JPS59163365A - プロスタグランジン類似化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なプロスタグランジン類似化合物に関する
ものであり、本出願人が先に特開昭５４−４４６３９号
または米国特許第４２１５１４２号の明細書で提案した
発明の改良に関するものである。

特開昭５４−４４６３９号では、一般式〔式中、Ｙはト
ランス−ビニレン基（すなワチ、”ａ＝ｃ、’　　）又
は：ｒ−ｆＶ７Ｔｊｃｆな）、　チーＣｌ４２ＣＨ２−
）を表わし、Ｒは水素原子又は炭素類１〜１２の直鎖も
しくは分枝鎖アルキル基を表わし、Ｒ２は水素原子又は
メチル基又はエチル基を表わし、Ｒ３は単結合又は炭素
数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖アルキレン基を表わし、
Ｒ４は水氷原子、又は炭素数１〜８の直鎖もしくは分枝
鎖アルキル基、又は置換されていないか少な（とも１個
の炭素数１〜８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基で置換
されている炭素数４〜７のシクロアルキル基、又は置換
されていないか少なくとも１個の塩素原子もしくはトリ
フルオロメチル基もしくは炭素数１〜乙のアルキル基で
置換されているフェニル又はフェノキシ基を表わし、１
１位及び１５位の炭素原子についているー、−９はα配
置又はβ配置（すなわちＳ配置又はＲ配置）又はそれら
の混合物であることを表わす。〕で示される新規なプロ
スタグランジン類似化合物及びそれらのシクロデキスト
リン包接化合物及びＲが水素原子な′表わすときにはそ
の酸の非毒性塩（例えばナトリウム塩）について記載し
、さらにこれらの化合物が選択的にプロスタグランジン
特有の既知で有効な薬理作用、特に血圧降下活性、血小
板凝集抑制活性、胃酸の分泌及び胃潰瘍抑制活性、子宮
筋収縮を刺激する活性及び堕胎、黄体収縮、卵着床阻害
活性を有し、高血圧の治療、末梢循環障害の治療、脳血
栓症及び心筋梗塞の治療と予防、胃潰瘍の治療、妊娠哨
乳動物の堕胎及び分娩誘発、及び雌性哺乳動物の受精率
の改善、発情調整、避妊及びメンス誘発に有効であるこ
とを明らかにした。

本発明者らは、その後さらに研究と英検を重ねた結果、
Ｙがトランス−ビニレン基を表わし、Ｒ１およびＲ２が
各々水素原子を表わし、Ｒか単結合を表わし、Ｒ４が式 〔式中、記号）はβ配置を表わし、破線−ｍ−はα配置
を表わす。〕 で示される基を表わし、１１位及び１５位の水酸基が各
々α配置に結合している一般式（Ｉｌｌｌで示されるプ
ロスタグランジン類似化合物（すなわち、６−ケドー１
６８．１８８−エタノ−ω−ジホ七−ＰＧＥ□）、　そ
の非毒性塩及びそのシクロデキストリン包接化合物は予
期されなかった程顕著な薬理的性質を有することを見い
だし、本発明を完成した。

すなわち本発明は、式 〔式中、記号−一はβ配性な表わし、破線−ｍ−はα配
置を表わし、Ｃ間の二重結合は±３−１４ ランス配置を表わす。〕 で示される新規なプロスタグランジン類似化合物、その
非毒性塩及びそのシクロデキストリン包接化合物、それ
らの製造方法、およびそれらの化合物を有効成分としχ
・含有する予防および治療剤に関するＯ 式（Ｉｌで示されるプロスタグランジン如似化合物、そ
の非毒性塩及びそのシクロデキストリン包接化合物は、
非常に強い血小板凝集抑制作用を有することが見出され
、従って、狭心症、心筋梗塞、仰栓症及び動脈硬化等の
血小板の凝集に起因する疾患の治療及び予防に有用であ
る。

例えば、本発明化合物及び特開昭５４−４４６３９号ま
たは米国特許第４２１５１４２号の明細書・中に特定し
て開示されている化合物について（ヒトの血液を用いア
デノシンニリン酸（ＡＤＰ）によって誘発される血小板
の凝集抑制活性は、下表のとおりである。表中の■Ｃ５
ｏは、血小板の凝集を５０％抑制する濃度のことである
。

表かられかるように本発明化合物は、米国特許に特定し
°て開示された化合物に比較して、約４５倍もの活性を
有しており、このことは本発明により初めて見い出され
たものである。従って本発明化合物は非常に有用な抗血
小板凝集剤である。

さらに、本発明化合物は特開昭５４−４４６３９号及び
米国特許第４２１５１４２号明細書には記載されていな
い新規な作用、すなわち細胞保尭作用を有し、しかもそ
の作用が強力であることが見い出された。このため本発
明化合物は非常に有効な細胛障害治療剤（細胞障害に起
因するあらゆる器官及び組＠２に対する治療剤）として
用いることができる。すなわち式（１）で示されるプロ
スｌグランジン類似化合物、その非毒性塩及びそのシク
ロデキストリン包接化合物は、細胞障害に起因する（１
）消化器疾患（例えば肝炎、脂肪肝、肝硬変、肝肺瘍の
ような肝臓障害、膵炎のような膵臓疾患等）、（２）泌
尿器疾患（例えば腎炎、糖尿病腎症、膀胱炎、尿道炎等
）、（３）呼吸器疾患（例えば肺炎、蓄膿、鼻炎等）、
（４）循環器疾患（例えば不整脈、脳動脈瘤、脳硬塞症
等）、（５）血液疾患（例えば貧血等）及び（６）その
他の疾患（例えば糖尿病及びそれに起因する合併症等）
の各穏疾患の予防及び／または治療に有効である。

例えば、実験室の実験では、ラットを用いた四塩化炭素
によって誘発される急性肝障害に対する効果では、６−
ケドー１６Ｓ、１８Ｓ−エタノ−ω−ジホモ−ＰＧＥ工
は、２０μ９７Ｆ−９および５０μｇΔ９　動物体重で
軽口投与したとき、血漿中のグルタミン酸オギザロ酢酸
トランスアミナーゼ（ＧＯＰ）の活性を各々４７％およ
び６４％抑制し、同じく血漿中のグルタミン酸ピルビン
酸トランスアミナーゼ（ＧＰＴ）の活性を各々４２％お
よび６６％抑制した。

実験は、特頓昭５７−４６３８０号明細書中の実験例１
記載の方法を用いて行なった。但し、四塩化炭素は濃度
１０ｑｂのオリーブオイル溶液を用いた。

従って本発明は細胞障害に起因する前記の治療剤として
の用途をも包含するものである。

本発明化合物は、特開昭５４−４４６３９号明細豊記載
の方法により得た立体異性体の混合物（１６位及び１８
位が各々Ｓ配置のものとＲ配置のものの混合物）を通常
の分離手段、例たばシリカゲルあるいはケイ酸マグネシ
ウムを用いた高速液体、薄層あるいはカラムクロマトグ
ラフィーでの分離、および公知の光学分割法〔Ｔａｂｌ
、ａｓ　ｏｆとｅｓｏｌｖｉｎｇ　　ａｇｇｕｔｓ　　
ａｎｄ　　ｏｐｔｉｃａｌ　　ｒｔｇｏｌｒｕｔｉｏｎ
ｚ。

Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ　Ｎｏｔｒｅ　ｄａｍｅ　
ｐｒｅｓｓ　（ｉ　９７２年）参照〕により・分離精製
して得ることもできるが、出発物物として光学活性な異
性体を用いた本発明の製造法により得ることもできる。

すなわち、本発明に従えば、式（Ｉｌで示される新規な
プロスタグランジン類似化合物は、式〔式中、ＴＨＰは
２−テトラヒト９０ピラン基を表わし、その他の記号は
前記と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物を加水分解反応に付すことにより得る
ことができる。

