JP3778563B2 - 医薬として有用なシクロペンタン(エン)ヘプテンまたはヘプタン酸およびその誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、7−[5−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシヒドロカルビルまたはヘテロ原子置換ヒドロキシヒドロカルビル)−3−ヒドロキシシクロペンチル(ペンテニル)]ヘプタンまたはヘプテン酸、並びにその酸のアミン、アミド、エーテル、エステルおよびアルコール誘導体であって、ヒドロキシル基の1個またはそれ以上をエーテル基で置き替えた化合物を提供する。本発明の化合物は、有効な眼圧降下剤であり、緑内障の処置に特に適当である。更に、本発明の化合物は、全身性高血圧および肺疾患において広範に適用し得る平滑筋弛緩剤であり、胃腸疾患、生殖、受胎力、失禁、ショック、炎症、免疫調節、骨代謝疾患、腎機能障害、癌および他の増殖低下疾患に関しても適用し得る。
発明の背景
眼圧降下剤は、多様な高眼圧症状、例えば術後およびレーザートラベクレクトミー後の高眼圧や、緑内障の処置において、並びに術前の補助薬として有用である。
緑内障は、眼圧の上昇により特徴付けられる眼疾患である。緑内障は、その病因により、原発性または続発性として分類されている。例えば、成人の原発性緑内障(先天性緑内障)は、開放隅角緑内障であるか、または急性もしくは慢性の閉塞隅角緑内障であり得る。続発性緑内障は、ブドウ膜炎、眼内腫瘍または拡大した白内障のような既存の眼疾患から生じる。
原発性緑内障の原因は、未だ解明されていない。その眼圧上昇は、房水流出遮断による。慢性開放隅角緑内障においては、前房およびその解剖学的構造は正常に見えるが、房水の排出は妨げられる。急性または慢性の閉塞隅角緑内障においては、前房が浅く、透過角が狭く、虹彩がシュレンム管の入口の小柱網を閉塞し得る。瞳孔の拡張により、虹彩根部が隅角に対して前方に押され、および瞳孔ブロックを起こして、病状を急進し得る。前房隅角の狭い眼は、種々の重篤度の急性閉塞隅角緑内障に患る素因を有する。
続発性緑内障は、後房から前房、次いでシュレンム管への房水の流れのいかなる妨害によっても起こる。前房の炎症性疾患は、膨隆虹彩における完全な虹彩後癒着を起こすことにより房水排出を妨げ得、排液路を滲出物で閉塞し得る。他の通常の原因は、眼内腫瘍、拡大した白内障、網膜中心静脈閉塞、眼の外傷、手術操作および眼内出血である。
すべての種類を考慮すると、緑内障は、40歳を超えるすべての人の約2%に起こり、視力が急速に損われるまで何年間も無症候性であり得る。手術が指示されない場合、局所用β−アドレナリン受容体拮抗剤が、従来、緑内障処置薬物として選択されている。
プロスタグランジンはかつて、有効な眼圧上昇剤であると見なされていた;しかし、過去20年間に蓄積された証拠によると、いくつかのプロスタグランジンは非常に有効な眼圧降下剤であり、緑内障の長期処置に好適であることがわかった。[例えば、スター,エム・エス(Starr, M. S.)、エクスペリメンタル・アイ・リサーチ(Exp. Eye Res.)、1971、11、170〜177頁;ビト,エル・ゼット(Bito, L. Z.)、バイオロジカル・プロテクション・ウィズ・プロスタグランジンズ(Biological Protection with Prostagandins)、コーヘン,エム・エム(Cohen, M. M.)編、ボカ・レイトン(Boca Raton)、フロリダ、CRCプレス社(CRC Press Inc.)、1985、231〜252頁;並びにビト,エル・ゼット、アプライド・ファーマコロジー・イン・ザ・メディカル・トリートメント・オブ・グラウコマズ(Applied Pharmacology in the Medical Treatment of Glaucomas)、ドランス,エス・エム(Drance, S. M.)およびニューフェルド,エイ・エイチ(Neufeld, A. H.)編、ニューヨーク、グルーン・アンド・ストラットン(Grune & Stratton)、1984、477〜505頁参照。]そのようなプロスタグランジンは、PGF2α、PGF1α、PGE2、およびそれらの脂溶性エステル(例えば、1−イソプロピルエステルのようなC1−C5アルキルエステル)を包含する。
米国特許第4599353号において、ある種のプロスタグランジン、とりわけPGE2およびPGF2α並びに後者のC1−C5アルキルエステルが眼圧降下活性を有することが報告され、緑内障処置に使用することが提案された。
プロスタグランジンによる眼圧降下の詳しいメカニズムは未だわかっていないが、最近の実験結果により、ブドウ膜強膜流出の増加によるものであることが示された[ニルソン(Nilsson)ら、インベスティゲイティブ・オフサルモロジー・アンド・ビジュアル・サイエンス(Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.)28(補遺)、284(1987)]。
PGF2αのイソプロピルエステルは、親化合物よりもはるかに大きい降圧活性を有することがわかっている。これは、角膜透過性がより高いことによると考えられる。1987年にこの化合物は、「かつて報告されたうちで最も強力な眼圧降下剤」であると文献に記載された[例えば、ビト,エル・ゼット、アーカイブズ・オブ・オフサルモロジー(Arch. Ophthalmol.)、105、1036(1987)、およびシーボルド(Siebold)ら、プロドラッグ(Prodrug)5、3(1989)参照]。
プロスタグランジンは顕著な眼内副作用を持たないと考えられるが、眼表面(結膜)充血および異物感は、ヒトの眼に対するそのような化合物(とりわけPGF2αおよびそのプロドラッグ、例えば1−イソプロピルエステル)の局所適用に伴って起こる。高眼圧を伴う症状(例えば緑内障)の処置におけるプロスタグランジンの臨床的使用可能性は、上記のような副作用の故に非常に制限されている。
欧州特許出願第0364417号においては、ある種のフェニルおよびフェノキシモノ、トリおよびテトラノルプロスタグランジン、並びにその1−エステルが、緑内障または高眼圧の処置に有用であると開示されている。
アラーガン社(Allergan, Inc.)に譲渡された一連の同時係属米国特許出願において、眼圧降下活性が高く、副作用な無い、または実質的に副作用の無いプロスタグランジンエステルが開示されている。同時係属米国特許出願第386835号(1989年7月27日出願)は、ある種の11−アシル−プロスタグランジン、例えば11−ピバロイル、11−アセチル、11−イソブチリル、11−バレリル、および11−イソバレリルPGF2αに関する。同時係属米国特許出願第357394号(1989年5月25日出願)には、眼圧降下作用を有する15−アシルプロスタグランジンが開示されている。同様に、プロスタグランジンの11,15−、9,15−および9,11−ジエステル、例えば11,15−ジピバロイルPGF2αも、眼圧降下活性を有することが知られている。同時係属米国特許出願第385645号(1990年7月27日出願、米国特許第4494274号に対応);第584370号(米国特許出願第386312号の継続出願);第585284号(米国特許第5034413号に対応、米国特許出願第386834号の継続出願)(親出願は1989年7月27日出願)参照。上記特許出願の開示を、特に引用により本発明の一部とする。
発明の概要
ある種の7−[5−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシヒドロカルビルまたはヘテロ原子置換ヒドロキシヒドロカルビル)−3−ヒドロキシシクロペンチル(ペンテニル)]ヘプタン酸またはヘプテン酸、並びにその酸のアミン、アミド、エーテル、エステルおよびアルコール誘導体であって、1個またはそれ以上のヒドロキシル基をエーテル基に置き替えたものは、有効な眼圧降下剤であることがわかった。更に、そのような化合物は、その親化合物よりも明らかに強力であり得、緑内障の場合驚くべきことに、眼表面の充血を起こさないか、または親化合物よりも明らかに軽度にしか起こさないということもわかった。
本発明は、心血管、肺−呼吸器、胃腸、生殖器およびアレルギー疾患、ショック並びに高眼圧を処置する方法であって、式(I):
