JPS5911593B2 - プロスタサイクリン様構造をもつ生成物の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はプロスタサイクリン様の構造をもつ生成物の製
法に関する。

更に詳しくは、本発明は５・６−ジヒドロープロスタサ
ィクリン類似体の製法に関する。プロスタサイクリンは
プロスタグランジン類に関連づけられる有機化合物であ
り、９−デオキシ−６・９α一エポキシ一Δ５−ＰＧＦ
，ａとして確認される。

これはその化学性状により、特にエノールエーテルとし
て特徴づけられる。アール・エィ・ジヨンソン（Ｒ．Ａ
．ＪＯｈｎｓＯｎ）ら、「プロスタグランジン類」１２
巻９１５頁（１９７６年）を参照。プロスタグランジン
類と類似体類は、次の構造と原子の番号付けをもつたプ
ロスタン酸から誘導されるよく知られた有機化合物であ
る。

あとで図示されるようにこの式は、補乳類組織から得ら
れるＰＧＦｌａと同じ絶対立体配置をもつ特定的な光学
活性異性体を表わす。

この式で、シクロペンタン環又は側鎖への破線の結合は
、アルフア立体配置すなわち環又は側鎖の面より下にあ
る置換基を示す。

太い実線の結合は、ベータ立体配置すなわち面より上の
置換基を示す。幾分関連した化合物類がシ一・ペースア
シャツク（Ｃ．ＰａｃｅＡｓｃｉａｋ）等により、Ｂｌ
Ｏｃｈｅｍｌ８ｔｒｙ，ｌＯ巻３６５７〜３６６４頁（
１９７１年）に報告されている。

これらは例えば次のものを包含している。誘導体と類似
体を含めたプロスタサイクリンとプロスタサイクリン型
化合物類は、種々の生物学的応答を起すのに極めて効力
がある。

このためこれらの化合物は薬理学上の目的に有用である
。これらの生物学上の応答の幾つかは、血小板凝集の抑
制、平滑筋刺激、胃液分泌の抑制、及びプロスタグラン
ジン合成酵素抑制剤の全身投与による胃腸への望ましく
ない影響の低下である。これらの生物学的応答のため、
プロスタサイクリン及びプロスタサィクリン様化合物類
は、鳥類と人間、有用な家畜、愛玩動物、及び動物標本
を含めた晴乳類、並びに実験動物例えばはつかねずみ、
ねずみ、うさぎ、及びさるにおける広範囲の疾病と望ま
しくない生理的症状の研究、予防、制御、又は軽減に有
用である。

プロスタサイクリン及びプロスタサイクリン型化合物類
は、人間、うさぎ、ねずみを含めた咄乳類において血小
板凝集を抑制し血小板の接着性を減少させ、かつ血栓形
成を除去又は予防したい時にはいつでも有用である。

例えばこれら化合物は心臓血管系の梗塞の処置と予防、
術後血栓症の処置と予防、およびアテローム性動脈硬化
症、動脈硬化症、脂肪血症による血液凝固不全などの症
状、その他根底をなす病因が脂肪不均衡又は高脂肪血症
と組み合わされているような臨床状態の処置に有用であ
る。その他の生体内応用は、老人病患者の脳内局所貧血
の予防、及び心臓血管系の梗塞と脳卒中後の長期予防処
置を包含する。これらの目的には、これらの化合物を全
身的に、例えば静脈内、皮下、筋肉内、および持続作用
のためには無菌的移植片の形で投与する。特に緊急時の
急速な応答のためには、静脈内投与径路が好ましい。一
日当り体重Ｋｇ当り約０．０１ないし約１０ηの範囲の
投与量を使用するが、正確な投与量は患者又は動物の年
令、体重、および症状、ならびに投与回数と径路による
。全血へのプロスタサイクリン及びプロスタサイクリン
型化合物の添加は、心肺機械に使われる全血の貯蔵のよ
うな試験管内応用を提供する。

