JP2633495B2 - 循環機能昂進剤 - Google Patents
循環機能昂進剤Info
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- JP2633495B2 JP2633495B2 JP3067495A JP3067495A JP2633495B2 JP 2633495 B2 JP2633495 B2 JP 2633495B2 JP 3067495 A JP3067495 A JP 3067495A JP 3067495 A JP3067495 A JP 3067495A JP 2633495 B2 JP2633495 B2 JP 2633495B2
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はω鎖がハロゲン原子で置
換された１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタ
グランジンＥ類（カルボン酸型）またはその生理学的に
許容し得る塩を有効成分とする循環機能昂進剤に関す
る。
換された１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタ
グランジンＥ類（カルボン酸型）またはその生理学的に
許容し得る塩を有効成分とする循環機能昂進剤に関す
る。
【０００２】
【従来技術および課題】プロスタグランジンＥ（以下Ｐ
ＧＥという）には種々の薬理作用、例えば、血管拡張作
用、血圧降下作用、起炎作用、子宮筋刺激作用、腸管筋
刺激作用、抗潰瘍作用等が認められている。
ＧＥという）には種々の薬理作用、例えば、血管拡張作
用、血圧降下作用、起炎作用、子宮筋刺激作用、腸管筋
刺激作用、抗潰瘍作用等が認められている。
【０００３】一方、１５−ケト−プロスタグランジンＥ
（以下１５−ケト−ＰＧＥという）は、生体内中、ＰＧ
Ｅが酵素による代謝反応によって産生される物質として
知られており、この１５−ケト−ＰＧＥあるいは１３,
１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタグランジンＥ
（以下１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥとい
う。また両者を包含して単に１５−ケト−ＰＧＥとい
う）は、もはや生理学的、薬理学的に不活性な物質と考
えられていた(Ａcta Ｐhysiologica Ｓcandinavica、６
６巻、第５０９頁、１９６６年)。
（以下１５−ケト−ＰＧＥという）は、生体内中、ＰＧ
Ｅが酵素による代謝反応によって産生される物質として
知られており、この１５−ケト−ＰＧＥあるいは１３,
１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタグランジンＥ
（以下１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥとい
う。また両者を包含して単に１５−ケト−ＰＧＥとい
う）は、もはや生理学的、薬理学的に不活性な物質と考
えられていた(Ａcta Ｐhysiologica Ｓcandinavica、６
６巻、第５０９頁、１９６６年)。
【０００４】本発明者は、１５−ケト−ＰＧＥの誘導体
（以下、１５−ケト−ＰＧＥ類という）に関して、その
薬理学的検討を行った結果、ＰＧＥ1、ＰＧＥ2およびそ
の代謝産物である１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−
ＰＧＥ1、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ2
が血圧降下作用を示すのに対して、これらとは反対に、
ω鎖がハロゲン原子で置換された１３,１４−ジヒドロ
−１５−ケト−ＰＧＥ類（カルボン酸型）は血圧上昇作
用を示すことを見い出した。また、これらω鎖がハロゲ
ン原子で置換された１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト
−ＰＧＥ類（カルボン酸型）は、血流量増加作用を始め
として、望ましい薬理作用を有し、その上、低毒性であ
ることから、広範な循環機能昂進剤として、有用な薬剤
として期待される。
（以下、１５−ケト−ＰＧＥ類という）に関して、その
薬理学的検討を行った結果、ＰＧＥ1、ＰＧＥ2およびそ
の代謝産物である１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−
ＰＧＥ1、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ2
が血圧降下作用を示すのに対して、これらとは反対に、
ω鎖がハロゲン原子で置換された１３,１４−ジヒドロ
−１５−ケト−ＰＧＥ類（カルボン酸型）は血圧上昇作
用を示すことを見い出した。また、これらω鎖がハロゲ
ン原子で置換された１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト
−ＰＧＥ類（カルボン酸型）は、血流量増加作用を始め
として、望ましい薬理作用を有し、その上、低毒性であ
ることから、広範な循環機能昂進剤として、有用な薬剤
として期待される。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明はω鎖がハロゲン
原子で置換された１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−
ＰＧＥ類（カルボン酸型）またはその生理学的に許容し
