리적 및 약리학적으로 불활성 물질로 간주되고 있다(Acta physiologica Scandinavica, Vol.66, pp509(1966)). 이들 15-케토-PGE가 발열 활성을 갖는다는 것은 전혀 인식되지 못하였다.

본 발명은 혈압의 감소와 같은 어떤 실제적인 활성이 없는, 15-케토-프로스타글란딘 E 및 그의 유도체(이후 유도체를 포함하여 15-케토-PGEs로 약칭한다)를 함유한 발열 조성물을 제공하는 것이다. α-사슬의 말단 카르복실기가 에스테르형인 15-케토-PGEs는 말초 투여에 의해서도 발열 활성을 나타낸다.

본 발명은 활성 성분으로 15-케토-PGEs를 함유한 체온 상승제를 제공하는 것이다.

본 발명에서, 15-케토-PGEs는 15-위치의 탄소원자가 카르보닐인 15-케토-PGEs, 및 13- 및 14-위치의 탄소원자 사이의 결합이 포화되어 있고, 15-위치의 탄소원자 카르보닐인 13,14-디히드로-15-케토-PEGS를 포함한다. 그러므로, 본 발명은 프로스타글라딘 골격구조중 15-케토 또는 13,14-디히드로-15-케토형인 한 어떤 프로스타글란딘 E일 수도 있으며, 다른 추가의 골격구조 또는 치원체에 의해 제한되는 것이 아니다.

본 명세서에서, 15-케토-PGEs는 하기의 명명법에 따라 표시된다. 15-케토-PGEs는 하기의 기본 구조를 가지며, 프로스타글란딘 골격 구조에서 α-사슬, ω-사슬 및 5원 고리를 구성하는 탄소원자의 위치번호는 명명법에 그대로 사용한다.

즉, 골격 구조에서 탄소원자의 위치번호는 α-사슬의 말단 위치의 카르복실산을 구성하는 탄소원자로부터 출발하여 5원 고리를 통해 ω-사슬까지 이어진다. 즉 1-7은 α-사슬에서 순서대로 탄소원자에 붙여진 것이고, 8-12는 5원 고리의 탄소원자에 붙여진 것이고, 13-20은 ω-사슬의 탄소원자에 붙여진 것이다. α-사슬의 탄소원자가 7위치번호 이하인 화합물에서는 다른 탄소의 위치 번호의 변화없이 이 순서에서 2-7을 제거한다. 다시 말해서 α-사슬에 6탄소원자를 갖는 15-케토-PGEs는 2의 위치를 갖지 않는다. 즉, 이런 종류의 15-케토-PGEs는 14-케토-PGEs로 다시 명명하지 않는다. 탄소원자가 α-사슬에서 증가하는 경우, 증가된 탄소사슬은 다른 탄소원자의 위치번호의 변화없이 위치번호 2의 탄소원자의 치환체로 간주된다. 그러므로, α-사슬에 8탄소원자를 갖는 15-케토-PGEs는 15-케토-1-데카르복시-2-아세트산-PGEs로 명명한다. ω-사슬의 탄소수가 감소하는 경우, 위치 번호는 위치번호 20의 탄소로부터 하나씩 감소하는 것으로 간주한다. ω-사슬에서 탄소원자의 수가 증가하는 경우, 증가된 탄소사슬은 위치번호 20의 탄소의 치환제로 간주된다.

즉, ω-사슬에 10탄소원자를 갖는 15-케토-PGEs는 15-케토-20-에틸-PGEs로 명명한다.

상기의 일반식은 가장 대표적인 특징 구조를 표시한 것이며, 본 명세서에서, 이런 구조를 갖는 화합물은 이에 대한 어떤 설명도 없이 표시된다.

PGE는 일반적으로 11-위치의 탄소원자에 히드록시기를 가지나, 본 명세서에서 ＂PGEs＂의 용어는 보통 PGE의 히드록시기 대신에 다른 기를 갖는 프로스타글란딘도 포함한다. 이런 PGEs는 11-데히드록시-11-치환체-PGEs, 예를 들면 치환체가 메틸기인 경우 11-데히드록시-11-메틸-PGEs로 명명한다.