そのほか、これらの化合物を含有する全血は、元の身体
に結合されているか、切離されて保存又は移植のため準
備状態にあるか、又は新しい身体に結合されているかに
よらず、四肢と器官例えば心臓と腎臓に循環できる。こ
れら化合物類の存在により凝集血小板の閉塞が回避され
る。この目的には、化合物を全血ミリリツトル当り約０
．００１ないし１．０μ７の恒常的全投与量で循環血液
へ、給血者又は給血動物の血液へ、結合又は切離された
潅流身体部分へ、受血者へ、又はこれらの二つないし全
部へ、徐々に又は一回ないし複数回で添加する。これら
の化合物はまた、血小板減少症の処置及び化学療法に使
用するため、血液から血小板の豊富な濃厚物をつくるの
にも有用である。プロスタサイクリン及びプロスタサイ
クリン型化合物類は平滑筋の刺激を起すのに極めて効力
がありまたその他の既知の平滑筋刺激剤、例えばオキシ
トシン、及び誘導体と類似体を含めた種々の麦角アルカ
ロイド類のような分娩促進剤を相乗化するのに高い活性
がある。

従つてこれら化合物は例えばこれらの既知平滑筋刺激剤
の代わりに、又はそれらの通常量より少量と組合わせて
、麻痺性腸閉塞症候の軽減に、妊娠中絶又は分娩後のア
トニ一性子宮出血の抑制又は予防に、胎盤排出、及び産
褥期中の助剤に有用である。後者の目的には、中絶又は
分娩直後、毎分体重Ｋｇ当り約０．０１ないし約５０１
ｔ７の投与量範囲で、望む効果が得られるまでこの化合
物が静脈内注入によつて投与される。その後の投与量は
、産褥期中に一日体重Ｋ９当り０．０１ないし２ηの範
囲で静脈内、皮下、又は筋肉内注射又は注入によつて与
えられるが、正確な投与量は患者又は動物の年令、体重
、及び症状によつて変わる。プロスタサイクリン及びプ
ロスタサイクリン型化合物類は、人間とある種の有用動
物、例えば犬と豚を含めた咄乳類において、過剰な胃液
分泌を減少又は抑制し、それによつて胃腸の潰瘍形成を
減少又は回避し、かつ胃腸管にすでに存在する潰瘍の治
癒を促進する。

この目的には、これらの化合物は毎分体重Ｋｇ当り、約
０．１μ７の注入投与範囲で、又は体重Ｋ９当り約０．
０１ないし約１０Ｗ９の範囲の注射又は注入による一日
合計量で静脈内、皮下、又は筋肉内に注射又は注入され
るが、正確な投与量は患者又は動物の年令、体重、症状
、及び投与回数と径路による。プロスタサイクリン及び
プロスタサイクリン型化合物は、抗炎症性プロスタグラ
ンジン合成酵素抑制剤の全身投与から生ずる胃腸への望
ましくない影響を減少するのに有用であり、またこの目
的にはプロスタサイクリン又はプロスタサイクリン型化
合物および抗炎症性プロスタグランジン合成酵素抑制剤
の同時投与によつて使用される。

ねずみにおいてある種の非ステロイド系抗炎症剤で誘発
される潰瘍発生作用がＰＧＥ，、ＰＧＥ２、ＰＧＥ３、
１３・１４−ジヒトローＰＧＥ，及び対応する１１デオ
キシ−ＰＧＥ及びＰＧＡ化合物類を含めたＥおよびＡ系
のプロスタグランジンの同時的経口投与によつて抑制さ
れるという開示については、パートリツジ（Ｐａｒｔｒ
ｉｄｇｅ）等、合衆国特許第３７８１４２９号を参照。
プロスタサイクリン及びプロスタサイクリン型化合物は
、例えばインドメタシン、フエニルブタゾン、およびア
スピリンの全身投与により生ずる胃腸への望ましくない
影響を減少させるのにも有用である。これらは、パート
リツジらが非ステロイド系抗炎症剤として特記した物質
である。しかしこれらはプロスタグランジン合成酵素抑
制剤であることも知られている。抗炎症性合成酵素抑制
剤、例えばインドメタシン、アスピリン、又はフエニル
プタゾンは、この技術に知られた任意の方法で炎症状態
の軽減のため、例えば任意の適量摂取と任意の既知の全
身投与径路によつて投与される。プロスタサイクリン又
はプロスタサイクリン型化合物は抗炎症性プロスタグラ
ンジン合成酵素抑制剤と共に、同じ投与径路又は別の径
路のいずれでも投与される。