得る塩を有効成分とする循環機能昂進剤に関する。
原子で置換された１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−
ＰＧＥ類（カルボン酸型）またはその生理学的に許容し
得る塩を有効成分とする循環機能昂進剤に関する。
【０００６】本明細書において循環機能昂進剤とは、心
拍数増加作用、血圧上昇作用、血流量増加作用等の機能
昂進作用の少なくとも一つの作用を有するもの、好まし
くはそれらの２以上をあわせもつものを云い、特にそれ
らの作用の全てを合わせ持つものは循環機能昂進剤とし
て特に有用であり、低血圧治療、循環不全症、心疾患等
循環機能昂進を必要とする患者の機能回復や維持に有効
な薬剤を云う。
拍数増加作用、血圧上昇作用、血流量増加作用等の機能
昂進作用の少なくとも一つの作用を有するもの、好まし
くはそれらの２以上をあわせもつものを云い、特にそれ
らの作用の全てを合わせ持つものは循環機能昂進剤とし
て特に有用であり、低血圧治療、循環不全症、心疾患等
循環機能昂進を必要とする患者の機能回復や維持に有効
な薬剤を云う。
【０００７】本明細書において１５−ケト−ＰＧＥ類は
以下の命名の仕方によって表記する。即ち、１５−ケト
−ＰＧＥは下記基本骨格:
以下の命名の仕方によって表記する。即ち、１５−ケト
−ＰＧＥは下記基本骨格:
【化２】 を有するが、この基本骨格のα鎖、ω鎖および５員環を
構成する炭素の番号はこれをそのまま用いる。即ち、基
本骨格を構成する炭素の番号はカルボン酸を１とし５員
環に向って順に２〜７までをα鎖上の炭素に、８〜１２
までを５員環の炭素に、１３〜２０までをω鎖上に付し
ているが、炭素数がα鎖上で減少する場合、２位から順
次番号を抹消し、α鎖上で増加する場合２位にカルボキ
シル基(１位)に代る置換基がついたものとして命名す
る。炭素数がω鎖上で減少する場合、２０位から炭素の
番号を順次減じ、ω鎖上で増加する場合、２１番目以後
の炭素原子は置換基として命名する。
構成する炭素の番号はこれをそのまま用いる。即ち、基
本骨格を構成する炭素の番号はカルボン酸を１とし５員
環に向って順に２〜７までをα鎖上の炭素に、８〜１２
までを５員環の炭素に、１３〜２０までをω鎖上に付し
ているが、炭素数がα鎖上で減少する場合、２位から順
次番号を抹消し、α鎖上で増加する場合２位にカルボキ
シル基(１位)に代る置換基がついたものとして命名す
る。炭素数がω鎖上で減少する場合、２０位から炭素の
番号を順次減じ、ω鎖上で増加する場合、２１番目以後
の炭素原子は置換基として命名する。
【０００８】また、立体配置に関しては、特にことわり
のない限り、上記基本骨格を有する立体配置に従うもの
とする。さらにＰＧＥ類は、５、６および７位の炭素の
結合の仕方によりＰＧＥ1類とＰＧＥ2類に分類される。
のない限り、上記基本骨格を有する立体配置に従うもの
とする。さらにＰＧＥ類は、５、６および７位の炭素の
結合の仕方によりＰＧＥ1類とＰＧＥ2類に分類される。
【０００９】ＰＧＥ1類とは５、６および７位の炭素が
単結合で結合している一群の化合物を云い、ＰＧＥ2類
とは、５位と６位の炭素が二重結合で結合している一群
の化合物を云う。従って、
単結合で結合している一群の化合物を云い、ＰＧＥ2類
とは、５位と６位の炭素が二重結合で結合している一群
の化合物を云う。従って、
【化３】 で示される結合を有する化合物は６−ケト−ＰＧＥ1類
と称し、
と称し、
【化４】 で示される結合様式を有する化合物は５,６−デヒドロ
−ＰＧＥ2類と称する。本発明において１３,１４−ジヒ
ドロ−１５−ケト−ＰＧＥ類の循環機能昂進作用は、特
に一般式:
−ＰＧＥ2類と称する。本発明において１３,１４−ジヒ
ドロ−１５−ケト−ＰＧＥ類の循環機能昂進作用は、特
に一般式:
【化５】 [式中、Ｙは飽和または不飽和の、炭素数が２〜６の炭
化水素鎖;Ｚはハロゲン原子によって置換されている炭
素数１〜１０の飽和または不飽和の炭化水素鎖をそれぞ
れ表わす]で表わされる１３,１４−ジヒドロ−１５−ケ
ト−ＰＧＥ類において顕著である。
化水素鎖;Ｚはハロゲン原子によって置換されている炭
素数１〜１０の飽和または不飽和の炭化水素鎖をそれぞ
れ表わす]で表わされる１３,１４−ジヒドロ−１５−ケ
ト−ＰＧＥ類において顕著である。
【００１０】本発明において、特に好ましいＺは、
【化６】 ［Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して水素原子およびハロ
ゲン原子であり、そのうち少なくとも一つはハロゲン原
子；Ｚ’は炭素数２〜６の飽和または不飽和の炭化水素
鎖を示す］で表される基である。
ゲン原子であり、そのうち少なくとも一つはハロゲン原
子；Ｚ’は炭素数２〜６の飽和または不飽和の炭化水素
鎖を示す］で表される基である。
【００１１】Ｙが飽和または不飽和の、炭素数が２〜６
の炭化水素鎖としては、アルキル鎖、アルケニル鎖、ア
ルキニル鎖等の直鎖炭化水素鎖があげられ、特に好まし
くは炭素数６の炭化水素鎖である。
の炭化水素鎖としては、アルキル鎖、アルケニル鎖、ア
ルキニル鎖等の直鎖炭化水素鎖があげられ、特に好まし
くは炭素数６の炭化水素鎖である。
【００１２】Ｙが不飽和炭化水素鎖の例は前記ＰＧＥ2
類、５,６−デヒドロ−ＰＧＥ2類の他、例えば２−３位
の炭素結合が不飽和であるＰＧ類が例示される。Ｙで示
される炭化水素鎖を構成する炭素の一部はカルボニル基
を形成していてもよく、その典型的な例は６位の炭素が
カルボニル基を形成する６−ケト−ＰＧＥ1類である。
類、５,６−デヒドロ−ＰＧＥ2類の他、例えば２−３位