PGEs는 5,6 및 7위치의 탄소원자 사이의 결합에 따라 PGE1 및 PGE2로 분류된다.

PGE1 및 그의 유도체(이후 PGE1S로 명명한다)는 5 및 6위치, 6 및 7위치의 탄소원자 사이의 결합이 각각 단일 결합인 화합물의 군을 칭한다. PGE2 및 그의 유도체(이후 PGE2로 명명한다)는 5 및 6위치의 탄소원자 사이의 결합이 트랜스-이중 결합인 화합물의 군을 칭한다. 그러므로,

(O)-CH2-의 구조를 갖는 PGE_s는 6-케토-PGE_1S라고 명명하며,

의 구조를 갖는 PGEs는 5,6-데히드로-PGE_2S라고 명명한다.

발열활성은 하기 일반식으로 표시되는 15-케토-PGEs 또는 생리적으로 수용 가능한 그의 염 또는 말단 카르복실기가 에스테르화된 생리적으로 수용 가능한 그의 에스테르에서 현저하게 나타난다.

(식중, R은 히드록실기, 히드록시알칼기, 또는 알킬기이고; Y는 탄화수소 분자체를 구성하는 탄소원자의 부분이 카르보닐이거나, 탄화수소 분자체를 구성하는 수소원자의 부분이 다른 원자 또는 기로 치환될 수 있는 2∼6탄소원자를 갖는 포화 또는 불포화탄화수소잔기이며; Z는 직쇄 또는 고리를 구성할 수 있는 포화 또는 불포화탄화수소 잔기이며, 탄화수소 분자체의 수소원자의 부분은 다른 원자 또는 기로 치환될 수 있다).

Y는 2∼6탄소원자를 갖는 포화 또는 불포화탄화수소 분자체를 나타내며, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 등과 같은 지방족 탄화수소이다. Y는 바람직하게는 6탄소원자를 갖는 탄화수소 사슬일 수 있다.

Y가 불포와 탄화수소 분자체인 PGEs의 예로의 PGE2S, 5,6-데히드로-PGE2S, 2- 및 3-위치사이의 결합이 불포화인 PGEs등이 있다.

Y로 표시되는 탄화수소 분자체를 구성하는 탄소원자의 부분은 카르보닐일 수 있으며, 대표적인 예는 6-위치의 탄소원자가 카르보닐인 6-케토-PGE1S이다.

Y로 표시되는 탄화수소 분자체는 다른 원자 또는 기, 예를 들면 플루오르원자, 염소원자, 대표적으로는 플루오르원자와 같은 할로겐원자; 메틸, 에틸과 같은 알킬기; 히드록실기 등으로 치환될 수 있다. 이런 치환체의 대표적이 예는 3-위치의 탄소원자에 알킬기를 갖는 15-케토-PGEs이다.

Z는 1∼10탄소원자를 갖는 포화 또는 불포화 탄화수소 분자체를 나타낸다. 탄화수소 분자체는 지방족 탄화수소 또는 고리형 탄화수소 그 자체 또는 일부일 수 있다. Z로 표시되는 탄화수소분자체는 다른 원자 또는 기로 치환될 수 있다.

Z의 탄소원자의 수는 직쇄인 경우 바람직하게는 3∼7이다. Z의 탄소원자가 5인 PGEs는 대표적인PGEs에 상응한다. 그러므로, Z로 표시되는 탄화수소 분자체의 탄소원자가 6 또는 6이상인 PGEs는 20-위치의 탄소원자에 치환체를 갖는 PGEs로 간주된다. 즉, Z의 탄소원자 수가 6인 PGEs는

20-메틸-PGEs로 명명한다.

Z로 표시되는 탄화수소 분자체가 어떤 위치에 치환제를 가질 수 있지만, 포화 탄화수소가 더 바람직하다. 시클릭 고리를 갖는 탄화수소 분자체의 예는 고리구성원으로 16- 또는 17-위치의 탄소원자를 함유한 시클로펜틸 또는 시클로헥실 그 자체이다.