例えば米国特許第３５４５４３９号に記載されているよ
うに抗炎症性物質を経口投与する場合には、プロスタサ
イクリン又はプロスタサイクリン型化合物も経口投与す
るか、又はその代わりに坐薬の形で直腸から、又は女性
の場合に坐薬の形で膣内に又は緩慢な放出のためには膣
内器具の形で投与される。その代りにもし抗炎症性物質
が直腸に投与されると、プロスタサイクリン又はプロス
タサイクリン型化合物も直腸に投与されるか又は代りに
経口的に投与される。更にプロスタサイクリン誘導体は
都合よく経口投与できるか、或は女性の場合には膣内投
与できる。投与経路が抗炎症性物質とプロスタサイクリ
ン又はプロスタサイクリン型化合物の両方に対して同じ
にされるときには、両方を単一適量型に組み合せること
は特に好都合である。本処置によるプロスタサイクリン
又はプロスタサイクリン型化合物の適量摂取は、咄乳類
の型、年令、体重、性別及び医学的状態、晴乳類に投与
される抗炎症性合成酵素抑制剤の本性と適量摂取、投与
される特定のプロスタサイクリン又はプロスタサイクリ
ン型化合物の感受性を含む、様々の因子によるであろう
。

例えば抗炎症性物質を必要とするすべての人が、この物
質を摂取するときに同じ胃腸の悪影響を経験するもので
はない。胃腸への影響は、しばしばその種類と程度が実
質的に変フるであろう。

しかし抗炎症性物質の投与が人間又は動物被検者に望ま
しくない胃腸への影響を起していることを決定し、これ
ら望ましくない影響を軽減し又次で実質的に除くため、
プロスタサイクリン又はプロスタサイクリン型化合物の
有効量を処方することは看護する医師又は獣医の技術範
囲である。プロスタサイクリン又はプロスタサイクリン
型化合物類は喘息の処置に有用である。

例えばこれらの化合物は気管支拡張剤として、又は抗原
抗体錯体によつて活性化された細胞から放出されるＳＲ
Ｓ−Ａとヒスタミンのような調停器の抑制剤として有用
である。このためこれらの化合物類は、気管支喘息、気
管支炎、気管支拡張症、肺炎、および肺気腫のような症
状において発作を抑制し呼吸を容易にする。これらの目
的には、これらの化合物類は例えば錠剤、カブセル又は
液体の形で経口的に、坐薬の形で直腸から、緊急時には
静脈内投与が好ましいが、非経口的に皮下又は筋肉内に
、ネブライザ一用にエアゾル又は溶液の形で吸人により
、又は粉末の形で通気によつてなど、種々の適量形式で
投与される。体重Ｋｇ当り約０．０１ないし５ηの範囲
の投与量を一日１〜４回投与するが、正確な投与量は患
者の年令、体重、症状、および投与回数と径路による。
上の用途にはこれらのプロスタサイクリン又はプロスタ
サイクリン型化合物類を、交感神経刺激剤（イソプロテ
レノール、フエニルエフリン、エピネフリン等）、キサ
ンチン誘導体類（テオフイリンとアミノフイリン）、お
よびコーチコステロイド類（ＡＣＴＨとプレドニソロン
）のようなその他の抗喘息剤と組合わせるのが有利であ
る。プロスタサイクリン又はプロスタサイクリン型化合
物類は、経口吸入又はエアゾル吸入によつて人間の喘息
患者に効果的に投与される。

慣用のネブライザ一での経口吸入径路又は酸素エアゾル
化による投与には、全溶液約１００〜２００重量部をつ
くるのに好ましくは薬物約１重量部の濃度で、プロスタ
サイクリン成分の希溶液をつくるのが好都合である。

溶液を安定化するか又は等張媒体とするために、全く慣
用的な添加物、例えば塩化ナトリウム、くえん酸ナトリ
ウムくえん酸等を使用できる。吸入療法に適したエアゾ
ル型で活性成分を投与するため、自己推進式適量単位と
しての投与には、組成物はエタノールのような共溶媒、
風味材料及び安定剤と一緒に、（ジクロロジフルオロメ
タンとジクロロテトラフルオロエタンとの混合物のよう
な）不活性推進剤中に懸濁された活性成分からなる。

共溶媒の代わりに、オレイルアルコールのような分散剤
も使用できる。エアゾル吸入療法技術を使用する適当な
手段は、例えば合衆国特許第２８６８６９１号に十分に
説明されている。プロスタサイクリン又はプロスタサイ
クリン型化合物類は、鼻の充血除去剤として人間を含め
た咄乳類に有用であり、この目的には薬理学的に適当な
液体賦形剤又はエアゾル噴霧液としてのｍｌ当り約１０
μｙないし約１０ηの投与範囲で、共に局所適用のため
に使用される。プロスタサイクリン又はプロスタサイク
リン型化合物類は、人間の末梢血管病の処置にも有用で
ある。