[式中、シクロペンタン基、α鎖およびω鎖はそれぞれ不飽和であり得;Rは炭素数10までのヒドロカルビル基またはヘテロ原子置換ヒドロカルビル基であり、ヒドロカルビル基の水素および炭素の1個またはそれ以上が、酸素、イオウ、窒素、リンまたはハロゲン(例えばクロロおよびフルオロ)で置換されていてよく;R1、R2およびR3は、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシおよびヘテロ原子置換ヒドロカルビルオキシから成る群から選択し、該ヒドロカルビル基は炭素数20まで(例えば10まで)であり;Yは2個の水素基であるか、またはオキソ基であり;Xはヒドロキシ、ヒドロカルビルカルボキシ、ヒドロカルビルオキシ、アミノまたはモノもしくはジアルキルアミノ基であり;R1、R2およびR3のうちの少なくとも1個はヒドロカルビルオキシまたはヘテロ原子置換ヒドロカルビルオキシ(すなわち、エーテル基)であり、好ましくは、R1、R2およびR3のうちの1個のみがエーテル基である。]
で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩の有効量を投与することを含んで成る方法に関する。
好ましくは、R、R1、R2およびR3は、炭素数10までのアルキル、アルケニルおよびアリール基、並びにそれらのヘテロ原子置換誘導体(ヘテロ原子は前記の通り)から成る群から選択する。そのようなヘテロ原子置換誘導体は、ハロ(例えばフルオロ、クロロなど)、ニトロ、アミノ、チオール、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボキシル基を有し得る。適当なR、R1、R2およびR3の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、プロペニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジルなどである。
最も好ましくは、R1、R2およびR3は、ヒドロキシ並びに炭素数7までのアルキルオキシおよびアルケニルオキシ基から成る群から選択する。
本発明の方法は、より好ましくは、式(II):
[式中、yは0または1〜5であり;Zは、ハロ(例えばフルオロ、クロロなど)、ニトロ、アミノ、チオール、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルカルボキシなどから成る群から選択する基であり;nは0または1〜3の整数であり;xおよびzは0または1であり、xが0の場合はzが1であり、zが0の場合はxが1であり;R1、R2、R3およびYは前記と同意義である。]
で示される化合物を投与することを含んで成る。
上記処置方法において使用する化合物は、好ましくは、式(III)または(IV):
[式中、R1、R2、R3、XおよびYは前記と同意義であり、ハッチングした線および三角形の線は、後述の意義を有する。]
で示される化合物である。
本発明は更に、式(I)、(II)、(III)または(IV)[式中、記号は前記と同意義である。]で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩の処置有効量を、薬学的に許容し得る無毒性液体賦形剤と共に含有する薬剤組成物にも関する。
本発明は更に、ある種の新規7−[5−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシヒドロカルビルまたはヒドロキシヘテロ原子置換ヒドロカルビル)−3−ヒドロキシシクロペンチル(ペンテニル)]ヘプタン酸またはヘプテン酸、並びにその酸のアミン、アミド、エーテル、エステルおよびアルコール誘導体であって、1個またはそれ以上のヒドロキシル基をエーテル基に置き替えた化合物、または薬学的に許容し得るその塩にも関する。
【図面の簡単な説明】
第1図は、本発明のエーテル(すなわち9;11;15;9,11;9,15;11,15エーテルなど)の合成を示す図である。
第2図は、第1図の9,11および/または9,15エーテルからの、他の種々の本発明化合物の合成を示す図である。
第3図は、本発明のある種のエーテルの、15−アシル類似体の合成を示す図である。
第4図は、本発明のある種の5,6−トランス化合物の合成を示す図である。
発明の詳細な説明
前記式のいずれにおいても、α鎖上の5および6位の炭素間(C−5)、ω鎖上の13および14位の炭素間(C−13)、並びにシクロペンタン環上の10および11位の炭素間(C−11)の結合における点線は、その結合が一重結合、またはシスもしくはトランス配置であり得る二重結合であることを表す。(C−10およびC−11間の二重結合は、シクロペンタン環の一部であることから、当然、シス二重結合としてのみ存在し得る。)2本の実線を用いる場合は、その二重結合の配置を特定して示す。C−8、C−9、C−11、C−12およびC−15のハッチングした線は、α配置を示す。β配置は、三角形に塗り潰した線で表す。
本発明に従って使用する化合物は、C−8、C−9、C−11、C−12またはC−15の置換基がαまたはβ配置の化合物を包含する。
本発明において、特記しない限り、「アルキル」とは炭素数1〜10のアルキル基を意味し、「シクロアルキル」とは炭素数3〜7のシクロアルキル基を意味し、「アリール」とは炭素数4〜10のアリール基を意味する。「ヒドロカルビル」とは、20個までの炭素原子を有し、その基を構成する残りの原子は水素である基を意味する。「ヘテロ原子置換」基においては、いずれかの炭素原子または水素原子に、前記ヘテロ原子の1種が置換し得る。そのようなヒドロカルビル基は、適当な鎖長のアリール、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を包含し、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルもしくはヘキシルまたはそれらの異性体;エテニル、プロペニルなど;フェニルなどであり得る。
第1図においては、PGF2αまたは17−フェニル(18,19,20トリノル)PGF2αを、ジアゾメタンと反応させて、対応する1−メチルエステルに変換する。この図においてR4はn−プロピルまたはフェニルである。次いで、反応1bに示し、実施例1および3においても更に説明するように、前記1−メチルエステルを、Ag2Oおよびジメチルホルムアミドの存在下に有機ヨウ化物(R1I、R2IまたはR3Iと示す)と、例えば23℃で反応させる。
第2図においては、第1図の反応1bによって合成した1−メチルエステルを反応させることにより、種々の本発明化合物を合成する。反応2dおよび実施例7に示すように、1−メチルエステルをテトラヒドロフラン(THF)中で0.5N水性LiOHにより加水分解して、対応する酸を得ることができる。また、実施例6において説明するように、反応2cに従って、1−メチルエステルをエチルエーテル中でLiBH4で還元して、対応するアルコールを得ることができる。次いで、このアルコールを、5−t−ブチルジメチルシロキシ誘導体に変換し、反応2eに従ってCH2Cl2中で2,6−ジ−t−ブチルピリジンと反応させた後、メチルトリフレート(MeOTF)と反応させて、1−メトキシ誘導体を生成することができる。他の1−ヒドロカルビルオキシエステルを得るには、別の反応2eを行い得る。すなわち、トリエチルアミンおよびCH2Cl2中で4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)の存在下に、1−アルコールを、ヒドロカルビルクロリドR7Cl(R7は炭素数20までのヒドロカルビル基)(例えばC1−C4アルキルクロリド)と反応させ得る。また、実施例4において説明するように、反応2aに従って、1−メチルエステルを、アミンR5R6NH(R5およびR6は、水素およびヒドロカルビル基から成る群から選択し、好ましくは水素およびC1−C4アルキル基である)と、CH3OH中で、例えば55℃で反応させて、対応するアミドを得ることができる。このようなアミドを、次いで、実施例5において説明するように反応2bに従って、THF中でLiAlH4で還元することにより、対応するアミンを得ることができる。
第3図においては、第1図の反応式に従って合成した1−メチルエステルを、実施例17において説明するように第3図の反応式3aに従って反応させて、1−メチルエステルの15−ピバロイルエステルを得る。次いで、その化合物を、実施例17aにおいて説明するように第3図の反応3bに従って順次反応させて、11−メトキシ誘導体を得る。次いで、その化合物を、実施例17bにおいて説明するように反応3cに従って1−酸に変換して、本発明の11−メトキシ−15−ピバロイルオキシ酸を得る。
第4図においては、第1図の反応式に従って合成した1−メチルエステルを、実施例18に説明するように反応1a〜1cに従って反応させて、本発明の5−トランス化合物を得る。
本発明の薬剤組成物および処置方法において、以下の新規化合物を使用し得る。
メチル7−[5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−3α−メトキシ−シクロペンチル]−5Z−ヘプテノエート
7−[5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−3α−メトキシ−シクロペンチル]−5Z−ペプテン酸
