JPH06316525A - 緑内障治療用プロスタグランジン組成物 - Google Patents
緑内障治療用プロスタグランジン組成物Info
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- JPH06316525A JPH06316525A JP5343297A JP34329793A JPH06316525A JP H06316525 A JPH06316525 A JP H06316525A JP 5343297 A JP5343297 A JP 5343297A JP 34329793 A JP34329793 A JP 34329793A JP H06316525 A JPH06316525 A JP H06316525A
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- A61P27/02—Ophthalmic agents
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- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明の目的は、ＩＯＰ低下効果を維持しな
がら、副作用を除去または低減した緑内障および高眼圧
症治療用の局所的眼薬組成物を提供する 【構成】 緑内障および高眼圧症治療用の局所的眼薬組
成物は、Ｅ系統のプロスタグランジンおよびその誘導体
または類似体と、Ｆ系統のプロスタグランジンおよびそ
の誘導体または類似体との組み合わせを含有する。
がら、副作用を除去または低減した緑内障および高眼圧
症治療用の局所的眼薬組成物を提供する 【構成】 緑内障および高眼圧症治療用の局所的眼薬組
成物は、Ｅ系統のプロスタグランジンおよびその誘導体
または類似体と、Ｆ系統のプロスタグランジンおよびそ
の誘導体または類似体との組み合わせを含有する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、緑内障および高眼圧症
治療のための、ＦおよびＥ系統のプロスタグランジンお
よびその誘導体および類似体の組合せの使用に関する。
本明細書で、「プロスタグランジン」および「ＰＧ」
は、他に特記しない限り、プロスタグランジンおよびそ
の誘導体および類似体を意味する。
治療のための、ＦおよびＥ系統のプロスタグランジンお
よびその誘導体および類似体の組合せの使用に関する。
本明細書で、「プロスタグランジン」および「ＰＧ」
は、他に特記しない限り、プロスタグランジンおよびそ
の誘導体および類似体を意味する。
【０００２】
【従来の技術】ＦおよびＥ系列の天然に産するプロスタ
グランジンは下記構造式で示され、そして本発明のプロ
スタグランジンはその誘導体および／または類似体であ
る。
グランジンは下記構造式で示され、そして本発明のプロ
スタグランジンはその誘導体および／または類似体であ
る。
【化３】 天然に産するプロスタグランジンは、局所的に眼に滴下
した後、眼内圧（ＩＯＰ）を低下することが知られてい
るが、しかし、炎症性反応（充血）を引き起こす。多く
の合成プロスタグランジンは、眼内圧を低下することが
観察されるが、それら化合物の殆どもまた上記した炎症
性反応を生じる。これは、特にＥ系統のプロスタグラン
ジンに関して見られることが分かった。
した後、眼内圧（ＩＯＰ）を低下することが知られてい
るが、しかし、炎症性反応（充血）を引き起こす。多く
の合成プロスタグランジンは、眼内圧を低下することが
観察されるが、それら化合物の殆どもまた上記した炎症
性反応を生じる。これは、特にＥ系統のプロスタグラン
ジンに関して見られることが分かった。
【０００３】このよく知られた炎症性反応を克服するた
めに、種々の方法が試みられている。スジェルンシャン
ツ（Ｓｔｊｅｒｎｓｃｈａｎｔｚ）他は（ＷＯ９０／０
２５５３）、ＩＯＰ低下効果を維持しながら炎症性反応
を選択的に除くために、天然に産するプロスタグランジ
ンの誘導体を合成することに努めた。その他、上野（Ｕ
ｅｎｏ）他（ＥＰ３３０５１１Ａ２）およびウイーラー
（Ｗｈｅｅｌｅｒ）（ＥＰ４３５６８２Ａ２）は、プロ
スタグランジンを種々のシクロデキストリンと複合する
ことを試みた。
めに、種々の方法が試みられている。スジェルンシャン
ツ（Ｓｔｊｅｒｎｓｃｈａｎｔｚ）他は（ＷＯ９０／０
２５５３）、ＩＯＰ低下効果を維持しながら炎症性反応
を選択的に除くために、天然に産するプロスタグランジ
ンの誘導体を合成することに努めた。その他、上野（Ｕ
ｅｎｏ）他（ＥＰ３３０５１１Ａ２）およびウイーラー
（Ｗｈｅｅｌｅｒ）（ＥＰ４３５６８２Ａ２）は、プロ
スタグランジンを種々のシクロデキストリンと複合する
ことを試みた。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ＩＯ
Ｐ低下効果を維持しながら、副作用を除去または低減し
た緑内障および高眼圧症治療用の局所的眼薬組成物を提
供することにある。
Ｐ低下効果を維持しながら、副作用を除去または低減し
た緑内障および高眼圧症治療用の局所的眼薬組成物を提
供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】Ｅ系列のプロスタグラン
ジンおよびＦ系列のプロスタグランジンを組合せて共に
投与すると、両者のタイプの化合物を別々に同量投与す
るよりもＩＯＰがより大きく低下することが思いがけな
くも発見された。事実、以下に詳記するように、本発明
のプロスタグランジンの代表的混合物は、ＩＯＰ低下が
強く長く継続する。両者のタイプのプロスタグランジン
を組合せて投与することは、緑内障治療のために所望の
ＩＯＰ低下効果を生じ、一方全身的副作用の気配を低下
させるために、明らかに必要である。
ジンおよびＦ系列のプロスタグランジンを組合せて共に
投与すると、両者のタイプの化合物を別々に同量投与す
るよりもＩＯＰがより大きく低下することが思いがけな
くも発見された。事実、以下に詳記するように、本発明
のプロスタグランジンの代表的混合物は、ＩＯＰ低下が
