JPH09507229A - ７−［カルボキシアルキルまたはアルケニル］−６−［アルキルまたはアルケニル］−３−オキソ−２，４−ジオキソビシクロ［３．２．１］オクタンおよびその誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、７−[カルボキシアルキルまたはアルケニル]−６−[アルキルまたはアルケニル]−３−オキソ−２,４−ジオキソビシクロ[３.２.１]オクタンおよびその誘導体に関する。とりわけ、そのカルボキシル基のヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アミド、アジド、オキシム、チオール、エーテルおよびチオールエーテル誘導体を包含する。とりわけ、７−[６−カルボキシ−２−ヘキセニル]−６−[３−ヒドロキシ−１−オクテニル]−３−オキソ−２,４−ジオキソビシクロ[３.２.１]オクタンおよびその誘導体を開示する。本発明の化合物は、眼圧降下剤として、並びに(a)出血を防止するためのトロンボキサン類似剤として(例えば、手術時の出血; 抜歯時の出血; 胃腸疾患、並びに痔疾、炎症性腸疾患、胃潰瘍および消化性潰瘍のような症状に伴う出血; 発作の結果としての出血; 視力の低下をもたらす網膜疾患の合併症としての出血、並びに月経、出産および子宮機能障害に伴う出血の防止)、および(b)全身性低血圧を処置するための選択的血管収縮剤として(例えば、出血性、アナフィラキシーまたは敗血症性ショックを受けた動物の正常血圧の回復において; 眼、皮膚および鼻において局所的に抗炎症効果をもたらすために; 火傷等における血漿滲出の抑制のために; 封入賦形剤中の薬物および診断薬の血流によるデリバリーを最適化するために)、有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 ７−[カルボキシアルキルまたはアルケニル]−６−[アルキルまたはアルケニ ル]−３−オキソ−２,４−ジオキソビシクロ[３.２.１]オクタンおよびその誘導 体 発明の分野 本発明は、７−[カルボキシアルキルまたはアルケニル]−６−[アルキルまた はアルケニル]−３−オキソ−２,４−ジオキソビシクロ[３.２.１]オクタンおよ びその誘導体に関する。とりわけ、そのカルボキシル基のヒドロキシル、ニトロ 、アミノ、アミド、アジド、オキシム、チオール、エーテルおよびチオールエー テル誘導体を包含する。とりわけ、７−[６−カルボキシ−２−ヘキセニル]−６ −[３−ヒドロキシ−１−オクテニル]−３−オキソ−２,４−ジオキソビシクロ[ ３.２.１]オクタンおよびその誘導体を開示する。本発明の化合物は、眼圧降下 剤として、並びに(a)出血を防止するためのトロンボキサン類似剤として(例えば 、手術時の出血；抜歯時の出血；胃腸疾患、並びに痔疾、炎症性腸疾患、胃漬瘍 および消化性潰瘍のような症状に伴う出血；発作の結果としての出血；視力の低 下をもたらす網膜疾患の合併症としての出血、並びに月経、出産および子宮機能 障害に伴う出血の防止)、および(b)全身性低血圧を処置するための選択的血管収 縮剤として(例えば、出血性、アナフィラキシーまたは敗血症性ショックを受け た動物の正常血圧の回復において；眼、皮膚および鼻において局所的に抗炎症効 果をもたらすために；火傷等における血漿滲出の抑制のために；封入賦形剤中の 薬物および診断薬の血流によるデリバリーを最適化するために)、有用である。 発明の背景 眼圧降下剤は、多様な高眼圧症状、例えば術後およびレーザートラベクレクト ミー後の高眼圧や、緑内障の処置において、並びに術前の補助薬として有用であ る。 緑内障は、眼圧の上昇により特徴付けられる眼疾患である。緑内障は、その病 因により、原発性または続発性として分類されている。例えば、成人の原発性緑 内障(先天性緑内障)は、開放隅角緑内障であるか、または急性もしくは慢性の閉 塞隅角緑内障であり得る。続発性緑内障は、ブドウ膜炎、眼内腫瘍または拡大し た白内障のような既存の眼疾患から生じる。 原発性緑内障の原因は、未だ解明されていない。その眼圧上昇は、房水流出遮 断による。慢性開放隅角緑内障においては、前房およびその解剖学的構造は正常 に見えるが、房水の排出は妨げられる。急性または慢性の閉塞隅角緑内障におい ては、前房が浅く、透過角が狭く、虹彩がシュレンム管の入口の小柱網を閉塞し 得る。瞳孔の拡張により、虹彩根部が隅角に対して前方に押され、および瞳孔ブ ロックを起こして、病状を急進し得る。前房隅角の狭い眼は、種々の重篤度の急 性閉塞隅角緑内障に患る素因を有する。 続発性緑内障は、後房から前房、次いでシュレンム管への房水の流れのいかな る妨害によっても起こる。前房の炎症性疾患は、膨隆虹彩における完全な虹彩後 癒着を起こすことにより房水排出を妨げ得、排液路を滲出物で閉塞し得る。他の 通常の原因は、眼内腫瘍、拡大した白内障、網膜中心静脈閉塞、眼の外傷、手術 操作および眼内出血である。 すべての種類を考慮すると、緑内障は、４０歳を超えるすべての人の約２％に 起こり、視力が急速に損われるまで何年間も無症候性であり得る。手術が指示さ れない場合、局所用β−アドレナリン受容体拮抗剤が、従来、緑内障処置薬物と して選択されている。 プロスタグランジンはかつて、有効な眼圧上昇剤であると見なされていた；し かし、過去２０年間に蓄積された証拠によると、いくつかのプロスタグランジン は非常に有効な眼圧降下剤であり、緑内障の長期処置に好適であることがわかっ た。[例えば、スター，エム・エス(Ｓtarr，Ｍ．Ｓ．)、エクスペリメンタル・ アイ・リサーチ(Ｅxp．Ｅye Ｒes．)、１９７１、１１、１７０〜１７７頁；ビ ト，エル・ゼット(Ｂito，Ｌ．Ｚ．)、バイオロジカル・プロテクション・ウィ ズ・プロスタグランジンズ(Ｂiological Ｐrotection with Ｐrostagandins) 、コーヘン，エム・エム(Ｃohen，Ｍ．Ｍ．)編、ボカ・レイトン(Ｂoca Ｒaton )、フロリダ、ＣＲＣプレス社(ＣＲＣ Ｐress Ｉnc．)、１９８５、２３１〜 ２５２頁；並びにビト，エル・ゼット、アプライド・ファーマコロジー・イン・ ザ・ メディカル・トリートメント・オブ・グラウコマズ(Ａpplied Ｐharmacology in the Ｍedical Ｔreatment of Ｇlaucomas)、ドランス，エス・エム(Ｄr ance，Ｓ．Ｍ．)およびニューフェルド，エイ・エイチ(Ｎeufeld，Ａ．Ｈ．)編 、ニューヨーク、グルーン・アンド・ストラットン(Ｇrune ＆ Ｓtratton)、 １９８４、４７７〜５０５頁参照。]そのようなプロスタグランジンは、ＰＧＦ_{2 α} 、ＰＧＦ_1α、ＰＧＥ₂、およびそれらの脂溶性エステル(例えば、１−イソプ ロピルエステルのようなＣ₁−Ｃ₅アルキルエステル)を包含する。 米国特許第４５９９３５３号において、ある種のプロスタグランジン、とりわ けＰＧＥ₂およびＰＧＦ_2α並びに後者のＣ₁−Ｃ₅アルキルエステルが眼圧降下活 性を有することが報告され、緑内障処置に使用することが提案された。 プロスタグランジンによる眼圧降下の詳しいメカニズムは未だわかっていない が、最近の実験結果により、ブドウ膜強膜流出の増加によるものであることが示 された[ニルソン(Ｎilsson)ら、インベスティゲイティブ・オフサルモロジー・ アンド・ビジュアル・サイエンス(Ｉnvest．Ｏphthalmol．Ｖis．Ｓci．)２８( 補遺)、２８４(１９８７)]。 ＰＧＦ_2αのイソプロピルエステルは、親化合物よりもはるかに大きい降圧活 性を有することがわかっている。これは、角膜透過性がより高いことによると考 えられる。１９８７年にこの化合物は、「かつて報告されたうちで最も強力な眼 圧降下剤」であると文献に記載された[例えば、ビト，エル・ゼット、アーカイブ ズ・オブ・オフサルモロジー(Ａrch．