の炭素結合が不飽和であるＰＧ類が例示される。Ｙで示
される炭化水素鎖を構成する炭素の一部はカルボニル基
を形成していてもよく、その典型的な例は６位の炭素が
カルボニル基を形成する６−ケト−ＰＧＥ1類である。
【００１３】Ｙで示される炭化水素鎖は他の原子または
基によって置換されていてもよい。その様な原子または
基の例はフッ素、塩素などのハロゲン原子；メチル、エ
チルなどのアルキル基；水酸基等であり、その典型的な
例は３位の炭素にアルキル基を有するＰＧ類である。
基によって置換されていてもよい。その様な原子または
基の例はフッ素、塩素などのハロゲン原子；メチル、エ
チルなどのアルキル基；水酸基等であり、その典型的な
例は３位の炭素にアルキル基を有するＰＧ類である。
【００１４】Ｚはハロゲン原子によって置換されている
炭素数１〜１０の飽和または不飽和の炭化水素鎖を示
し、該炭化水素鎖はそれ自体環を形成していてもよい。
炭化水素鎖の炭素数は３〜７が特に好ましい。炭素数５
の直鎖ものはω鎖の炭素数が８である一般的なＰＧ類に
該当するものである。従って、前述のごとく、Ｚで示さ
れる炭化水素鎖の炭素数が６以上のものはω鎖の２０位
の炭素の置換基として表現する。(即ち、Ｚの炭化水素
の炭素数が６のものは２０−メチル−ＰＧ類と云う。)
炭素数１〜１０の飽和または不飽和の炭化水素鎖を示
し、該炭化水素鎖はそれ自体環を形成していてもよい。
炭化水素鎖の炭素数は３〜７が特に好ましい。炭素数５
の直鎖ものはω鎖の炭素数が８である一般的なＰＧ類に
該当するものである。従って、前述のごとく、Ｚで示さ
れる炭化水素鎖の炭素数が６以上のものはω鎖の２０位
の炭素の置換基として表現する。(即ち、Ｚの炭化水素
の炭素数が６のものは２０−メチル−ＰＧ類と云う。)
【００１５】不飽和結合は、Ｚのいかなる位置にあって
もよいが、不飽和結合を有さないものの方が好ましい。
Ｚが環を形成する炭化水素鎖の例は、ω鎖の１６位また
は１７位の炭素自体を環構成炭素とするシクロペンチル
基やシクロヘキシル基等がある。
もよいが、不飽和結合を有さないものの方が好ましい。
Ｚが環を形成する炭化水素鎖の例は、ω鎖の１６位また
は１７位の炭素自体を環構成炭素とするシクロペンチル
基やシクロヘキシル基等がある。
【００１６】Ｚで示される炭化水素鎖は原子または基に
よって置換されていてもよい。これらの原子または基は
ハロゲン原子、特にフッ素;アルキル基、例えばメチ
ル、エチル、イソプロピル、イソプロペニル；アルコキ
シ基；例えばメトキシ、エトキシ；水酸基；フェニル
基；フェノキシ基等である。置換する原子または基の位
置は限定的ではないがω鎖の炭素番号で表わして１６
位、１７位、１９位および／または２０位が典型的であ
る。置換基、例えばメチル、エチルなどのアルキル基、
水酸基、置換基を有することもあるフェニル基、ベンジ
ル基、フエノキシ基あるいは、１６位の炭素を構成員子
とするシクロペンチル、シクロヘキシルなどのシクロア
ルキル基;１７位または１９位にメチルなどのアルキル
基;２０位にメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、
イソプロペニルなどのアルキル基、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシなどのアルコキシ基等を有する化合物が
好ましい。
よって置換されていてもよい。これらの原子または基は
ハロゲン原子、特にフッ素;アルキル基、例えばメチ
ル、エチル、イソプロピル、イソプロペニル；アルコキ
シ基；例えばメトキシ、エトキシ；水酸基；フェニル
基；フェノキシ基等である。置換する原子または基の位
置は限定的ではないがω鎖の炭素番号で表わして１６
位、１７位、１９位および／または２０位が典型的であ
る。置換基、例えばメチル、エチルなどのアルキル基、
水酸基、置換基を有することもあるフェニル基、ベンジ
ル基、フエノキシ基あるいは、１６位の炭素を構成員子
とするシクロペンチル、シクロヘキシルなどのシクロア
ルキル基;１７位または１９位にメチルなどのアルキル
基;２０位にメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、
イソプロペニルなどのアルキル基、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシなどのアルコキシ基等を有する化合物が
好ましい。
【００１７】１１位の炭素に関する水酸基の立体配置は
α,βまたはそれらの混合物であってもよい。この１１
位の水酸基と１５−位のカルボニル間で生ずる互変異性
体であるヘミアセタール体と１１位が水酸基である化合
物との平衡混合物を生ずる場合があるが、本発明１３,
１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ類はこれらの互変
異性体も包含する。特に互変異性体の具体的な例として
例えば以下の平衡混合物がある。
α,βまたはそれらの混合物であってもよい。この１１
位の水酸基と１５−位のカルボニル間で生ずる互変異性
体であるヘミアセタール体と１１位が水酸基である化合
物との平衡混合物を生ずる場合があるが、本発明１３,
１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ類はこれらの互変
異性体も包含する。特に互変異性体の具体的な例として
例えば以下の平衡混合物がある。
【化７】 １６位に電子吸引性基を、例えばフッ素を有するものに
おいて形成され易い。
おいて形成され易い。
【００１８】異性体の平衡混合物、例えばラセミ体、互