強く長く継続する。両者のタイプのプロスタグランジン
を組合せて投与することは、緑内障治療のために所望の
ＩＯＰ低下効果を生じ、一方全身的副作用の気配を低下
させるために、明らかに必要である。
【０００６】本発明のプロスタグランジンの組合せは、
非常に低い投与量で、他の緑内障治療−特にＰＧ治療に
よるものに見られる局所および／または全身的副作用を
防止するかまたは著しく減少させる。式（Ｉ）で示され
る化合物をＩＯＰを低下させるのに十分な投薬量で用い
ると、局所の炎症及び不快感をもたらす。式（Ｉ）で示
される化合物と式（II）で示される化合物の組合せは、
この投薬量を９０％またはそれ以上まで低下させること
ができ、それによって炎症および不快感を消去または実
質的に低減する。
非常に低い投与量で、他の緑内障治療−特にＰＧ治療に
よるものに見られる局所および／または全身的副作用を
防止するかまたは著しく減少させる。式（Ｉ）で示され
る化合物をＩＯＰを低下させるのに十分な投薬量で用い
ると、局所の炎症及び不快感をもたらす。式（Ｉ）で示
される化合物と式（II）で示される化合物の組合せは、
この投薬量を９０％またはそれ以上まで低下させること
ができ、それによって炎症および不快感を消去または実
質的に低減する。
【０００７】ＰＧＦ２αおよびＰＧＥ2 の両者は、眼に
より自然に形成され、そして組合せとして房水に普通に
存在する。さらに、角膜組織は、ＰＧＦ２αを局所的に
眼に投与することにより、房水におけるＰＧＥ2 濃度が
増加するように、外因性のＰＧＦ２αをＰＧＥ2 に変換
する。それゆえ、本発明のＰＧの組合せの強いＩＯＰ低
下効果が、とにかく式（Ｉ）で示される化合物と式（I
I）で示される化合物の組合せに帰し得ることを提案す
るのは道理にかなったことである。ＰＧＦ２αのみの投
薬量に対する限られた反応は、この提案された説明と矛
盾しない。観察された共働作用のメカニズムは知られて
いないけれども、式（Ｉ）で示される化合物と式（II）
で示される化合物の最適の組合せを投薬すると、単独の
成分を十分に投与して処置することにより生じる副作用
を生じることなく、眼内圧をより強力に低下させること
が明らかである。
より自然に形成され、そして組合せとして房水に普通に
存在する。さらに、角膜組織は、ＰＧＦ２αを局所的に
眼に投与することにより、房水におけるＰＧＥ2 濃度が
増加するように、外因性のＰＧＦ２αをＰＧＥ2 に変換
する。それゆえ、本発明のＰＧの組合せの強いＩＯＰ低
下効果が、とにかく式（Ｉ）で示される化合物と式（I
I）で示される化合物の組合せに帰し得ることを提案す
るのは道理にかなったことである。ＰＧＦ２αのみの投
薬量に対する限られた反応は、この提案された説明と矛
盾しない。観察された共働作用のメカニズムは知られて
いないけれども、式（Ｉ）で示される化合物と式（II）
で示される化合物の最適の組合せを投薬すると、単独の
成分を十分に投与して処置することにより生じる副作用
を生じることなく、眼内圧をより強力に低下させること
が明らかである。
【０００８】本発明の化合物は公知である。例えば、Ｔ
ｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，１０版（１９８３）参
照。それは、ＰＧＦ２αおよびＰＧＥ2 の合成および公
知の薬学的紹介を記載した範囲で参照することによって
本明細書に組入れられる。また、ＤＥ２，２２３，３６
５（Ｂｏｗｌｅｒ）およびＷＯ９０／０２５５３）（Ｓ
ｔｊｅｒｎｓｃｈａｎｔｚ他）参照のこと。本明細書に
おいて用いられる用語「ＰＧＦ２α」は、一般式（Ｉ）
で示されるプロスタグランジンを指すものであり、用語
「ＰＧＥ2 」は、一般式（II）で示されるプロスタグラ
ンジンを指すものである。
ｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，１０版（１９８３）参
照。それは、ＰＧＦ２αおよびＰＧＥ2 の合成および公
知の薬学的紹介を記載した範囲で参照することによって
本明細書に組入れられる。また、ＤＥ２，２２３，３６
５（Ｂｏｗｌｅｒ）およびＷＯ９０／０２５５３）（Ｓ
ｔｊｅｒｎｓｃｈａｎｔｚ他）参照のこと。本明細書に
おいて用いられる用語「ＰＧＦ２α」は、一般式（Ｉ）
で示されるプロスタグランジンを指すものであり、用語
「ＰＧＥ2 」は、一般式（II）で示されるプロスタグラ
ンジンを指すものである。
【０００９】本発明において有用なＦ系列のプロスタグ
ランジンは、下記一般式（Ｉ）を有する。
ランジンは、下記一般式（Ｉ）を有する。
【化４】 （式中、ＸおよびＹは同一または異なっていてもよく、
ＣＨ2 またはＯであり、Ｒ1 は、水素、カチオン性塩成
分、調剤的に受容可能なアミン成分、または相当するア
ルコールから誘導された調剤的に受容可能なエステル成
分であり、Ｒ2 は、水素または相当するカルボン酸から
誘導された調剤的に受容可能なエステル成分であり、Ｒ
3 、Ｒ4 およびＲ5 は、同一または異なっていてもよ
く、ＨまたはＣＨ3 であり、ただし、Ｒ3 がＣＨ3 であ
る場合には、Ｒ4 およびＲ5 はＨであり、そしてＲ
6 は、Ｃ2 〜Ｃ7 アルキル、チエニルまたはアリール基
であり、それらはＣ1〜Ｃ5 アルキル、トリフルオロメ
チルまたはハロゲンの１つまたはそれ以上で置換されて
いてもよく、ただし、ＹがＯであり、そしてＲ6 がアリ
ールである場合には、そのアリール基は少なくとも１つ
の置換基を含まなければならない。）
ＣＨ2 またはＯであり、Ｒ1 は、水素、カチオン性塩成
分、調剤的に受容可能なアミン成分、または相当するア
ルコールから誘導された調剤的に受容可能なエステル成
分であり、Ｒ2 は、水素または相当するカルボン酸から
誘導された調剤的に受容可能なエステル成分であり、Ｒ
3 、Ｒ4 およびＲ5 は、同一または異なっていてもよ
く、ＨまたはＣＨ3 であり、ただし、Ｒ3 がＣＨ3 であ
る場合には、Ｒ4 およびＲ5 はＨであり、そしてＲ
6 は、Ｃ2 〜Ｃ7 アルキル、チエニルまたはアリール基
であり、それらはＣ1〜Ｃ5 アルキル、トリフルオロメ