Ｏphthalmol．)、１０５、１０３６(１９ ８７)、およびシーボルド(Ｓiebold)ら、プロドラッグ(Ｐrodrug)５、３(１９８ ９)参照]。 プロスタグランジンは顕著な眼内副作用を持たないと考えられるが、眼表面( 結膜)充血および異物感は、ヒトの眼に対するそのような化合物(とりわけＰＧＦ_2α およびそのプロドラッグ、例えば１−イソプロピルエステル)の局所適用に伴 って起こる。高眼圧を伴う症状(例えば緑内障)の処置におけるプロスタグランジ ンの臨床的使用可能性は、上記のような副作用の故に非常に制限されている。 欧州特許出願第０３６４４１７号においては、ある種のフェニルおよびフェノ キシモノ、トリおよびテトラノルプロスタグランジン、並びにその１−エステル が、緑内障または高眼圧の処置に有用であると開示されている。 アラーガン社(Ａllergan，Ｉnc．)に譲渡された一連の同時係属米国特許出願 において、眼圧降下活性が高く、副作用は無い、または実質的に副作用の無いプ ロスタグランジンエステルが開示されている。同時係属米国特許出願第３８６８ ３５号(１９８９年７月２７日出願)は、ある種の１１−アシル−プロスタグラン ジン、例えば１１−ピバロイル、１１−アセチル、１１−イソブチリル、１１− バレリル、および１１−イソバレリルＰＧＦ_2αに関する。同時係属米国特許出 願第３５７３９４号(１９８９年５月２５日出願)には、眼圧降下作用を有する１ ５−アシルプロスタグランジンが開示されている。同様に、プロスタグランジン の１１,１５−、９,１５−および９,１１−ジエステル、例えば１１,１５−ジピ バロイルＰＧＦ_2αも、眼圧降下活性を有することが知られている。同時係属米 国特許出願第３８５６４５号（１９９０年７月２７日出願、米国特許第４４９４ ２７４号に対応）；第５８４３７０号(米国特許出願第３８６３１２号の継続出 願)；第５８５２８４号（米国特許第５０３４４１３号に対応、米国特許出願第 ３８６８３４号の継続出願）(親出願は１９８９年７月２７日出願)参照。上記特 許出願の開示を、特に引用により本発明の一部とする。 発明の概要 本発明者らは、ある種の７−[カルボキシアルキルまたはアルケニル]−６−[ アルキルまたはアルケニル]−３−オキソ−２,４−ジオキソビシクロ[３.２.１] オクタンおよびその誘導体(例えば、そのカルボキシル基のヒドロキシル、ニト ロ、アミノ、アミド、アジド、オキシム、チオール、エーテルおよびチオールエ ーテル誘導体)は、有効な眼圧降下剤であることを見出した。本発明者らは更に 、本発明の化合物のいくつかは、血小板凝集を起こすことなく、トロンボキサン Ａ₂およびそのエンドペルオキシド前駆体の血管収縮作用を模すという独特の性 質を有することをも見出し、広範な医療用途を提供する。有効な血管収縮作用を 有するそのような化合物は、血小板凝集およびその結果としての血栓症（既知の トロンボキサン類似剤を使用した場合には起こる）を起こさないので、処置に安 全に 使用し得る。 そのような血管収縮作用は、実質的に血管内の血流量を低下することであり得 、血栓症を起こす危険性なく、外部または内部の障害に伴う出血を防止するため に利用し得る。そのような化合物は、どのような解剖学的部位においても切開部 からの出血を軽減するために、手術の補助薬としても使用し得る。同様に、その ような化合物は、抜歯に伴う出血の防止にも有用であり得る。そのような化合物 は、血小板凝集およびその結果としての血栓症を起こすことなく、出血を防止す ることができるので、出血の起こる全身性疾患において安全に適用し得る。例え ば、痔疾、炎症性腸疾患または胃潰瘍および消化性潰瘍に伴う胃腸管からの出血 を防止し得る。発作に伴う出血を防止し得る。血栓症および場合によっては致命 的合併症を起こすことなく、発作に伴う出血を防止し得る。出血は、視力の低下 をもたらす網膜の疾患および手術においても、しばしば起こる。この場合にも、 本発明の血管選択的トロンボキサン類似剤による安全な処置を適用し得る。月経 、出産および子宮機能障害に伴う過度の出血も、安全に処置し得る。 選択的血管収縮作用を有する化合物は、全身性低血圧の処置にも利用し得る。 そのような化合物は、通常のトロンボキサン類似剤がもたらす大きな危険性（血 小板に対するプロ凝集作用の結果であり得る）を伴うことなく、出血性、アナフ ィラキシーまたは敗血症性ショック症状において、正常血圧の回復に使用し得る 。 選択的血管収縮作用は、眼、皮膚および鼻のような組織において、局所的抗炎 症効果をもたらすためにも利用し得る。火傷および熱傷における血漿滲出の抑制 にも適用し得る。 血小板凝集を起こさないトロンボキサン類似血管収縮剤は、封入賦形剤中の薬 物および診断薬の血流によるデリバリーを最適化するためにも有用であり得る。 例えば、熱感受性または光感受性リポソームに封入した薬物または診断用物質の 網膜へのデリバリーを、選択的に血管収縮を起こす本発明の剤によって安全に向 上し得る。 また、基準となるトロンボキサン／エンドペルオキシド類似剤Ｕ−４６６１９ [コールマン，アール・エイ(Ｃoleman，Ｒ．Ａ．)ら、ブリティッシュ・ジャー ナル・オブ・ファーマコロジー(Ｂr．Ｊ．Ｐhaemacol．)、７３：７７３−７７ ８、１９８１]は霊長類において高眼圧を起こすことがわかっているので、本発 明の環状カーボネート化合物が顕著な眼圧降下活性を有することは、思いがけな いことである。すなわち、本発明の化合物は、緑内障および高眼圧の処置に有用 であり得る。本発明の化合物は、眼圧上昇を抑制し、局所的出血を軽減するため の、眼手術用補助薬としても有用であり得る。更に、本発明の化合物は、緑内障 の処置に使用する場合、驚くべきことに、眼表面充血を起こさないか、または眼 圧降下活性を有する多くの他の化合物よりも顕著に軽度の眼表面充血しか起こさ ない。 本発明は、高眼圧を処置する方法であって、式(Ｉ): [式中、Ａは、炭素数２〜７(例えば約４〜６)のアルキレンまたはアルケニレン 基であって、１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、オキソ、アルキルオキシもし くはアルキルカルボキシ基で置換されていてもよく、または鎖中に１個もしくは それ以上のオキソ基を有し得；Ｂは、メチル基であるか、または炭素数３〜７( 例えば約５〜６)のシクロアルキル基であるか、またはヒドロカルビルアリール 基およびヘテロアリール基(ヘテロ原子は窒素、酸素およびイオウから成る群か ら選択する)から成る群から選択するアリール基であり；Ｘは、ハロ、ニトロ、 シアノ、−ＣＯＯＲ₄、−ＣＨ₂ＯＲ₄、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ₄)₂、−ＣＨ₂Ｎ(Ｒ₄)₂、− ＣＨ＝Ｎ−ＯＨおよび−ＣＨ₂ＳＲ₄基(Ｒ₄は水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、フェニ ルまたはベンジルである)から成る群から選択する。] で示される７−[カルボキシアルキルまたはアルケニル]−６−[アルキルまたは アルケニル]−３−オキソ−２,４−ジオキソビシクロ[３.２.１]オクタン、また はそのヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アミド、アジド、オキシム、チオール、 エーテルもしくはチオールエーテル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩の 有効量を投与することを含んで成る方法に関する。例えば、Ａは、直鎖アルキレ ン基(例えばヘプチレン)もしくはアルケニレン基(例えば３−ヒドロキシ−１− ヘプチレニル)またはエチレンオキシエチレニル基であり得、Ｂは、メチル、シ クロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジルなど から選択し得る。