JPH0692305B2

JPH0692305B2 - 体温上昇剤

Info

Publication number: JPH0692305B2
Application number: JP11719288A
Authority: JP
Inventors: 隆三上野; 隆司上野; 冨雄小田
Original assignee: 株式会社上野製薬応用研究所
Priority date: 1987-05-15
Filing date: 1988-05-13
Publication date: 1994-11-16
Anticipated expiration: 2009-11-16
Also published as: JPH01151519A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は15−ケト−プロスタグランジンＥ類を含む体温
上昇剤に関する。

従来技術および課題心臓血管手術、脳外科手術等の低体温手術後の低体温、
あるいは、甲状線ホルモン分泌不全等による基礎代謝率
の低下に伴う低体温、脳の障害に伴う低体温、あるいは
交通事故等による多量出血や意識障害に際して発生する
体温低下等から体温を回復させるための薬剤あるいは、
これら体温低下を防止するための薬剤の開発が求められ
ている。

プロスタグランジン類には種々の薬理作用、例えば血管
拡張、起炎作用、血小板凝集抑制作用、子宮筋刺激作
用、抗潰瘍作用等が認められている。プロスタグランジ
ン類のうち、例えば、プロスタグランジンE₂は体温上昇
作用を有することが知られている。しかしながら、同時
に強い血圧降下作用を有するので、上記のような体温を
回復させるための薬剤として使用することは困難であ
る。一方、15−ケト−プロスタグランジンＥ（以下、15
−ケト−PGE）および13,14−ジヒドロ−15−ケト−プロ
スタグランジンＥ（以下、13,14−ジヒドロ−15−ケト
−PGE）はプロスタグランジンＥ（以下、PGE）が生体内
中、酵素による代謝反応によって自然に代謝産生される
物質として知られており、15−ケト−PGEは生理学的、
薬理学的にこれら不活性な物質と考えられていた（アク
タ・フィジオロジカ・スカンディナヴィカ（Acta Physi
-ologica Scandinavica）第66巻509頁、1966年）。ま
た、15−ケトPGEに体温上昇作用があることについて
は、まったく知られていない。本発明者は、15−ケト−
PGEおよびそれらの誘導体（以下、15−ケト−PGE類）が
脳内投与により、また、15−ケト−PGE類のうち、α鎖
末端のカルボキシル基がエステル体の化合物では末梢性
の投与によっても体温上昇作用のあること、さらに15−
ケト−PGE類には血圧降下が認められないことを究明し
た。

課題を解決するための手段本発明は、15−ケト−PGE類を有効成分として含有する
ことを特徴とする体温上昇剤を提供する。

本発明においては15−ケト−PGE類とは、15位の炭素が
カルボニル基である15−ケト−PGE類、さらに13-14位の
炭素結合が飽和し、15位の炭素がカルボニル基である1
3,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE類を包括する。従っ
て、プロスタグランジン骨格において15−ケト体あるい
は13,14−ジヒドロ−15−ケト体であるPGE類であればよ
く、他の骨格，置換基等によって特に制限されない。

本明細書において15−ケト−PGE類は以下の命名の仕方
によって表記する。即ち、15−ケト−PGE類は下記基本
骨格：に基づき、この基本骨格のα鎖、ω鎖および５員環を構
成する炭素の番号はこれをそのまま用いる。即ち、基本
骨格を構成する炭素の番号はカルボン酸を１とし５員環
に向って順に２〜７までをα鎖上の炭素に、８〜12まで
を５員環の炭素に、13〜20までをω鎖上に付している
が、炭素数がα鎖上で減少する場合、２位から順次番号
を抹消し、α鎖上で増加する場合２位にカルボキシル基
（１位）に代る置換基がついたものとして命名する。炭
素数がω鎖上で減少する場合、20位から炭素の番号を順
次減じ、ω鎖上で増加する場合、21番目以後の炭素原子
は置換基として命名する。また、立体配置に関しては、
特に断りのないかぎり、上記基本骨格の有する立体配置
に従うものとする。

一般にはPGEとは、11位の炭素に水酸基を有する化合物
を云うが、本明細書では11位の水酸基に代えて他の基を
有するものを包括してPGE類と称し、その場合、11−デ
ヒドロキシ−11置換体の形で命名する。