チルまたはハロゲンの１つまたはそれ以上で置換されて
いてもよく、ただし、ＹがＯであり、そしてＲ6 がアリ
ールである場合には、そのアリール基は少なくとも１つ
の置換基を含まなければならない。）
【００１０】次のものが、式（Ｉ）で示される好ましい
化合物である。クロプロステノール（cloprostenol）、
フルプロステノール(fluprostenol ）、ＰｈＸＡ４１、
１６，１６−ジメチル−ＰＧＦ２α、１５−メチル−Ｐ
ＧＦ２α、１６−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−
ＰＧＦ２α、チアプロスト（tiaprost）、１７−フェニ
ル−ＰＧＦ２α、１７−ｍ−クロロフェニル−ＰＧＦ
２α、１７−ｍ−トリフルオロメチルフェニル−ＰＧＦ
２α、１７−（３，５−ジクロロフェニル）−ＰＧＦ
２α、およびそれらの３−オキソ−および１３，１４−
ジヒドロ誘導体。好ましい化合物の幾つかの構造式は、
下記表１および表２に示される。クロプロステノール、
フルプロステノールおよびＰｈＸＡ４１を用いるのが最
も好ましい。
化合物である。クロプロステノール（cloprostenol）、
フルプロステノール(fluprostenol ）、ＰｈＸＡ４１、
１６，１６−ジメチル−ＰＧＦ２α、１５−メチル−Ｐ
ＧＦ２α、１６−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−
ＰＧＦ２α、チアプロスト（tiaprost）、１７−フェニ
ル−ＰＧＦ２α、１７−ｍ−クロロフェニル−ＰＧＦ
２α、１７−ｍ−トリフルオロメチルフェニル−ＰＧＦ
２α、１７−（３，５−ジクロロフェニル）−ＰＧＦ
２α、およびそれらの３−オキソ−および１３，１４−
ジヒドロ誘導体。好ましい化合物の幾つかの構造式は、
下記表１および表２に示される。クロプロステノール、
フルプロステノールおよびＰｈＸＡ４１を用いるのが最
も好ましい。
【００１１】
【表１】
【００１２】
【表２】 上記表中、ｉＰｒはイソプロピル基、Ａｃはアセチル基
を意味する。
を意味する。
【００１３】本発明に有用であるＥ系列のプロスタグラ
ンジンは、下記の一般式（II）を有する。
ンジンは、下記の一般式（II）を有する。
【化５】 （式中、Ｒ′1 は、水素、カチオン性塩成分、調剤的に
受容可能なアミン成分、または相当するアルコールから
誘導された調剤的に受容可能なエステル成分であり、そ
してＲ′2 は、水素または相当するカルボン酸から誘導
された調剤的に受容可能なエステル成分である。）
受容可能なアミン成分、または相当するアルコールから
誘導された調剤的に受容可能なエステル成分であり、そ
してＲ′2 は、水素または相当するカルボン酸から誘導
された調剤的に受容可能なエステル成分である。）
【００１４】本明細書で使用する用語「調剤的に受容可
能な塩またはエステル」は、それらが誘導される酸の形
態と同一の薬学的性質を有するこれらの化合物のエステ
ルおよび塩であり、そして、毒性の観点から受容可能な
ものを意味する。特に、この用語によって包含されるも
のは、米国特許第４，０２９，６８１（１９７７年６月
１９日）および米国特許第４，２８８，６１６（１９８
１年９月８日）に開示されたタイプの塩およびエステル
であり、これらの開示は、本明細書に参照によって組入
れられる。したがって、上記一般式でカバーされる化合
物は、遊離酸（Ｒ′1 ，Ｒ1 ＝Ｈ）およびアルコール
（Ｒ′2 ，Ｒ2 ＝Ｈ）、アルカリおよびアルカリ土類金
属塩（例えば、Ｎａ，Ｋ，ＣａおよびＭｇ）、アンモニ
ウムおよびアミン塩、およびエステル（Ｒ′1 ，Ｒ1 ＝
アルキルまたはＲ′2 ，Ｒ2 ＝アシル）を包含する。好
ましい塩は、アルカリおよびアルカリ土類金属カチオ
ン、特に、ナトリウムおよびカリウムを含むもの、およ
びアミン塩、特に、トリス（ヒドロキシメチル）アミノ
メタン塩である。好ましいエステルは、Ｃ1 〜Ｃ12アル
キルエステル、特に直鎖または分枝鎖Ｃ1 〜Ｃ6 アルキ
ルエステル、殊にメチル、エチル、イソプロピル、シク
ロプロピル、シクロプロピルメチル、ブチル、シクロブ
チル、イソブチル、ブチルまたはペンチルエステルであ
る。
能な塩またはエステル」は、それらが誘導される酸の形
態と同一の薬学的性質を有するこれらの化合物のエステ
ルおよび塩であり、そして、毒性の観点から受容可能な
ものを意味する。特に、この用語によって包含されるも
のは、米国特許第４，０２９，６８１（１９７７年６月
１９日）および米国特許第４，２８８，６１６（１９８
１年９月８日）に開示されたタイプの塩およびエステル
であり、これらの開示は、本明細書に参照によって組入
れられる。したがって、上記一般式でカバーされる化合
物は、遊離酸（Ｒ′1 ，Ｒ1 ＝Ｈ）およびアルコール
（Ｒ′2 ，Ｒ2 ＝Ｈ）、アルカリおよびアルカリ土類金
属塩（例えば、Ｎａ，Ｋ，ＣａおよびＭｇ）、アンモニ
ウムおよびアミン塩、およびエステル（Ｒ′1 ，Ｒ1 ＝
アルキルまたはＲ′2 ，Ｒ2 ＝アシル）を包含する。好
ましい塩は、アルカリおよびアルカリ土類金属カチオ
ン、特に、ナトリウムおよびカリウムを含むもの、およ
びアミン塩、特に、トリス（ヒドロキシメチル）アミノ
メタン塩である。好ましいエステルは、Ｃ1 〜Ｃ12アル
キルエステル、特に直鎖または分枝鎖Ｃ1 〜Ｃ6 アルキ
ルエステル、殊にメチル、エチル、イソプロピル、シク
ロプロピル、シクロプロピルメチル、ブチル、シクロブ
チル、イソブチル、ブチルまたはペンチルエステルであ
る。
【００１５】式（Ｉ）および（II）の酸の形態のアルカ
リ金属塩およびアルカリ土類金属塩は、一般の方法で形
成される。アルコールおよび／または酸または塩は、次
いで適当な酸および／またはアルコール、例えば、Ｃ1
〜Ｃ3 アルキルアルコールで公知の方法にしたがってエ
ステル化して、式（Ｉ）および（II）の最終的なエステ
ル生成物を得ることができる。同様に、他のエステル化
を、イソプロパノール、シクロプロパノール、シクロプ
ロピルメタノール、またはフェニル若しくはベンジルア