本明細書で用いられる用語の末梢血管病は、心臓以外の
任意の血管の病気、及びリンパ管の病気、例えば凍傷、
虚血性脳血管病、動静脈屡孔、虚血性四肢潰瘍、静脈炎
、静脈機能不全、壊痕、肝腎症候群、動脈管、非閉塞性
腸間膜虚血、動脈炎、リンパ管炎等を意味する。これら
の例は例示的なものとして包含されており、末梢血管病
の用語を限定するものと考えられてはならない。これら
の症状に対しては、プロスタサイクリン化合物は経口的
に、又は注射ないし注入によつて非経口的に静脈又は動
脈へ直接投与される。これらの化合物の適量は、毎時当
り０．０１〜１．０μｙの速度での注人、又は一日当り
の注射即ち１日１〜４回の範囲内で投与されるが、正確
な投与量は患者の年令、体重、及び症状、並びに投与回
数と径路による。

処置は１〜５日続けられる。但し持続的な治療作用を確
保するには、普通３日で十分である。全身的影響又は副
作用が認められる場合には、このような全身的影響又は
副作用が認められる限界値より下に投与量を下げる。従
つてプロスタサイクリン又はプロスタサイクリン型化合
物類は、先端部に循環機能不全をもつ者の先端部におけ
る末梢血管病の処置に有用であり、このような処置によ
り休息時の苦痛が軽くなり、潰瘍の治癒が誘発される。
人間の末梢血管病の性質と臨床的徴候、及びすでに知ら
れているプロスタグランジンによる処置フ法の完全な議
論については、南ア特許第 ７４／０１４９号（タウエンド・フアームドツク第５８
４００Ｖ）を参照のこと。

またエリオツト（ＥｌｌｌＯｔｔ）等、ランセツト、１
月１８日（１９７５年）、１４０〜１４２頁を参照。プ
ロスタサイクリン又はプロスタサイクリン型化合物は、
オキシトキシンの代わりに人間、牛、羊、豚を含めた妊
娠中の雌動物、又は約２０週間から出産期までの胎児が
子宮内で死亡してしまつた妊娠動物分娩誘発に有用であ
る。この目的には、毎分体重Ｋ９当り０．０１ないし５
０μ７の投与量で、分娩第二期すなわち胎児排出又はそ
の近くまで静脈内に化合物が注入される。雌動物が一週
間又はそれ以上予定日を過ぎていて自然な分娩が始まら
ない時や、羊膜が破裂して後１２〜６０時間を経てなお
自然な分娩が始まらない時には、これらの化合物類が特
に有用である。代りの投与径路は経口である。更にプロ
スタサイクリン又はプロスタサイクリン型化合物類は、
人間を含めた排卵する雌咄乳類の生殖周期を調節するの
に有用である。

排卵する雌咄乳類の用語によつて排卵するまで十分に成
熟しているが正常な排卵が止まるほど年老いていない動
物を意味する。この目的にはプロスタサイクリン化合物
を、有利にはほぼ排卵時に始まつてほぼ月経時又はその
直前に終る間に、雌補乳類の体重Ｋｇ当り０．０１ηな
いし約２０ηの範囲の投与水準で全身的に投与する。膣
内および子宮内径路は代りの投与方法である。そのほか
正常な咄乳類の妊娠期間の第一又は第二の３ケ月期間に
化合物の同様な投与により、胚又は胎児の排出が達成さ
れる。プロスタサイクリン又はプロスタサイクリン型化
合物類は、更に産科学および婦人科学上の目的で妊娠中
および妊娠していない雌咄乳類に子宮頚部拡張を起すの
に有用である。

これらの化合物によつて起る分娩誘発と臨床的流産の場
合にも頚部拡張が認められる。不妊症の場合には、これ
ら化合物類で起る頚部拡張は子宮への精子移動を助ける
上で有用である。ＤとＣ（頚部拡張と子宮掻爬）のよう
な外科的な婦人科学においても、機械的な拡張は子宮穿
孔、頚部裂傷、又は感染を起すかもしれないため、プロ
スタサイクリン化合物類による頚部拡張が有用である。
組織検査のため拡張が必要な診断手順にもこれは有用で
ある。これらの目的にはプロスタサイクリン化合物は局
所的又は全身的に投与される。例えばプロスタサイクリ
ン化合物は成人女性の一回の処置当り約５ないし５０！
１９の投与量で、２４時間当りに１〜５回の処置で経口
又は膣内に投与される。