Z로 표시되는 탄화수소 분자체는 다른 원자 또는 기, 예를 들면 플루오르원자 또는 염소원자와 같은 할로겐원자; 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소프로페닐과 같은 알킬기; 메톡시, 에톡시와 같은 알콕시기; 히드록시; 페닐기; 페녹시기 등으로 치환될 수 있다. 치환체의 위치는 바람직하게는 16-,17-19- 및/ 또는 20-위치의 탄소원자일 수 있으나, 제한되는 것은 아니다. 바람직한 화합물의 예로는 16-위치의 탄소원자에 1 또는 2개의 같거나 서로 다른 원자 및/또는 기, 예를 들면 플루오르원자와 같은 할로겐원자; 메틸, 에틸과 같은 알킬기; 페닐, 벤질, 페톡시와 같은 치환체를 가질 수 있는 방향족기 히드록실기를 갖는 화합물이 있다. 바람직한 화합물의 다른 예로는 시클릭고리의 구성원으로 16-위치의 탄소원자를 함유한 시클로펜틸, 시클로헥실과 같은 시클로알킬기; 17- 또는 19-위치의 탄소원자에 메틸, 에틸과 같은 알킬기; 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소프로페닐과 같은 알킬기; 20-위치의 탄소원자에 메톡시, 에톡시, 프로폭시와 같은 알콕시기를 갖는 것이 있다.

PGEs의 일반명은 11-위치의 탄소원자가 히드록실기를 가지며 9-위치의 탄소원자가 카르보닐인 프로스탄산 구조를 갖는 화합물에 사용된다. 본 명세서에서, 11-위치의 탄소원자의 히드록실기가 히드록시알킬기 또는 알킬기로 치환된 프로스탄산 화합물도 PGEs로 명명한다. 그러므로, 본 발명의 15-케토-PGEs는 일반식(1)의 R이 히드록시알킬기 또는 알킬기, 예를 들면 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 1-메틸-1-히드록시에틸과 같은 히드록시알킬기; 메틸, 에틸과 같은 알킬기를 나타내는 화합물을 포함한다.

11-위치의 탄소에 대한 R의 입체배위는 α 또는 β 또는 그의 혼합물일 수 있다.

본 발명의 15-케토-PGEs는 생리적으로 수용 가능한 염 또는 말단 카르복시기가 에스테르화된 에스테르일 수 있다.

이런 염을 생성하기 위해 사용되는 양이온은 소듐 및 포타슘과 같은 알칼리금속; 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리토금속; 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 모노메틸모노에탄올아민, 트로메타민, 리신, 암모늄, 테트라알킬암모늄염 등일 수 있다.

15-케토-PGEs의 유용한 에스테르는 메틸, 에틸 프로필, n-부틸, 이소프로필, t-부틸, 2-에틸헥실, 알릴 등과 같은 측쇄를 가질 수 있는 포화 또는 불포화 저급알킬에스테르; 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 등과 같은 지방족 고리에스테르; 벤질, 페닐 등과 같은 치환체를 가질 수 있는 방향족 에스테르; 히드록시에틸, 히드록시이소프로필, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 메톡시이소프로필 등과 같은 히드록시알킬 또는 알콕시알킬에스테르; 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 등과 같은 트리알킬실리에스테르; 테트라히드로피라닐 등과 같은 헤테로고리에스테르일 수 있다. 본 발명에 바람직한 에스테르는 측쇄, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 이소프로필, t-부틸을 가질 수 있는 저급 알킬에스테르; 벤질에스테르; 히드록시에틸, 히드록시이소프로필과 같은 히드록시알킬에스테르등이다.

본 발명의 15-케토-PGEs는 호변이성질체, 광학이성질체, 기하이성질체 등과 같은 각종 이성질체를 포함할 수 있다. 이런 이성질체의 예로는 15-케토-PGEs의 11-위치의 탄소원자의 히드록실기의 15-위치의 탄소원자의 카르보닐기 사이의 호변이성질체가 예시될 수 있다. 후자의 호변이성질체은 16-위치에 플루오르원자와 같은 전자 친화기를 갖는 15-케토-PGEs에서 생성될 수 있다.