ルコールの如き、他の低級アルキル、シクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、アリールまたはアルアルキル
アルコール類および／または酸を用いて当該技術におい
て公知の方法で行うことができる。この様なエステル化
反応はよく知られているので、ここではさらに記載しな
い。
リ金属塩およびアルカリ土類金属塩は、一般の方法で形
成される。アルコールおよび／または酸または塩は、次
いで適当な酸および／またはアルコール、例えば、Ｃ1
〜Ｃ3 アルキルアルコールで公知の方法にしたがってエ
ステル化して、式（Ｉ）および（II）の最終的なエステ
ル生成物を得ることができる。同様に、他のエステル化
を、イソプロパノール、シクロプロパノール、シクロプ
ロピルメタノール、またはフェニル若しくはベンジルア
ルコールの如き、他の低級アルキル、シクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、アリールまたはアルアルキル
アルコール類および／または酸を用いて当該技術におい
て公知の方法で行うことができる。この様なエステル化
反応はよく知られているので、ここではさらに記載しな
い。
【００１６】式（Ｉ）および式（II）で示されるプロス
タグランジンは、それぞれ、０．１：１．０ないし１０
００：１の範囲のモル比で配合される。好ましい範囲は
４：１ないし２０：１である。最も好ましくは、約１
０：１のモル比である。式（Ｉ）および式（II）で示さ
れる化合物の組合せは、眼内圧の低下に有用であり、そ
してそれゆえ、緑内障の処置に有用である。個々の成分
の治療有効投薬量と比べて、本発明の組合せは、著しい
強膜の血管の血管収縮または血管拡張、、著しい痛み、
および眼内炎症の如き望まれない副作用を著しく少なく
する。
タグランジンは、それぞれ、０．１：１．０ないし１０
００：１の範囲のモル比で配合される。好ましい範囲は
４：１ないし２０：１である。最も好ましくは、約１
０：１のモル比である。式（Ｉ）および式（II）で示さ
れる化合物の組合せは、眼内圧の低下に有用であり、そ
してそれゆえ、緑内障の処置に有用である。個々の成分
の治療有効投薬量と比べて、本発明の組合せは、著しい
強膜の血管の血管収縮または血管拡張、、著しい痛み、
および眼内炎症の如き望まれない副作用を著しく少なく
する。
【００１７】本発明の組合せは、好ましくは局所的に投
与される。式（Ｉ）で示される化合物の投薬量の範囲
は、一般に、眼に対して約０．０１ないし約１０００ミ
クログラム（μｇ／眼）の範囲、そして好ましくは約
０．０５ないし５．０μｇ／眼の範囲である。式（II）
で示される化合物の投薬量の範囲は、一般に、眼に対し
て約０．００１ないし５．０μｇ／眼の範囲、そして好
ましくは約０．０１ないし約０．５μｇ／眼の範囲であ
る。本発明の組合せは、適当な眼用ベヒクル中の溶液、
懸濁液またはエマルジョン（分散液）として投与するこ
とができる。局所的投与のための組成物の製造におい
て、混合物は一般に、ｐＨ４．５ないし８．０の、約
０．０００１ないし約１．０重量％（ｗｔ％）水溶液と
して処方される（数字は、（Ｉ）および（II）の組合せ
に関するものである。）。混合物は、好ましくは、約
０．０００１ないし約０．１ｗｔ％、そして、最も好ま
しくは、約０．００２ｗｔ％として処方される。正確な
処方は、臨床医の判断に任されるけれども、得られる溶
液が１日に２回各眼に一滴入れることによって局所的に
適用するのが推奨される。
与される。式（Ｉ）で示される化合物の投薬量の範囲
は、一般に、眼に対して約０．０１ないし約１０００ミ
クログラム（μｇ／眼）の範囲、そして好ましくは約
０．０５ないし５．０μｇ／眼の範囲である。式（II）
で示される化合物の投薬量の範囲は、一般に、眼に対し
て約０．００１ないし５．０μｇ／眼の範囲、そして好
ましくは約０．０１ないし約０．５μｇ／眼の範囲であ
る。本発明の組合せは、適当な眼用ベヒクル中の溶液、
懸濁液またはエマルジョン（分散液）として投与するこ
とができる。局所的投与のための組成物の製造におい
て、混合物は一般に、ｐＨ４．５ないし８．０の、約
０．０００１ないし約１．０重量％（ｗｔ％）水溶液と
して処方される（数字は、（Ｉ）および（II）の組合せ
に関するものである。）。混合物は、好ましくは、約
０．０００１ないし約０．１ｗｔ％、そして、最も好ま
しくは、約０．００２ｗｔ％として処方される。正確な
処方は、臨床医の判断に任されるけれども、得られる溶
液が１日に２回各眼に一滴入れることによって局所的に
適用するのが推奨される。
【００１８】本発明の眼用調合物に使用するのが望まれ
る他の成分は、保存剤、共溶剤および増粘剤があげられ
る。 抗微生物性保存剤 眼用製品は、典型的には多数回投与の形態で包装され
る。それゆえ、保存剤は、使用の間に微生物汚染を防止
するために必要である。好ましい保存剤としては、ベン
ザルコニウムクロリド、チメロサル（thimerosal）、ク
ロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、
フェニルエチルアルコール、ジナトリウムエデテート
（edetate disodium）、ソルビン酸、オナメルＭ（Ｏｎ
ａｍｅｒ Ｍ）、または当業者により知られているその
他のものがあげられる。その様な保存剤は、典型的には
０．００１重量％ないし１．０重量％のレベルで使用さ
れる。
る他の成分は、保存剤、共溶剤および増粘剤があげられ
る。 抗微生物性保存剤 眼用製品は、典型的には多数回投与の形態で包装され
る。それゆえ、保存剤は、使用の間に微生物汚染を防止
するために必要である。好ましい保存剤としては、ベン
ザルコニウムクロリド、チメロサル（thimerosal）、ク
ロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、
フェニルエチルアルコール、ジナトリウムエデテート
（edetate disodium）、ソルビン酸、オナメルＭ（Ｏｎ