Ｂは、ハロ(例えばフルオロ、クロロなど)、ニトロ、アミノ、 チオール、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボキシなどから成る群か ら選択する基で置換されていてもよい。好ましくは、Ｂはメチル、シクロヘキシ ルまたはフェニルである。 発明の詳細な説明 本発明は、７−[カルボキシアルキルまたはアルケニル]−６−[アルキルまた はアルケニル]−３−オキソ−２,４−ジオキソビシクロ[３.２.１]オクタン、ま たはそのヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アミド、アジド、オキシム、チオール 、エーテルもしくはチオールエーテル誘導体の、眼圧降下剤としての用途に関す る。そのような剤は、式(Ｉ): [式中、Ａは、炭素数２〜７(例えば約４〜６)のアルキレンまたはアルケニレン 基であって、１個もしくはそれ以上のヒドロキシ、オキソ、アルキルオキシもし くはアルキルカルボキシ基で置換されていてもよく、または鎖中に１個もしくは それ以上のオキソ基を有し得；Ｂは、メチル基であるか、または炭素数３〜７( 例 えば約５〜６)のシクロアルキル基であるか、またはヒドロカルビルアリール基 およびヘテロアリール基(ヘテロ原子は窒素、酸素およびイオウから成る群から 選択する)から成る群から選択するアリール基であり；Ｘは、ハロ、ニトロ、シ アノ、−ＣＯＯＲ₄、−ＣＨ₂ＯＲ₄、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ₄)₂、−ＣＨ₂Ｎ(Ｒ₄)₂、−Ｃ Ｈ＝Ｎ−ＯＨおよび−ＣＨ₂ＳＲ₄基(Ｒ₄は水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、フェニル またはベンジルである)から成る群から選択する。例えば、Ａは、直鎖アルキレ ン基(例えばヘプチレン)もしくはアルケニレン基(例えば３−ヒドロキシ−１− ヘプチレニル)またはエチレンオキシエチレニル基であり得、Ｂは、メチル、シ クロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジルなど から選択し得る。Ｂは、ハロ(例えばフルオロ、クロロなど)、ニトロ、アミノ、 チオール、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボキシなどから成る群か ら選択する基で置換されていてもよい。好ましくは、Ｂはメチル、シクロヘキシ ルまたはフェニルである。] で示される化合物、または薬学的に許容し得るその塩である。 本発明において、特記しない限り、「脂肪族」とは直鎖および分枝鎖アルキレン およびアルケニレン基を意味し、「アルキレン」および「アルケニレン」とは、それ ぞれアルカンおよびアルケンから誘導する二価の基を意味する。「アルキル」とは 、炭素数１〜１０のアルキル基を、「シクロアルキル」とは、炭素数３〜７のシク ロアルキル基を、「アリール」とは、炭素数４〜１０のアリール基を意味する。「 飽和または不飽和非環式炭化水素基」は、炭素数１〜約６(好ましくは１〜約４) の直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和炭化水素基を意味する。そのような基は 、適当な鎖長のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を包含し、好ましくは アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルもしくはヘキシ ルまたはそれらの異性体である。 より好ましくは、本発明の方法は、式(II): [式中、αおよびω鎖は不飽和であり得、すなわち点線で表す結合は、その部分 の結合が一重結合、またはシスもしくはトランス配置であり得る二重結合である ことを示し；Ｒ₃は＝Ｏ、−ＯＨまたは−Ｏ(ＣＯ)Ｒ₆であり；Ｒ₆は炭素数１〜 約２０の飽和もしくは不飽和非環式炭化水素基であるか、または−(ＣＨ₂)mＲ₇ であり、mは０〜１０(好ましくは０〜４)であり、Ｒ₇は炭素数約３〜７の脂環、 またはアリールもしくはヘテロアリール環(前記の通り)である。] で示される７−[カルボキシアルキルまたはアルケニル]−６−[アルキルまたは アルケニル]−３−オキソ−２,４−ジオキソビシクロ[３.２.１]オクタン、また はそのヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アミド、アジド、オキシム、チオール、 エーテルもしくはチオールエーテル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩を 投与することを含んで成る。上記処置方法に使用する誘導体は、好ましくは、式 (III): [式中、ハッチングした線はα配置を、三角形に塗り潰した線はβ配置を表す。] で示される化合物である。 Ｒ₇は、芳香環としては好ましくはフェニルであり、複素環の場合は酸素、窒 素またはイオウをヘテロ原子として有する(すなわち、Ｒ₇はチエニル、フラニル 、ピリジルなどであり得る)。 本発明は、式(Ｉ)、(II)または(III)[記号は前記と同意義]で示される化合物 またはその薬学的に許容し得る塩の処置有効量を、薬学的に許容し得る無毒性液 体賦形剤と共に含有する薬剤組成物にも関する。 本発明は、前記式[置換基および記号は前記と同意義]で示される７−[カルボ キシアルキルまたはアルケニル]−６−[アルキルまたはアルケニル]−３−オキ ソ−２,４−ジオキソビシクロ[３.２.１]オクタン、またはそのヒドロキシル、 ニトロ、アミノ、アミド、アジド、オキシム、チオール、エーテルもしくはチオ ールエーテル誘導体、またはその薬学的に許容し得る塩にも関する。 本発明の化合物の好ましい例は、式(III)で示される化合物であって、Ｘが− ＣＯＯＲ₄、−ＣＨ₂ＯＨおよび−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ₄)₂(Ｒ₄は前記と同意義)であるも の、並びにその薬学的に許容し得る塩である。本発明の化合物の具体例を、以下 に挙げる: ７−[６−カルボキシ−２−シス−ヘキセニル]−６−[３α−ヒドロキシ−１ −トランス−オクテニル]−３−オキソ−２,４−ジオキソビシクロ[３.２.１]オ クタン ７−[６−カルボメトキシ−２−シス−ヘキセニル]−６−[３α−ヒドロキシ −１−トランス−オクテニル]−３−オキソ−２,４−ジオキソビシクロ[３.２. １]オクタン ７−[６−カルボメトキシ−２−シス−ヘキセニル]−６−[３α−ピバロイル オキシ−１−トランス−オクテニル]−３−オキソ−２,４−ジオキソビシクロ[ ３.２.１]オクタン ７−[７−ヒドロキシ−２−シス−ヘプテニル]−６−[３α−ヒドロキシ−１ −トランス−オクテニル]−３−オキソ−２,４−ジオキソビシクロ[３.２.１]オ クタン ７−[６−カルボベンズオキシ−２−シス−ヘキセニル]−６−[３α−ヒドロ キシ−１−トランス−オクテニル]−３−オキソ−２,４−ジオキソビシクロ[３. ２.１]オクタン ７−[６−カルボベンズオキシ−２−シス−ヘキセニル]−６−[３α−ピバロ イルオキシ−１−トランス−オクテニル]−３−オキソ−２,４−ジオキソビシク ロ[３.２.１]オクタン ７−[６−カルボアミノ−２−シス−ヘキセニル]−６−[３α−ヒドロキシ− １−トランス−オクテニル]−３−オキソ−２,４−ジオキソビシクロ[３.２.１] オクタン ７−[６−カルボイソプロピルアミノ−２−シス−ヘキセニル]−６−[３α− ヒドロキシ−１−トランス−オクテニル]−３−オキソ−２,４−ジオキソビシク ロ[３.２.