11-위치의 탄소원자의 히드록실기와 15-위치의 탄소원자의 카르보닐기 사이의 호변이성질체인 헤미아세탈이 때때로 형성될 수 있으며, R이 히드록실기인 화합물과 헤미아세탈의 평형 혼합물이 생성될 수 있다.

이런 호변이성질체의 평형 혼합물도 본 발명의 15-케토-PGEs에 포함된다.

본 발명의 15-케토-PGEs의 가장 바람직한 군은 5- 및 6-위치의 탄소원자 사이에 이중 결합을 갖거나 6-위치에 카르보닐기를 형성하는 15-케토-PGEs이다. 본 발명의 15-케토-PGEs의 또다른 바람직한 군은 ω-사슬에 8∼10탄소원자를 갖는 것이다. 본 발명의 15-케토-PGEs의 또다른 바람직한 군은 16-위치에 할로겐원자(들) 또는 알킬치환체(들)을 갖는 것이다. 또 다른 바람직한 군은 골격 사슬에 7이상의 탄소원자를 갖는 ω-사슬의 19-위치에 저급알킬, 특히 메틸치환체를 갖는 15-케토-PGEs이다.

가장 바람직한 15-케토-PGEs의 구체적인 예로는 13,14-디히드로-15-케토-19-메틸-PGE2알킬에스테르, 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-PGE2알킬에스테르, 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-11-데히드록시-11R-메틸-PGE2 알킬에스테르, 13,14-디히드로-15-케토-20-메틸-PGE2 알킬에스테르, 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-메틸-PGE2알킬에스테르, 13,14-디히드로-6,15-디케토-19-메틸-PGE1 알킬에스테르, 13,14-디히드로-6,15-디케토-16R,S-플루오로-PGE1 알킬에스테르, 13,14-디히드로-6,15-디케토-16R,S-플루오로-11-데히드록시-11R-메틸-PGE2알킬에스테르, 13,14-디히드로-6,15-디케토-20-메틸-PGE1 알킬에스테르 및 13,14-디히드로-6,15-디케토-16R,S-메틸-PGE1 알킬에스테르가 있다.

본 명세서에서 PGEs는 프로스탄산 골격을 기준으로 명명하였으나, IUPAC명명법에 따라 예를 들면 PGE는 7-{(1R,2R,3R)-3-히드록시-2-[(E)-(3S)-3-히드록시-1-옥테닐]-5-옥소-시클로펜틸}-헵탄산으로 명명되며; PGE2는 (Z)-7-{(1R,2R,3R)-3-히드록시-2-[(E)-(3S)-3-히드록시-1-옥테닐]-5-옥소-시클로펜틸}-헵트-5-엔산으로 명명되고; 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-PGE2는 (Z)-7{(1R,2R,3R)-3-히드록시-2-[(4R,4S)-4-플루오스-3-옥소-1-옥틸]-5-옥소-시클로펜틸}-헵트-5-엔산으로 명명되며: 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-11-데히드록-11R-메틸 PGE2 메틸에스테르는 메틸 7-{(1R,2R,3R)-3-메틸-2-[3-옥소-1-데실]-5-옥소-시클로펜틸}-켑트-5-에노에이트로 명명되고; 13,14-디히드로-6,15-디케토-19-메틸-PGE₂에틸에스테르는 에틸 7-{(1R,2R,3R)-3-히드록시-2-(7-메틸-3-옥소-1-옥틸)-5-옥소-시클로펜틸}-6-옥소-헵타노에이트로 명명될 수 있다.

15-케토-PGEs는 카르복실산형 화합물 또는 카르복시에스테르형 화합물을 뇌실내 투여함으로써 발열활성을 나타낸다. 그러나, 카르복실산형 화합물은 정맥내 주사와 같은 말초 투여 또는 경구 투여에 의해 발열활성을 나타내지 않는다. 한편, 카르복시에스테르형 화합물은 정맥내와 같은 말초 또는 경구 투여할 때조차도 발열활성을 나타낸다.R이 메틸 또는 에틸기와 같은 저급알킬기인 에스테르 화합물은 가장 강한 발열활성을 나타낸다.