7−[5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−3α−メトキシ−シクロペンチル]−5Z−ペプテン−1−オール
7−[5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ピバリル−1E−オクテニル)−3α−メトキシ−シクロペンチル]−5Z−ペプテン酸
メチル7−[5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ピバリル−1E−オクテニル)−3α−メトキシ−シクロペンチル]−5Z−ヘプテノエート
7−[5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−3α−メトキシ−シクロペンチル]−5Z−ヘプテン−1−ピバレート
メチル7−[5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−3α−メトキシ−シクロペンチル]−5E−ヘプテノエート
7−[5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−3α−メトキシ−シクロペンチル]−5E−ヘプテン酸
7−[5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−3α−メトキシ−シクロペンチル]−5E−ヘプテン−1−オール
メチル7−[3α−エトキシ−5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテノエート
7−[3α−エトキシ−5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテン酸
7−[3α−エトキシ−5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテン−1−オール
7−[5α−エトキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−3α−メトキシ−シクロペンチル]−5Z−ヘプテンアミド
N,N−ジメチル−7−[5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−3α−メトキシ−シクロペンチル]−5Z−ヘプテンアミド
メチル7−[5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−3α−(2−プロペンオキシ)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテノエート
7−[5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−3α−(2−プロペンオキシ)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテン−1−オール
7−[5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−3α−(2−プロペンオキシ)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテン酸
メチル7−[3α,5α−ジメトキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテノエート
7−[3α,5α−ジメトキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテン酸
7−[3α,5α−ジメトキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテン−1−オール
メチル7−[3α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−5α−メトキシ−シクロペンチル]−5Z−ヘプテノエート
7−[3α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−5α−メトキシ−シクロペンチル]−5Z−ヘプテン酸
7−[3α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−5α−メトキシ−シクロペンチル]−5Z−ヘプテン−1−オール
N−イソプロピル−7−[5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−3α−メトキシ−シクロペンチル]−5Z−ヘプテンアミド
N−イソプロピル−7−[5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−3α−メトキシ−シクロペンチル]−5Z−ヘプテンアミン
N,N−ジメチル−7−[5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−3α−メトキシ−シクロペンチル]−5Z−ヘプテンアミン
7−[5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−3α−プロポキシ−シクロペンチル]−5Z−ヘプテン−1−オール
7−[5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−3α−プロポキシ−シクロペンチル]−5Z−ヘプテン酸
メチル7−[5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−3α−プロポキシ−シクロペンチル]−5Z−ヘプテノエート
メチル7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2β−(3α−メトキシ−1E−オクテニル)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテノエート
7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2β−(3α−メトキシ−1E−オクテニル)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテン酸
7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2β−(3α−メトキシ−1E−オクテニル)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテン−1−オール
1−アセトキシ−7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2β−(3α−メトキシ−1E−オクテニル)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテン
7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2β−(3α−メトキシ−1E−オクテニル)−シクロペンチル]−1−メトキシ−5Z−ヘプテン
7−[3α−エトキシ−5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテンアミド
N−イソプロピル−7−[3α−エトキシ−5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテンアミド
N−イソプロピル−7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2β−(3α−メトキシ−1E−オクテニル)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテンアミド
メチル7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2β−(3α−エトキシ−1E−オクテニル)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテノエート
7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2β−(3α−エトキシ−1E−オクテニル)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテン酸
メチル7−[3α−ブトキシ−5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテノエート
7−[3α−ブトキシ−5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテン−1−オール