さらにPGE類は、５、６および７位の炭素の結合の仕方
によりPGE₁類とPGE₂類に分類される。

PGE₁類とは５、６および７位の炭素が単結合で結合して
いる一群の化合物を云い、PGE₂類とは、５位と６位の炭
素がトランス型二重結合で結合している一群の化合物を
云う。従って、で示される結合を有する化合物は６−ケト−PGE₁類と称
し、で示される結合を有する化合物は5,6−デヒドロ−PGE₂
類と称する。

本発明において15−ケト−PGE類の体温上昇作用は、特
に一般式：［式中、Ｒは水酸基、ヒドロキシアルキル基またはアル
キル基；Ｙは飽和または不飽和の、炭素数が２〜６の炭化水素鎖
（該炭化水素鎖を構成する炭素の一部はカルボニル基を
形成してよく、また炭化水素鎖は、原子または基によっ
て置換されていてもよい）；Ｚは炭素数１〜10の飽和または不飽和の直鎖あるいは環
を構成する炭化水素基（該炭化水素基は基または原子に
よって置換されていてもよい）；をそれぞれ表わす］で
表わされるプロスタグランジンＥ類またはその生理学的
に許容される塩、あるいはカルボキシル基がエステル化
されたものにおいて顕著である。

Ｙが飽和または不飽和の、炭素数が２〜６の炭化水素鎖
としては、アルキル鎖、アルケニル鎖、アルキニル鎖等
の直鎖炭化水素基鎖があげられ、特に好ましくは炭単数
６の炭化水素鎖である。

Ｙが不飽和炭化水素鎖の例は前記PGE₂類、5,6−デヒド
ロ−PGE₂類の他、例えば2-3位の炭素結合が不飽和であ
るPG類が例示される。

Ｙで示される炭化水素鎖を構成する炭素の一部はカルボ
ニル基を形成していてもよく、その典型的な例は６位の
炭素がカルボニル基を形成する６−ケト−PGE₁類であ
る。

Ｙで示される炭化水素鎖は原子または基によって置換さ
れていてもよい。その様な原子または基の例はフッ素、
塩素などのハロゲン原子、メチル、エチルなどのアルキ
ル基、水酸基等であり、その典型的な例は３位の炭素に
アルキル基を有するPG類である。

Ｚは炭素数１〜10の飽和または不飽和の炭化水素基を示
し、該炭化水素基はそれ自体環を形成していてもよく、
あるいは、原子または基によって置換されていてもよ
い。

炭化水素基Ｚは炭素数３〜７の直鎖ものが特に好まし
い。炭素数５のものはω鎖の炭素数が８である一般的な
PG類に該当するものである。従って、前述のごとく、Ｚ
で示される炭化水素基の炭素数が６以上のものは、ω鎖
の20位の炭素の置換基として表現する。（即ちＺの炭化
水素基の炭素数が６のものは20−メチル−PG類と云
う）。

不飽和結合は、Ｚのいかなる位置にあってもよいが、不
飽和結合を有さないものの方が好ましい。Ｚが環を形成
する炭化水素基の例は、ω鎖の16位または17位の炭素自
体を環構成炭素とするシクロペンチル基やシクロヘキシ
ル基等がある。

Ｚで示される炭化水素基は原子または基によって置換さ
れていてもよい。これらの原子または基はフッ素、塩素
などのハロゲン原子；メチル、エチル、イソプロピル、
イソプロペニルなどのアルキル基；メトキシ、エトキシ
などのアルコキシ基；水酸基；フェニル基；フェノキシ
基等である。置換する原子または基の位置は限定的では
ないがω鎖の炭素番号で表わして16位、17位、19位およ
び／または20位が典型的である。特に16位に１または２
個の同一または異なる原子、例えばフッ素などのハロゲ
ン原子または置換基、例えばメチル、エチルなどのアル
キル基、水酸基、置換基を有することもあるフェニル
基、ベンジル基、フエノキシ基あるいは、16位の炭素を
構成員子とするシクロペンチル、シクロヘキシルなどの
シクロアルキル基;17位または19位にメチルなどのアル
キル基;20位にメチル、エチル、イソプロピル、イソプ
ロペニルなどのアルキル基、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシなどのアルコキシ基等を有する化合物が好まし
い。