체온 상승과 같은 신체 메카니즘의 향상은 예를 들면 출혈과 간츤 쇼크 상태에서 정상 온도 같은 정상 조건에서 벗어난 동물에서 일어난다. 즉 이 화합물은 항상성에서 벗어난 동물 또는 마취하의 동물에 효과적이다.

본 발명에 사용된 15-케토-PEGS는 예를 들면 일본국 특허출원 제18326/1988호의 방법에 의해 제조될 수 있다. 그 내용은 본 명세서의 일부에 있다.

13,14-디히드로-15-케토-PEGS의 실제적인 제법은 하기의 단계를 포함한다 : 합성 챠트(Ⅰ)에 나타낸 바와 같이, 시판되는 코레이락톤(1)의 콜린즈 산화에 의해 제조된 알데히드(2)를 디메틸(2-옥소헵틸)포스페이트 음이온과 반응시켜 α,β-불포화케톤(3)을 수득하고, α,β-불포화케톤(3)을 상응하는 포화 케톤(4)으로 전환시키고, 케톤(4)의 카르보닐기를 디올로 보호시켜 상응하는 케탈(5)을 수득하고, p-페닐 벤조일기를 탈보호시켜 상응하는 알콜(6)을 수득하고, 새롭게 생성된 히드록시기를 디히드로피란으로 보호시켜 상응하는 테트라피라닐에테르(7)를 수득한다. 상기의 방법에 따라 ω사슬이 13,14-디히드로-15-케토-알킬기인 PEGs의 전구체가 제조된다.

상기의 테트라피라닐에테르(7)를 사용하여, 5-, 6- 및 7-위치의 탄소원자로 구성된 기가

-인 6-케토-PGE₁s(15)는 하기의 단계에 따라 제조될 수 있다 : 테트라피라닐에테르(7)를 예를 들면 디이소부틸 알루미늄 수소화물로 환원시켜 상응하는 락톨(8)을 수득하고, 락톨(8)을 (4-카르복시부틸)트리페닐포스포늄 브로마이드로부터 발생된 일리드와 반응시키고, 에스테르화한 후, 5- 및 6-위치의 탄소원자사이의 이중 결합과 9-위치의 탄소원자의 히드록실기를 NBS 또는 요오드로 고리화하여 할로겐화 화합물(11)을 수득하고, 화합물(11)을 예를 들면 DBU로 탈할로겐화하여 6-케토 화합물(13)을 수득한 후, 존스산화 반응 및 보호기의 제거 반응을 수행한다.

더욱이, 5-, 6- 및 7-위치의 탄소원자로 구성된 기가

인 PGE₂s(19)는 하기의 단계에 따라 제조될 수 있다 : 합성 챠트 Ⅱ에 나타낸 바와 같이 상기의 테트라피라닐에테르(7)를 환원시켜 락톨(8)을 수득하고, 생성된 락톨(8)을 (4-카르복시부틸)트리페닐 포스포늄 브로마이드로부터 생성된 일리드와 반응시켜 카르복실산(16)을 수득한 후, (17)의 에스테르화 및 에테르(17)의 존스산화를 수행하여 화합물(18)을 수득하고, 보호기를 제거한다.

출발물질로 상기의 테트라피라닐에테르(7)를 사용하여

의 기를 갖는 PGE₂s의 제조방법과 같은 방법에 의해, 생성된 화합물(18)을 촉매 환원시켜 5- 및 6-위치 사이의 이중 결합을 환원시키고 보호기를 제거함으로서

의 기를 갖는 화합물을 제조할 수 있다.

의 기를 갖는 5,6-데히드로-PGE₂s의 합성은 하기 일반식의 모노알킬구리 착화합물 또는 디알킬구리 착화합물을 4R-t-부틸디메틸실릴옥시-2-시클로펜텐-1-온에 1,4-첨가후 발생된 구리에놀레이트를 6-알콕시카르보닐-1-요오드-2-헥신 또는 유도체로 알킬화함으로써 수행될 수 있다.