１]オクタン ７−[６−カルボキシ−２−シス−ヘキセニル]−６−[３α−ピバロイルオキ シ−１−トランス−オクテニル]−３−オキソ−２,４−ジオキソビシクロ[３.２ .１]オクタン 本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩は、親化合物の活性を保持し、被投与 体および投与を行う環境に対して不都合な影響を及ぼさないいずれの塩であって もよい。そのような塩は、例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属などの薬学的 に許容し得る陽イオンと共に形成した塩である。 薬剤組成物は、少なくとも１種の本発明化合物または薬学的に許容し得るその 塩の処置有効量を活性成分として、眼科学的に許容し得る通常の薬剤賦形剤と組 み合わせることによって、および点眼に適当な単位用量形態を形成することによ って調製し得る。処置有効量は通例、液体製剤中約０.０００１〜５％(w／v)、 好ましくは約０.００１〜１.０％(w／v)である。 眼科的な適用のためには、主な賦形剤として生理食塩液を用いて溶液を調製す ることが好ましい。そのような眼用溶液のpＨは、適当な緩衝系によって４.５〜 ８.０に保つことが好ましい。中性pＨが好ましいが、本質的ではない。このよう な製剤は、薬学的に許容し得る通常の保存剤、安定剤および界面活性剤をも含有 し得る。 本発明の薬剤組成物中に使用し得る好ましい保存剤は、塩化ベンザルコニウム 、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀 を包含するが、これらに限定されるものではない。好ましい界面活性剤は、例え ば、トゥイーン(Ｔween)８０である。同様に、本発明の眼用製剤中に種々の好ま しい賦形剤を使用し得る。このような賦形剤は、ポリビニルアルコール、ポリビ ニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボ キシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、シクロデキストリンおよ び精製水を包含するが、これらに限定されるものではない。 必要に応じて、または好都合に、浸透圧調整剤を添加し得る。浸透圧調整剤は 、塩、とりわけ塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリン を包含するが、これらに限定されるものではなく、眼科学的に許容し得る他の適 当な浸透圧調整剤も使用し得る。 眼科学的に許容し得る製剤が得られるのであれば、pＨ調整のためにどのよう な緩衝剤および手段を用いてもよい。緩衝剤は、酢酸、クエン酸、リン酸および ホウ酸の緩衝剤を包含する。製剤のpＨを調整するために、必要に応じて酸また は塩基を使用し得る。 同様に、本発明において使用するための眼科学的に許容し得る抗酸化剤は、メ タ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒ ドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンを包含するが、それらに 限定されるものではない。 本発明の眼用製剤が含有し得る他の佐剤成分はキレート化剤である。好ましい キレート化剤はエデト酸二ナトリウム（ＥＤＴＡナトリウム）であるが、その代 わりに、またはそれと組み合わせて他のキレート化剤も使用し得る。 上記成分は通例、次のような量で使用する: 成分 量(％w／v) 活性成分 約０.００１〜５ 保存剤 ０〜０.１０ 賦形剤 ０〜４０ 浸透圧調整剤 ０〜１０ 緩衝剤 ０.０１〜１０ pＨ調整剤 q.s.(pＨ４.５〜７.５) 抗酸化剤 必要量 界面活性剤 必要量 精製水 必要量(１００％とする) 本発明の活性化合物の実際の用量は、化合物によって、および処置する症状に よって異なる。当業者はその知識の範囲内で、適当な用量を選択することができ る。 本発明の眼用製剤は、眼への適用を容易にするよう、計量適用に適した形態( 例えばドロッパー付き容器)に充填することが好都合である。滴下適用に適した 容器は通例、不活性で無毒性の適当なプラスチック材料製であり、溶液を約０. ５〜１５ml収容する。容器１個が、１単位用量またはそれ以上を含有し得る。 約１０単位用量まで、好ましくは約５単位用量までを含有する再密閉不可能な 容器内に入った、特に保存剤不含有の溶液をしばしば調製する。単位用量は通例 、１〜約８滴、好ましくは１〜約３滴である。１滴の体積は通例、約２０〜３５ μlである。 以下の実施例によって本発明を更に説明するが、実施例は本発明を制限するも のではない。 実施例１ シクロペンタンヘプテン酸,５−シス−２−(３α−ｔ−ブチルジメチルシリル オキシ−１−トランス−オクテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α, ５α]メチルエステル ＰＧＦ_2α(５４２mg、１.５３ミリモル)をエチルエーテル(Ｅt₂Ｏ)(２０ml)に 溶解し、０℃に冷却した。その懸濁液に、Ｅt₂Ｏ中のＣＨ₂Ｎ₂の溶液を、黄色が 持続するようになるまで滴下した。その溶液を２５℃に０.５時間加温した後、 減圧下に濃縮して、ＰＧＦ_2αメチルエステルを油状物として得た。 この粗エステルを、ＣＨ₂Ｃl₂(３.１ml)中、n−ブチルボロン酸(０.１８８g、 １.８４ミリモル)と共に２時間加熱還流した。減圧下に揮発物を除去して、粗ボ ロネートエステルを得、これを直ちにＣＨ₂Ｃl₂(３ml)で希釈し、０℃に冷却し た。２,６−ルチジン(０.４３ml、３.７ミリモル)、および次いでt−ブチルジメ チルシリルトリフルオロメタンスルホネート(０.６７ml、２.９ミリモル)を加え た。次いで、この反応溶液を昇温して２３℃に１６時間保ち、濃縮し、メタノー ル(４０ml)で再希釈した。２４時間撹拌後、メタノールを減圧除去し、残渣をＦ ＣＣ[２:１ヘキサン(hex)／酢酸エチル(ＥtＯＡc)、シリカゲル]により精製して 、標記生成物(０.６９７、収率９２％)を油状物として得た。 実施例２ ７−[６−カルボメトキシ−２−シス−ヘキセニル]−６−[３α−t−ブチルジ メチルシリルオキシ−１−トランス−オクテニル]−３−オキソ−２,４−ジオキ ソビシクロ[３.２.１]−オクタン 実施例１の化合物(１４９mg、０.３１８ミリモル)を、ＣＨ₂Ｃl₂(１.６ml)に 溶解し、−７８℃に冷却した。次いで、ピリジン(０.１５４ml、０.６ミリモル) を加え、５分間撹拌を続けた。ＣＨ₂Ｃl₂(１ml)に溶解したトリホスゲン(４８mg 、０.５ミリモル)をゆっくりと加え、得られた混合物を更に１時間撹拌した後、 ゆっくりと室温に昇温した。一晩放置後、飽和ＮＨ₄Ｃl水溶液で反応を停止し、 ＥtＯＡcで希釈し、得られた反応混合物を処理し、有機相を１Ｎ−ＨＣl、ＮaＨ ＣＯ₃および塩水で洗った。有機相を無水ＭgＳＯ₄で乾燥して、標記化合物を含 有する粗フラクション(１４９mg)を得た。 実施例３ ７−[ヒドロキシ−２−シス−ヘプテニル]−６−[３α−t−ブチルジメチルシ リルオキシ−１−トランス−オクテニル]−３−オキソ−２,４−ジオキソビシク ロ[３.２.１]−オクタン 実施例２の化合物(７３mg、０.１４３ミリモル)をエチルエーテル(Ｅt₂Ｏ)(０ .２８ml)に溶解した後、水素化ホウ素リチウム(ＬiＢＨ₄）(３.０mg)を加え、混 合物を２３℃で一晩撹拌した。２.０Ｎ−ＮaＯＨで反応を停止し、反応混合物を ＥtＯＡcおよび塩水で順次処理した。得られた有機相を減圧下に濃縮し、無水Ｍ gＳＯ₄で乾燥して、標記化合物(６３mg)を得た。 実施例４ ７−[７−ヒドロキシ−２−シス−ヘプテニル]−６−[３α−ヒドロキシ−１ −トランス−オクテニル]−３−オキソ−２,４−ジオキソビシクロ[３.２.１]− オクタン 実施例３の化合物(１４mg、０.