加水分解反応は、公知の方法、例えば酢酸、Ｐ−トルエ
ンスルホン酸のような有機酸の水溶液中、水と混和しう
る有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、テトラ
ヒドロ７ランの存在下、室温から９０℃の温度で（好ま
しくは、酢酸水溶液とテトラヒドロ７ランの混合液中、
８０℃の温度で）行なわれる。

式（Ｖｌで示される化合物は、式 Ｈ 〔式中、すべての記号は前記と同じ童昧を表わす〕。

で示される化合物を酸化反応に付すことにより得ること
ができる。

酸化反応は、公知の方法、例えばクロムＣｆｉ化、コリ
ンズ酸化またはジョーンズ酸化（好ましくはジョーンズ
酸化）を用いて行なわれる。

式（Ｖｌ）で示される化合物＆”Ｌ式 Ｈ 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕 で示査れる化合物をケン化反応に伺すことにより得るこ
とができる。

ケン化反応は、公知の方法、例えば水と＃和しうる有機
溶媒、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロ
フランの存在下、アルカリ、例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムの水溶液中、０℃〜４０℃の温度で（好
ましくは、メタノールの存在下水酸化ナトリウム水溶液
中、室温で）行なわれる。

式（■）で示される化合物は、式 〔式中、波線Ｗ■はα配置、β配置または両者の混合物
であることを表わし、その他の記号は前記と同じ意味を
表わす。〕 で示される化合物を脱臭化水素反応に付し、次いで得ら
れた化合物を酸性条件下で加水分解して開環することに
より得ることができる。

脱臭化水素反応は公知の方法、例えば不活性有機溶媒、
例えばトルエン、ベンゼン中、脱ハロゲ。

ン化水素剤、例えば１１，８−ジアザビシクロ［５，４
゜０〕ウンデセン−７（ＤＢＵ）を用いて、室温から８
０℃の温度で（好ましくは、トルエン中、１．８−ジア
ザビシクロ［５，４，Ｏ］タウンセン−７を用いて５０
℃〜６５・℃の温度で）行なわれる。

加水分解は、１１位及び１５位のＴＨＰ基が脱離されな
いように注意深く行う必要がある。このような加水分解
は公知であり、好ましくは希塩酸を用いて行なわれろ。

式（■）で示される化合物は式 Ｒデ 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物をＴＨＰ　（２−テトラヒドロピラニ
ル基）化する反応に付すことにより得ることができる。

ＴＨＰ化反応は、公知の方法、例えば不活性有機溶媒、
例えば塩化メチレン、クロロホルム中、２．６−シヒド
ロピランを用いて、酸触媒、例えばＰ−）ルエンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸の存在下、−２０℃〜室温で
（好ましくは、塩化メチレン中、ｐ−トルエンスルホン
酸の存在下、０℃で）行なわれる。

式（ＩＫ）で示される化合物は、式 Ｈ 〔式中、Ｃ５−６間の二重結合は４４配置を表わし、そ
の他のすべての記号は前記と同じ意味を表わす。ｊ で示される化合物を臭素化と同時に環化させる反応に付
すことにより得ることができる。

臭素化と環化な同時に行なわせる反応は、公知の方法、
例えば不活性有機溶媒、例えばクロロホルム、四塩化炭
素中、非プロトン性有機溶媒、例えばテトラヒドロフラ
ン、テトラヒト９０ピランの存在下、臭素化剤、例えば
Ｎ−ブロモスクシンイミドを用いて０３〜４０℃の温度
で゛（好ましくは、クロロホルム中・　　テトラヒドロ
フランの存在下、Ｎ−ブロモスクシンイミドを用いて、
室温で）行なわれる。

式■）で示される化合物は、式 ♀Ａ・ 〔式中、ＡＣはアセチル基（ｃＨ３６０−）を表わし、
その他のすべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物を脱アセチル反応に付すことにより得
ることができる。

脱アセチル反応は、公知の方法、例えば無水条件で、不
活性有機溶媒、例えば無水メタノール中、触媒、例えば
無水炭酸カリウム、無水炭酸ナトリウムの存在下、ｏ℃
〜４０’Ｃの温度で（好ましくは、無水メタノール中、
無水炭酸カリウムを用いて、室温で）行なわれる。

式（ＸＩ）　で示される化合物は、式 ♀Ａｃ 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕 で示される２種の異性体の混合物（１６位がＲ配置のも
のとＳ配置のものの混合物）を分離することにより得ら
れる。

分離は、公知の手段、例えばシリカゲルあるいはケイ酸
マグネシウムを用いたカラムクロマトグラフィー（好ま
しくは、メルク社のローバーカラム）により行なわれる
。

式（ＸＩＩ）　　で示される化合物は、式Ａｃ Ｈ 〔式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物を脱ＴＨＰ反応に付すことにより得る
ことができる。

脱ＴＨＰ反応は、公知の方法、例えば、不活性有機溶媒
、例えばメタノール中、触媒、例えばピリジンルートル
斗ンスルホネートを用いて、室温から７０°Ｃの温度で
（好ましくは、メタノール中、ピリジンＰ−）ルエンス
ルホネートを用いて、５０℃の温度で）行なわれる。

式（ＸＩ）で示される化合物は、式 Ａｇ 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物を還元反応に付すことにより得られる
。

還元反応は、公知の方法、例えば、不活性ガス（例えば
アルゴン）雰囲気中、無水の不活性有機溶媒、例えば無
水トルエン中、例えば６，５−ジーーーブチルー４−ヒ
ト９０キシトルエンの存在下もしくは非存在下、ジイソ
ジチルアルミニウム／・イドライド（ＤＩＢＡＬ、）を
用いて、−７８℃で（好ましくは、６．５−ジ−ｔ−ブ
チル−４−ヒドロキシトルエンの存在下）行なわレル。

式（ＸＩＶ）で示される化合物は式 ｋｃ 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。〕 で示される化合物と式 ％式％ 〔式中、すべての記号は前記と同ピ童味な表わす。〕 で示される化合物をヴイッティッヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反
応に付すことにより得ることができる。

ヴイッティッヒ反応は、公知の反応であり、例えば不活
性ガス（例えばアルゴン）雰囲気中、無水条件で、不活
性有機溶媒中、例えばテトラヒドロ７ラン、ベンゼン、
ヘキサン中、水素化ナトリウムの存在下、−７８℃の温
度で（好ましくは、テトラヒドロフラン中、水素化ナト
リウムの存在下で）行なわれる。

式（ＸＶ）　で示される化合物は公知であり、例えば特
開昭５０−１３７９６１号明細書中、実詐例乙に記載さ
れた方法により製造することができる。

式（■）で示される化合物は、次の図式Ａで示される一
連の反応工程により製造することができる。

図式Ａ （ＸＸＩ）　　　　　（ＸＸＩ［） （ＸＸｍ）　　　　　（ＸＸＩＶ） （ＸＸＶ）　　　　　（ＸＸＶＩ） （ＸＶＩ） 〔図式前の各式中、記号φはフェニル基を表わし、ＴＳ
はトシル基（すなわち、ｐ−トルエンスルホニル基）を
表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。〕 図式Ａ中で甲いられる各反応は、すべて公知の方法であ
るが、簡単に説明すると、工８（α）は、エステル化反
応で、アセトン中、無水炭酸カリウムの存在下、ヨウ化
メチルを用いて、０℃〜４０℃の温度（好ましくは室温
）で行なわれる。

工程ｔｂｌは、還元反応で、水素雰囲気下、エーテル中
、酸化白金などの触媒を用いて、０℃〜４０℃の温度（
好ましくは室温）で行なわれる。

、工程（Ｃ１はＴＨＰ化の反応で、２，６−シヒドロピ
ランを用いて、塩化メチレン中、Ｐ−）ルエンスルホン
酸の存在下、−１０’Ｃ〜４０℃の温度で行なわれる。

工１ｊ（ｄｌは途元反応で、シイノブチルアルミニウム
バイドライ）’（ＤＩＢＡＬ）を用いて、トルエン中、
無水条件下、−６０℃〜０°Ｇ（好ましくは一１５℃）
の温度で行なわれる。