PGE類は一般には９位の炭素がカルボニル基を構成し11
位の炭素に水酸基を有するプロスタン酸骨格を有する化
合物を総称するが、本明細書では、11位の水酸基に代え
て、ヒドロキシアルキル基またはアルキル基を有する化
合物もPGE類に包含されたものとして扱かう。従って本
発明の15−ケト−PGE類には一般式［Ｉ］のＲが水酸
基、ヒドロキシアルキル基またはアルキル基である化合
物が含まれる。ヒドロキシアルキル基としてはヒドロキ
シメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ
エチル基、１−メチル−１−ヒドロキシエチル基が好ま
しく、アルキル基としては低級アルキル基、特にメチル
基、エチル基等が好ましい。

11位の炭素に関するＲの立体配置はα，βまたはそれら
の混合物であってもよい。

さらにＲが水酸基の場合は、該水酸基と15位のカルボニ
ル基間で生ずる互変異性体であるヘミアセタール体とＲ
が水酸基である化合物との平衡混合物を生ずる場合があ
るが、本発明15−ケト−PGE類はこれらの互変異性体も
包含する。

本発明PGE類は、塩であってもあるいはカルボキシル基
がエステル化されていてもよい。塩としては生理学的に
許容し得る塩、例えばナトリウム、カリウム等のアルカ
リ金属の塩、カルシウム、マグネシウムのごときアルカ
リ土類金属の塩または生理学的に許容し得るアンモニウ
ム塩、例えばアンモニア、メチルアミン、ジメチルアミ
ン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、ピペリジ
ン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、モノ
メチルモノエタノールアミン、トロメタミン、リジン、
テトラアルキルアンモニウム塩等であってよい。エステ
ルとしては例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、
イソプロピル、ターシャリーブチル、２−エチル−ヘキ
シル、アリルの不飽和結合を有していてもよい直鎖また
は側鎖を有するアルキルエステル等；例えばシクロプロ
ピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の脂環式基を
有するエステル；例えば、ベンジル、フェニル等の芳香
族基を有するエステル（芳香族基は置換基を有していて
もよい）；例えば、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソ
プロピル、ヒドロキシプロピル、ポリヒドロキシエチ
ル、ポリヒドロキシイソプロピル、メトキシエチル、エ
トキシエチル、メトキシイソプロピル等のヒドロキシア
ルキルまたはアルコキシアルキルエステル、トリメチル
シリル、トリエチルシリル等のアルキルシリルエステ
ル、テトラヒドロピラニルエステルが例示される。

好ましいエステルは例えばメチル、エチル、プロピル、
ｎ−ブチル、イソプロピル、ターシャリーブチル等の直
鎖または側鎖を有する低級アルキルエステル；ベンジル
エステル；例えばヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプ
ロピル等のヒドロキシアルキルエステルである。

本発明15−ケト−PGE類は上記した化合物の異性体を包
含する。これらの異性体の例は、11位の水酸基と15位の
カルボニル基間の互変異性体、あるいは光学異性体、幾
何異性体等が例示される。

11位の水酸基と15位のカルボニル基間の互変異性体は、
16位に電子吸引性基を、例えばフッ素を有するものにお
いて形成され易い。

異性体の平行混合物、例えばラセミ体、互変異性体のヒ
ドロキシ化合物とヘミアセタールの平衡混合物もそれぞ
れ単独の場合と同様の効果を示す。

本発明において特に好ましい15−ケト−PGE類は5-6位の
炭素結合が２重結合であるものあるいは６位の炭素がカ
ルボニル基を形成するものである。また別の好ましい一
群は炭素数が20〜22の15−ケト−PGE類である。さらに
また別の好ましい一群は16位にハロゲン原子またはアル
キル基が置換した15−ケト−PGE類である。さらに19位
にアルキル基を有する炭素数20以上の15−ケト−PGE類
である。