０３ミリモル)をＴＨＦに溶解し、テトラブチ ルアンモニウムフロリド(Ｂu₄ＮＦ)の１.０Ｍ溶液(０.０４５ml)を加えた。アル ゴン雰囲気中、室温で５時間撹拌後、得られた反応混合物を、ＥtＯＡcで希釈し 、Ｈ₂Ｏで洗うことによって処理した。有機相を無水ＭgＳＯ₄で乾燥し、濾過し 、減圧下に濃縮して、粗生成物(８３mg)を得た。粗生成物を、シリカゲル上で、 ６０％ＥtＯＡc／ヘキサン溶液で連続的に溶離することにより精製して、標記化 合物を得た。 実施例４a シクロペンタンヘプテン酸，５−シス−２−(３−ｔ−ブチルジメチルシリル オキシ−１−トランス−オクテニル)−３,５−ジヒドロキシ，[１α,２β,３α, ５α]ベンジルエステル ０.５Ｎ水酸化リチウム水溶液(３.５ml、１.７６ミリモル)およびＴＨＦ(７. ０ml)中の、実施例１のエステル(５５６mg、１.１７ミリモル)の溶液を、２３℃ で２４時間撹拌し、１０％クエン酸で酸性化した。この混合物をＥtＯＡcで抽出 し、合した有機相を乾燥(ＭgＳＯ₄)し、濾過し、減圧下に濃縮した。 粗残渣をＯ−ベンジル−Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピルイソ尿素(０.４１g、１.７６ ミリモル)で処理し、ベンゼン(７.０ml)中で６５℃に２４時間加熱した。反応混 合物を室温に冷却し、溶媒を除去した。残渣をＦＣＣ(２:１ hex／ＥtＯＡc)に 付して、標記化合物(５５３mg、８５％)を得た。 実施例５ ７−[６−カルボベンズオキシ−２−シス−ヘキセニル]−６−[３α−t−ブチ ルジメチルシリルオキシ−１−トランス−オクテニル]−３−オキソ−２,４−ジ オキソビシクロ[３.２.１]−オクタン 実施例４aの化合物(３３０mg、０.５９１ミリモル)を、実施例２の手順に従っ て処理して、標記化合物(２３５.７mg、収率６８％)を得た。 実施例６ ７−[６−カルボベンズオキシ−２−シス−ヘキセニル]−６−[３α−ヒドロ キシ−１−トランス−オクテニル]−３−オキソ−２,４−ジオキソビシクロ[３. ２.１]−オクタン ＴＨＦ(１.０ml)中の実施例５の化合物(６０mg、０.１０２７ミリモル)を、Ｂ u₄ＮＦの１.０Ｍ溶液(０.２０５４ml)で処理し、２３℃で１６時間撹拌した。反 応混合物をＥtＯＡcで希釈し、Ｈ₂Ｏおよび塩水で順次洗い、無水ＭgＳＯ₄で乾 燥した。乾燥した有機相を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。シリカゲル上でヘ キサン／ＥtＯＡcの１:１混合物により溶離して、標記化合物(２９.７mg、収率 ６２％)を得た。 実施例７ ７−[６−カルボキシ−２−シス−ヘキセニル]−６−[３α−ヒドロキシ−１ −トランス−オクテニル]−３−オキソ−２,４−ジオキソビシクロ[３.２.１]− オクタン 実施例６の化合物(２５mg、０.０５３１ミリモル)を、１０重量％パラジウム ／カーボンから成る触媒(８mg)および１−メチル−１,４−シクロヘキサジエン( ０.２５ml)と、メタノール(１.０ml)中で混合し、３５℃に加熱した。２０分間 で反応を完了し、反応混合物をＣＨ₂Ｃl₂で希釈し、濾過した。濾液を減圧下に 濃縮し、シリカゲル上でＥtＯＡcで溶離して、標記化合物(２０mg、収率９９％) を得た。 実施例８ シクロペンタンヘプテン酸,５−シス−２−(３α−ヒドロキシ−１−トランス −オクテニル)−３,５−ヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α]ベンジルエステル プロスタグランジンＦ_2α(１.７５g、４.９３ミリモル)を、Ｏ−ベンジル−Ｎ ,Ｎ'−ジイソプロピルイソ尿素(１.７３g、７.４０ミリモル)と、ベンゼン(２５ ml)中で混合し、６５℃に加熱して、標記化合物を含有する粗フラクションを得 た。粗生成物を溶媒から分離し、シリカゲル上で、ヘキサン／ＥtＯＡcの１:１ 混合物、次いで、ＥtＯＡc／メタノールの９５:５混合物で溶離して、標記化合 物(２.０８g、収率９５％)を得た。 実施例９ シクロペンタンヘプテン酸,５−シス−２−(３α−ピバロイルオキシ−１−ト ランス−オクテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α]ベンジルエ ステル 実施例８の化合物(１.１３g、２.５４ミリモル)およびn−ブチルボロン酸(０. ３９g、３.８１ミリモル)を、トルエン(２８ml)中で、水を共沸除去しながら７ ２時間加熱還流した。反応混合物を２３℃に冷却し、減圧下に濃縮した。残渣を ＣＨ₂Ｃl₂で希釈し、トリメチルアセチルクロリド(０.７７ml、３.８１ミリモル )、トリエチルアミン(１.０６ml、７.６３ミリモル)およびＤＭＡＰ(４−ジメチ ルアミノピリジン)(１５５mg、１.２７ミリモル)と反応させ、２３℃で４８時間 撹拌した。得られた反応混合物を濃縮し、メタノールに溶解し、一晩撹拌した。 メタノールを減圧除去し、残渣をシリカゲル上でヘキサン／ＥtＯＡcの２:１混 合物で溶離することにより精製して、標記化合物(０.８７g、収率６５％)を得た 。 実施例１０ シクロペンタンヘプテン酸,５−シス−２−(３α−ピバロイルオキシ−１−ト ランス−オクテニル)−３−ヒドロキシ,５−イミダゾリルオキシ[１α２β,３α ,５α]ベンジルエステル 実施例９の化合物(２１１mg、０.３９９ミリモル)および１,１−カルボニルジ イミダゾール(７７.７mg、０.４７９ミリモル)を、ＣＨ₂Ｃl₂(１.０ml)に溶解し 、２３℃で２４時間撹拌して、標記化合物を得た。 実施例１１ ７−[６−カルボベンズオキシ−２−シス−ヘキセニル]−６−[３α−ピバロ イルオキシ−１−トランス−オクテニル]−３−オキソ−２,４−ジオキソビシク ロ[３.２.１]−オクタン 実施例１０の化合物(０.１３３ミリモル)およびt−ブチルアミン(０.１４ml、 １.３３ミリモル)（ＣＨ₂Ｃl₂に溶解したもの）を、４５℃に４８時間加熱した 。反応混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮し、シリカゲル上でヘキサン／Ｅt ＯＡcの３:１混合物で溶離して、標記化合物(３１mg、収率４２％)を得た。 実施例１２ ７−[６−カルボキシ−２−シス−ヘキセニル]−６−[３α−ピバロイルオキ シ−１−トランス−オクテニル]−３−オキソ−２,４−ジオキソビシクロ[３.２ １]−オクタン 実施例１１の化合物を実施例７の手順に従って処理して、標記化合物を得た。 実施例１３ シクロペンタンヘプテンアミド,５−シス−２−[３α−t−ブチルジメチルシ リルオキシ−１−トランス−オクテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３ α,５α] 実施例１の化合物(４６０mg、０.９５４ミリモル)を過剰のＮＨ₃とメタノール (６.０ml)中で反応させて、標記化合物を含有する溶液を得た。過剰の溶媒およ び未反応のＮＨ₃を蒸発させ、残渣をシリカゲル上で、１００％ＥtＯＡcおよび ＣＨ₂Ｃl₂／メタノール９:１混合物で順次溶離することにより精製して、標記化 合物(３９５mg、収率８９％)を得た。 実施例１４ ７−[６−カルボアミノ−２−シス−ヘキセニル]−６−[３α−t−ブチルジメ チルシリルオキシ−１−トランス−オクテニル]−３−オキソ−２,４−ジオキソ ビシクロ[３.２.１]−オクタン 実施例１３の化合物(２５６mg、０.５４８ミリモル)、４−ジメチルアミノピ リジン(ＤＭＡＰ)(５mg、０.０４０ミリモル)および１,１−カルボニルジイミダ ゾール(９８mg、０.６０２ミリモル)を、ＣＨ₂Ｃl₂(１.５ml)中で、２３℃で２ ４時間反応させた。得られた反応溶液を減圧下に濃縮し、残渣を１００％ＥtＯ Ａcで溶離することにより精製した。