11-β형 PGEs는 합성 챠트 Ⅲ에 따라 제조될 수 있다. 본 발명의 15-케토- PGEs는 동물 및 인간을 위한 의약으로 사용될 수 있으며, 보통은 경구투여, 분무에 의한 경구 투여, 정맥내 주사(점적 포함), 피하주사, 좌약등의 방법에 의해 전신적 또는 국소적으로 이용된다. 투여량은 처리될 동물, 환자, 나이, 체중, 증세, 치료효과, 투여경로, 처리시간 등에 따라 결정되나, 바림직하게는 0.001-500mg/kg이다.

경구 투여를 위한 본 발명의 고체 조성물로는 정체, 분말, 과립 등이 있다. 일종 이상의 활성 성분을 합유한 고체 조성물은 락토오즈, 만니톨, 글루코오즈, 히드록시프로필셀룰로오즈, 미세 결정성 셀룰로오즈, 녹말, 폴리비닐피롤리돈, 마그네슘알루미네이트 메타실리케이트와 같은 적어도 하나의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다.

이 조성물은 불활성 희석제 이외에도 윤활제(예, 마그네슘 스테아레이트), 붕해제(예. 셀룰로오즈칼슘 글루코네이트), 안정화제(예, α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린), 에테르화 덱스트린(예. 디메틸 -α-, 디멜틸-β-, 트리메틸-β-또는 히드록시프로필-β-시클로덱스트린), 측쇄 시클로덱스트린(예. 글루코실-또는 말토실-시클로덱스트린), 포르밀시클로덱스트린, 황함유 시클로덱스트린 또는 미소프로톨과 같은 다른 첨가제를 함유할 수 있다. 이런 시클로 덱스트린은 어떤 경우에 15-케토-PGEs와 봉입 화합물을 형성하여 화합물의 안정성을 증가시킬수 있다. 안정성은 종종 인지질과 리포좀을 형성함으로써 증가될 수 있다. 정제 및 환약은 필요하다면 백설탕, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 프탈레이트 등과 같은 장 또는 위장용 필름으로 피복될 수 있으며, 더욱이 2 이상의 층으로 피복될 수 있다. 또한, 이 조성물은 젤라틴과 같이 용이하게 흡수되는 물질로 만들어진 캡슐 형태일 수 있다.

경구 투여용 액체 종서물은 약학적으로 수용 가능한 유제, 용액, 현탁액, 시럽, 엘릭시트 등이며, 정제수 또는 에틸알콜과 같은 일반적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유한다. 이 조성물은 수화제 및 현탁제, 뿐만 아니라 감미제, 조미료, 방향제 및 보존제와 같은 첨가제를 함유할 수 있다.

경구 투여용 조성물은 일종 이상의 활성 물질을 함유할 수 있다.

비경구 투여를 위한 본 발명의 주사제는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 및 유제이다. 수용액 또는 현탁액을 위한 희석제는 예를 들면 주사용 증류수, 생리식염수 및 링게르 용액이다. 비수성 용액 및 현탁액을 위한 희석제는 예를 들면 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유와 같은 식물성 오일, 에탄올과 같은 알콜 및 폴리소르베이트이다. 이 조성물은 보존제, 수화제, 유화제, 분산제 등과 같은 다른 첨가제를 함유할 수 있다.

이들은 예를 들면 박테리아 방지 필터를 통한 여과, 살균제와의 혼합, 기체 멸균 또는 광조사 멸균에 의해 멸균된다. 이들은 멸균 고체 조성물을 제조하고 사용전에 멸균수 또는 주사용 멸균 용액에 용해시킴으로써 제조될 수 있다.

[실시예 1]

(뇌실내 주사에 의한 발열 활성)

위스터 숫컷 쥐(8주)를 시험 동물로 사용된다.

쥐에 1.25g/kg의 우레탄을 복강내 주사함으로써 마취시키고, 펠레그리노의 쥐의 뇌 아트라스에 따라 시험 약제를 투여하기 위해 축뇌실에 스테인레스 가이드 캐뉼라를 삽입한다.

각 시험 약제를 인공 뇌척수액에 용해시키고, 3μl중의 약제 400mg을 주사 캐뉼라를 통해 15초간 주사한다. 대조를 위해 인공 뇌척수액만도 주사한다. 직장에서 체온을 계속적으로 측정한다. 체온의 상승은 투여전의 온도로부터 ℃로 표시한다. 결과는 표 1에 나타난다.