ａｍｅｒ Ｍ）、または当業者により知られているその
他のものがあげられる。その様な保存剤は、典型的には
０．００１重量％ないし１．０重量％のレベルで使用さ
れる。
【００１９】共溶剤 プロスタグランジンおよび特にエステル誘導体は、典型
的には水に対して限られた溶解度を有し、それゆえ、組
成物に界面活性剤または他の適当な共溶剤が必要であ
る。そのような共溶剤としては、ポリソルベート（Poly
sorbate ）２０、６０および８０；プルロニック（plur
onic）Ｆ−６８、Ｆ−８４およびＰ−１０３；シクロデ
キストリン；または当業者により知られているその他の
ものがあげられる。その様な共溶剤は、典型的には０．
０１重量％ないし２重量％のレベルで使用される。
的には水に対して限られた溶解度を有し、それゆえ、組
成物に界面活性剤または他の適当な共溶剤が必要であ
る。そのような共溶剤としては、ポリソルベート（Poly
sorbate ）２０、６０および８０；プルロニック（plur
onic）Ｆ−６８、Ｆ−８４およびＰ−１０３；シクロデ
キストリン；または当業者により知られているその他の
ものがあげられる。その様な共溶剤は、典型的には０．
０１重量％ないし２重量％のレベルで使用される。
【００２０】増粘剤 活性化合物の眼での吸収を増大し、処方の調剤での変動
を防止し、処方の懸濁液またはエマルジョンから成分の
物理的分離を減少させ、および／または眼用処方を改善
するために、単純な水溶液の粘度よりも大きな粘度が望
ましい。そのような増粘剤としては、例えば、ポリビニ
ルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシ
エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロースまたは当業者により知られて
いるその他のものがあげられる。その様な増粘剤は、典
型的には０．０１重量％ないし２重量％のレベルで使用
される。
を防止し、処方の懸濁液またはエマルジョンから成分の
物理的分離を減少させ、および／または眼用処方を改善
するために、単純な水溶液の粘度よりも大きな粘度が望
ましい。そのような増粘剤としては、例えば、ポリビニ
ルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシ
エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロースまたは当業者により知られて
いるその他のものがあげられる。その様な増粘剤は、典
型的には０．０１重量％ないし２重量％のレベルで使用
される。
【００２１】
【実施例】次の実施例は、眼内圧の低下に局所的に使用
するための本発明の代表的調剤組成物である。次の実施
例において用いた化合物番号は、上記表１および表２に
記載した式（Ｉ）の化合物に関するものである。 実施例Ａ 成分 重量％ （II）：Ｒ′1 ＝ＣＨ3 ；Ｒ′2 ＝Ｈ ０．００１ （Ｉ）：化合物１ ０．０２ ベンザルコニウムクロリド ０．０１ ポリソルベート８０ ０．０５ 酢酸ナトリウム ０．０７ 塩化ナトリウム ０．６ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．５ ＨＣｌおよび／またはＮａＯＨ ｐＨの調整 純水 １００％になる量
するための本発明の代表的調剤組成物である。次の実施
例において用いた化合物番号は、上記表１および表２に
記載した式（Ｉ）の化合物に関するものである。 実施例Ａ 成分 重量％ （II）：Ｒ′1 ＝ＣＨ3 ；Ｒ′2 ＝Ｈ ０．００１ （Ｉ）：化合物１ ０．０２ ベンザルコニウムクロリド ０．０１ ポリソルベート８０ ０．０５ 酢酸ナトリウム ０．０７ 塩化ナトリウム ０．６ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．５ ＨＣｌおよび／またはＮａＯＨ ｐＨの調整 純水 １００％になる量
【００２２】実施例Ｂ 成分 重量％ （II）：Ｒ′1 ＝ＣＨ3 ；Ｒ′2 ＝Ｈ ０．０００５ （Ｉ）：化合物２、メチルエステル ０．００５ ベンザルコニウムクロリド ０．０１ プルロニックＰ−８４ ０．５ 乾燥燐酸ナトリウム ０．０１ 二燐酸ナトリウム ０．０７ 塩化ナトリウム ０．１８ ＨＣｌおよび／またはＮａＯＨ ｐＨの調整 純水 １００％になる量
【００２３】実施例Ｃ 成分 重量％ （II）：Ｒ′1 ＝ＣＨ3 ；Ｒ′2 ＝Ｈ ０．０００２ （Ｉ）：化合物３、イソプロピルエステル ０．００１ クロロブタノール ０．５ 酢酸ナトリウム ０．１４ ジナトリウムエデテート(disodium edetate) ０．０１ 塩化ナトリウム ０．５２ ＨＣｌおよび／またはＮａＯＨ ｐＨの調整 ポリビニルアルコール １．０ 純水 １００％になる量
【００２４】実施例Ｄ 成分 重量％ （II）：Ｒ′1 ＝ＣＨ3 ；Ｒ′2 ＝Ｈ ０．０００２ （Ｉ）：化合物３、メチルエステル ０．００２ ベンザルコニウムクロリド ０．０１ デキストラン７０ ０．１ ジナトリウムエデテート ０．０５ 塩化カリウム ０．１２ 塩化ナトリウム ０．７７ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．３ ＨＣｌおよび／またはＮａＯＨ ｐＨの調整 純水 １００％になる量
【００２５】実施例Ｅ 成分 重量％ （II）：Ｒ′1 ＝ＣＨ3 ；Ｒ′2 ＝Ｈ ０．０００１ （Ｉ）：化合物４、イソプロピルエステル ０．００１ ベンザルコニウムクロリド ０．０１ デキストラン７０ ０．１ ジナトリウムエデテート ０．０５ 塩化カリウム ０．１２ 塩化ナトリウム ０．７７ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．３ ＨＣｌおよび／またはＮａＯＨ ｐＨの調整 純水 １００％になる量