その代わりにこの化合物は一回の処置当り約１〜２５η
の投与量で筋肉内又は皮下投与される。これらの目的に
対する正確な投与量は患者又は動物の年令、体重および
条件による。プロスタサイクリン及びプロスタサイクリ
ン型化合物類は更に家畜の流産催起剤（特に飼育場の未
経産雌牛用）として、発情期検出の補助として、及び発
情期の規制又は同期化用に有用である。家畜動物には馬
、牛、羊及び豚を含む。発性期の規制又は同時期化は、
牧畜業者を予め決めた短い間隔で全部の雌動物を交尾さ
せることを可能とすることによつて、妊娠・分娩のより
能率的な管理を許容する。この同期化は自然調節で得ら
れるパーセンテイジよりも高いパーセンテイジの生命誕
生となる。プロスタサイクリン化合物を動物当り０．１
〜１００ηの投与量で注射するか又は飼料中に混ぜるか
し、かつステロイドのようなその他の薬剤と組合わせて
よい。投与計画は処置される動物種によつて変わる。例
えば、雌馬にはプロスタサイクリン化合物を排卵後５〜
８日に与えると、発情期にもどる。牛は、有利には全部
を同時に発情期にもつてくるためには、３週間にわたつ
て規則正しい間隔で処置する。プロスタサイクリン又は
プロスタサイクリン型化合物類は、咄乳類の腎臓におけ
る血流を増し、それによつて尿量とその電解質含有量を
高める。

このため、これらの化合物類は、腎機能障害、特に腎脈
管床の閉塞に関係するような症例の管理に有用である。
例としてこれらの化合物類は、広範囲の火傷から生ずる
水腫症状の軽減と補整、及びシヨツクの克服に有用であ
る。この目的には、まず体重Ｋｇ当り１０〜１０００μ
ｙの範囲の投与量で静脈内注射により、又は毎分体重Ｋ
９当り０．１〜２０μｒの範囲の投与量で静脈内注入に
より、望む効果が得られるまでこれらの化合物を投与す
るのが好ましい。このあとの投与量は、一日体重Ｋ９当
り０．０５ないし２ηの範囲の静脈内、筋肉内、又は皮
下注射又は注入によつて与えられる。これらのプロスタ
サイクリン又はプロスタサイクリン型化合物類は、人間
における乾癖、アトピ一性皮膚炎、非特異的皮膚炎、原
発性刺激性接触皮膚炎、アレルギ一性接触皮膚炎、皮膚
の基底細胞と鱗細胞の癌、層状魚鱗廚、表皮剥脱角化症
、前癌症の太陽誘導の表皮剥脱、非前癌症の表皮剥脱座
瘉および指漏性皮膚炎、並びに家畜のアトピ一性皮膚炎
と疹癖を含む人間と家畜の増殖性皮膚病の処置に有用で
ある。これらの化合物はこれらの増殖性皮膚病の症状を
軽減する。例えば乾廚は鱗屑のない乾廚病巣の厚さがそ
れと分るほど減少するか、又は分るほどにではあるが不
完全にきれいになるか、又は完全にきれいになる時に軽
減される〜 これらの目的には、これらの化合物は、適当な薬学担体
を含む組成物として、例えばペトロラタム、ラノリン、
ポリエチレングリコール及びアルコールのような局所用
基材を使用する軟こう、ローシヨン、ペースト、ゼリー
、噴霧液、又はエアゾルとして局所用に塗布される。

活性成分としてこれらの化合物は組成物の約０．１ない
し約１５重量％、好ましくは約０．５ないし約２％を構
成する。局所投与のほか、適当な無菌塩水組成物を使用
して、皮膚内へ、病巣内又は周囲へ、又は皮下へ注射し
てよい。プロスタサイクリン又はプロスタサイクリン型
化合物類は、本明細書に参照によつて取入れられている
合衆国特許第３８８５０４１号に一般的に従う処置法及
び適量を使用して、膨張その他の不快な影響を含めた咄
乳類の慢性的炎症を抑制するための消炎剤として有用で
ある。