特に好適な15−ケト−PGE類は、13,14−ジヒドロ−15−
ケト−19−メチル−PGE₂アルキルエステル、13,14−ジ
ヒドロ−15−ケト−16R,S−フロロ−PGE₂アルキルエス
テル、13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−フロロ−11
−デヒドロキシ−11R−メチル−PGE₂アルキルエステ
ル、13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−メチル−PGE₂ア
ルキルエステル、13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−
メチル−PGE₂アルキルエステル、13,14−ジヒドロ−6,1
5−ジケト−19−メチル−PGE₁アルキルエステル、13,14
−ジヒドロ−6,15−ジケト−16R,S−フロロ−PGE₁アル
キルエステル、13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−16R,S
−フロロ−11−デヒドロキシ−11R−メチル−PGE₁アル
キルエステル、13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−20−
メチル−PGE₁アルキルエステル、13,14−ジヒドロ−6,1
5−ジケト−16R,S−メチル−PGE₁アルキルエステル等で
ある。

本明細書ではPGE類の命名はプロスタン酸骨格にもとづ
いて行なう。これをIUPACに基づいて命名すると、例え
ばPGE₁は７−｛（1R,2R,3R）−３−ヒドロキシ−Ｚ−
［（Ｅ）−（3S）−３−ヒドロキシ−１−アセチル］−
５−オキソ−シクロペンチル｝−ペプタン酸；PGE₂は
（Ｚ）−７−｛−（1R,2R,3R）−３−ヒドロキシ−２−
［（Ｅ）−（3S）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］
−５−オキソ−シクロペンチル］−ヘプト−５−エン
酸;13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−フロロ−PGE₂
は（Ｚ）−７−｛（1R,2R,3R）−３−ヒドロキシ−２−
［（4R,4S）−４−フルオロ−３−オキソ−１−オクチ
ル］−５−オキソ−シクロペンチル｝−ヘプト−５−エ
ン酸;13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル−11−デ
ヒドロキシ−11R−メチル−PGE₂メチルエステルはメチ
ル７−｛（1R,2S,3R）−３−メチル−２−［３−オキ
ソ−１−デシル］−５−オキソ−シクロペンチル｝−ヘ
プト−５−エノエート;13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト
−19−メチル−PGE₂エチルエステルはエチル７−
｛（1R,2R,3R）−３−ヒドロキシ−２−（７−メチル−
３−オキソ−１−オクチル）−５−オキソ−シクロペン
チル｝−６−オキソ−ヘプタノエートである。

本発明15−ケト−PGE類の体温上昇作用は、脳室内投与
法ではα鎖末端がカルボン酸型であっても、またはメチ
ルやエタノールアミン等のエステル化合物であっても認
められる。しかしながら、静脈注射、経口投与等の末梢
投与法では、カルボン酸型のものは体温上昇作用は認め
られない。一方、エステル化合物は静脈注射、経口投与
等の末梢投与によっても体温上昇が認められ、体温上昇
作用の最も強いものはメチル、エチル等の低級アルキル
エステル化合物である。

また、出血などによりショック状態となり、正常な体温
などの身体機能を保てなくなった状態、即ち、恒常性に
破綻をきたした動物あるいは麻酔下の動物に対しても体
温上昇作用など身体機能の改善を示す。

本発明に用いられる15−ケト−PGE類は例えば特願昭63-
18326号に記載の方法によって製造することができる。
これらの記載は本願明細書の一部とする。

13,14−ジヒドロ−15−ケト体の具体的製造法として
は、合成チャート（Ｉ）に示すごとく、市販のコーリー
ラクトン（１）にコリンズ酸化して得たアルデヒド体
（２）にジメチル（２−オキソヘブチル）ホスホネート
アニオンを反応させて、α，β−不飽和ケトン（３）を
得、これを還元してケトン（４）を得、該ケトンのカル
ボニル基をジオールと反応させてケタール（５）として
保護し、次いで脱ｐ−フェニルベンゾイル化によってア
ルコール（６）を得、この新たに生じた水酸基をジヒド
ロピランで保護し、テトラピラニルエーテル（７）とす
る。これによって、ω鎖が13,14−ジヒドロ−15−ケト
−アルキル基であるプロスタグランジンＥ類の前駆体を
得る。