工程＋６１は、トシル化反応で、ピリジン中、ｐ−トル
エンスルホニルクロライドを用いて、−２０℃〜室温（
好ましくは０℃）の温度で行なわれる。

工程（力は、グリニヤール反応で、エチルマグネシウム
プロマイト８を用いてエーテル、例えばテトラヒードロ
フラン、ジエチルエーテル、もしくはこれらの混合液中
、触媒、例えば、塩化第二銅と塩化リチウムの混合物の
存在下、−７８℃から室温で行なわれる。

工程（ｇ＋は、脱ＴＨＰ反応で、メタノール中、ピリジ
ン７１）−）ルエンスルホネートを用いるか、又は好ま
しくはテトラヒトゝロフラン中、酸触媒、例えば塩酸を
用いて（この方法が好ましい。）−室温から６０°Ｃ（
好ましくは４０℃）の温度で行なわれる。

工だ（ん）は、脱ベンジル反応で、水素ガス雰聞気下、
触媒としてパラジウム−炭素を用いて、酢酸と酢酸エチ
ルの混合液中、０℃〜４０’Ｃの温度（好ましくは室温
）で行なわれろ。

工程（ｉ）は、酸化反応で、アセトン中、ジョーンズ試
薬を用いて、−１０℃〜室温（好ましくは０℃）の温度
で行なわれる。

工程（）゛）は、脱炭酸反応で、８０℃〜１６０’Ｃ（
好ましくは、１００°Ｃ〜１４０°Ｃ）の温度に加熱す
ることにより行なわれる。

工ｆＨ（／ｃ＋は、犀元反応で、メタノール中、ナｌｊ
　ＩＪウムボロハイドライト頁Ｎ５！Ｅ３Ｈ３）　　を
用いて、−１０℃〜室温（好ましくは０℃）の温度で行
なわれる。

工Ｆｉ４（ｌｌは、トシル化反応で、前述した工８（ｅ
）と同様にして行な、われろ。

工８　（ｍｌ　％’ｌ、シアノ化反応で、ジメチルスル
ホキシド中、シアン化ナトリウムを用いて、４０°Ｃ〜
７０’Ｃ（好ましくは５０°Ｃ）の温度で行なわれる。

工程ｔｎ＋は、加水分解反応で、酸（好ましくは硫酸と
酢酸の混合物）および水を用いて、８０℃〜１６０℃（
好ましくは１１０’Ｃ）の温度で行なわれる。

工程（Ｏ）は、エステル化反応で、工程（α）と同様の
反応を用いるか、または　ジアゾメタンを用いて、ジエ
チルエーテル中、−１０℃〜室温（好ましくは０°Ｃ）
の温度で行なわれる。

工程（Ｐｌは、エステル化反応で、Ｔ／Ｊｉｔｔｉｇ試
薬に変排する反応であり、アルゴン雰囲気中、ルーブチ
ルリチウムの存在下、ジメトキシ　メチル　ホ。

スフィンオキサイドを用いて、ヘキサンとテトラヒドロ
フランの渭−合液中、−７８℃〜宰温で行なわれろ。

式（川）で示される化合物は、公知であり、例えば、Ｊ
、　Ａ７７Ｌ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　９３．１４
９２（１９Ｚｉｔｉム鈎の方法により製造することがで
きる。

式ｉｌｌで示されるプロスタグランジンＥ１類似化合物
のシクロデキストリン包接化合物は、α−あるいはβ−
あるいはγ−シクロデキストリンあるいシまそれらの混
合物を用い、日本特許第７９０９７９号及び特開昭４７
−３９０５７号明細で（記載の方法を用いることにより
得られる。

シクロデキストリン包接化合物に変換することにより式
ＣＩ）で示されるプロスタグランジンＥ１％１似化合物
の安定性が増太し、かつ水溶性が大きくなり、薬剤とし
て使用する際好適である。

塩は、式（Ｉｌで示される化合物から公知の方法、例え
ば鏑肖な溶媒中、式（１）で示される化合物と適当な塩
基、例えばアルカリ金属水酸化物わるいシま炭酸塩、水
酸化アンモニウム、アンモニアあるいは有機アミンを理
論量ずつ反応させて得られる。

塩は溶媒を凍結乾燥するかあるいは反応溶媒に充分不溶
であるならばろ過するかあるいは必要ならば溶媒を一部
除去したのちにろ過することＫより得られる。塩は非毒
性の塩であることが好ましい。

ここでいう非毒性塩は動物のｍｌａ、に対して比較的無
害で、治療に必要な量を用いたとき式ｉｌ＋で示される
化合物の有効な薬理的性質がそのカチオンにより生じた
副作用によって枦なわれないようなカチオンの塩を黄味
する。塩は水溶性であることが好ましい。適当な塩には
例えばナトリウム又はカリウムの如きアルカリ金属の塩
、カルシウム又はマグネシウムの如きアルカリ土類金属
の塩、アンモニウム塩、、テトラメチルアンモニウムの
如きアルカリ基で置換された第４級アンモニウム塩及び
メチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロペンチルア
ミン塩、ベンジルアミン塩、フェネチルアミン塩、ピペ
リジン塩、モノエタノールアミン塩、リジン塩、アルギ
ニン塩等の非毒性塩が挙げられる。

さらに本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、医
薬品として十分安全に使用することができることが確認
された。例えばマウスを一部いた急性毒性試験において
、本発明化合物である６−ケ）−１６３，１８８−エタ
ノ−２０−エチル−ＰＧＥ１？経口投与におけるＬＤ５
ｏ値は、３　〃’ｇ／　Ｋ５’動物体重より犬であり、
非常に低いものであった。

式（Ｉ）で示されるプロスタグランジン類似化合物、そ
のシクロデキストリン包接化合物またはその非毒性塩を
血管拡張剤、降圧剤、狭心症の治療及び心筋更塞、血栓
症、動脈硬化及び細胞障害の治療と予防のために用いる
ためには、通常全身的あるいは局所的に、経口又は非経
口で投与されろ。投与ｆ（ｋ’Ｌ年令、体重、症状、治
療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常成
人ひとり当り、１回につき０．１μｇ〜５００μｇ、好
ましくは１μｇ〜゛５０μｇの範囲で１日１回から数回
経口投与されるかまたは成人ひとり肖り、１回につぎ０
．０１μｇ〜５０μｇ好ましくは０．１〜２０μｇの範
囲で１日１回から数回非経口投与される。もちろん前記
したように、投与量は種々の条件で変動するので、上記
投与量範囲より少ない量で十分な場合もあるし、また範
囲を越えて必要な場合もある。

本発明による経口投与のための固体組成物としては１錠
剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物
においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少な
くともひとつの不活性な希釈斉ｊ、例えば乳糖、マンニ
トール、ブトつ糖、ヒト９０キシゾロビルセルロース、
　９．ｂｒ晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリ
Ｐン、メタケイ酸アルミン醒マグネシウムと混合される
。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加
剤、例支ばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や
繊＃素グルコン酸カルシウムのような崩壊剤を含有して
いてもよい。錠剤または火剤は必要により白４％”、セ
ラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるい
は腸溶性物質のフィルムで被膜してもよいし、また２以
上の層で被膜してもよい。さらにゼラチンのよう′ｆ、
【吸収されうる物質のカプセルとしてもよい。

経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を
含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例え（工務
製水、エタノールを含む。こ。

の組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のよう
な補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有して
いてもよい。

経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまた
シまそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法に
より処方されるスプレー剤が含まれる。

本発明により非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性または非水性の溶液剤、＠燭剤、乳濁剤を包含す
る。水性の溶液剤、懸濁剤としては例えば注射用蒸留水
及び生理食塩水が含まれる。

非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレン
グリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のよ
うな植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソ
ルベート８０等がある。このような組成物は、さらに防
腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような補助剤を含んで
もよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通
すｒ過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される
。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無
菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用することも
できる。

非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法に
より処方される外用液剤、軟コウのような塗布剤、直腸
内投与のための帯剣及び膣内投与のためのペッサリー等
が含まれる。