[표 1]

[실시예 2]

(정맥내 주사에 의한 발열 활성)

시험 동물은 체중이 200±10g인 위스터 숫컷 쥐(8)주이다. 쥐에 1.25g/kg의 우레탄을 복강내 주사함으로써 마취시킨다. 각 시험 약제를 에틸알콜에 용해시킨다. 이 에틸알콜 용액을 사용 직전에 링게르 용액으로 50배 이상 희석하고, 1mg/kg의 각 시험 약제를 정맥내 투여한다. 실시예 1과 같은 방법으로 체온을 측정한다.

에틸알콜을 함유한 링게르 용액을 대조를 위해 투여한다. 체온의 상승은 투여전에 체온으로부터 0℃로 나타낸다. 결과는 표 2에 나타난다.

[표 2]

[시험약제]

(상응하는 화합물의 n.m.r챠트의 도면 번호는 각각 화합물의 번호 뒤의 괄호안에 나타낸다.)

표 2에 나타난 바와 같이, 15-케토-PGEs는 정맥내 투여와 같은 말초 투여에 의해서도 명백하게 발열활성을 나타낸다.

[실시예 3]

시험 약제를 5mg/kg량으로 정맥내 투여하는 것을 제외하고는 실시예 2와 같은 방법으로 실험을 수행한다. 결과는 표 3에 나타낸다.

[표 3]

[실시예 4]

[출혈시의 발열 활성(체온 회복)]

위스터 숫컷 쥐(체중 : 200g)의 등에 1.5g/kg의 우레탄을 피하 주사하여 마취시킨다. 심장을 칼로 찔러 체중의 1.5%에 해당하는 총 부터 3ml의 피를 채취함으로써 출혈을 유도한다. 실온에서 60분간 유지한 후, 시험 약제를 링게르 용액에 용해시킴으로써 제조된 시험 용액을 0.5 또는 1mg/kg량이 되독록 정맥내 투여하고, 체온 변화를 관찰한다. 링게르 용액은 대조를 위해 투여한다.

결과는 표 4 및 제1 및 2도에 나타낸다.

[표 4]

(출혈된 쥐에 대한 발열 활성)

제1도는 출혈된 쥐에 시험 약제 24(13,14-디히드로-15-케토-PGE₂에틸에스테르)의 투여전 및 후의 체온 변화를 나타낸 것이다.

제2도는 출혈된 쥐에 시험 약제 8(13,14-디히드로-6,15-디케토-PGE₁에틸에스테르)의 투여전 및 후의 체온 변화를 나타낸 것이다.

도면에서 (1),(2) 및 (3)은 각각 1mg/kg, 0.5mg/kg 및 링게르 용액 단독 투여한 결과 해당한다.

표 4 및 제1 및 2도에서 명백히 나타난 바와 같이, 본 발명의 15-케토-PGEs로 투여된 쥐의 군은 약량 반응 발열이 관찰되며, 링게르 용액을 투여한 군에서의 투여 후에도 체온이 계속 떨어진다.

본 발명의 화합물은 출혈에 의해 정상 체온을 유지할 수 없는, 즉 항상성에서 벗어난 저체온(33℃)의 조건하의 동물에 대한 화합물의 발열 활성이 증명되었기 때문에 심한 출혈 및 외과 수술에 의한 저체온증으로부터 체온을 회복하기 위한 약제로 유용하다.

[실시예 5]

(진정 활성)

강한 발열 활성을 갖는 19-메틸형 화합물을 진정 표과에 있어 PGE2 메틸에스테르와 비교한다. 잡종성견을 개를 위한 홀더로 묶고 앞발에 링게르 용액에 용해된 시험 약제를 정맥내 투여한다.

진정활성은 다음과 같이 평가한다 :

진정도 1 : 신체의 운동이 사라진다.

2 : 눈이 감긴다.

3 : 홀딩 벨트에 의지한다.

[표 5]

표 5의 결과에서, 본 발명의 시험 약제는 진정 활성을 나타내지 않으며, PGE2 메틸에스테르는 명백한 진정 활성을 나타낸다.