上記テトラピラニルエーテル（７）を原料として、である６−ケト−PGE₁類（15）はテトラピラニルエーテ
ル（７）をジイソブチルアルミニウムヒドリドなどを用
いて還元しラクトール（８）を得、これに（４−カルボ
キシブチル）トリフェニルホスホニウムブロミドから得
たイリドを反応させ、次いでエステル化した後、５−、
６−位の二重結合と９位の水酸基とをNBS又はヨウ素を
用いて環化して、ハロゲン化物（11）を得、これをDBU
等を用いて脱ハロゲン化して、６−ケト体（13）を得、
ジョーンズ酸化後、保護基を外すことによって得ること
ができる。

更に、であるPGE₂類（19）は、上記テトラピラニルエーテル
（７）を還元してラクトール（８）を得、これに（４−
カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブロミド
から得たイリドを反応させてカルボン酸（16）を得、次
いでエステル化（17）した後、ジョーンズ酸化（18）
し、次いで保護基を外すことにより得ることができる。

上記テトラピラニルエーテル（７）を原料として、であるPGE₁類を得るには、であるPGE₂類と同様にし、得られた化合物（18）の５位
−６位の二重結合を接触還元し、次いで、保護基を外す
ことにより得ることができる。５−、６−および７−位
の炭化水素鎖が、である5,6−デヒドロ−PGE₂類の合成は、下に示すよう
なモノアルキル銅錯体あるいはジアルキル銅錯体を4R-t−ブチルジメチルシリルオキシ−２−シクロペン
テン−１−オンに1,4−付加して生じる銅エノレートを
６−カルボアルコキシ−１−ヨード−２−ヘキシンある
いはこれの誘導体で捕捉することにより合成し得る。

11−β体について合成チャートIIIのごとくして製造で
きる。

本発明15−ケト−PGE類は動物およびヒト用の薬剤とし
て使用してもよく、通常、全身的あるいは局所的に経
口、静脈内注射（点滴を含む）、皮下注射、座剤などの
方法で使用される。投与量は動物、ヒト、年令、体重、
症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なる
が、好ましくは0.001〜500mg/kgである。

本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠
剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物
においては１つまたはそれ以上の活性物質が、少なくと
も１つの不活性な希釈剤、例えば、乳糖、マンニトー
ル、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶
セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケ
イ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は常
法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステ
アリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グルコン
酸カルシウムのような崩壊剤、α−、β−またはγ−シ
クロデキストリン、ジメチル−α、ジメチル−β−、ト
リメチル−β−またはヒドロキシプロピル−β−シクロ
デキストリン等のエーテル化シクロデキストリン、グル
コシル−、マルトシル−シクロデキストリン等の分枝シ
クロデキストリン、ホルミル化シクロデキストリン、硫
黄含有シクロデキストリン、ミソプロトールのような安
定剤を含有していてもよい。上記シクロデキストリン類
を用いた場合、シクロデキストリン類と包接化合物を形
成して安定性が増大する場合がある。また、リン脂質を
用い、リポソーム化することにより、安定性が増加する
場合がある。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチ
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸
溶性物質のフィルムで被覆してもよいし、また、２以上
の層で被覆してもよい。更にゼラチンのような吸収され
得る物質のカプセル剤としてもよい。

経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を
含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製
水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以
外に湿潤剤、懸濁化剤のような補助剤、甘味剤、風味
剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。

経口投与のためのその他の組成物としては、１つまたは
それ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により
処方されるスプレー剤が含まれる。

本発明による非経口投与のための注射剤としては無菌の
水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含す
る。水性の溶液剤、懸濁剤用媒体としては、例えば注射
用蒸留水、生理食塩水およびリンゲル液が含まれる。

非水性の溶液剤、懸濁剤用媒体としては、例えばプロピ
レングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油
のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポ
リソルベート等がある。このような組成物は、さらに防
腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような補助剤を含んで
いてもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルター
を通す濾過、殺菌剤の配合、ガス滅菌または放射線滅菌
によって無菌化される。これらはまたは無菌の固体組成
物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に
溶解して使用することができる。