本発明の目的は、薬理学的活性をもつ新規生成物を提供
するにある。

更に一つの目的は、これらの生成物と中間体類をつくる
方法を提供するにある。本発明の目的は薬理活性をもつ
新規生成物の製法を提供することにある。

本発明の提供する環式エーテル類の製法は次の通りであ
る。

下記式の化合物を用いて出発し 〔式中、 Ｌは （ＣＨ２）ｄ−（ここで、 ｄは１な いし５である）、Ｑ２はＲマ ゛０Ｈ（ここで、Ｒ３は
水素又は１ないし４個の炭素原子のアルキルである）（
ここで、Ｃ８Ｈ２ｇは低級アルキレンであり、Ｒ５とＲ
６は水素又ぱ低級アルキル）：Ｒ３６は−ＣＯＯＲ３７
（Ｒ３７は水素又は低級アルキル）であり：Ｘはトラン
ス−ＣＨ＝ＣＨ−である］（ａ）約１５〜３５℃でクロ
ロホルム又はテトラヒドロフラン等の溶媒中でＨｇ（Ｇ
）２に対応する水又は酸中の第二水銀塩で処理して下記
式の水銀化合物を生成せしめ、（式中、 ＧはＣＨ３ＣＯＯであり、 〜はアルフア 又はベータでの結合を示し；かつＬ，．Ｑ２、、Ｘは上
に定義したものと同じである）； （ｂ）約１５〜３５℃に於てテトラヒドロフラン中でア
ルカリ溶液中の水素化ホウ素ナトリウムで上記工棺ａ）
の生成物を還元的脱水銀化に附して、下記の所望の環状
エーテルを生成せしめ；かつ、任意的に、（ｃ）生成物
を分離する、諸工程からなる、下記式の環状エーテルを
製造する方法（式中、Ｌ．Ｑ２、６、Ｒ２５、Ｒ３６、
Ｘおよび〜は上に定義したものと同じである）。

Ｒ３６が水素の時には、薬理学的に受入れられる塩類が
本発明の目的化合物に含まれる。上記目的に有用なこれ
らの化合物類の薬理学的に受入れられる塩類は、薬理学
的に受入れられる金属陽イオン、アンモニウム、アミン
陽イオン、又は第四級アンモニウム陽イオンによるもの
である。特に好ましい金属陽イオンは、アルカリ金属、
例えばリチウム、ナトリウム及びカリウムから、またア
ルカリ土類金属、例えばマグネシウム及びカルシウムか
ら誘導されるものであるが、但しその他の金属例えばア
ルミニウム、亜鉛及び鉄の陽イオン型は本発明の範囲内
に入る。

薬理学的に受入れられるアミン陽イオンは第一級、第二
級、又は第三級アミンから誘導されるものである。

適当なアミン類の例はメチルアミン、ジメチルアミン、
トリメチルアミン、エチルアミン、ジブチルアミン、ト
リイソプロピルアミン、Ｎ−メチルヘキシルアミン、デ
シルアミン、ドデシルアミン、アリルアミン、クロチル
アミン、シクロペンチルアミン、シンクロヘキシルアミ
ン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、α−フエニル
エチルアミン、β−フエニルエチルアミン、エチレンジ
アミン、ジエチレントリアミン等、約１８個までの炭素
原子を含有する脂肪族、脂環式、及び芳香脂肪族アミン
類、並びに複素環式アミン類、例えばピペリジン、モル
ホリン、ピロリジンピペラジン及びそれらの低級アルキ
ル誘導体類、例ぇば１−メチルピペリジン、４−エチル
モルホリン、１−イソプロピルピロリジン、２−メチル
ピロリジン、１・４−ジメチルピペラジン、２−メチル
ピペリジン等、並びに水に溶解するか又は親水性の基を
もつアミン類、例えばモノ一、ジ及びトリエタノールア
ミン、エチルジエタノールアミン、Ｎ−ブチルエタノー
ルアミン、２−アミノ−１−ブタノール、２−アミノ−
２−エチル−１・３−プロパンジオール、２−アミノ−
２−メチル−１−プロパノール、トリス（ヒドロキシメ
チル）アミノメタン、Ｎ−フエニルエタノールアミン、
Ｎ−（ｐ一第三アミルフエニル）ジエタノールアミン、
ガラクタミン、Ｎ−メチルグリカミン、Ｎ−メチルグル
コサミン、エフエドリン、フエニルエフリン、エピネフ
リン、プロカイン等である。適当な薬理学的に受入れら
れる第四級アンモニウム陽イオン類の例は、テトラメチ
ルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、ベンジル
トリメ Ｃチルアンモニウム、フエニルトリエチルアン
モニウム等である。