[실시예 6]

(급성 독성)

시험 약제의 급성 독성(LD50)은 정맥내 주사에 Slcddy 암컷 생쥐(5주)에서 평가한다. 결과는 표 6에 나타낸다.

[표 6]

본 발명의 15-케토-PGEs는 발열 활성을 가지며, 에스테르 화합물은 뇌실내 주사에 의한 마찬가지로 정맥내 주사 또는 경구 투여와 같은 말초 투여에 의해서도 활성을 나타낸다. 이 화합물은 쇼크 상태 및 예를 들면 출혈에 의해 체온과 같은 정상적인 신체 메카니즘을 유지할 수 없는, 즉 항상성에서 벗어난 동물에서 발열 활성과 같은 신체 메카니즘의 향상을 가져온다.

따라서, 본 발명의 15-케토-PGEs는 외과 수술과 같은 체온 강화 수술 후 야기되는 저체온등, 티로이드 호르몬 저분비와 같은 기본 대사비의 감쇠에 수반되는 저체온증, 뇌의 장애에 의한 저체온증, 심한 출혈 및 의식불명에 의한 저체온증, 주변 온도의 하강에 의한 저체온증, 땀 및 혈관 확장에 의한 체표면의 열손실에 의한 저체온증, 질식에 의한 저체온증으로부터 회복하기 위한 약제로 유용하며, 또한 쇼크 상태에서 떨어지는 체온을 상승시켜 각종 신체 메카니즘을 쇼크 상태에서 회복시키며 항상성을 향상시키는 약제로 유용하다. 또한 상기 저체온증을 예방히기 위한 약제로 유용하다.

합성 챠트 Ⅰ

Claims

15-케토-PEGs를 함유한 체온 상승제.

제1항에 있어서, 15-케토-PGEs가 하기의 일반식으로 표시되는 화합물, 생리적으로 수용 가능한 그의 염 또는 에스테르인 체온 상승제.

(식중, R은 히드록실기, 히드록시알킬기 또는 알킬기이고; Y는 탄화수소 분자체를 구성하는 탄소원자의 일부가 카르보닐이거나, 탄화수소 분자체가 다른 원자 또는 기로 치환될 수 있는 2∼6탄소원자를 갖는 포화 또는 불포화 탄화수소 분자체이며; Z는 고리를 형성할 수 있으며, 탄화수소 분자체가 다른 원자 또는 기로 치환될 수 있는 1∼10 탄소원자를 갖는 포화 또는 불포화 탄화수소 분자체이다.)

제2항에 있어서, Z로 표시되는 탄화수소 분자체가 히드록실기, 알킬기, 페닐기, 알콕시기 및 페녹시기 또는 할로겐원자에서 선택된 기 또는 원자로 치환된 체온 상승제.

제2항에 있어서, 15-케토-PEGs가 15-케토-PEGs의 에스테르인 체온 상승제.

제2항에 있어서, Z가 일반식 -CH2CH2CH2CH(R1)(R2)(식중, R1은 수소원자 또는 메틸기이고, R2는 메틸기, 에틸기 또는 프로필기이다)의 기를 나타내는 체온 상승제.

제2항에 있어서, Z가 플루오로 알킬기인 체온 상승제.

제1항에 있어서, 15-케토-PGEs가 13,14-디히드로-15-케토-PEGs인 체온 상승제.

제1항에 있어서, 15-케토-PGEs가 13,14-디히드로-15-케토-19-메틸-PEGs인 체온 상승제.

제1항에 있어서, 15-케토-PGEs가 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오르-PGEs인 체온 상승제.

제1항에 있어서, 15-케토-PGEs가 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오르-11-데히드록시-11R-메틸-PGEs인 체온 상승제.

제1항에 있어서, 15-케토-PGEs가 13,14-디히드로-15-케토-3R,S-메틸-PGEs인 체온 상승제.

제1항에 있어서, 15-케토-PGEs가 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-메틸-PGEs인 체온 상승제.

제1항에 있어서, 15-케토-PGEs가 13,14-디히드로-6,15-디케토-PGEs인 체온 상승제.