実施例１（脳室内投与による体温上昇作用）被験動物としてウィスター系雄性ラット（生後８週令）
を用いた。

ラットはウレタン1.25g/kg腹腔内投与により麻酔し、被
験薬投与のためにPellegrinoのラット脳アトラスに従
い、側脳室内へステンレス製のガイドカニューレを挿入
した。

被験薬をそれぞれ人工脳脊髄液に溶解し、インジェクシ
ョンカニューレにより３μｌ（薬剤として400ng）を15
秒かけて注入した。コントロールには人工脳脊髄液のみ
を注入した。体温は直腸温を連続的に測定した。体温上
昇度は投薬前の体温から上昇度数（℃）にて表わした。

結果を第１表に示す。

実施例２（静脈内投与による体温上昇作用）ウイスター系雄性ラット８週令をウレタン1.25g/kg腹腔
内投与により麻酔した。被験薬はエタノールに溶解し、
用時リンゲル液で希釈し、1mg/kg宛尾静脈内へ投与し
た。エタノールの最高濃度は２％とした。対照は被験薬
を含まないエタノール・リンゲル溶液とし、各実験でそ
の影響を必ず確認した。体温は実施例１と同様にして測
定した。結果を第２表に示す。

被験薬（（）内は該当化合物のn.m.r.の図番を示す） 1:13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE₁ 2:13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE₁エチルエステル 3:13,14−ジヒドロ−15−ケト−Δ²−PGE₁ 4:13,14−ジヒドロ−15−ケト−Δ²−PGE₁メチルエステ
ル 5:13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル−PGE₁メチ
ルエステル 6:13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−PGE₁ 7:13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−PGE₁メチルエステ
ル 8:13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−PGE₁エチルエステ
ル 9:（±）13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−PGE₁エチル
エステル 10:13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−PGE₁n−ブチルエ
ステル 11:13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−16R,S−メチル−P
GE₁メチルエステル 12:13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−16R,S−メチル−P
GE₁エチルエステル（第３図） 13:13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−16,16−ジメチル
−PGE₁エチルエステル 14:13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−16R,S−フロロ−P
GE₁エチルエステル 15:13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−19−メチル−PGE₁
メチルエステル 16:13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−19−メチル−PGE₁
エチルエステル（第４図） 17:13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−11−デヒドロキシ
−11R−ヒドロキシメチル−19−メチル−PGE₁メチルエ
ステル 18:13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−20−メチル−PGE₁
エチルエステル 19:13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−11−デヒドロキシ
−11R−メチル−PGE₁メチルエステル 20:13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−11−デヒドロキシ
−11R−メチル−PGE₁エチルエステル（第５図） 21:13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−16R,S−フロロ−1
1−デヒドロキシ−11R−メチル−PGE₁エチルエステル
（第６図） 22:13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE₂ 23:13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE₂メチルエステル 24:13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE₂エチルエステル
（第７図） 25:13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE₂n−プロピルエス
テル 26:13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE₂n−ブチルエステ
ル 27:13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE₂ベンジルエステル 28:13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE₂ヒドロキシエチル
エステル 29:13,14−ジヒドロ−15−ケト−Δ²-PGE₂メチルエステ
ル（第８図） 30:13,14−ジヒドロ−15−ケト−3R,S−メチル−PGE₂メ
チルエステル 31:13,14−ジヒドロ−15−ケト−3R,S−メチル−PGE₂エ
チルエステル（第９図） 32:13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−メチル−PGE₂
メチルエステル 33:13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−メチル−PGE₂
エチルエステル（第10図） 34:13,14−ジヒドロ−15−ケト−3R,S,16R,S−ジメチル
−PGE₂メチルエステル 35:13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジメチル−PGE
₂メチルエステル 36:13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジメチル−PGE
₂エチルエステル 37:13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−ヒドロキシ−P
GE₂エチルエステル 38:13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−フロロ−PGE₂
（15−位のカルボキシル基と11−位の水酸基間の互変異
性体との平衡混合物） 39:13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−フロロ−PGE₂
メチルエステル 40:13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−フロロ−PGE₂
エチルエステル 41:13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−フロロ−20−
メチル−PGE₂メチルエステル（第11図） 42:13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−フロロ−11−
デヒドロキシ−11R−メチル−PGE₂エチルエステル（第1
2図） 43:13,14−ジヒドロ−15−ケト−11−デヒドロキシ−11
R−メチル−PGE₂エチルエステル 44:13,14−ジヒドロ−15−ケト−17S−メチル−PGE₂メ
チルエステル 45:13,14−ジヒドロ−15−ケト−19−メチル−PGE₂メチ
ルエステル 46:13,14−ジヒドロ−15−ケト−19−メチル−PGE₂エチ
ルエステル 47:13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−メトキシ−PGE₂メ
チルエステル 48:13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−メトキシ−Δ²-PG
E₂メチルエステル 49:13,14−ジヒドロ−15−ケト−3R,S−メチル−20−メ
トキシ−PGE₂メチルエステル 50:13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジメチル−20
−メトキシ−PGE₂メチルエステル 51:13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−イソプロピリデン
−PGE₂ 52:13,14−ジヒドロ−15−ケト−−20−イソプロピリデ
ン−PGE₂メチルエステル 53:13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル−PGE₂メチ
ルエステル 54:13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル−PGE₂エチ
ルエステル 55:13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル−11−デヒ
ドロキシ−11R−メチル−PGE₂メチルエステル 56:15−ケト−16R,S−フロロ−PGE₂メチルエステル（第
13図） 57:PGE₁ 58:PGE₂ 59:PGE₂メチルエステル第２表より明らかなごとく、本発明に用いる15−ケトPG
E類は、静脈注射などの末梢投与によっても体温上昇作
用を示す。