変異性体のヒドロキシ化合物とヘミアセタールの平衡混
合物もそれぞれ単独の場合と同様の効果を示す。本発明
ＰＧＥ類のα鎖末端のカルボキシル基は遊離または生理
学的に許容し得る塩である。
変異性体のヒドロキシ化合物とヘミアセタールの平衡混
合物もそれぞれ単独の場合と同様の効果を示す。本発明
ＰＧＥ類のα鎖末端のカルボキシル基は遊離または生理
学的に許容し得る塩である。
【００１９】本発明１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト
−ＰＧＥ類は種々の異性体、例えば、互変異性体、光学
異性体、幾何異性体等を包含する。本発明において循環
機能昂進作用のうち心拍数増加に特に有効な化合物は３
位、１６位および／または１９位に１個または２個のア
ルキル基、特にメチル基、ハロゲン原子、特にフッ素原
子を有する化合物、ω鎖の主鎖炭素数が８〜１０の化合
物、２−３位の炭素結合が二重結合である化合物等であ
る。
−ＰＧＥ類は種々の異性体、例えば、互変異性体、光学
異性体、幾何異性体等を包含する。本発明において循環
機能昂進作用のうち心拍数増加に特に有効な化合物は３
位、１６位および／または１９位に１個または２個のア
ルキル基、特にメチル基、ハロゲン原子、特にフッ素原
子を有する化合物、ω鎖の主鎖炭素数が８〜１０の化合
物、２−３位の炭素結合が二重結合である化合物等であ
る。
【００２０】心拍数増加に特に有効なω鎖がハロゲン原
子で置換された１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−Ｐ
ＧＥ類（カルボン酸型）の例は１３,１４−ジヒドロ−
１５−ケト−１６Ｒ,Ｓ−フロロ−ＰＧＥ2、１３,１４
−ジヒドロ−１５−ケト−１６Ｒ,Ｓ−フロロ−２０−
メチル−ＰＧＥ2、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−
１６,１６−ジフルオロ−ＰＧＥ2、１３,１４−ジヒド
ロ−１５−ケト−１６,１６−ジフルオロ−ＰＧＥ1等が
例示される。
子で置換された１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−Ｐ
ＧＥ類（カルボン酸型）の例は１３,１４−ジヒドロ−
１５−ケト−１６Ｒ,Ｓ−フロロ−ＰＧＥ2、１３,１４
−ジヒドロ−１５−ケト−１６Ｒ,Ｓ−フロロ−２０−
メチル−ＰＧＥ2、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−
１６,１６−ジフルオロ−ＰＧＥ2、１３,１４−ジヒド
ロ−１５−ケト−１６,１６−ジフルオロ−ＰＧＥ1等が
例示される。
【００２１】血圧上昇に有効な本発明１３,１４−ジヒ
ドロ−１５−ケト−ＰＧＥ類は、２−３位の炭素間結合
が二重結合である化合物、１６位および／または１９位
の炭素に１個または２個のハロゲン原子、特にフッ素原
子、メチル基が結合している化合物、ω鎖の主鎖炭素数
が８〜１２の化合物において好ましい結果が得られる。
血圧上昇に特に有効な本発明１３,１４−ジヒドロ−１
５−ケト−ＰＧＥ類は、１３,１４−ジヒドロ−１５−
ケト−１６Ｒ,Ｓ−フロロ−ＰＧＥ2、１３,１４−ジヒ
ドロ−１５−ケト−１６Ｒ,Ｓ−フロロ−２０−メチル
−ＰＧＥ2、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,
１６−ジフルオロ−ＰＧＥ2、１３,１４−ジヒドロ−１
５−ケト−１６,１６−ジフルオロ−ＰＧＥ1等が例示さ
れる。
ドロ−１５−ケト−ＰＧＥ類は、２−３位の炭素間結合
が二重結合である化合物、１６位および／または１９位
の炭素に１個または２個のハロゲン原子、特にフッ素原
子、メチル基が結合している化合物、ω鎖の主鎖炭素数
が８〜１２の化合物において好ましい結果が得られる。
血圧上昇に特に有効な本発明１３,１４−ジヒドロ−１
５−ケト−ＰＧＥ類は、１３,１４−ジヒドロ−１５−
ケト−１６Ｒ,Ｓ−フロロ−ＰＧＥ2、１３,１４−ジヒ
ドロ−１５−ケト−１６Ｒ,Ｓ−フロロ−２０−メチル
−ＰＧＥ2、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,
１６−ジフルオロ−ＰＧＥ2、１３,１４−ジヒドロ−１
５−ケト−１６,１６−ジフルオロ−ＰＧＥ1等が例示さ
れる。
【００２２】心拍数増加および血圧上昇に関し、総合的
に好ましい作用を有する本発明１３,１４−ジヒドロ−
１５−ケト−ＰＧＥ類は、１６位の炭素に１個または２
個のハロゲン原子、特にフッ素原子が置換している化合
物またはその３位、１６位および／または１９位の炭素
にアルキル基、特にメチル基を有する化合物である。具
体的な化合物の例は、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケ
ト−１６Ｒ,Ｓ−フロロ−ＰＧＥ2、１３,１４−ジヒド
ロ−１５−ケト−１６,１６−ジフルオロ−ＰＧＥ2、１
３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,１６−ジフルオ
ロ−ＰＧＥ1が例示される。
に好ましい作用を有する本発明１３,１４−ジヒドロ−
１５−ケト−ＰＧＥ類は、１６位の炭素に１個または２
個のハロゲン原子、特にフッ素原子が置換している化合
物またはその３位、１６位および／または１９位の炭素
にアルキル基、特にメチル基を有する化合物である。具
体的な化合物の例は、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケ
ト−１６Ｒ,Ｓ−フロロ−ＰＧＥ2、１３,１４−ジヒド
ロ−１５−ケト−１６,１６−ジフルオロ−ＰＧＥ2、１
３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,１６−ジフルオ
ロ−ＰＧＥ1が例示される。
【００２３】本発明循環機能昂進剤は総合的にバランス
のとれた化合物が必ずしも全ての症例に適している訳で
はない。一般に患者の症状に対応して適性な化合物の選
定が好ましく、例えば、血圧低下の激しい出血多量や術
後の患者には、血圧上昇作用の高い化合物を選定するの
が好ましい。
のとれた化合物が必ずしも全ての症例に適している訳で
はない。一般に患者の症状に対応して適性な化合物の選
定が好ましく、例えば、血圧低下の激しい出血多量や術
後の患者には、血圧上昇作用の高い化合物を選定するの
が好ましい。
【００２４】本発明に用いられる１３,１４−ジヒドロ
−１５−ケト体の具体的製造法としては、合成チャート
(I)に示すごとく、市販のコーリーラクトン(１)にコリ
ンズ酸化して得たアルデヒド体(２)にジメチル(２−オ
キソヘブチル)ホスホネートアニオンを反応させて、α,
β−不飽和ケトン(３)を得、これを還元してケトン(４)
を得、該ケトンのカルボニル基をジオールと反応させて
ケタール(５)として保護し、次いで脱ｐ−フェニルベン
ゾイル化によってアルコール(６)を得、この新たに生じ
た水酸基をジヒドロピランで保護し、テトラピラニルエ
ーテル(７)とする。これによって、ω鎖が１３,１４−
ジヒドロ−１５−ケト−アルキル基であるプロスタグラ
ンジンＥ類の前駆体を得る。また、ω鎖が１５−ケト−
アルキル基であるプロスタグランジンＥ類の前駆体は上
記α,β−不飽和ケトン(３)を還元することなく、反応
を進めることにより、合成できる。
−１５−ケト体の具体的製造法としては、合成チャート
(I)に示すごとく、市販のコーリーラクトン(１)にコリ
ンズ酸化して得たアルデヒド体(２)にジメチル(２−オ
キソヘブチル)ホスホネートアニオンを反応させて、α,
β−不飽和ケトン(３)を得、これを還元してケトン(４)
を得、該ケトンのカルボニル基をジオールと反応させて
ケタール(５)として保護し、次いで脱ｐ−フェニルベン
ゾイル化によってアルコール(６)を得、この新たに生じ
た水酸基をジヒドロピランで保護し、テトラピラニルエ
ーテル(７)とする。これによって、ω鎖が１３,１４−
ジヒドロ−１５−ケト−アルキル基であるプロスタグラ
ンジンＥ類の前駆体を得る。また、ω鎖が１５−ケト−
アルキル基であるプロスタグランジンＥ類の前駆体は上
記α,β−不飽和ケトン(３)を還元することなく、反応
を進めることにより、合成できる。
【００２５】上記テトラピラニルエーテル(７)を原料と
して、
して、
【化８】 である−ＰＧＥ1類(１５)はテトラピラニルエーテル
(７)をジイソブチルアルミニウムヒドリドなどを用いて
還元しラクトール(８)を得、これに(４−カルボキシブ
チル)トリフェニルホスホニウムブロミドから得たイリ
ドを反応させ、次いでエステル化した後、５−、６−位
の二重結合と９位の水酸基とをＮＢＳ又はヨウ素を用い
て脱ハロゲン化して、６−ケト体(１３)を得、ジョーン
ズ酸化後、保護基を外すことによって得ることができ
る。
(７)をジイソブチルアルミニウムヒドリドなどを用いて
還元しラクトール(８)を得、これに(４−カルボキシブ
チル)トリフェニルホスホニウムブロミドから得たイリ
ドを反応させ、次いでエステル化した後、５−、６−位
の二重結合と９位の水酸基とをＮＢＳ又はヨウ素を用い
て脱ハロゲン化して、６−ケト体(１３)を得、ジョーン
ズ酸化後、保護基を外すことによって得ることができ
る。
【００２６】更に
【化９】 であるＰＧＥ2類(１９)は、合成チャートIIに示すごと
く上記テトラピラニルエーテル（７）を還元してラクト
ール(８)を得、これに(４−カルボキシブチル)トリフェ
ニルホスホニウムブロミドから得たイリドを反応させて
カルボン酸(１６)を得、次いでエステル化(１７)した
後、ジョーンズ酸化(１８)し、次いで保護基を外すこと
により得ることができる。
く上記テトラピラニルエーテル（７）を還元してラクト
ール(８)を得、これに(４−カルボキシブチル)トリフェ
ニルホスホニウムブロミドから得たイリドを反応させて
カルボン酸(１６)を得、次いでエステル化(１７)した
後、ジョーンズ酸化(１８)し、次いで保護基を外すこと
により得ることができる。
【００２７】上記テトラピラニルエーテル(７)を原料と
して、
して、
【化１０】 であるＰＧＥ1類を得るには、
【化１１】 であるＰＧＥ2類と同様にし、得られた化合物(１８)の
５位−６位の二重結合を接触還元し、次いで、保護基を
外すことにより得ることができる。５−、６−および７
−位の炭化水素鎖が、
５位−６位の二重結合を接触還元し、次いで、保護基を
外すことにより得ることができる。５−、６−および７
−位の炭化水素鎖が、
【化１２】 である５，６−デヒドロ−ＰＧＥ2類の合成は、下に示
すようなモノアルキル銅錯体あるいはジアルキル銅錯体
すようなモノアルキル銅錯体あるいはジアルキル銅錯体
【化１３】 を４Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−シクロ
ペンテン−１−オンに１，４−付加して生じる銅エノレ
ートを６−カルボアルコキシ−１−ヨード−２−ヘキシ
ンあるいはこれの誘導体で捕捉することにより合成し得
る。1１−β体について合成チャートIIIのごとくして合
成できる。
ペンテン−１−オンに１，４−付加して生じる銅エノレ