7−[3α−ブトキシ−5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテン酸
N−イソプロピル−7−[5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−3α−プロポキシ−シクロペンチル]−5Z−ヘプテンアミド
7−[5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−3α−プロポキシ−シクロペンチル]−5Z−ヘプテンアミド
イソプロピル7−[5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−3α−プロポキシ−シクロペンチル]−5Z−ヘプテノエート
7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2β−(3α−メトキシ−1E−オクテニル)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテンアミド
イソプロピル7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2β−(3α−メトキシ−1E−オクテニル)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテノエート
メチル7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2β−(3α−メトキシ−5−フェニル−1E−ペンテニル)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテノエート
7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2β−(3α−メトキシ−5−フェニル−1E−ペンテニル)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテン酸
7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2β−(3α−メトキシ−5−フェニル−1E−ペンテニル)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテンアミド
本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩は、親化合物の活性を保持し、被投与体および投与を行う環境に対して不都合な影響を及ぼさないいずれの塩であってもよい。そのような塩は、例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属などの薬学的に許容し得る陽イオンと共に形成した塩である。
薬剤組成物は、少なくとも1種の本発明化合物または薬学的に許容し得るその塩の処置有効量を活性成分として、眼科学的に許容し得る通常の薬剤賦形剤と組み合わせることによって、および点眼に適当な単位用量形態を形成することによって調製し得る。処置有効量は通例、液体製剤中約0.0001〜5%(w/v)、好ましくは約0.001〜1.0%(w/v)である。
眼科的な適用のためには、主な賦形剤として生理食塩液を用いて溶液を調製することが好ましい。そのような眼用溶液のpHは、適当な緩衝系によって4.5〜8.0に保つことが好ましい。中性pHが好ましいが、本質的ではない。このような製剤は、薬学的に許容し得る通常の保存剤、安定剤および界面活性剤をも含有し得る。
本発明の薬剤組成物中に使用し得る好ましい保存剤は、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀を包含するが、これらに限定されるものではない。好ましい界面活性剤は、例えば、トゥイーン(Tween)80である。同様に、本発明の眼用製剤中に種々の好ましい賦形剤を使用し得る。このような賦形剤は、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、シクロデキストリンおよび精製水を包含するが、これらに限定されるものではない。
必要に応じて、または好都合に、浸透圧調整剤を添加し得る。浸透圧調整剤は、塩、とりわけ塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリンを包含するが、これらに限定されるものではなく、眼科学的に許容し得る他の適当な浸透圧調整剤も使用し得る。
眼科学的に許容し得る製剤が得られるのであれば、pH調整のためにどのような緩衝剤および手段を用いてもよい。緩衝剤は、酢酸、クエン酸、リン酸およびホウ酸の緩衝剤を包含する。製剤のpHを調整するために、必要に応じて酸または塩基を使用し得る。
同様に、本発明において使用するための眼科学的に許容し得る抗酸化剤は、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンを包含するが、それらに限定されるものではない。
本発明の眼用製剤が含有し得る他の佐剤成分はキレート化剤である。好ましいキレート化剤はエデト酸二ナトリウムであるが、その代わりに、またはそれと組み合わせて他のキレート化剤も使用し得る。
上記成分は通例、次のような量で使用する:
成分 量(%w/v)
活性成分 約0.001〜5
保存剤 0〜0.10
賦形剤 0〜40
浸透圧調整剤 0〜10
緩衝剤 0.01〜10
pH調整剤 q.s.(pH4.5〜7.5)
抗酸化剤 必要量
界面活性剤 必要量
精製水 必要量(100%とする)
本発明の活性化合物の実際の用量は、化合物によって、および処置する症状によって異なる。当業者はその知識の範囲内で、適当な用量を選択することができる。
本発明の眼用製剤は、眼への適用を容易にするよう、計量適用に適した形態(例えばドロッパー付き容器)に充填することが好都合である。滴下適用に適した容器は通例、不活性で無毒性の適当なプラスチック材料製であり、溶液を約0.5〜15ml収容する。容器1個が、1単位用量またはそれ以上を含有し得る。
約10単位用量まで、好ましくは約5単位用量までを含有する再密閉不可能な容器内に入った、特に保存剤不含有の溶液をしばしば調製する。単位用量は通例、1〜約8滴、好ましくは1〜約3滴である。1滴の体積は通例、約20〜35mlである。
以下の実施例によって本発明を更に説明するが、実施例は本発明を制限するものではない。
実施例1
メチル7−[5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−3α−メトキシ−シクロペンチル]−5Z−ヘプテノエート
第1図の反応1bに従って、PGF2αの1−メチルエステル(300mg、0.815ミリモル)をジメチルホルムアミド(DMF)(1.0ml)に溶解した。その溶液に、Ag2O(150.5mg、0.649ミリモル)およびヨウ化メチル(MeI)(173.6mg、1.22ミリモル)を加え、得られた溶液を23℃で撹拌して、標記化合物(収率8%)を、PGF2α1−メチルエステルの9−モノ(収率4%)、15−モノおよび11,15−ビス(収率14%)メチルエーテルとの混合物として得た。[標記化合物と共に得られた化合物はそれぞれ、標記化合物の5α−メトキシ、2β−(3α−メトキシ−1E−オクテニル)および2β−(3α−メトキシ−1E−オクテニル)−3α−メトキシ類似体と称することもできる。]このエーテルを、ワットマン(Whatman)パーティシル(PARTISIL)10PAKカラムを用いて、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)に付し、ヘキサン(hex)/酢酸エチル(EtOAc)1:1混合物で溶離することによって分離した。
実施例1a
メチル7−[5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−3α−プロポキシ−シクロペンチル]−5Z−ヘプテノエート
ヨウ化メチルの代わりにヨウ化n−プロピルを用いて実施例1の手順を行うことによって、標記化合物を合成し得る。
実施例1b
メチル7−[3α−エトキシ−5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテノエート
ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを用いて実施例1の手順を行うことによって、標記化合物を合成し得る。
実施例1c
メチル7−[3α−ブトキシ−5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテノエート
ヨウ化メチルの代わりにヨウ化n−ブチルを用いて実施例1の手順を行うことによって、標記化合物を合成し得る。
実施例1d