実施例３被験薬剤を5mg/kg当たり静脈内投与した以外は、実施例
２と同様に試験した。結果を第３表に示す。

実施例４（脱血負荷時における体温上昇（回復）作用）ウィスター系雄性ラット（体重200g）を1.5g/kgウレタ
ンの背部皮下投与により、麻酔し、体重の1.5％相当量
（3ml）の血液を心臓より採血した。60分間室内に放置
した後、100μｌのリンゲル液中に、被験薬を0.5および
1mg/kg投与量となるように溶解し、これをラットに静脈
投与し、体温の変化を測定した。コントロール群にはリ
ンゲル液を投与した。

結果を第４表、第１図および第２図に示す。

第１図は脱血負荷ラットに被験薬24（13,14−ジヒドロ
−15−ケトPGE₂エチルエステル）を投与した前後の体温
の変化を示す。

第２図は脱血負荷ラットに被験薬８（13,14−ジヒドロ
−6,15−ジケトPGE₁エチルエステル）を投与した前後の
体温の変化を示す。

図中、（１）、（２）および（３）はそれぞれ被験薬1m
g/kg、0.5mg/kgおよびリンゲル液のみの投与の結果を示
す。

第４表、第１図および第２図から明らかなごとく、本発
明に用いる15−ケト−PGE類は投与群では容量依存的な
体温上昇が認められ、リンゲル投与群では投与後も体温
下降が続いた。

この結果より、出血により正常体温を保てなくなり、低
体温（33℃）となった状態、即ち、恒常性に破綻をきた
した動物に対しても、体温上昇作用を示すことから、多
量出血や外科手術等の低体温から体温を回復させる薬剤
として有用であることがわかる。

実施例５（鎮静作用）体温上昇作用の強い化合物である19−メチル体につい
て、鎮静作用をPGE₂メチルエステルと比較した。雑種成
犬を犬用保定台につなぎ、前肢静脈内へリンゲルに溶解
した被検薬を投与し、行動観察を行った。

鎮静作用の判定は下記によった。

鎮静度１体動が消失する〃２閉眼する〃３保定用ベルトへもたれる表−５に示した結果に明らかなように、本願にかかわる
被検薬はまったく鎮静作用を示さない。PGE₂メチルエス
テルは明らかな鎮静作用を示した。

実施例６（急性毒性） Slc-ddY系雄性マウス５週令を用いて静脈内投与時の急
性毒性（LD₅₀）を調べた。結果を第６表に示す。

発明の効果本発明で用いられる15−ケト−PGE類は、体温上昇作用
を有し、エステル化合物は脳室内投与法のみならず、静
脈注射、経口投与などの末梢投与によっても体温上昇作
用を示す。また、出血などによりショック状態になり正
常な体温などの身体機能を保てなくなった状態、即ち、
恒常性に破綻をきたした動物に対しても体温上昇作用な
ど身体機能の改善を示す。