ートを６−カルボアルコキシ−１−ヨード−２−ヘキシ
ンあるいはこれの誘導体で捕捉することにより合成し得
る。1１−β体について合成チャートIIIのごとくして合
成できる。
【００２８】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【００２９】
【化１８】
【化１９】
【００３０】
【化２０】
【化２１】
【化２２】
【００３１】本発明ω鎖がハロゲン原子で置換された１
３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ類（カルボン
酸型）は動物およびヒト用の薬剤として使用してもよ
く、通常、全身的あるいは局所的に経口、静脈内注射
(点滴を含む)、皮下注射、座剤などの方法で使用され
る。投与量は動物、ヒト、年令、体重、症状、治療効
果、投与方法、処理時間等により異なるが、好ましくは
０.００１〜５００mg／kgである。
３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ類（カルボン
酸型）は動物およびヒト用の薬剤として使用してもよ
く、通常、全身的あるいは局所的に経口、静脈内注射
(点滴を含む)、皮下注射、座剤などの方法で使用され
る。投与量は動物、ヒト、年令、体重、症状、治療効
果、投与方法、処理時間等により異なるが、好ましくは
０.００１〜５００mg／kgである。
【００３２】本発明による経口投与のための固体組成物
としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このよう
な固体組成物においては１つまたはそれ以上の活性物質
が、少なくとも１つの不活性な希釈剤、例えば、乳糖、
マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリド
ン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。
組成物は常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、
例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維
素グルコン酸カルシウムのような崩壊剤、α−、β−ま
たはγ−シクロデキストリン、ジメチル−α−、ジメチ
ル−β−、トリメチル−β−またはヒドロキシプロピル
−β−シクロデキストリン等のエーテル化シクロデキス
トリン、グルコシル−、マルトシル−シクロデキストリ
ン等の分枝シクロデキストリン、ホルミル化シクロデキ
ストリン、硫黄含有シクロデキストリン、ミソプロトー
ルのような安定剤を含有していてもよい。上記シクロデ
キストリン類を用いた場合、シクロデキストリン類と包
接化合物を形成して安定性が増大する場合がある。ま
た、リン脂質を用い、リポソーム化することにより、安
定性が増加する場合がある。錠剤または丸剤は必要によ
り白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃
溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆してもよい
し、また、２以上の層で被覆してもよい。更にゼラチン
のような吸収され得る物質のカプセル剤としてもよい。
としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このよう
な固体組成物においては１つまたはそれ以上の活性物質
が、少なくとも１つの不活性な希釈剤、例えば、乳糖、
マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリド
ン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。
組成物は常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、
例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維
素グルコン酸カルシウムのような崩壊剤、α−、β−ま
たはγ−シクロデキストリン、ジメチル−α−、ジメチ
ル−β−、トリメチル−β−またはヒドロキシプロピル
−β−シクロデキストリン等のエーテル化シクロデキス
トリン、グルコシル−、マルトシル−シクロデキストリ
ン等の分枝シクロデキストリン、ホルミル化シクロデキ
ストリン、硫黄含有シクロデキストリン、ミソプロトー
ルのような安定剤を含有していてもよい。上記シクロデ
キストリン類を用いた場合、シクロデキストリン類と包
接化合物を形成して安定性が増大する場合がある。ま
た、リン脂質を用い、リポソーム化することにより、安
定性が増加する場合がある。錠剤または丸剤は必要によ
り白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃
溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆してもよい
し、また、２以上の層で被覆してもよい。更にゼラチン
のような吸収され得る物質のカプセル剤としてもよい。
【００３３】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリ
キシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈
剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不