以下、参考例および実施例により本発明を詳述するが、
本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。な
お参考例および実施例中ｒｍｐＪ、［ＴＬＣＪ、「ＩＲ
Ｊ、「ＮＭＲＪおよびＩ″ＭｃＬＳＳ」の記号は、おの
おの「融点」、「薄層り・ロマトグラフイ」、「赤外吸
収スイクトル」、［核磁気共鳴スイクトル」および「質
量分析」を表わし、クロマトグラフィによる分離の箇所
に記載されている溶媒の割合は、体積比を示し、［ＴＬ
ｃＪのカッコ内の溶媒は展開溶媒を示し、［ＩＲＪは特
別の記載が無い場合は液膜法で測定し、［ＮＭＲＪは特
別の記載カリ！−１い場合は重クロロホルム（ＣＤＣ＃
３）溶液で測定している。

参考例１ ２β−ペンシルオキシメチル−６α−メトキシカルボニ
ルメチル−４−シクロはンテンー１α−オール ２β−ベンジルオキシメチル−６α−カルボキシメチル
−４−シクロペンテン−１α−オール［Ｊ、　　Ａｍ、
　Ｏｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　　９５．　１４９２（１９
７１）記載の化合物。〕２′５．６９をアセトン２００
ｍＡに溶解し、こ、の溶液に炭酸カリウム２７．６９と
ヨウ化メチル１１．３６９を加え、室温で５０分間かく
はんし、ついで加熱還流を２時間行った。反応後、溶液
なろ３ｆ＾し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ（溶出溶＃：：シクロヘキサ
ン：酢酸エチル＝２：１）を用いて精製し、下記の物性
値を有する標頌化合物２４．９９を得た。収率９９係。

ＴＬＧ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１）Ｒｆ＝
０：６Ｂ。

工Ｒ：υ＝３４００．１７４０．１４５５．１４４０．
１６６８．１１７１．１１００．７４６．７０５ｃＩｒ
Ｌ。

ＮＭＲ：δ＝７．２０（５Ｈ，ｙ）、５．６７（２Ｈ，
ｉ、４．５５（ＩＨ，ｍ）、４゜４７（２Ｈ，ｉ、３．
５８　（３Ｈ，！　）。

参考例２ ２β−ベンジルオキシメチル−６α−メトキシカルボニ
ルメチルシクロはンタンー１α−オール水素ガス雰囲気
下、２β−ベンジルオキシメチル−６α−メトキシカル
ボニルメチル−４−シクロペンテン−１α−オール（参
考例１で製造した。）ｉｏ、ｏ、ｐ、酸化白金６０．０
■およびジエチルエーテル５０ゴの混合物を室温で２時
間６０分かくはんした。次いで溶液をろ過して酸化白金
を除去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ（溶出溶媒；シクロへ・キサン：
酢酸エチル＝２：１）で精製し、下記の物性値を有する
標題化合物８．５５９を得た。収率８５％。

ＴＬＣ（シクロヘキサン：酢酸エチル−２：１＞’：　
Ｒｆ＝ｏ、２９゜ 工Ｒニジ＝　６・４５０．２９５０．２８６０．１７６
５．１４３５ｃｒｒＬ。

ＮＭＲ：（５＝　７．３０　（５Ｈ，！　）、４．５０
（２Ｈ，ｓ）、４．０４（１Ｈ，ｍ）、３．６２　（３
Ｈ，−？　）、３．５８（ＩＨ，ｔ＞、３．３９（１８
，ｔ）、２−５６　＜　１Ｈ，ｈｓ　）、２．４０　Ｃ
２Ｈ，’ｄ−（Ｌ　’）、１．３８−２．１　［５（６
Ｈ，ｍ　’）。

Ｍａｒｔ：ｍ／ｅ　＝２７８（”）、２６０．２４７゜
１８７．１６９．１５４．１６７．１２２．１０７．９
１゜ 参考例６ ２β−ばンジルオキシメチルー６α−メトキシカルボニ
ルメチル−１α−（２−テトラヒト８０ピラニルオキシ
）シクロはンタン ２β−ベンジルオキシメチル−ろα−メトキシカルボニ
ルメチルシクロはンタンー１α−オール（参考例２で製
造した。）８．５２ｇ、２，６−シヒドロビランＺ４　
ｒｒｔｌおよび塩化メチレン５０ｍ１の混合液を調製し
、これを冷却し、これにｐ−トルエンスルホン酸−水和
物３７０ｆｎｇを加え、０℃で２０分間、室温で６０分
間かくはんした。ついでピリジン１ｄを加えたのち、ジ
エチルエーテル６００ｍ１で希釈し、水、希塩酸、炭酸
水素す）　ＩＪウム水溶液および水で順次洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して下記の物性値
を有する櫻題化合物１４．２ｇを得た。

ＴＬＣ（シクロへキサン：酢酸エチル＝２：１）：Ｒｆ
二０．５７゜ Ｍａｓｓ：ｎＬ／ｅ＝３６２（Ｍ　　）、６６１．２７
７．２５９．２４７．２２９．１９９，１８７゜１７１
．１６９．１５４．１６７．１０７゜９１．８５゜ 参考例４ ２β−ベンジルオキシメチル−６６−（２−ヒドロキシ
エチル）−１α−（２−テトラヒｆ　ｃｓ　ヒ５ニルオ
キシ）シクロペンタン アルゴンガス気流中、２β−はンジルオキシメチルー３
α−メトキシカルボニルメチル−１α−（２−テトラヒ
ドロピラニルオキシ）シクロにンタン（参考例６で製造
した。−）１４．２．！ｉ＋を無水トルエン１００ＲＩ
Ｋ溶解し、−１，５℃に冷却し、これにＤＩＢＡＬ　（
ジイソブチルアルミニウムハイトライＭ）４２ｄをゆっ
くり滴下し、２時間か（はんした後、メタノール２０ｍ
１を同温度で滴下した。

さらに室温でかくはんし、水酸化アルミニウムが析出し
たのち、硫酸マグネシウムを加え、ろ過した。ろ液を減
圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
（溶出溶媒；シクロヘキサン：酢酸エチｙ＝’２：１）
で精製し、下記の物性値を有する標題化合物１０．３．
９を得た。ｊＴＬＣ（シクロヘキサン：酢酪゛エチル＝
２：１）：Ｒｆ＝０．２６゜ 工Ｒニジ＝！１４５０．２９６５．２８６０．１４５０
．１６６０儂　。

Ｍａｓｓ　ニア７Ｌ／　ｔ＝３５４　（Ｍ”）　、　５
１６．２４９．２３１．１５９．１４１．１２５，１０
８．９１．８５゜ 参考例−５゜ ２β−ベンジルオキシメチル−１α−（２−テトラヒド
ロピラニルオキシ）−２α−［２−（ｐ−トルエンスル
ホニルオキシ）エチルコシクロにンタン ２β−ベンジルオキシメチル−６α−（２−ヒドロキシ
エチル）−１α−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）
シクロペンタン（参考例４で製造した。）１０．、ｌを
ピリジン６０ｍ１に溶解し、氷水で冷却し、これにＰ−
）ルエンスルホニルクロー　フィト１１．８ｇを加え、
同温度で５時間かくはんした。反応後、溶液を酢酸エチ
ル１ノで希釈し、希塩酸、水および飽和食塩水で順次洗
浄し、無水：ｆ２酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出
溶媒；シクロヘキサジ：酢酸エチル−３：１）で精製し
、下記の物性値を有する標題化合物１３．６ｇを得た。

収＊９０％。

ＴＬＣ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝、２：１）：Ｒ
ｆ＝０．５６゜ 工Ｒニジ＝２９３０．２８６０．１６６０ｃＴｒＬＯＮ
ＭＲ：δ＝　７．２０−７．４０　（９Ｈ，ｂ　ｚ　）
、４．５２（２Ｈ，３）、２．０４　（−３Ｈ９ｓ　）
。