従って、本発明15−ケト−PGE類は、外科手術等の低体
温手術後の低体温、あるいは甲状線ホルモン分泌不全等
による基礎代謝率の低下を伴う低体温、脳障害に伴う低
体温あるいは多量出血や意識障害による体温低下、ある
いは環境温度の低下に伴う体温低下、発汗、血管拡張等
の体表からの熱損失による体温低下、体内での熱産生の
低下に伴う体温低下、ショック状態時に低下している体
温を上昇させることにより、身体諸機能の回復を計り、
種々のショック状態からの離脱と恒常性、維持能力を向
上させる薬剤として有用である。また、上記体温低下を
予防するための薬剤としても有用である。

【図面の簡単な説明】

第１図は脱血ラットに被験薬24（13,14−ジヒドロ−15
−ケトPGE₂エチルエステル）を投与した前後の体温の変
化を示す。第２図は脱血ラットに被験薬８（13,14−ジヒドロ−6,1
5−ジケトPGE₁エチルエステル）を投与した前後の体温
の変化を示す。第３図から第13図は本発明実施例で用いた化合物のn.m.
r.を示す。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】15−ケト−プロスタグランジンＥ類を有効
成分として含む体温上昇剤。
【請求項２】15−ケト−プロスタグランジンＥ類が一般
式：［式中、Ｒは水酸基、ヒドロキシアルキル基またはアル
キル基；Ｙは飽和または不飽和の、炭素数が２〜６の炭化水素鎖
（該炭化水素鎖を構成する炭素の一部はカルボニル基を
形成してよく、また炭化水素鎖は、原子または基によっ
て置換されていてもよい）；Ｚは炭素数１〜10の飽和または不飽和の直鎖あるいは環
を構成する炭化水素基（該炭化水素基は基または原子に
よって置換されていてもよい）；をそれぞれ表わす］で
表わされるプロスタグランジンＥ類またはその生理学的
に許容される塩、あるいはカルボキシル基がエステル化
されたものである第１項記載の体温上昇剤。
【請求項３】Ｚの炭化水素基の一部が水酸基、ハロゲン
原子、アルキル基、フェニル基、アルコキシ基およびフ
エノキシ基から選ばれる基または原子によって置換され
ている第２項記載の体温上昇剤。
【請求項４】15−ケト−プロスタグランジンＥ類がカル
ボキシエステル体である第２項記載の体温上昇剤。
【請求項５】Ｚが−CH₂CH₂CH₂CH₂(R₁)(R₂)：［式中、R₁
は水素原子またはメチル基、R₂はメチル、エチルまたは
プロピルから選ばれる基］で表わされる第２項記載の体
温上昇剤。
【請求項６】Ｚがフロロアルキル基である第２項記載の
体温上昇剤。
【請求項７】15−ケト−プロスタグランジンＥ類が13,1
4−ジヒドロ−15−ケト−プロスタグランジンＥ類であ
る第１項記載の体温上昇剤。
【請求項８】15−ケト−プロスタグランジンＥ類が13,1
4−ジヒドロ−15−ケト−19−メチルプロスタグランジ
ンＥ類である第１項記載の体温上昇剤。
【請求項９】15−ケト−プロスタグランジンＥ類が13,1
4−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−フロロ−プロスタグラ
ンジンＥ類である第１項記載の体温上昇剤。
【請求項１０】15−ケト−プロスタグランジンＥ類が1
3,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−フロロ−11−デヒ
ドロキシ−11R−メチル−PGE類である第１項記載の体温
上昇剤。
【請求項１１】15−ケト−プロスタグランジンＥ類が1
3,14−ジヒドロ−15−ケト−3R,S−メチル−PGE類であ
る第１項記載の体温上昇剤。
【請求項１２】15−ケト−プロスタグランジンＥ類が1
3,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−メチル−PGE類であ
る第１項記載の体温上昇剤。
【請求項１３】15−ケト−プロスタグランジンＥ類が6,
15−ジケト−PGE類である第１項記載の体温上昇剤。