メチル7−[5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−3α−(2−プロペンオキシ)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテノエート
ヨウ化メチルの代わりにヨウ化アリルを用いて実施例1の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。
実施例2
イソプロピル7−[5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−3α−メトキシ−シクロペンチル]−5Z−ヘプテノエート
反応物質としてPGF2αの1−イソプロピルエステルをメチルエステルの代わりに使用して実施例1の手順を行って、モノおよびビスメチルエーテルの混合物を含有する反応溶液を得た。この反応溶液をCH2Cl2で希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、エチルエーテル(Et2O)で希釈し、水で2回洗った。有機相を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣を、1:1hex/EtOAcを溶離剤とするフラッシュカラムクロマトグラフィー(FCC)により精製して、標記化合物およびその15−メチルエーテル類似体(120mg、収率59%)を得た。精製した混合物の80%が標記化合物であった。
実施例3
イソプロピル7−[5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−3α−プロポキシ−シクロペンチル]−5Z−ヘプテノエート
PGF2α(20mg、0.050ミリモル)およびO−イソプロピルN,N'−ジイソプロピルイソ尿素(47mg、0.252モリモル)を、ベンゼン(1.0ml)中で合し、85℃に20時間加熱した。この反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をヘキサン/EtOAcの3:1混合物を用いてFCCにより精製して、PGF2αの11−イソプロピルエステル(16.3mg、収率74%)を得た。ヨウ化メチルの代わりにヨウ化プロピルを用いて実施例2の手順を行って、上記11−イソプロピルエステルから標記化合物を合成し得る。
実施例4
N−イソプロピル−7−[5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−3α−メトキシ−シクロペンチル]−5Z−ヘプテンアミド
第2図の反応2aに従って、実施例1の化合物(220mg、0.5759ミリモル)を、イソプロピルアミン(6.0ml)中のイソプロピルアミンヒドロクロリド(549mg、5.759ミリモル)と混合し、密閉管内で75℃に72時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水で洗った。有機相を実施例2の場合と同様に処理して、標記化合物(23.5mg、収率10%)を得た。
実施例4a
N,N−ジメチル−7−[5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−3α−メトキシ−シクロペンチル]−5Z−ヘプテンアミド
メチルアミン中のメチルアミンヒドロクロリドを用いて実施例4の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。
実施例4b
N−イソプロピル−7−[3α−エトキシ−5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテンアミド
実施例1bの化合物を用いて実施例4の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。
実施例4c
N−イソプロピル−7−[5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−3α−プロポキシ−シクロペンチル]−5Z−ヘプテンアミド
実施例1aの化合物を用いて実施例4の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。
実施例4d
N,N−ジメチル−7−[5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−3α−メトキシ−シクロペンチル]−5Z−ヘプテンアミド
CH3OH(6.0ml)に溶解した、PGF2αメチルエステルの5−t−ブチルジメチルシリルオキシ,3−メトキシ誘導体(100mg、0.1639ミリモル)の入った管内で、ジメチルアミン(〜5ml)を縮合させた。得られた溶液を密閉ガラス管内で48時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣をTHF(1.0ml)で希釈し、Bu4NF(1.0M溶液0.26ml、0.262ミリモル)で23℃で処理した。16時間後、反応混合物をEt2Oで希釈し、H2Oで洗った。有機相を乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。FCC(100%EtOAc、次いで9:1CH2Cl2/MeOH)により、生成物(24.2mg、39%)を得た。
実施例5
N−イソプロピル−7−[5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−3α−メトキシ−シクロペンチル]−5Z−ヘプテンアミン
第2図の反応2bに従って、テトラヒドロフラン(THF)(2ml)に溶解した実施例4の化合物(75mg)を、水素化アルミニウムリチウム(LAH)(34.6mg、0.9165ミリモル)で23℃で処理した。24時間後、反応混合物に2.0N−NaOHを加えて反応を停止し、EtOAcで抽出した。有機相を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣を、CH2Cl2/MeOH/NH4OHの6:1:0.1混合物を用いるFCCにより精製して、標記化合物(19.0mg、収率26%)を得た。
実施例5a
N,N−ジメチル−7−[5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−3α−メトキシ−シクロペンチル]−5Z−ヘプテンアミン
実施例4aの化合物を用いて実施例5の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。
実施例6
7−[5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−3α−メトキシ−シクロペンチル]−5Z−ヘプテン−1−オール
第2図の反応2cに従って、実施例1の化合物(20.2mg、0.0529ミリモル)をEt2O(1.5ml)に溶解し、LiBH4(2.3mg、0.105ミリモル)で処理して、標記生成物を含有する反応混合物を得た。得られた生成物を、hex/EtOAcの1:1混合物、次いで100%EtOAcを用いるFCCにより精製して、標記化合物(16.3mg、87%)を得た。
実施例6a
7−[3α−エトキシ−5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテン−1−オール
実施例1bの化合物を用いて実施例6の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。
実施例6b
7−[3α−ブトキシ−5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテン−1−オール
実施例1cの化合物を用いて実施例6の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。
実施例6c
7−[3α−プロポキシ−5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテン−1−オール
実施例1aの化合物を用いて実施例6の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。
実施例6d
7−[5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−3α−(2−プロペンオキシ)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテン−1−オール
実施例1dの化合物を出発物質として実施例6の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。
実施例7
7−[5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−3α−メトキシ−シクロペンチル]−5Z−ヘプテン酸