Ｍａｓｓ二ｍ／ｐ＝４０３，６８６．６６８，２８０゜
２６２．２１４．１９６．１７２．１４１．１２５．１
０７゜ 参考例６ ２β−ベンジルオキシメチル−６α−ブチル−１α−（
２−テトラヒト８０ピラニルオキシ）シクロペンタン アルゴン気流中、２β−ベンジルオキシメチル−１α−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６α−［２−Ｃ
Ｆ−）ルエンスルホニルオキシ）エチルコシクロはンタ
ン（参考例５で−ＩＩ！！遺した。）１３．６．！９を
汗水テトラヒドロフラン”、Ｏｍｌにδ解・し、−７８
℃に冷却し、これにエチルマグネシウム　ブロマイドの
６Ｍジエチルエーテル浴液１２５ｄを１０分間かけて滴
下し、ついで塩化リチウム８．４ｇと環化第二銅１３．
１をテトラヒドロンラン１１に溶かした溶液５Ｔｎｌを
５分間かけて滴下し、同温度で１時間６０分、０℃で２
時間、さらに室温で１６時間かくはんした。反応液を１
Ｎ塩酸７０ｍ１、氷およびジエチルエーテル１５０１１
１Ａ！の混合物に注ぎ、分液し、エーテル層を炭酸水素
ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ（溶出溶媒ニジクロヘキサ
ン：酢酸エチル−５＝１）で精製し、下記の物性値を有
する標題化合物８．６３．！ｉ’を得た。

収率８９８％。

ＴＬＣ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝２：１）：Ｒｆ
＝０．６Ｂ。

工Ｒニジ＝２９３０．２８６０．１４５０．１６６０儂
　。

ＮＭＲ：δ＝７．３２（５Ｈ，１，り、４．６４（１Ｈ
，ｙＷ）、４．５５（２Ｈ，Ｓ）、３．９６−４．１８
（ＩＨ。

ｍ）、３．７５−３．９６（ＩＨ，ｍ）、３．２６−３
．６０（３Ｈ，７Ｗ）、１．１２−１．９４（１８Ｈ，
ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。

Ｍａｔｓ二ｍ／ｅ＝３．４６（Ｍ＋）、２６１．２４４
．２２７．１６９．１５６．１６７．１０７．１０１．
９１．８５゜ 参考例７ ２β−ベンジルオキシメチル−６α−ブチルシクロはン
タンー１ａ−オール ２β−ベンジルオキシメチ／ｌ／−３α−ブチル−１α
−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）シクロペンタン
（参考例６で製造した。）８．５７ｇ、テトラヒドロン
ラン５０ｒｎｌおよび２Ｎ塩酸２５７ｄの混合物を４０
℃で２時間６０分かくはんした。

これにジエチルエーテル１５０ｍ１を加セて抽出し、エ
ーテル層を炭酸水素力トリウム水溶液および飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出
溶媒ニジクロヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し
、下記の物性値を有する標頚化合物４．３１．９を得た
。収率６６．４％。

ＴＬＣ；（シクロヘキサン：酢酸エチル＝２：１）：Ｒ
ｆ＝０．４２゜ 工Ｒニジ＝３４４０．２９２５．２８５０．１４５０．
１．３６０ｃ！ｒＬＯ ＮＭＲ：δ”　７．３２　（５Ｈ，ｈ　ｓ　）、４．５
２　（２Ｈ，ｑ　）、４．０−３　＜　１Ｈ，ｍ　＞、
３．６６（ＩＨ，ｄｄ）、３．３５（ＩＨ，ｔ）、２．
５８（１Ｈ，ｂｙ）、１．１０−１．９８（１１Ｈ，ｉ
）、０．８７（３Ｈ，ｔ）。

Ｍｃｔｓｓ：ｍ／ｅ＝　２６２（Ｍ　　）、２４４．２
００．１７１．１５４．１３８．１２０．１０７．９１
゜ 参考例８ ６α−ブチル−２β−ヒドロキシメチルシクロペンタン
−１α−オこル 水素雰囲気中、２β−はンジルオキシメチルー２α−ブ
チルシクロペンタン−１α−オール（参考例７で製造し
た。）４．２９ｇ、１０％パラジウム−炭素５００吋、
酢酸エチル２０ｗＬｌおよび酢酸１０ｍ１の混合物を室
温で１６時間かくはんしたのち、反応混合物をろ過し、
ろ液を減圧濃縮した。

残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出溶媒
；シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製し、下
記の物性値を有する標題化合物２５９ｇを得た。収率９
１．８係。

ＴＬＯ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：３’）：Ｒ
ｆ＝０．３０゜ ＩＲニジ＝３３５０．２９２５．２８５０．１．４６０
ｃ１ｒＬ。

ＮＭＲ：δ＝４．Ｑ６（１１，ｍ）、：５．８６　（１
Ｈ，ｄｄ）、３．３０（ＩＨ，ｔ＞、２．９　［３（２
Ｈ，ｂ５？）、１．１０−２．００　（１１Ｈ，ｗｔ）
、０，８８（３Ｈ，ｔ）。

Ｍａｓｓ　：ｍ／ｅ＝　１５４，１６９，１６６．１２
５゜１１０．９７．６８゜ 参考例９ ５α−ブチル−２−オキソシクロはンタンー１β−カル
ボン酸 ろα−ブチル−２β−ヒドロキシメチルシクロペンタン
−１α−オール（参考例８で製造した。）２．０７ｇを
アセトン４０ｍＪに溶解し、氷冷し、これにジョーンズ
試薬（三酸化クロム６．６！Ｍを端硫峨５．　ｓ　ｗ　
ｖｃ浴解し、蒸留水を加え全量を２５−にした溶液）１
５．２−を滴下し、同温度で１時間６０分かくはん後、
１００−の氷水を加え、ジエチルエーテルで抽出“した
。エーテルｊ→を水洗し、無水鎖酸マグネシウムで乾燥
し、減圧鋪縮し、下記゛の物性値を有する標題化合物１
．７１９を得た。

収率８１．９％。

’ｒＬＣ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：３）：Ｒ
ｆ＝０．３８゜ Ｍａｓｓ二ｍ／ｅ＝　１８４（Ｍ　　）、１７０．１６
７．１５２．１４２ｉ３９．１６２．１２７．１１４゜ 参考例１０ ６α−ブチルシクロペンタノン ５α−ブチル−２−′オキソシクロペンタンー１β−カ
ルボン敵（参考例９で製造した。）１．７１μを１００
℃で６０分間、さらに１４０℃で６時間かくシエんしな
がら加熱した。放冷後、ジエチルエーテル６０Ｉ１１７
！で希釈し、水洗し、無水誠酵マグネシウムで乾燥し、
減圧蒸留し、蒸気圧３５ｍｘＨｇにおける１５０−１７
０℃の留分をさら顛シリカゲルカラムクロマトグラフィ
（＠出溶疲ハシクロヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で
精製し、下記の物性値を有する標題化合物１５２Ｂ夕を
得た。

ＴＬＣ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝２：１）：Ｒｆ
　−、、Ｑ、　５４゜ １４ＭＲ：δ＝２．０１−２．４９（４Ｈ，ｍ）、１．
７１−１．９２（ＩＨ，ｍ）、１．２０−１．６６（８
Ｉ（，７７Ｌ）、０．９１（ろＨ，ｔ、、）。

参考例１１ ６α−ブチルシクロはンタンー１−オール６α−ブチル
シクロはンタノン（参考例１０で製造した。）１２０１
１９をメタノール２ｔｒ、ｉに浴解し、氷冷し、ナトリ
ウムボロノ・イＰライド６５■を加えて、同温度で１時
間か（はんしたのち、酢酸で中和し、減圧濃縮し、酢酸
エチルで希釈し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃率して下記の物性値を有する標題化合物９４
ｍｇを得た。