得られた反応生成物を、ＤＢＵ(７１μl、 ０.４７４ミリモル)とベンゼン(１.０ml)中で２３℃で２４時間撹拌した。減圧 下に濃縮し、シリカゲル上でＥtＯＡc／ヘキサンの２:１混合物で溶離して、標 記化合物(２５mg、収率１０％)を得た。 実施例１５ ７−[６−カルボアミノ−２−シス−ヘキセニル]−６−[３α−ヒドロキシ− １−トランス−オクテニル]−３−オキソ−２,４−ジオキソビシクロ[３.２.１] −オクタン 実施例６の手順により実施例１４の化合物を標記化合物に変換した(収率９５ ％)。 実施例１６ ７−[６−カルボキシ−２−シス−ヘキセニル]−６−[３α−t−ブチルジメチ ルシリルオキシ−１−トランス−オクテニル]−３−オキソ−２,４−ジオキソビ シクロ[３.２.１]−オクタン 実施例５の化合物(１５６mg、０.２６７ミリモル)を、実施例７の手順に従っ て処理して、対応するカルボン酸を得た(収率９９％)。 実施例１７ ７−[６−カルボイソプロピルアミノ−２−シス−ヘキセニル]−６−[３α− ヒドロキシ−１−トランス−オクテニル]−３−オキソ−２,４−ジオキソビシク ロ[３.２.１]−オクタン 実施例１６の化合物(７５mg、０.１５１ミリモル)を、ＣＨ₂Ｃl₂中で、ＳＯＣ l₂(１.５ml)と０℃で１時間反応させた。イソプロピルアミン(６９mg、１.１７ ミリモル)を加え、得られた溶液を昇温して２３℃に１６時間保ち、得られた反 応混合物から過剰の溶媒を除去し、シリカゲル上でヘキサン／ＥtＯＡcの１:１ 混合物で溶離することにより精製して、標記化合物(４.８mg、収率８％)を得た 。 実施例１８Ａ シクロペンタンヘプテン酸,５−シス−２−(３α−ピバロイルオキシ−１−ト ランス−オクテニル)−３,５−ジヒドロキシ,[１α,２β,３α,５α]メチルエス テル ＰＧＦ_2αメチルエステル(実施例１に記載のように合成したもの)を、実施例 ９の手順に従って処理して、標記化合物を得た。 実施例１８Ｂ シクロペンタンヘプテン酸,５−シス−２−(３α−ピバロイルオキシ−１−ト ランス−オクテニル)−３−ヒドロキシ,５−イミダゾリルオキシ,[１α,２β,３ α,５α]メチルエステル ＴＨＦ(１.０ml)中の実施例１８Ａの化合物(７５mg、０.１６６ミリモル)の溶 液を５０℃に加熱し、トリホスゲン(１６.４mg、０.０５５３ミリモル)を加えた 。２時間後、イミダゾール(２２.６mg、０.３３２ミリモル)を加えると、直ちに 白色沈澱が生成した。反応混合物を更に１６時間撹拌し、室温に冷却し、減圧下 に濃縮した。残渣をＦＣＣ(１:１ hex／ＥtＯＡc、シリカゲル)により精製して 、標記化合物(４５.３mg、収率５０％)を得た。 実施例１８Ｃ ７−[６−カルボメトキシ−２−シス−ヘキセニル]−６−[３α−ピバロイル オキシ−１−トランス−オクテニル]−３−オキソ−２,４−ジオキソビシクロ[ ３.２.１]オクタン ベンゼン(０.７５ml)中の実施例１８Ｂの化合物(１７.４mg、０.０３２ミリモ ル)の溶液を、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エン(ＤＢＵ)( ２４μl、０.１５９ミリモル)で、２３℃で処理した。１２時間後、反応溶液を 減圧下に濃縮し、残渣をＦＣＣ(１:１hex／ＥtＯＡc、シリカゲル)により精製し て、標記化合物(１２.９mg、収率８５％)を得た。 プロスタノイドレセプター活性 種々のプロスタノイドレセプターにおける活性を、摘出平滑筋においてインビ トロで測定した。摘出ネコ虹彩括約筋の収縮として、ＦＰ−活性を測定した。摘 出モルモット回腸の縦の平滑筋の収縮として、ＥＰ₁−活性を測定した。摘出モ ルモット精管の電気的フィールド刺激によって誘発される攣縮応答の抑制として 、および摘出ヒナ回腸の縦の平滑筋の収縮として、ＥＰ₃−活性を測定した。摘 出ラット胸部大動脈の輪の収縮として、ＴＰ−血管収縮活性を測定した。健康な ドナー(ヒト)から採った血小板に対する作用を、血小板を多く含む血漿を本発明 化合物と共にインキュベートすることによって測定した。血小板を多く含む血漿 において２０μＭ ＡＤＰで誘発する血小板凝集を抑制する能力として、本発明 化合物の凝集抑制を評価した。種々の化合物の活性を第１表に示す。 更に、トロンボキサンＡ₂−レセプター拮抗剤ＳＱ２９５４８([１Ｓ−[１α, ２α(５Ｚ),３α,４α]]−７−[３−[[２−[フェニルアミノ)カルボニル]ヒドラ ジノ]メチル]−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル]−５−ヘプテ ン酸)による血管収縮活性の抑制をも調べた。この目的のために、実施例４の化 合物、実施例７の化合物、およびＵ−４６６１９(９,１１−ジデオキシ−９α, １１α−メタノエポキシプロスタグランジンＦ_2α)(強力かつ安定なトロンボキ サンＡ₂類似体)の活性を、摘出ラット胸部大動脈の輪において、最初にＳＱ２９ ５４８(１μＭ)不存在下、次いで存在下に測定した。結果を第２表に示す。 実施例１９ 血管平滑筋上に存在するＴＰ−レセプターサブタイプの薬理学的選択性 第１表によると、ある種の式(III)で示される化合物例は、思いがけない独特 の生物学的活性傾向を示すことがわかる。通例、トロンボキサン(ＴＰ−)レセプ ター作動剤は、血小板凝集と平滑筋収縮の両方を非選択的に起こす。すなわち、 ＴＰ−レセプターのサブタイプが存在するという有力な根拠は無いと結論付けら れている[ジョーンズ，アール・エル(Ｊones，Ｒ．Ｌ．)、ウィルソン，エヌ・ エイチ(Ｗilson，Ｎ．Ｈ．)、アームストロング，アール・エイ(Ａrmstrong，Ｒ ．Ａ．)、ティンケビッツ，ピー・エム(Ｔymkewycz，Ｐ．Ｍ．)、コロケ・イン サーム(Ｃolloque ＩＮＳＥＲＭ)、１５２: ３３５−３４４、１９８７]。実施 例４、１５および１６は、顕著な血管平滑筋収縮活性を示すが、血小板凝集は殆 んど、または全く起こさない。 実施例４、１５および１６が血小板凝集を起こすことなく血管平滑筋の収縮を 起こす作用には、血管平滑筋上に存在するＴＰ−レセプターのサブタイプの選択 的刺激が伴うということを示す証拠を、以下、更に説明する。 １．ＴＰ−レセプター拮抗剤は、血管ＴＰ−レセプターに選択的な作動剤(実 施例４)、並びに血管および血小板のＴＰ−レセプターに非選択的な作動剤(実施 例７、Ｕ−４６６１９)の効果を遮断する(第２表参照)。このことから、血管平 滑筋収縮に選択性を示す実施例４およびそれに類する化合物は、あるＴＰ−レセ プターサブタイプ(他のタイプのエイコサノイドレセプターではなく)と相互作用 することによって効果をもたらすということがわかる。 ２．実施例４の化合物は、血小板凝集を起こさず、また、血小板凝集を起こす Ｕ−４６６１９または実施例７の活性も抑制しない(第３表参照)。更に、実施例 ４は、ＡＤＰまたはアラキドン酸で誘発する血小板凝集を抑制しなかった(第４ 表参照)。すなわち、実施例４の活性は、凝集応答に対抗する(例えば、プロスタ サイクリンまたはプロスタグランジンＤ₂類似剤として作用して、シクロオキシ ゲナーゼを抑制する)という機序によるものとは言えない。 従って、ある種の式(III)で示される化合物例は、血小板上ではなく、平滑筋 上に存在するＴＰ−レセプターサブタイプを刺激することによって選択的に平滑 筋を収縮すると考えられる。 実施例２０ 眼圧に対する効果 式(III)で示される化合物４例およびトロンボキサン類似剤Ｕ−４６６１９の 眼圧に対する効果を、下記の表に示す。化合物を、０.１％ポリソルベート８０ および１０mＭトリス塩基を含有する賦形剤中、記載の濃度に調製した。イヌお よびサルの眼表面に２５μlを投与し、もう一方の眼には、対照として賦形剤を 投与した。眼圧測定は、気動眼圧測定法によって行った。イヌおよびサルにおい て、試験を行った。