活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁化剤のような補助剤、
甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよ
い。
許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリ
キシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈
剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不
活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁化剤のような補助剤、
甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよ
い。
【００３４】経口投与のためのその他の組成物として
は、１つまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公
知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。 本
発明による非経口投与のための注射剤としては無菌の水
性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。
水性の溶液剤、懸濁剤用媒体としては、例えば注射用蒸
留水、生理食塩水およびリンゲル液が含まれる。
は、１つまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公
知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。 本
発明による非経口投与のための注射剤としては無菌の水
性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。
水性の溶液剤、懸濁剤用媒体としては、例えば注射用蒸
留水、生理食塩水およびリンゲル液が含まれる。
【００３５】非水性の溶液剤、懸濁剤用媒体としては、
例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなア
ルコール類、ポリソルベート等がある。このような組成
物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような
補助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア
保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合、ガス滅菌ま
たは放射線滅菌によって無菌化される。これらはまたは
無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌
の注射用溶媒に溶解して使用することができる。
例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなア
ルコール類、ポリソルベート等がある。このような組成
物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような
補助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア
保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合、ガス滅菌ま
たは放射線滅菌によって無菌化される。これらはまたは
無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌
の注射用溶媒に溶解して使用することができる。
【００３６】実施例１(静脈内投与による血圧、心拍
数、上昇作用) 動物はウィスター系雄性ラット８週令を用いた。ラット
はウレタンの１.２５g／kg腹腔内投与により麻酔した。
血圧は、大腿動脈内へポリエチレンチューブを挿入し、
圧トランスデューサーに接続して測定した。心拍数は四
肢第２誘導心電図Ｒ波よりタコメーターで測定した。被
験薬はエタノールに溶解し、用時リンゲル液で希釈して
ラットへ１mg／kg当り静脈内投与した。エタノールの最
高濃度は２％とした。対照は被験薬を含まないエタノー
ル含有リンゲル液とし、各実験でその影響を必ず確認し
た。血圧と心拍数は被験薬投与による変化率（％）を求
め、３〜４例の平均値の結果を表１に示す。
数、上昇作用) 動物はウィスター系雄性ラット８週令を用いた。ラット
はウレタンの１.２５g／kg腹腔内投与により麻酔した。
血圧は、大腿動脈内へポリエチレンチューブを挿入し、
圧トランスデューサーに接続して測定した。心拍数は四
肢第２誘導心電図Ｒ波よりタコメーターで測定した。被
験薬はエタノールに溶解し、用時リンゲル液で希釈して
ラットへ１mg／kg当り静脈内投与した。エタノールの最
高濃度は２％とした。対照は被験薬を含まないエタノー
ル含有リンゲル液とし、各実験でその影響を必ず確認し
た。血圧と心拍数は被験薬投与による変化率（％）を求
め、３〜４例の平均値の結果を表１に示す。
【００３７】
【表１】 １ １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ1 ２ １３,１４−ジヒドロ−６,１５−ジケト−ＰＧＥ1 ３ １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ2 ４ １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６Ｒ,Ｓ−フ