収率７７．２％。

ＴＬＣ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：２）：Ｒｆ
＝０．４０゜ 参考例１２ １　ａ、−フチルー３−　（７）−トルエンスルホニル
オキシ）シクロベンクン ６α−ブチルシクロペンタン−１−オール（参考例１１
で製造した。）９４ｍ９をピリジン２ｒｒＬｌに溶解し
、氷冷し、これに７）−）ルエンスルホニルクロライド
２６０■を加え、同温度で３０分間、さらに宰温で５時
間かくはんした。ついで反応液を氷水に注ぎ、ペンタン
とジエチルエーテル（１：１）の混合液で抽出し、水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、５０℃で常圧にて
濃縮し、下記の物性値を有する標題化合物１９０７ｆｆ
ｇを得た。

ＴＬＣ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：２）：Ｒｆ
＝０．６７゜ 参考例１６ ６α−ブチル−１−シアノシクロペンタン−１α−フチ
ルー３−（７）−）ルエンスルホニルオキシ）シクロペ
ンタン（参考例１２で製造した。）１９０叩、シアン化
ナトリウム１５０■および無水ジメチルスルホキシド″
’　１．５　ｍｌの混合物を５０℃で６０分間か（はん
し、ついで水Ｚ、ａｔで希釈し。

ペンタンとジエチルエーテルの混合液（１：１）１０℃
ノで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で１ｌＦｉ、を
次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、５０℃にて
常圧で濃すし、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ（浴出浴媒；ヘキサン：酢酸エチ／Ｉ／：１：３）
で精゛製し、下記の物性値を有する標題化合物７６ｍ９
を得た。

ＴＬＯ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１＝２）二Ｒｆ
＝０．７４゜ ＩＲ（クロロホルム溶液）ニジ＝２９６０．２９２５．
２８６０．２２４０ｃ７ｒＬ。

ＭｅＬｒｔ：ｍ／ｇ＝１５１（Ｍ　　）、１２６．１０
９゜９７．８０．６６゜ 参考例１４ ６α−ブチルシクロペンタンカルボン酸３α−ブチル−
１−シアノシクロペンタン（参考例１６で製造した。）
７３１ｎｇ、濃硫ｖ　０．６　ｔｕｌ、酢酸［１，６ｍ
ｌおよび水０．６ｄの混合物を１１０℃で１−間かくは
んした。反応後、酢酸エチル３０プおよび’＊　２０　
ｍｌを加え１分液し、酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラム
クロマトグラフィ（溶出溶媒；シクロヘキサン：酢酸エ
チル＝２：１）でｆｆ製し、下記の標シβ化合物６０即
を得た。収車６６．５％。

ＴＬＣ（シクロヘキサン：酢酸−ｒ−チル＝２：１）：
Ｒｆ＝０．６［）。

Ｍａｓｓ　：ｍ／ｇ＝　ｉ　７　Ｑ　（Ｍ　”　）、１
５２．１４１．１２８．１０１．９８． ９５゜ 参考例１５ ６α−ブチルシクロペンタンカルボン酸メチルエステル ６α−ブチルシクロペンタンカルボン／１！！２（参考
例１４で製燐した。）８４１ｎ９およびジアゾヴタンの
ｉ　Ｍジエチルエーテル溶液１．０コを冷却下でかくは
んし、ついで常圧で瀦縮し、以下の物性値を有する標題
化合物７２■を得た。

ＴＬＣ（酢酸エチル：シクロヘキサン＝２：１）：Ｒｆ
＝０．６６゜ 参考例１６ ジメチルＣ１α−ブチル）シクロペンチルツー２−オキ
ソエチルホスホネート アルゴン気流中、ジメトキシメチルホスフィンオキサイ
ド２５０ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、つ
いで−７８℃でルーブチルリチウムの１．５Ｍヘキサン
溶液０．７−を滴下し、同温度で６０分間かくはんした
。この溶液に、６α−ブチルシクロはメタン−１−カル
ボン酢メチルエステル（参考例１５で製造した。）７．
２ｍ９を一り８℃゛で滴下し、同温度で６０分間かくは
んし、徐々に室温まで昇温した。ついで、酢酸０．５コ
を加え、減圧濃縮した。残留物に水１０１ｎｌおよびり
ｉロホルム２Ｑｍｌを加え分液し、クロロホルム層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出溶媒ニジクロ
ヘキサン：酢酸エチル＝　１　：　４　）　テｍ製し、
下記の物性値を有する標題化合物９６７ｎ９を得た。

ＴＬＣ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：２）：Ｒｆ
＝　０．２２゜ 工Ｒニジ＝２９６Ｉ］、２９６０．２８６０．１７１０
．１４６０い　。

ＮＭＲ：δ＝３．８０（：５Ｈ，：ｔ＞、３．７４（３
Ｈ，、？）、３．１５（ＩＨ，扉）、５．１２（２Ｈ，
己）、１．６０−２．１４（５Ｈ，ｍ）、１．０７−１
．５２（８Ｈ，Ｉｎ＞、０．８７（３Ｈ，ｔ）。

Ｍａｑｓ：ｍ／ｅ＝　２７６（Ｍ　　）、２５８．２１
９．２０８．２０１．１９２．１７９．１６６．１５１
．１２４．１０９．９４゜ 参考例１７ ９α−アセチルオキシ−１１α−（２−テトラヒト８０
ピラニルオキシ）−１５−オキソ−１＜ＳＲ３゜１ｓｓ
−エタノ−２０−エチルプロスタ−５ｚ。

１３Ｅ−ジエン酸メチルエステル ジメチルＣＣ５α−ブチル）シクロペンチルツー２−オ
キソエチルホスホネート（参考例１６で製造した。）８
８ｍ９を無水テトラヒドロフラン２ｄに溶かした溶液を
、アルゴン気流中、水素化ナトリウム（含量＝６４％）
１１．３＋＋＋９を無水テトラヒドロフラン１ｒｎｌに
懸濁させた液に一７８℃で滴下し、同温度で６０分間か
くはんした。これに、９α−アセチルオキシ−１１α−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）　、−１２−ホル
ミル−１３゜１４、１５．１６．１７．１８．１９．２
０−オクタツルプロスト−５７−エン酸メチルエステル
（特開昭５０−１３７９６１号明細書中、実施例乙に記
載の方法により得た。’）　１２０．ｍ９を無水テトラ
ヒドロフラン２ｍｌに溶かした溶液を一７８°Ｃで滴下
し、同温度で２時間かくはんした。ついで酢酸０．２　
ＴＬｌを加え、減圧濃縮した。残留物置酢酸エチル２０
ｍ１および水１０ゴを加え、分液し、有機層を水洗し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。

残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出溶媒
；シクロヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、下
記の物性値を有する標１１３化合物１５６ｍ９を得た。

収率９４．６％。− ＴＬＣ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝２：１）：Ｒｆ
＝０．２７゜ ＩＲニジ＝２９４０．２８６０．１７３５．１６９０．
１６６５．１６２５．１４３５ｃＴｎ　。

ＮＭＲ：δ＝６．６．９Ｃ１Ｈ，７ＦＬ）、＜５．２５
（ＩＨ，ｍ″）、５．３２（２Ｈ，ｍ）、５．［１７（
ＩＨ，７７Ｌ）、４．５６（ＩＨ，７７Ｌ）、４．１０
（ＩＨ，７７Ｌ）、３．７４（ＩＨ，ｒ！Ｌ）、３．６
５（３Ｈ，Ｓ＞、３．４２（ＩＨ，ｍ）、３．１５（Ｉ
Ｈ，７７Ｌ）、２．０５（３Ｈ，り、１．１０−２．８
０（２９Ｈ，展）、０．８７（３Ｈ，ｔ）。

Ｍａｓｓ二ｍ／ｅ＝　５４６（Ｍ　　）、５１５．４６
２．４５５．４４４．４６１．４１６．４０２．３８４
．６５８．６４７．６２１．２６１．２６２．２０５．
１５３．１２５．８５゜参考例１８ ９α−アセチルオキシ−１１α−（２−テトラヒドロピ
ラニルオキシ）−１５α−ヒドロキシ−１６Ｒ８，１８
８−エタノ−２０−エチルプロスタ−５ｚ、　　１３Ｅ
−ジエン酸メチルエステルアルゴン気流中、６，５−ジ
−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエン１．１　ｍｙを
無水トルエン４ｍｌに溶かした溶液にジイソブチルアル
ミニウムハイドライドの１．７　ｍＭ　）　ルｘ　ン溶
液１．４Ｖ！を一１０℃で滴下し、同温度で１５分間か
くはんし、さらに１５℃で１５分間かくはんした。つい
で、９α−アセチルオキイー１１α−（２−テトラヒド
ロピラニルオ“キシ）−１５−オキソ−１（５Ｒ８゜１
８Ｓ−エタノ−２０−エチルプロスタ−５ｚ。