薬物投与直前と、投与の２、４および６時間後に、イヌの眼 圧を測定した。サルにおいて行った更なる試験は、５日間にわたって行い、０、 ６、２４、３０、４８、５４、７２、７８および９６時間後に薬物を投与した。 サルの眼圧は、各日の薬物投与直前、および投与と投与との間は２および４時間 間隔 で記録した。 式(III)で示される試験化合物例は、イヌおよびサルのいずれにおいても顕著 な眼圧降下効果を示した(第５表および第６表)。一方、トロンボキサン／エンド ペルオキシド類似剤Ｕ−４６６１９は、眼圧の上昇をもたらした。すなわち、本 発明の環状カーボネート誘導体は顕著な眼圧降下を起こしたが、このことは、Ｕ −４６６１９が眼圧降下活性を持たないことを考えると、驚くべきことであった 。本発明の環状カーボネート類似体のインビトロ薬理学的作用は、(a)他の既知 のプロスタノイドレセプターの刺激によるものではあり得ず、(b)トロンボキサ ン拮抗剤に影響を受けるので、本発明の化合物の眼圧降下活性は、トロンボキサ ンレセプターサブタイプの選択的刺激に関連するものであると結論付けることが できる。 以上の記載は、本発明の実施に使用し得る特定の方法および組成物を詳細に説 明するもので、好ましい態様を示すものである。しかし、同様の方法で所望の薬 理学的性質を有する他の化合物をも合成し得ること、および開示された化合物は 、異なる出発物質から異なる化学反応によっても合成し得ることは、当業者には 明らかである。同様に、異なる薬剤組成物を調製し、使用して、実質的に同様の 結果を得ることもできる。すなわち、以上の説明は詳細であり得るが、本発明の 範囲を制限するものと解釈すべきではなく、本発明の範囲は、以下の請求の範囲 によってのみ制限される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ウッドウォード、デイヴィッド・エフ アメリカ合衆国92630カリフォルニア州エ ル・トロ、テューリップ・ストリート 23152番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．高眼圧を処置する方法であって、式(Ｉ): [式中、Ａは、炭素数２〜７のアルキレンまたはアルケニレン基であって、１個 もしくはそれ以上のヒドロキシ、オキソ、アルキルオキシもしくはアルキルカル ボキシ基で置換されていてもよく、または鎖中に１個もしくはそれ以上のオキソ 基を有し得；Ｂは、メチル基であるか、または炭素数３〜７のシクロアルキル基 であるか、またはヒドロカルビルアリール基およびヘテロアリール基(ヘテロ原 子は窒素、酸素およびイオウから成る群から選択する)から成る群から選択する アリール基であるか、または前記メチル、シクロアルキルもしくはアリール基の 置換誘導体（置換基は、ハロ、ニトロ、アミノ、チオール、ヒドロキシ、アルキ ルオキシおよびアルキルカルボキシから成る群から選択する）であり；Ｘは、ハ ロ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ₄、−ＣＨ₂ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ₄)₂、−ＣＨ₂ Ｎ(Ｒ₄)₂、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨおよび−ＣＨ₂ＳＲ₄基(Ｒ₄は水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アル キル、フェニルまたはベンジルである)から成る群から選択する。] で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩を、高眼圧の処置に充分な量 で眼に適用することを含んで成る方法。 ２．化合物は、式(II): [式中、αおよびω鎖は不飽和であり得、すなわち点線で表す結合は、その部分 の結合が一重結合、またはシスもしくはトランス配置であり得る二重結合である ことを示し；Ｒ₃は＝Ｏ、−ＯＨまたは−Ｏ(ＣＯ)Ｒ₆であり；Ｒ₆は炭素数１〜 約２０の飽和もしくは不飽和非環式炭化水素基であるか、または−(ＣＨ₂)mＲ₇ であり、mは０〜１０であり、Ｒ₇は炭素数約３〜７の脂環であるか、またはヒド ロカルビルアリール基およびヘテロアリール基(ヘテロ原子は窒素、酸素および イオウから成る群から選択する)から成る群から選択するアリール基である。] で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩である請求項１記載の方法。 ３．化合物は、式(III): [式中、ハッチングした線はα配置を、三角形に塗り潰した線はβ配置を表す。] で示される化合物である請求項２記載の方法。 ４．Ｘは、−ＣＯＯＲ₄、−ＣＨ₂ＯＲ₄、−ＣＨ₂Ｎ(Ｒ₄)₂および−Ｃ(Ｏ)Ｎ( Ｒ₄)₂から成る群から選択する請求項３記載の方法。 ５．化合物は、 ７−[６−カルボキシ−２−シス−ヘキセニル]−６−[３α−ヒドロキシ−１ −トランス−オクテニル]−３−オキソ−２,４−ジオキソビシクロ[３.２.１]オ クタン ７−[６−カルボメトキシ−２−シス−ヘキセニル]−６−[３α−ヒドロキシ −１−トランス−オクテニル]−３−オキソ−２,４−ジオキソビシクロ[３.２. １]オクタン ７−[６−カルボメトキシ−２−シス−ヘキセニル]−６−[３α−ピバロキシ −１−トランス−オクテニル]−３−オキソ−２,４−ジオキソビシクロ[３.２. １]オクタン ７−[７−ヒドロキシ−２−シス−ヘプテニル]−６−[３α−ヒドロキシ−１ −トランス−オクテニル]−３−オキソ−２,４−ジオキソビシクロ[３.２.１]オ クタン ７−[６−カルボベンズオキシ−２−シス−ヘキセニル]−６−[３α−ヒドロ キシ−１−トランス−オクテニル]−３−オキソ−２,４−ジオキソビシクロ[３. ２.１]オクタン ７−[６−カルボアミノ−２−シス−ヘキセニル]−６−[３α−ヒドロキシ− １−トランス−オクテニル]−３−オキソ−２,４−ジオキソビシクロ[３.２.１] オクタン ７−[６−カルボイソプロピルアミノ−２−シス−ヘキセニル]−６−[３α− ヒドロキシ−１−トランス−オクテニル]−３−オキソ−２,４−ジオキソビシク ロ[３.２.１]オクタン ７−[６−カルボキシ−２−シス−ヘキセニル]−６−[３α−ピバロイルオキ シ−１−トランス−オクテニル]−３−オキソ−２,４−ジオキソビシクロ[３.２ .１]オクタン ７−[６−カルボベンズオキシ−２−シス−ヘキセニル]−６−[３α−ピバロ イルオキシ−１−トランス−オクテニル]−３−オキソ−２,４−ジオキソビシク ロ[３.２.１]オクタン から成る群から選択する請求項４記載の方法。 ６．高眼圧を処置するための薬剤組成物であって、式(Ｉ): [式中、Ａは、炭素数２〜７のアルキレンまたはアルケニレン基であって、１個 もしくはそれ以上のヒドロキシ、オキソ、アルキルオキシもしくはアルキルカル ボキシ基で置換されていてもよく、または鎖中に１個もしくはそれ以上のオキソ 基を有し得；Ｂは、メチル基であるか、または炭素数３〜７のシクロアルキル基 であるか、またはヒドロカルビルアリール基およびヘテロアリール基(ヘテロ原 子は窒素、酸素およびイオウから成る群から選択する)から成る群から選択する アリール基であるか、または前記メチル、シクロアルキルもしくはアリール基の 置換誘導体（置換基は、ハロ、ニトロ、アミノ、チオール、ヒドロキシ、アルキ ルオキシおよびアルキルカルボキシから成る群から選択する）であり；Ｘは、ハ ロ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ₄、−ＣＨ₂ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ₄)₂、−ＣＨ₂ Ｎ(Ｒ₄)₂、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨおよび−ＣＨ₂ＳＲ₄基(Ｒ₄は水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アル キル、フェニルまたはベンジルである)から成る群から選択する。] で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩を処置有効量で含有する組成 物。 ７．化合物は、式(II): [式中、αおよびω鎖は不飽和であり得、すなわち点線で表す結合は、その部分 の結合が一重結合、またはシスもしくはトランス配置であり得る二重結合である ことを示し；Ｒ₃は＝Ｏ、−ＯＨまたは−Ｏ(ＣＯ)Ｒ₆であり；Ｒ₆は炭素数１〜 約２０の飽和もしくは不飽和非環式炭化水素基であるか、または−(ＣＨ₂)mＲ₇ であり、mは０〜１０であり、Ｒ₇は炭素数約３〜７の脂環であるか、またはヒド ロカルビルアリール基およびヘテロアリール基(ヘテロ原子は窒素、酸素および イオウから成る群から選択する)から成る群から選択するアリール基である。] で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩である請求項６記載の薬剤組 成物。 ８．化合物は、式(III): [式中、ハッチングした線はα配置を、三角形に塗り漬した線はβ配置を表す。] で示される化合物である請求項７記載の薬剤組成物。 ９．Ｘは、−ＣＯＯＲ₄、−ＣＨ₂ＯＲ₄、−ＣＨ₂Ｎ(Ｒ₄)₂および−Ｃ(Ｏ)Ｎ( Ｒ₄)₂から成る群から選択する請求項８記載の薬剤組成物。 １０．化合物は、 ７−[６−カルボキシ−２−シス−ヘキセニル]−６−[３α−ヒドロキシ−１ −トランス−オクテニル]−３−オキソ−２,４−ジオキソビシクロ[３.２.１]オ クタン ７−[６−カルボキシ−２−シス−ヘキセニル]−６−[３α−ピバロキシ−１ −トランス−オクテニル]−３−オキソ−２,４−ジオキソビシクロ[３.２.１]オ クタン ７−[６−カルボメトキシ−２−シス−ヘキセニル]−６−[３α−ヒドロキシ −１−トランス−オクテニル]−３−オキソ−２,４−ジオキソビシクロ[３.２. １]オクタン ７−[７−ヒドロキシ−２−シス−ヘプテニル]−６−[３α−ヒドロキシ−１ −トランス−オクテニル]−３−オキソ−２,４−ジオキソビシクロ[３.２.１]オ クタン ７−[６−カルボベンズオキシ−２−シス−ヘキセニル]−６−[３α−ヒドロ キシ−１−トランス−オクテニル]−３−オキソ−２,４−ジオキソビシクロ[３. ２.１]オクタン ７−[６−カルボアミノ−２−シス−ヘキセニル]−６−[３α−ヒドロキシ− １−トランス−オクテニル]−３−オキソ−２,４−ジオキソビシクロ[３.２.１] オクタン ７−[６−カルボイソプロピルアミノ−２−シス−ヘキセニル]−６−[３α− ヒドロキシ−１−トランス−オクテニル]−３−オキソ−２,４−ジオキソビシク ロ[３.２.１]オクタン ７−[６−カルボキシ−２−シス−ヘキセニル]−６−[３α−ピバロキシ−１ −トランス−オクテニル]−３−オキソ−２,４−ジオキソビシクロ[３.２.１]オ クタン ７−[６−カルボベンズオキシ−２−シス−ヘキセニル]−６−[３α−ピバロ イルオキシ−１−トランス−オクテニル]−３−オキソ−２,４−ジオキソビシク ロ[３.２.１]オクタン から成る群から選択する請求項９記載の薬剤組成物。 １１．式(Ｉ): [式中、Ａは、炭素数２〜７のアルキレンまたはアルケニレン基であって、１個 もしくはそれ以上のヒドロキシ、オキソ、アルキルオキシもしくはアルキルカル ボキシ基で置換されていてもよく、または鎖中に１個もしくはそれ以上のオキソ 基を有し得；Ｂは、メチル基であるか、または炭素数３〜７のシクロアルキル基 であるか、またはヒドロカルビルアリール基およびヘテロアリール基(ヘテロ原 子は窒素、酸素およびイオウから成る群から選択する)から成る群から選択する アリール基であるか、または前記メチル、シクロアルキルもしくはアリール基の 置換誘導体（置換基は、ハロ、ニトロ、アミノ、チオール、ヒドロキシ、アルキ ルオキシおよびアルキルカルボキシから成る群から選択する）であり；Ｘは、ハ ロ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ₄、−ＣＨ₂ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ₄)₂、−ＣＨ₂ Ｎ(Ｒ₄)₂、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨおよび−ＣＨ₂ＳＲ₄基(Ｒ₄は水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アル キル、フェニルまたはベンジルである)から成る群から選択する。] で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩から成る群から選択する化合 物。 １２．式(II): [式中、αおよびω鎖は不飽和であり得、すなわち点線で表す結合は、その部分 の結合が一重結合、またはシスもしくはトランス配置であり得る二重結合である ことを示し；Ｒ₃は＝Ｏ、−ＯＨまたは−Ｏ(ＣＯ)Ｒ₆であり；Ｒ₆は炭素数１〜 約２０の飽和もしくは不飽和非環式炭化水素基であるか、または−(ＣＨ₂)mＲ₇ であり、mは０〜１０であり、Ｒ₇は炭素数約３〜７の脂環であるか、またはヒド ロカルビルアリール基およびヘテロアリール基(ヘテロ原子は窒素、酸素および イオウから成る群から選択する)から成る群から選択するアリール基である。] で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩である請求項１１記載の化合 物。 １３．式(III): [式中、ハッチングした線はα配置を、三角形に塗り潰した線はβ配置を表す。] で示される化合物である請求項１２記載の化合物。 １４．Ｘは、−ＣＯＯＲ₄、−ＣＨ₂ＯＲ₄、−ＣＨ₂Ｎ(Ｒ₄)₂および−Ｃ(Ｏ)Ｎ (Ｒ₄)₂から成る群から選択する請求項１３記載の化合物。 １５．７−[６−カルボキシ−２−シス−ヘキセニル]−６−[３α−ヒドロキ シ−１−トランス−オクテニル]−３−オキソ−２,４−ジオキソビシクロ[３.２ .１]オクタン ７−[６−カルボメトキシ−２−シス−ヘキセニル]−６−[３α−ヒドロキシ −１−トランス−オクテニル]−３−オキソ−２,４−ジオキソビシクロ[３.２. １]オクタン ７−[６−カルボメトキシ−２−シス−ヘキセニル]−６−[３α−ピバロイル オキシ−１−トランス−オクテニル]−３−オキソ−２,４−ジオキソビシクロ[ ３.２.１]オクタン ７−[７−ヒドロキシ−２−シス−ヘプテニル]−６−[３α−ヒドロキシ−１ −トランス−オクテニル]−３−オキソ−２,４−ジオキソビシクロ[３.２.１]オ クタン ７−[６−カルボベンズオキシ−２−シス−ヘキセニル]−６−[３α−ヒドロ キシ−１−トランス−オクテニル]−３−オキソ−２,４−ジオキソビシクロ[３. ２.１]オクタン ７−[６−カルボアミノ−２−シス−ヘキセニル]−６−[３α−ヒドロキシ− １−トランス−オクテニル]−３−オキソ−２,４−ジオキソビシクロ[３.２.１] オクタン ７−[６−カルボイソプロピルアミノ−２−シス−ヘキセニル]−６−[３α− ヒドロキシ−１−トランス−オクテニル]−３−オキソ−２,４−ジオキソビシク ロ[３.２.１]オクタン ７−[６−カルボキシ−２−シス−ヘキセニル]−６−[３α−ピバロイルオキ シ−１−トランス−オクテニル]−３−オキソ−２,４−ジオキソビシクロ[３.２ .１]オクタン ７−[６−カルボベンズオキシ−２−シス−ヘキセニル]−６−[３α−ピバロ イルオキシ−１−トランス−オクテニル]−３−オキソ−２,４−ジオキソビシク ロ[３.２.１]オクタン から成る群から選択する請求項１４記載の化合物。