【００２６】実施例Ｆ 成分 重量％ （II）：Ｒ′1 ＝イソブチル；Ｒ′2 ＝Ｈ ０．０００１ （Ｉ）：化合物６、エチルエステル ０．０００５ ベンザルコニウムクロリド ０．０１ デキストラン７０ ０．１ ジナトリウムエデテート ０．０５ 塩化カリウム ０．１２ 塩化ナトリウム ０．７７ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．３ ＨＣｌおよび／またはＮａＯＨ ｐＨの調整 純水 １００％になる量
【００２７】実施例Ｇ 成分 重量％ （II）：Ｒ′1 ＝ＣＨ2 ＣＨ3 ；Ｒ′2 ＝Ｈ ０．０００２ （Ｉ）：化合物７、イソプロピルエステル ０．００１ ベンザルコニウムクロリド ０．０１ デキストラン７０ ０．１ ジナトリウムエデテート ０．０５ 塩化カリウム ０．１２ 塩化ナトリウム ０．７７ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．３ ＨＣｌおよび／またはＮａＯＨ ｐＨの調整 純水 １００％になる量
【００２８】実施例Ｈ 成分 重量％ （II）：Ｒ′1 ＝ＣＨ3 ；Ｒ′2 ＝Ｈ ０．０００１ （Ｉ）：化合物８、エチルエステル ０．００５ ベンザルコニウムクロリド ０．０１ デキストラン７０ ０．１ ジナトリウムエデテート ０．０５ 塩化カリウム ０．１２ 塩化ナトリウム ０．７７ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．３ ＨＣｌおよび／またはＮａＯＨ ｐＨの調整 純水 １００％になる量
【００２９】実施例Ｊ 成分 重量％ （II）：Ｒ′1 ＝ＣＨ3 ；Ｒ′2 ＝Ｈ ０．００１ （Ｉ）：化合物５、イソプロピルエステル ０．００４ ベンザルコニウムクロリド ０．０２ ポリソルベート８０ ０．１５ 二塩基性燐酸ナトリウム ０．１５ 一塩基性燐酸ナトリウム ０．０５ 塩化ナトリウム ０．７５ ジナトリウムＥＤＴＡ ０．０１ ＨＣｌおよび／またはＮａＯＨ ｐＨの調整 純水 １００％になる量 本発明は、ある好ましい実施態様を参照して記載した
が、その精神または本質的特徴から逸脱しない限り、他
の特殊な形態または変形が含まれることが理解されるべ
きである。上記実施態様は、それゆえ、全ての点を説明
しそして限定するものではなく、そして本発明の範囲
は、上記記載よりもむしろ特許請求の範囲によって示さ
れる。
が、その精神または本質的特徴から逸脱しない限り、他
の特殊な形態または変形が含まれることが理解されるべ
きである。上記実施態様は、それゆえ、全ての点を説明
しそして限定するものではなく、そして本発明の範囲
は、上記記載よりもむしろ特許請求の範囲によって示さ
れる。
【００３０】
【発明の効果】本発明の緑内障および高眼圧症治療用の
局所的眼薬組成物は、上記式（Ｉ）で示される化合物お
よび式（II）で示される化合物を組合せて使用するか
ら、非常に低い投与量で、局所および／または全身的副
作用を防止するかまたは著しく減少させることができ
る。
局所的眼薬組成物は、上記式（Ｉ）で示される化合物お
よび式（II）で示される化合物を組合せて使用するか
ら、非常に低い投与量で、局所および／または全身的副
作用を防止するかまたは著しく減少させることができ
る。
フロントページの続き (72)発明者 サリー， バーニー エル. アメリカ合衆国 76028 テキサス州、バ ーレソン、ダイアモンド レーン 304
Claims (13)
- 【請求項１】 眼病治療に受容可能な担体と、ａ）治療
有効量の下記式（Ｉ）で示される化合物 【化１】 式中、ＸおよびＹは同一または異なっていてもよく、Ｃ
Ｈ2 またはＯであり、Ｒ1 は、水素、カチオン性塩成
分、調剤的に受容可能なアミン成分、または相当するア
ルコールから誘導された調剤的に受容可能なエステル成
分であり、Ｒ2 は、水素または相当するカルボン酸から
誘導された調剤的に受容可能なエステル成分であり、Ｒ
3 、Ｒ4 およびＲ5 は、同一または異なっていてもよ
く、ＨまたはＣＨ3 であり、ただし、Ｒ3 がＣＨ3 であ
る場合には、Ｒ4 およびＲ5 はＨであり、そしてＲ
6 は、Ｃ2 〜Ｃ7 アルキル、チエニルまたはアリール基
であり、それらはＣ1〜Ｃ5 アルキル、トリフルオロメ
チルまたはハロゲンの１つまたはそれ以上で置換されて
いてもよく、ただし、ＹがＯであり、そしてＲ6 がアリ
ールである場合には、そのアリール基は少なくとも１つ
の置換基を含まなければならない。）および、ｂ）治療
有効量の下記式（II）で示される化合物 【化２】 （式中、Ｒ′1 は、水素、カチオン性塩成分、調剤的に
受容可能なアミン成分、または相当するアルコールから
誘導された調剤的に受容可能なエステル成分であり、そ
してＲ′2 は、水素または相当するカルボン酸から誘導
された調剤的に受容可能なエステル成分である。）の組
合せとよりなる緑内障および高眼圧症治療用の局所的眼
薬組成物。 - 【請求項２】 式（Ｉ）で示される化合物が、クロプロ
ステノール、フルプロステノール、ＰｈＸＡ４１、１
６，１６−ジメチル−ＰＧＦ２α、１５−メチル−ＰＧ
Ｆ２α、１６−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−Ｐ
ＧＦ２α、チアプロスト、１７−フェニル−ＰＧ
Ｆ２α、１７−ｍ−クロロフェニル−ＰＧＦ２α、１７
−ｍ−トリフルオロメチルフェニル−ＰＧＦ２α、１７
−（３，５−ジクロロフェニル）−ＰＧＦ２α、および
それらの３−オキソ−および１３，１４−ジヒドロ誘導
体よりなる群から選択される請求項１記載の組成物。 - 【請求項３】 式（Ｉ）で示される化合物が、クロプロ
ステノール、フルプロステノールおよびＰｈＸＡ４１よ
りなる群から選択される請求項２記載の組成物。 - 【請求項４】 式（Ｉ）で示される化合物の約０．０１
ないし約１０００ミクログラムの範囲が投与される請求
項１記載の組成物。 - 【請求項５】 式（Ｉ）で示される化合物の約０．０５
ないし約５．０ミクログラムの範囲が投与される請求項
４記載の組成物。 - 【請求項６】 式（II）で示される化合物の約０．００
１ないし約５．０ミクログラムの範囲が投与される請求
項１記載の組成物。 - 【請求項７】 式（II）で示される化合物の約０．０１
ないし約０．０５ミクログラムの範囲が投与される請求