１３Ｅ−ジエン酸メチルエステル（参考例１７で製造し
た。）１３４Ｔｎ４！を無水トルエン４ゴに溶かした溶
液を一７８℃で滴下し、同温度で６時間かくはんした。

その後、−１５℃で水１ｙｔｌを滴下し、室温で６０分
間かくはんし、無水硫酸マグネシウム２ｇを加え、ろ過
し、不溶結晶を酢巖エチルで６回洗浄し、ろ液と洗浄液
を合わせて減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ（溶出溶媒；塩化メチレン：酢酸エチ７
ｖ＝−１：１）で精製し、下記の物性値を有する標題化
合物１０７ηを得た。

ＴＬＣ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝２：　１　）　
：Ｒｆ＝０．３５゜ 参考例１９ ９α−アセチルオキシ−１１α、１５α−ジヒドロキシ
−１６Ｒ８，１８８−エタノ−２０−エチルプロスタ−
５ｚｅ　　１３　Ｅ　−ジエン酸メチルエステル ９α−アセチルオキシ−１１α−（２−テトラヒドロピ
ラニルオキシ）−１５α−ヒドロキシ−１６Ｒ３，１ａ
ｓ−エタノ−２０−エチルプロスタ−５Ｚｔ　　１３　
Ｋ　−ジエン酸　メチルエステル（参考例１８で製造し
た。）１０７７Ｉ＋９、メタノール６１ｎｌおヨヒヒリ
シンＰ−トルエンスルホネ−）３０■の混合物を５０℃
で６時間かくはんしたのち、減圧濃縮し、酢酸エチルを
加え、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃
縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマドグ２フイ（
溶出溶媒：酢酸エチルとシクロヘキサンの混合液）でｒ
Ｊ製し、標題化合物７５ダを得た。収率８２，８％。

参考例２０ ９α−アセチルオキシ−１１α、１５α−ジヒドロキシ
−１６Ｓ、１８ｓ−ｘり）−２０−ｘｆルプロスタ−５
Ｚｒ　　１３　Ｅ　−ジエン酸メチルエステル ９α−アセチルオキシ−１１α、１５α−ジヒドロキシ
−１６Ｒ３，１８Ｓ−エタノ−２０−エチルプロスタ−
５Ｚ、１３Ｅ−ジエン酸メチルエステル（参考例１９で
製造した。）７５ｍ９をローパーカラム（メルク社製；
溶出溶媒：酢酸エチル：シクロヘキサン−５＝１）を用
いて精製分離し、下記の物性値を有する標題化合物６４
．５■を得た。

ＴＬＧ（酢酸：ｒ−ｆル）：Ｒｆ＝０．４１゜ＮＭＲ：
δ−５，５７（ＩＨ，ｄＪ）、５．４８　＜　Ｉ　Ｈ，
ｄ’Ｇ、５．３３（２Ｈ，ｍ）、５．１１　（ＩＨ，ｍ
）、３−８８（２Ｈ，ｍ）、３．６５　（３Ｈ，ｓ　）
、２．４９（ＩＨ，ｍ）、２．２８（２Ｈ，ｔ）、２．
０５（３Ｈ，、？）、０．８７　（３Ｈ，ｍ　）。

Ｍａｓｓ＝ｍ／ｌ＝　４６４（Ｍ＋）、４４６．４２８
．４１５．６８６．６６８．６５５．６６９．６２１．
２７９．２６１．２２９．２０１゜参考例２１ ９α、１１α９１５α−トリヒドロキシ−１６８゜１８
Ｓ−エタノ−２０−エチルプロスタ−５ｚ。

１３Ｅ−ジエン酸　メチルエステル ９α−アセチルオキシ−１１α、１５α−ジヒドロキシ
−１＜ＳＳ、１８Ｓ−エタノ−２０−エチルプロスタ−
５ｚｗ　　１３　’Ｅ　−ジエン酸　メチルエステル（
参考例２０で製造した。）７５５ｍ９、無水炭酸カリウ
ム４５０ｍｇおよびメタノール１１ｍ／の混合物を室温
で１６時間かくはんしたのち、氷水−１Ｎ塩０１（１：
１）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およ
び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧ａ縮し、下記の物性値を有する標題化合物６
０６ｒＩ＆ｙを得た。収率８８％。

ＴＬＣ（酢酸エチル）：Ｒｆ＝０．２４゜ＮＭＲ：δ−
５，５７（２Ｈ，ｍ）、５．４０（２Ｈ，ｍ）、４．１
８（ＩＨ，ｍ）、３．９７（１）（、ｍ’）、３．８３
（ＩＨ，ｍ）、３．６６（３）１．　ｓ）、２．３２（
２Ｈ，ｔ）、０．８８（３Ｈ，ｍ）。

ＭαＳｙ：ｍ／ｇ＝　４２２（Ｍ”）、４０４．６８６
．３７６．３６８．６６０．６５５．６′５２．２９７
．２７９．２６４．２６１゜ 参考例２２ ５　Ｂ、　Ｓ−ブロモー６ＦＩＳ、９α−エポキシ−１
１α、１５α−ジヒドロキシ−１６８，１８８−エタノ
−２０−エチルプロス）　−１３Ｅ−エン酸メチルエス
テル ９α、１１α、１５α−トリヒドロキシ−１６ｓ、１Ｂ
ｓ−エタノ−２０−エチルプロスタ−５２，１３Ｆ、’
−ジエン酸　メチルエステル（参考例２１で製造した。

）　６［１３１１１７、オ°青製クロロホルム１１１ｎ
Ｊ！、テトラヒ）’　ｏ　７　ラフ　１．４　？ｎｌお
よびＮ−ブロモスクシンイミド″″３０６Ｆ−＆の混合
物を室温で１時間半かくはんしたのち、ジエチルエーテ
ル６０ｍ１を加え、水および飽和食塩水でｊｊｉ４次洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、下
記の物性値を有する標題化合１ｉ７Ｉ４４５１ｎ９を得
た。収率６２．１％。

ＴＬＣ（酢酸エチル）：Ｒｆ＝０．３６゜ＮＭＲ：δ−
５，５７（２Ｈ，ｍ’）、４．５５（ＩＨ，ｍ）、４．
１９（ＩＨ，ｍ）、３．９８（ＩＨ，−１）、３．８４
（２Ｈ，ｍ）、３．６８（３Ｈ，＃）、０．８８（３Ｈ
，ｙａ）。

Ｍａｓｓ二ｍ／ｅ＝　４８２および４８４．４６４およ
び４６６．４５１および４５６． ４６８および４４０．４０６゜ 参考例２６ ５Ｒ８−ブロモ−＜ＳＲ３，９α−エポキシ−１１α、
１５α−ビス（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１
６’Ｓ、１８Ｓ−エタノ−２０−エチルプロス）−１３
Ｅ−エン酸　メチルエステル５Ｒ３−ブロモ−６Ｒ８，
９α−エポキシ−１１α、１５α−ジヒドロキシ−１６
８，１ＢＳ−エタノ−２０−エチルプロスト−１３Ｅ−
エン酸　メチルエステル（参考例２２で製造した。）４
４４■、２．６−シヒドロピランＱ、　２ｍｌおよび精
製塩化メチレン４．２ｄの混合物を氷・冷し、触媒量の
ｐ−トルエンスルホン酸を加え、室温まで昇温した。ピ
リジンを加えて中和したのち、ジエチルエーテルを加え
、１Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ（溶出溶媒ニジクロヘキサン：酢酸エチル＝４：１
）で精製し、下記の物性値を有する標題化合物５３５■
を得た。収率９ｑ％。