第2図の反応2dに従って、実施例1の化合物(40mg、0.1047ミリモル)を、0.5N水性LiOH(0.31ml)およびTHF(0.62ml)の混合物に溶解した。反応混合物を10%水性クエン酸で酸性化した後、CH2Cl2で抽出した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をEtOAc/MeOHの95:5混合物を用いるFCCにより精製して、標記化合物(28.6mg、収率75%)を得た。
実施例7a
7−[5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−3α−プロポキシ−シクロペンチル]−5Z−ヘプテン酸
実施例1aの化合物を用いて実施例7の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。
実施例7b
7−[3α−エトキシ−5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテン酸
実施例1bの化合物を用いて実施例7の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。
実施例7c
7−[3α−ブトキシ−5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテン酸
実施例1cの化合物を用いて実施例7の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。
実施例7d
7−[5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−3α−(2−プロペンオキシ)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテン酸
実施例1dの化合物を用いて実施例7の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。
実施例8
7−[5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−3α−メトキシ−シクロペンチル]−5Z−ヘプテンアミド
実施例4の手順に従って、実施例1の化合物を、NH3に溶解したNH4Clと反応させることによって、標記化合物を合成する。
実施例8a
7−[3α−エトキシ−5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテンアミド
実施例8の手順に従って、実施例1bの化合物(100mg、0.252ミリモル)を、NH3(5ml)に溶解したNH4Cl(135mg、2.52ミリモル)と反応させることによって、標記化合物(収率69%)を合成する。
実施例8b
7−[5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−3α−プロポキシ−シクロペンチル]−5Z−ヘプテンアミド
実施例8の手順に従って、実施例1aの化合物(52mg、0.127ミリモル)を、NH3(4.5ml)に溶解したNH4Cl(68mg、1.27ミリモル)と反応させることによって、標記化合物(収率86%)を合成する。
実施例9
7−[5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−3α−メトキシ−シクロペンチル]−1−ピバロイルオキシ−5Z−ヘプテン
3−メトキシPGF2αの1−t−ブチルジメチルシリルエステルおよびLiBH4(5.2mg、0.239ミリモル)を、エチルエーテル(1.0ml)に溶解し、23℃で16時間撹拌した。反応混合物に2.0N水性NaOHを加えて反応を停止し、CH2Cl2で抽出した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をピリジン(0.5ml)に溶解し、0℃に冷却した。塩化トリメチルアセチル(17.7μl、0.143ミリモル)を加え、24時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和水性NH4Clおよび塩水で洗い、無水MgSO4で乾燥した。乾燥生成物を濾過し、減圧下に濃縮した後、ヘキサン/EtOAcの1:1混合物を用いるFCCにより精製して、標記化合物(15.9mg、収率31%)を得た。
実施例10
7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2β−(3α−メトキシ−1E−オクテニル)−シクロペンチル]−1−メトキシ−5Z−ヘプテン
第2図の反応2eに従って、CH2Cl2(2.0ml)中の、実施例6の化合物および2,6−ジ−t−ブチルピリジン(0.46ml、2.058ミリモル)の溶液を、メチルトリフレート(194μl、1.715ミリモル)で処理し、23℃で48時間撹拌した。反応混合物に飽和NaHCO3水溶液を加えて反応を停止し、CH2Cl2で抽出した。合した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をTHF(2.0ml)、およびTHF中の1.0M Bu4NF溶液(1.4ml)で希釈した。16時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、H2Oで洗った。有機相を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。1:1hex/EtOAcを用いるFCCにより処理して、標記化合物(66.1mg、収率53%)を得た。
実施例11
1−アセトキシ−7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2β−(3α−メトキシ−1E−オクテニル)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテン
1−アセトキシ−7−[3α,5α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−2β−(3α−メトキシ−1E−オクテニル)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテンを、THF中のBu4NFと室温で反応させることによって、標記化合物を合成する。
実施例12
メチル7−[3α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−5α−メトキシ−シクロペンチル]−5Z−ヘプテノエート
実施例1の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。
実施例12a
7−[3α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−5α−メトキシ−シクロペンチル]−5Z−ヘプテン酸
実施例12の化合物を用いて実施例7の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。
実施例12b
7−[3α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−5α−メトキシ−シクロペンチル]−5Z−ヘプテン−1−オール
実施例12aの化合物の1−t−ブチルジメチルシリルオキシエステルを用いて実施例6の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。
実施例13
7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2β−(3α−メトキシ−1E−オクテニル)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテン−1−オール
実施例1の15−モノメチルエーテルを用いて実施例6の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。
実施例13a
7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2β−(3α−メトキシ−1E−オクテニル)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテン酸
実施例1の15−モノメチルエステルを用いて実施例7の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。
実施例13b
イソプロピル−7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2β−(3α−メトキシ−1E−オクテニル)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテンアミド
実施例1の15−モノメチルエステルを用いて実施例4の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。
実施例13c
7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2β−(3α−メトキシ−1E−オクテニル)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテンアミド
実施例1の15−モノメチルエステルを用いて実施例8の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。
実施例14
メチル7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2β−(3α−エトキシ−1E−オクテニル)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテノエート
ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを用いて実施例1の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。
実施例14a
7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2β−(3α−エトキシ−1E−オクテニル)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテン酸
実施例14の化合物を用いて実施例7の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。
実施例14b
N−イソプロピル−7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2β−(3α−エトキシ−1E−オクテニル)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテンアミド
実施例14の化合物を用いて実施例4の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。
実施例14c
7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2β−(3α−エトキシ−1E−オクテニル)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテンアミド
実施例14の化合物を用いて実施例8の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。
実施例15
メチル7−[3α,5α−ジメトキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテノエート
実施例1の反応生成物から、標記化合物を分離する。
実施例15a
7−[3α,5α−ジメトキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテン酸
実施例15の3,5−ジメチルエーテルを用いて実施例7の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。
実施例15b
7−[3α,5α−ジメトキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテン−1−オール
実施例15の3,5−ジメチルエーテルを用いて実施例6の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。
実施例16
メチル7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2β−(3α−メトキシ−5−フェニル−1E−ペンテニル)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテノエート
PGF2α1−メチルエステルの代わりに17−フェニル,18,19,20−トリノルPGF2αの1−メチルエステルを用いて実施例1の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。
実施例16a
7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2β−(3α−メトキシ−5−フェニル−1E−ペンテニル)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテン酸
実施例16の化合物を用いて実施例7の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。
実施例16b
7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2β−(3α−メトキシ−5−フェニル−1E−ペンテニル)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテンアミド
実施例16の化合物を用いて実施例8の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。
実施例17
メチル7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2β−(3α−ピバリルオキシ−1E−オクテニル)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテノエート
PGF2α(40.4mg、0.114ミリモル)をEt2O(1ml)に懸濁させ、0°に冷却した。その懸濁液に、Et2O中のCH2N2の溶液を、黄色が持続するようになるまで滴下した。その溶液を25°に30分間加温後、濃縮して、PGF2αメチルエステルを油状物として得た。粗エステルを、CH2Cl2(0.25ml)中でn−ブチルボロン酸(BuB(OH)2)(14mg、0.137ミリモル)と合し、30分間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を乾燥ベンゼンに溶解した。ベンゼンを減圧下に蒸発させた。この工程を2回繰り返して、反応混合物中に存在する微量の水を除去して、ボロネートエステルを得、次いでそれを乾燥ピリジン(0.2ml)に溶解し、塩化ピバリル(0.043ml、0.34ミリモル)および4−DMAP(約1mg)で処理した。反応混合物を25°で14時間撹拌後、濃縮した。残渣をEtOAc(10ml)に溶解し、10%クエン酸(7ml)で洗った。水相をEtOAcで抽出し、合した有機抽出物を塩水で洗い、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をMeOH(3ml)に溶解し、25°で2時間撹拌した。溶媒を除去し、新たにMeOHを加えた。この工程をもう1回繰り返した。溶媒を除去後、残渣をクロマトグラフィー(シリカ、50〜60%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標記生成物を油状物として得た。
実施例17a
メチル7−[5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ピバリルオキシ−1E−オクテニル)−3α−メトキシ−シクロペンチル]−5Z−ヘプテノエート
PGF2α1−メチルエステルの代わりに実施例17の化合物を用いて実施例1の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。(第3図の反応3b参照)
実施例17b
7−[5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ピバリルオキシ−1E−オクテニル)−3α−メトキシ−シクロペンチル]−5Z−ヘプテン酸
実施例17aの化合物を用いて実施例7の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。(第3図の反応3c参照)
実施例18
メチル7−[5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−3α−メトキシ−シクロペンチル]−5E−ヘプテノエート