ロロ−ＰＧＥ2 ５ ＰＧＥ1 ６ ＰＧＥ2 ７ ＰＧＥ2メチルエステル ８ 対照
ロロ−ＰＧＥ2 ５ ＰＧＥ1 ６ ＰＧＥ2 ７ ＰＧＥ2メチルエステル ８ 対照
【００３８】以上の結果より、ω鎖がハロゲン原子で置
換された１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ類
（カルボン酸型）は、ＰＧＥ2,ＰＧＥ2メチルエステル
をはじめとするＰＧ類およびω鎖にハロゲン原子を有さ
ない１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ2をはじ
めとするカルボン酸型に認められる血圧降下作用を示さ
ず、反対に昇圧作用を発現する。また陽性変時作用(強
心作用)も併せて発現する。
換された１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ類
（カルボン酸型）は、ＰＧＥ2,ＰＧＥ2メチルエステル
をはじめとするＰＧ類およびω鎖にハロゲン原子を有さ
ない１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ2をはじ
めとするカルボン酸型に認められる血圧降下作用を示さ
ず、反対に昇圧作用を発現する。また陽性変時作用(強
心作用)も併せて発現する。
【００３９】
【発明の効果】本発明ω鎖がハロゲン原子で置換された
１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタグランジ
ンＥ類（カルボン酸型）またはその生理学的に許容し得
る塩は、本態性低血圧、症候性低血圧、起立性低血圧の
治療および各種疾患若しくは状態に伴う急性低血圧、ま
たは、ショック時の昇圧剤、循環不全症治療剤、強心剤
として有用である。
１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタグランジ
ンＥ類（カルボン酸型）またはその生理学的に許容し得
る塩は、本態性低血圧、症候性低血圧、起立性低血圧の
治療および各種疾患若しくは状態に伴う急性低血圧、ま
たは、ショック時の昇圧剤、循環不全症治療剤、強心剤
として有用である。
Claims (6)
- 【請求項１】 一般式： 【化１】 ［式中、Ｙは飽和または不飽和の、炭素数が２〜６の炭
化水素鎖； Ｚはハロゲン原子によって置換されている炭素数１〜１
０の飽和または不飽和炭化水素鎖］で表される１３,１
４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタグランジンＥ類ま
たは生理学的に許容される塩を有効成分とする、心拍数
増加、血圧上昇および血流量増加からなる群から選ばれ
る１以上の作用を有する、循環機能昂進剤。 - 【請求項２】 Ｚがフルオロアルキル基である第１項記
載の循環機能昂進剤。 - 【請求項３】 １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−プ
ロスタグランジンＥ類が１３,１４−ジヒドロ−１５−
ケト−１６−モノまたはジフルオロ−プロスタグランジ
ンＥ類である第１項記載の循環機能昂進剤。 - 【請求項４】 血圧上昇を目的とする第１項記載の循環
機能昂進剤。 - 【請求項５】 心拍数増加を目的とする第１項記載の循
環機能昂進剤。 - 【請求項６】 血流量増加を目的とする第１項記載の循
環機能昂進剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3067495A JP2633495B2 (ja) | 1995-02-20 | 1995-02-20 | 循環機能昂進剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3067495A JP2633495B2 (ja) | 1995-02-20 | 1995-02-20 | 循環機能昂進剤 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18228188A Division JP2760514B2 (ja) | 1988-05-23 | 1988-07-20 | 循環機能昂進剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07258090A JPH07258090A (ja) | 1995-10-09 |
| JP2633495B2 true JP2633495B2 (ja) | 1997-07-23 |
Family
ID=12310272
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3067495A Expired - Fee Related JP2633495B2 (ja) | 1995-02-20 | 1995-02-20 | 循環機能昂進剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2633495B2 (ja) |
-
1995
- 1995-02-20 JP JP3067495A patent/JP2633495B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07258090A (ja) | 1995-10-09 |
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