ＴＬＣ（シクロヘキサン：酢酸エチル＝２：１）：Ｒｆ
＝０．５６および０．４６゜ Ｍａｓｓ＝ｍ／ｅ−＝　４８２および４８４．４６４お
よび４６６．４５１および４５６． ４６Ｂおよび４４０．４０３．４０２゜参考例２４ ６−オキソ−９α−ヒドロキシ−１１α、１５α−ビス
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１６８，１８８
−エタノ−２０−エチルプロスト−１３Ｅ−エン酸　メ
チルエステル ５Ｒ８−ブロモ−６Ｒ８，９α−エポキシ−１１α、１
５α−ビス（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１６
８，１８８−−ｃり／−２０−エチルプロスト−１３Ｅ
−エン酸メチルエステル（参考例２６で製造した。）１
３４ｍｐ、トルエン−Ｑ、　４　ｍｌおよび１．８−ジ
アザビシクロ（５，４，０）ウンデセｙ−７（ＤＢＵ）
０．４ｍｌの混合物を５０’Ｃで６０分間、６５℃で３
０分間、８０℃で２時間かくはんしたのち、ジエチルエ
ーテル、１Ｎ塩酸および氷の混合物に注ぎ、分液した。

有機層を１Ｎ塩酸と十分よりまぜたのち、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧ｓＪｒした。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出溶媒ニジクロヘ
キサン：酢酸エチル＝ｉ　：　ｉ　）で精製し、下記の
物性値を有する標題化合物１０６ｒｎ９を得た。

収率８ｚ・５％。

ＴＬＣ（シクロヘキサン：　酢ｅ：ｒ−ｆルー　２　：
　１　）　：Ｒｆ＝０．１２゜ Ｍａｓｓ二ｍ／１＝５８８，５５７，５０３．４８８．
４８６．４０２゜ 参考例２５ ６−オキソ−９α−ヒドロキシ−１１α、１５α−ビス
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１６８，１８３
−エタノ−２０−エチルプロスト−１３Ｅ−エン酸 ６−オキソ−９α−ヒドロキシ−１１α、１５α−ビス
“（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１６８，１８
８−エタノ−２０−エチルプロスト−１６Ｅ−エン酸　
メチルエステル（参考例２４で製造した。）１０６■、
メタノール１．６ｍｌおよび１Ｎ水酸化す）　ＩＪウム
水溶液Ｑ、　４　ｍｌの混合物を室温で１６時間かくは
んしたのち、１Ｎ塩酸０．５ｄ、氷および酢酸エチルの
混合物に注ぎ、分液した。有機層を水次いで飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し
、下記の物性値を有する標題化合物９３ダを得た。

ＴＬＣ（酢酸エチル”）：Ｒｆ＝０．２１゜参考例２６ ６．９−ジオキソ−１１α、１５α−ビス（２−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）−１６３，１８Ｓ−エタノ−２
０−エチルプロスト−１６Ｅ−エン酸 ６−オキソ−９α−ヒドロキシ−１１α、１５α−ビス
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１６３，１８８
−エタノ−２０−エチルプロスト−１３Ｅ−エン酸（参
考例２５で製造した。）９６ｍ９およびアセト、ン２’
ｔｎｌの混合物を一２５℃に冷却し、２．６Ｍジョーン
ズ試薬０゜２１１Ｌｌを加え、同温度で１時間半かくは
んした。インプロパツールを加え、過剰の酸化剤を処理
し、ジエチルエーテルを加え、水、次いで飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した
。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出溶
媒；シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、
下記の物性値を有する標題化合物７７ｍ９を得た。

ＴＬＧ（酢酸エチル）：Ｒｆ＝０．４６゜Ｍａｓｓ：ｍ
／１＝４１３８．４０４．６８６．２７９゜実施例１ ６．９−ジオキソ−１１α、１５α−ジヒドロキシ−１
６３，１８８−エタノ−２０−エチルプロス）−１３Ｅ
−二ン酸 〔すなわち、６−ケドー１６８，１８８−エタノ−Ｏノ
ージホモ−ＰＧＥ１） ６．９−ジオキン−１１α、１５α−ビス（２−テトラ
ヒＹロピラニルオキシ）−１６３，１８８−エタノ−２
０−エチルプロス）−１３Ｅ−エン酸（光考例２６でｖ
ｌ造した。＞７６ｍ９、テトラヒドロフラン０．２４お
よび６５％酢酸１．３１ｎｌの混合物を８０℃で１０分
間かくはんし、放冷し、酢酸エチル６０ｍ１を加え、水
、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ（＠高溶媒ニジクロヘキサンと酢酸エチル
の混合液）で精製し、下記の物性値を有する標眺化合物
３２ｍｏを得た。収率５７．５％。

ＴＬＣ（酢酸エチル）：Ｒｆ＝０．０８７゜７７！Ｐニ
ア６−７９℃。

ＩＲ（ＫＢｒ錠剤法）ニジ−３６００−２４００，１７
４７，１７２８，１７０８，９７ｈ　ＯＮＭＲ：δ＝５
．５７（２Ｈ，ｍ）、４．０９（１Ｈ，ｍ）、３．８３
（ＩＨ，ｍ）、２．７８　（ＩＨ，ｄｉ）、０．８８Ｃ
５Ｈ，ｎＬ）。

Ｍａ　＆　ＪＰ　：　ｍ／ｇ＝４　Ｑ　４．６８６．２
７９゜実施例２ ６．９−ジオキソ−１１α、１５α−ジヒドロキシ−１
６８，１８８−エタノ−２０−エチルプロス）−１３Ｅ
−エン酸　α−シクロデキストリン包接化合物 ６．９−ジオキソ−１１α、１５α−ジヒｒロキシー１
６ｓ、ｌＢｓ−エタノ−２０−エチルプロスト−１３Ｅ
−エン酸（実施例１で製造した。）２１．６１Ｅｇを工
゛タノール６ｍｌに溶かした溶液を、α−シクロデキス
トリン６８１ＸＩ！９を水６ｒＩＬｌに溶かした溶液に
加え、室温でか（はんした。溶液を減圧濃縮し、標倣化
合物５８２ｍ９を得た。

実施例６ ローケトー１６Ｓ、１８Ｓ−エタノ−ω−ジホモ−ＰＧ
Ｅ６Ｆｎ９、ステアリン酸マグネシウム１００■、二酸
化ケイ素２０１ｎ９、タルク１０ｍ９及び繊維素グルコ
ン酸カルシウム（ＥＣ（１，）　２００Ｈ１ｇに微結晶
セルロースを加え、全量を１０，９とし、均一になるま
でよく混合したのち常法により打錠して、−錠中に６０
Ｅｇの活性成分を含有する俵剤１００錠を得た。

代理人　弁理士（８１０７）佐　々　木清隆（ほか６名
）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 〔式中、記号）はβ配置を表わし、破線−ｍ−はα配置
   を表わし、０１３−０１４　　間の二重結合は。 トランス配置を表わす。〕 で示される新規なプロスタグランジン類似化合物、その
   非毒性塩またはそのシクロデキストリン包接化合物。 ２）式 〔式中、ＴＨＰは２−テトラヒドロピラニルオキシ基を
   表わし、記号）はβ配置を表わし、破線−ｍ−はα配置
   を表わし、Ｃ工３−０１４　間の二重結合はトランス配
   置を表わす。〕 で示される化合物を敵の存在下、加水分解するととを特
   徴とする式 〔式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。〕 で示される新規なプロスタグランジン類似化合物の製造
   方法。 ３）式 ０ 〔式中、記号−はβ配置を表わし、破線−一一一はα配
   置を表わし、Ｃ□３−０□４　間の二重結合はトランス
   配置を表わす。〕 で示される新規なプロスタグランジン類似化合物、その
   非毒性塩またはそのシクロデキストリン包接化合物を含
   有することを特徴とする抗血小板凝集剤または細胞障害
   治療剤。