PGF2αの1−メチルエステル(987mg、2.68ミリモル)を、CH2Cl2(13.4ml)中で、2,6−ルチジン(1.43g、13.41ミリモル)およびt−ブチルジメチルシロキシトリフレート[(TB)(CH3)2SiOSO2CF3](2.48g、9.38ミリモル)と混合し、その溶液を16時間撹拌して、PGF2α1−メチルエステルのトリ−(t−ブチルジメチルシロキシ)エステルを得た。(第4図の反応4a参照)トリエステルをヘキサン/EtOAcの30:1溶液で溶離(FCC法)することにより、精製した。得られたトリエステル(312mg、0.439ミリモル)を、ベンゼン(4.4ml)中でジフェニルスルフィド(2.7mg、0.0088ミリモル)と合し、得られた溶液を、長波長UV光の下、12時間撹拌した。(第4図の反応4b参照)得られた溶液を減圧下に濃縮し、ヘキサン/EtOAcの20:1溶液を用いて前記のように溶離により精製して、5−トランストリエステル(296.1mg、収率95%)を得た。5−トランストリエステル(318mg、0.447ミリモル)を、THF中の1.0M Bu4NF溶液(2.7ml)およびTHF(4.4ml)と合した。その溶液を23℃で一晩撹拌し、EtOAcで希釈し、H2Oおよび塩水で洗い、有機相を濾過し、減圧下に濃縮し、100%EtOAcを用いるFCCにより精製して、PGF2αの5−トランス−1−メチルエステルのトリオール(123.3mg、収率75%)を得た。
このトリオールを用いて実施例1の手順を行って、標記化合物を得た。(第4図の反応4c参照)
実施例18a
7−[5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−3α−メトキシ−シクロペンチル]−5E−ヘプテン酸
実施例18の化合物を用いて実施例7の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。
実施例18b
7−[5α−ヒドロキシ−2β−(3α−ヒドロキシ−1E−オクテニル)−3α−メトキシ−シクロペンチル]−5E−ヘプテン−1−オール
実施例18の化合物を用いて実施例6の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。
実施例19
メチル7−[3α−メトキシ−5α−ヒドロキシ−2β−(3α−メトキシ−1E−オクテニル)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテノエート
実施例1の反応生成物から、標記化合物を分離する。
実施例19a
7−[3α−メトキシ−5α−ヒドロキシ−2β−(3α−メトキシ−1E−オクテニル)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテン酸
実施例19のジメチルエーテルを用いて実施例7の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。
実施例19b
7−[3α−メトキシ−5α−ヒドロキシ−2β−(3α−メトキシ−1E−オクテニル)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテン−1−オール
実施例19のジメチルエーテルを用いて実施例6の手順を行うことによって、標記化合物を合成する。
実施例20
眼圧に対する効果
いくつかの上記実施例の化合物の、眼圧に対する効果を、第1表に示す。化合物を、0.1%ポリソルベート80および10mMトリス塩基を含有する賦形剤中、記載の濃度に調製した。イヌの眼表面に25μlを投与し、もう一方の眼には、対照として賦形剤を投与した。眼圧測定は、気動眼圧測定法によって行った。薬物投与直前と、投与4時間後に、イヌの眼圧を測定した。
優れたIOP降下作用を示す化合物は、11位が低級アルキルエーテル(すなわちC1−C3アルキルエーテル)で置換され、1位が低級アルキルエステル(例えばメチルエステル)またはアルコール基である実施例1、1a、1b、6および6aを包含する。実施例1および18の比較により、5−トランスおよび5−シス異性体は、実質的に同程度のIOP降下作用を有することがわかる。また、1位が低級アルキルエステル基で置換されている9および15−置換低級アルキルエーテル誘導体も、IOP降下に非常に有効である(実施例12、および実施例1の15−モノエステルの比較)。一方、11位が低級アルキルエーテル基で置換され、1位が酸またはアミノ基である種々の誘導体は、0.1%の濃度におけるIOP降下効果がより低い(実施例4a、4b、4c、5、7d、18a、19aおよび19b参照)。しかし、より高い濃度では、より大きいIOP降下効果を示すと考えられる。
第1表において、充血は目視評価によるものである。軽度の充血は0〜0.5の値;中程度の充血は0.5〜1.0の値;および重度の充血は1.0より大きい値で示す。縮瞳は、0(なし)、軽度(slite)、または針先(pin)(すなわち、瞳孔が針先大の大きさ)として評価する。
以上の記載は、本発明の実施に使用し得る特定の方法および組成物を詳細に説明するもので、好ましい態様を示すものである。しかし、同様の方法で所望の薬理学的性質を有する他の化合物をも合成し得ること、および開示された化合物は、異なる出発物質から異なる化学反応によっても合成し得ることは、当業者には明らかである。同様に、異なる薬剤組成物を調製し、使用して、実質的に同様の結果を得ることもできる。すなわち、以上の説明は詳細であり得るが、本発明の範囲を制限するものと解釈すべきではなく、本発明の範囲は、以下の請求の範囲によってのみ制限される。
Claims (15)
- 式(II'):
[式中、R 1 、R 2 およびR 3 は、ヒドロキシ、C 1-7 アルキルオキシ、C 1-7 アルケニルオキシ、およびC 1-4 アルキルカルボニルオキシから成る群から選択し;Yは2個の水素基であるか、またはオキソ基であり;Xはヒドロキシ、C 1-4 アルキルオキシ、C 1-4 アルキルカルボニルオキシ、アミノまたはモノもしくはジC 1-4 アルキルアミノ基であり;xは0または1であり;zは0または1であり;xが0の場合はzが1であり、xが1の場合はzが0であり;R 1 、R 2 およびR 3 のうちの少なくとも1個はアルキルオキシまたはアルケニルオキシ基である。]
で示される化合物の処置有効量を含有する高眼圧処置用薬剤組成物。 - 式(II'):
[式中、R 1 、R 2 およびR 3 は、ヒドロキシ、C 1-7 アルキルオキシ、C 1-7 アルケニルオキシ、およびC 1-4 アルキルカルボニルオキシから成る群から選択し;Yは2個の水素基であるか、またはオキソ基であり;Xはヒドロキシ、C 1-4 アルキルオキシ、C 1-4 アルキルカルボニルオキシ、アミノまたはモノもしくはジC 1-4 アルキルアミノ基であり;xは0または1であり;zは0または1であり;xが0の場合はzが1であり、xが1の場合はzが0であり;R 1 、R 2 およびR 3 のうちの少なくとも1個はアルキルオキシまたはアルケニルオキシ基である。]
で示される化合物の処置有効量を含有する高眼圧処置用眼用溶液。 - 眼科学的に許容し得る保存剤、緩衝系、抗酸化剤およびキレート剤から成る群から選択する少なくとも1種の成分を含有する請求項2記載の眼用溶液。
- 式(II')で示される化合物において、xが1である請求項2または3記載の眼用溶液。
- 式(II')で示される化合物において、zが1である請求項2または3記載の眼用溶液。
- 式(II')で示される化合物において、R1、R2およびR3のうち、1個がアルキルオキシであり、その他はヒドロキシ基である請求項2〜5のいずれかに記載の眼用溶液。
- 式(II')で示される化合物において、R 1 がヒドロキシまたはC 1-4 アルキルオキシである請求項2〜6のいずれかに記載の眼用溶液。
- 式(II')で示される化合物において、R 2 がヒドロキシ、C 1-4 アルキルオキシまたはC 1-4 アルケニルオキシである請求項2〜7のいずれかに記載の眼用溶液。
- 式(II')で示される化合物において、R 3 がヒドロキシ、C 1-4 アルキルオキシまたはC 1-4 アルキルカルボニルオキシである請求項2〜8のいずれかに記載の眼用溶液。
- 内容物を計量形態で放出するのに適当な容器;および
その中に入れた請求項2記載の眼用溶液
から成る高眼圧処置用薬剤生成物。 - 式(III')においてR1、R2およびR3のうち、1個がアルキルオキシであり、その他はヒドロキシ基である請求項11記載の化合物。
- 式(III')において、R 1 がヒドロキシまたはC 1-4 アルキルオキシである請求項11または12記載の化合物。
- 式(III')において、R 2 がヒドロキシ、C 1-4 アルキルオキシまたはC 1-4 アルケニルオキシである請求項11〜13のいずれかに記載の化合物。
- 式(III')において、R 3 がヒドロキシ、C 1-4 アルキルオキシまたはC 1-4 アルキルカルボニルオキシである請求項11〜14のいずれかに記載の化合物。
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