項６記載の組成物。 - 【請求項８】 式（Ｉ）で示される化合物：式（II）で
示される化合物のモル比が約０．１：１ないし約１００
０：１の範囲である請求項１記載の組成物。 - 【請求項９】 式（Ｉ）で示される化合物：式（II）で
示される化合物のモル比が約４：１ないし約２０：１の
範囲である請求項８記載の組成物。 - 【請求項１０】 式（Ｉ）で示される化合物：式（II）
で示される化合物のモル比が約１０：１である請求項９
記載の組成物。 - 【請求項１１】 式（Ｉ）で示される化合物および式
（II）で示される化合物の組合せの濃度が、約０．００
０１ないし約１．０重量／容量％である請求項１記載の
組成物。 - 【請求項１２】 式（Ｉ）で示される化合物および式
（II）で示される化合物の組合せの濃度が、約０．００
０１ないし約０．１重量／容量％である請求項１１記載
の組成物。 - 【請求項１３】 式（Ｉ）で示される化合物および式
（II）で示される化合物の組合せの濃度が、約０．００
２重量／容量％である請求項１２記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US99358692A | 1992-12-21 | 1992-12-21 | |
| US993586 | 1997-12-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06316525A true JPH06316525A (ja) | 1994-11-15 |
Family
ID=25539726
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5343297A Pending JPH06316525A (ja) | 1992-12-21 | 1993-12-17 | 緑内障治療用プロスタグランジン組成物 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0603800A1 (ja) |
| JP (1) | JPH06316525A (ja) |
| AU (1) | AU665287B2 (ja) |
| CA (1) | CA2112027A1 (ja) |
| MX (1) | MX9400037A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000038689A1 (fr) * | 1998-12-25 | 2000-07-06 | Sucampo, A.G. | Compositions de medicament pour traiter l'hypertension oculaire ou le glaucome |
| JP2001515885A (ja) * | 1997-09-09 | 2001-09-25 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | Ｆｐアゴニストとして有用な、芳香族のあるｃ１６〜ｃ２０が置換されたテトラヒドロプロスタグランジン類 |
| EP1287827A1 (en) * | 2000-05-15 | 2003-03-05 | Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd. | Immunopotentiator |
| JP2009102373A (ja) * | 2002-09-09 | 2009-05-14 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ラタノプロストを有効成分とする澄明な点眼液 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5688819A (en) * | 1992-09-21 | 1997-11-18 | Allergan | Cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents |
| US5972991A (en) | 1992-09-21 | 1999-10-26 | Allergan | Cyclopentane heptan(ene) oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
| US5834498A (en) * | 1992-09-21 | 1998-11-10 | Allergan | Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
| US6602900B2 (en) | 1992-09-21 | 2003-08-05 | Allergan, Inc. | Cyclopentane heptan(ENE)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
| US5510383A (en) | 1993-08-03 | 1996-04-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of cloprostenol, fluprostenol and their salts and esters to treat glaucoma and ocular hypertension |
| US6184250B1 (en) | 1993-08-03 | 2001-02-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of cloprostenol and fluprostenol analogues to treat glaucoma and ocular hypertension |
| JPH11505802A (ja) * | 1995-05-18 | 1999-05-25 | アラーガン | 高眼圧処置剤としてのシクロペンタンヘプタン（エン）酸，２−ヘテロアリールアルケニル誘導体 |