新規５・６−ジヒドロープロスタサイクリン型化合物類
は、プロスタサイクリン又はプロスタサイクリン型化合
物に対して上に述べた同じ薬理学 こ的性状を定量的に
もつており、上記と同じ目的に同じやり方で使用できる
。

しかし、まつたく驚いたことには、これらの新規・５・
６−ジヒドロープロスタサイクリン型化合物は、プロス
タサイクリン様の生物学的応答を起す効力については実
質的 ｃにより特異的である。従つて、これらの新規プ
ロスタサィクリン類似体の各々は、上に示した薬理学上
の目的の少なくとも一つに対してプロスタサイクリンよ
り有用である。その目的に対して新規類似体を使用する
結果、同じ目的にプロスタサィクリンを使う時より、望
ましくない副作用がより小さくなる。そのうえ、その持
続的作用のため、望んでいる結果を達成するのに、しば
しば新規類似体のより少ない使用回数及び使用量を用い
ることができる。これらの５・６−ジヒドロープロスタ
サイクリン型化合物は、上記の生体内又は試験管内応用
で血小板凝集の抑制に特に有用である。

生物学的応答の特異性、効力、及び作用期間の最適組合
せを得るには、の範囲内のある種の化合／−゛・、物が
好まれる。

例えばＱ２がＲ３ＯＲ４であるのが好ましく、ここでＲ
３が水素又はメチルであるのが特に好ましい。化合物類
に対するもう一つの選択は、投与に際して最適の吸収の
ためには、−ＣＯＯＲ３７中のＲ３，が水素又は１〜４
個の炭素原子のアルキル、特にメチル又はエチル、又は
薬理学的に受入れられる腸イオンとすることである。

に於て、Ｃ８Ｈ２ｇが２〜４個の炭素原子のアルキレン
であること、特にそれがトリメチレンであることが好ま
しい。

Ｒ５とＲ６が水素、メチル、エチルであることが更に好
ましい。Ｒ５とＲ６が水素でない時には、Ｒ５とＲ６の
両方がメチルであるのが好ましい。Ｒ２，がｎ−ペンチ
ル、１・１一ジメチルペンチルであるのが特に好ましい
。Ｌが一・（ＣＨ２）１−、−（ＣＨ２）４一又は−（
ＣＨ２），一、及び特に一（（ＣＨ２）３−であるのが
好ましい。図Ｊは、式ＬＸのＰＧＦ２ａ型化合物を（ａ
）式ＬＸ［Ｘの水銀化合物へ転化し、（ｂ）化合物ＬＸ
［Ｘを還元性脱水銀化にかけて、式ＬＸＸ生成物をつく
る段階を示す。

図Ｊで、用語は上の化合物ＬＸ［Ｘに対して定義された
とおりである。図Ｊを参照すると、本方法の段階が明ら
かになるだろう。

この水銀化一説水銀環化の背景については、例えばエイ
チ・シ一・ブラウン（Ｈ．Ｃ．ＢｒＯｗｎ）等、０ｒｇ
ａｎ０ｍｅｔａ１．Ｃｈｅｍ．ＳｙｎＪ巻７頁（１９７
０年）及びフイーザ一 「有機合成試薬」第３巻１９４
頁、ウイリ一 ニユーヨーク（１９７２年）を参照。式
ＬＸ出発材料の多くは上の図Ｈに対して論じられている
。

置換７エニルについては、合衆国特許第３８９０３７２
号を参照。置換フエナシルエステル類については、タウ
エンド・フアームドツク第１６８２８Ｘ号及びドイツ公
開特許公報第２５３５６９３号を参照。図Ｊの段階ａで
、出発材料をＨ８（Ｇ）２に対応する適当な水銀（９）
塩、例えば硝酸水銀、塩化水銀、又は酢酸水銀と反応さ
せる。酢酸水銀又はトリフルオロ酢酸水銀が好ましい。
試薬を水又は酸、例えば酢酸に溶解し、クロロホルム又
はテトラヒドロフランのような都合のよい溶媒中の式Ｌ
ＸＶｌｌ出発材料と一緒にする。反応を約１５〜３５℃
で行なうのが好都合である。図Ｊの段階ｂで、水銀化合
物は還元性脱水銀化にかけられる。この段階に有用な試
薬は水素化硼素ナトリウムである。アルカリ性溶液、例
えば水酸化ナトリウム水溶液中の水素化硼素ナトリウム
が特に好ましい。反応は約１５〜３５℃でテトラヒドロ
フランのような溶媒中で実施される。次に水銀を分離し
、封鎖基を必要に応じて除去し、生成物を本明細書に記
載の方法によつて単離する。式ＬＸＩＸ水銀化合物は、
式ＬＸＸ生成物をつくるための中間体としてのみならず
、本明細書に説明されているその薬理学的応用にとつて
も有用である。Ｇは例えば試薬Ｈｇ（Ｑ２の適当な選択
によるか、又は例えばイオン交換でアセテートをクロロ
に変えることによつて多様化してよい。図Ｋは、ヒドロ
キシ水銀基と末端カルボキシとの間の内部の塩である式
ＬＸＸＸＩＶ化合物の形成を示す。