| WO1998021180A1 (en) | 1995-06-07 | 1998-05-22 | Alcon Laboratories, Inc. | Conformationally rigid aryl- or heteroaryl prostaglandins for use in glaucoma therapy |
| WO1997023225A1 (en) * | 1995-12-22 | 1997-07-03 | Alcon Laboratories, Inc. | Combinations of dp and fp type prostaglandins for lowering iop |
| US5741810A (en) * | 1996-02-29 | 1998-04-21 | Allergan | Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2- heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
| ES2265166T3 (es) | 1997-10-13 | 2007-02-01 | R-Tech Ueno, Ltd. | Composicion para tratamiento de hipertension intraocular o glaucoma. |
| US6545045B1 (en) | 1998-12-24 | 2003-04-08 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Prostaglandin E agonists for treatment of glaucoma |
| CN1243548C (zh) * | 2000-09-13 | 2006-03-01 | 参天制药株式会社 | 滴眼液 |
| CN100389770C (zh) * | 2002-09-09 | 2008-05-28 | 参天制药株式会社 | 含有效成分拉坦前列素的澄明滴眼剂 |
| US7074827B2 (en) | 2002-10-24 | 2006-07-11 | Sucampo Ag (Usa) Inc. | Method for treating ocular hypertension and glaucoma |
| SI1759702T1 (sl) * | 2004-05-26 | 2009-06-30 | Bayardo Arturo Jimenez | Postopek pripravljanja oftalmiäśne raztopine latanoprosta in tako proizvedena raztopina |
| GB0501192D0 (en) * | 2005-01-20 | 2005-03-02 | Resolution Chemicals Ltd | Stable prostaglandin-containing compositions |
| EP2127638A1 (en) | 2008-05-30 | 2009-12-02 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd | Method and composition for treating ocular hypertension and glaucoma |
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| AU619543B2 (en) * | 1988-05-11 | 1992-01-30 | Sucampo Ag | Use of 15-ketoprostaglandin e or f compounds for uterine contraction |
| US5173507A (en) * | 1988-07-18 | 1992-12-22 | Alcon Laboratories, Inc. | Prostaglandin combinations in glaucoma therapy |
| DK0458587T3 (da) * | 1990-05-22 | 1993-08-23 | R Tech Ueno Ltd | Behandling af okulær hypertension med en synergistisk kombination til ophthalmisk anvendelse |
-
1993
- 1993-12-15 AU AU52450/93A patent/AU665287B2/en not_active Ceased
- 1993-12-17 JP JP5343297A patent/JPH06316525A/ja active Pending
- 1993-12-20 EP EP93120540A patent/EP0603800A1/en not_active Withdrawn
- 1993-12-21 CA CA002112027A patent/CA2112027A1/en not_active Abandoned
-
1994
- 1994-01-03 MX MX9400037A patent/MX9400037A/es unknown
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| JP2012062324A (ja) * | 2002-09-09 | 2012-03-29 | Santen Pharmaceut Co Ltd | ラタノプロストを有効成分とする澄明な点眼液 |
Also Published As
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|---|---|
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| EP0603800A1 (en) | 1994-06-29 |
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