これらはＧを塩基性溶液中でヒドロキシと置換し、次に
酸処理することによつてつくられる。これらも薬理学的
有用性をもつている。図Ｋで、用語は図Ｊで定義された
とおりである。図Ｊの中間体は、しばしば単離されずに
次の方法段階で直接に使用される。

これらを単離する時はこの技術で知られた方法、例えば
分配抽出、分別結晶、及び好ましくはシリカゲルカラム
クロマトグラフイにより精製される。Ｑ２がアルフア又
はベータ立体配置、例えば〜ＨＯＨ又はＨＯＨにある場
合の図Ｊの 化合物類は、１５α及び１５β異性体を表わす。

ここで示される転化は、この位置での立体化学に対して
概して影響せず、従つて最終生成物はＣｌ５において出
発材料の対応炭素原子と同じ立体配置をもつ。１５αと
１５β異性体類を分離する必要がある場合には、これを
この技術で知られた方法、例えば中性シリカゲル上のク
ロマトグラフイによつて行なうことができる。

光学活性中間体又は出発材料を使用する時には、その後
の段階は光学活性中間体又は生成物を生ずる。

ビシクロラクトンの光学異性体が好ましく、これは例え
ば天然に生ずるプロスタグランジンに対応する立体配置
の生成物ＸＬを生ずる。中間体又は出発材料のラセミ型
を使用する時は、その後の中間体又は生成物はラセミ型
で得られる。光学活性体又はラセミ型の中間体又は出発
材料は知られているか、又はこの技術で知られた方法で
入手できる。化合物は、〜はアルフア又はベータ立体配
置、すなわち複素環に関してエンド又はエキソにある二
つの異性体型で生ずる。

これらの２異性体はＴＬＣシリカゲル板又はシリカゲル
カラム上での移動度が異なる。各対の異性体のメンバー
は、この移動度を考えて「極性のより小さい」又は「よ
り大きい」異性体として区別される。本明細書で明らか
にされている化合物の低級アルカノエート類は、任意の
封鎖基をヒドロキシと置換し、次にヒドロキシ化合物を
カルボキシアシル化剤、好ましくは低級アルカン酸の、
すなわち１〜８個の炭素原子のアルカン酸の無水物での
処理にかけることによつて、これらの化合物からつくら
れる。

例えば、無水酢酸の使用は対応するジアセテートを生ず
る。同様に無水プロピオン酸、無水イソ酪酸、及び無水
ヘキサン酸を使用すると対応するカルボキシアンレート
類を生ずる。カルボキシアシル化は、好ましくはピリジ
ン又はトリエチルアミンのような第三級アミンの存在下
に、ヒドロキシ化合物を酸無水物と混合することによつ
て有利に実施される。

無水物の実質的過剰量、好ましくはヒドロキシ反応体の
モル当り約２ないし約１０モルの無水物を使用する。過
剰の無水物は反応の希釈剤及び溶媒としての役目を果た
す。不活性有機希釈剤、例えばジオキサンも加えること
ができる。少なくとも反応でつくられるカルボン酸並び
にヒドロキシ化合物反応体中に存在する遊離カルボキシ
ル基を中和するのに十分な量の第三級アミンを使用する
のが好ましい。カルボキシアシル化反応を約００ないし
約１００℃で実施するのが好ましい。

必要な反応時間は、反応温度と無水物の性質のような因
子による。無水酢酸、ピリジン及び２５℃の反応温度の
場合に、１２〜２４時間の反応時間が使用される。カル
ボキシアシル化生成物は、慣用方法により反応混合物か
ら単離される。例えば過剰の無水物を水で分解し、生ず
る混合物を酸性にしてから、ジエチルエーテルのような
溶媒で抽出する。望んでいるカルボキシレートは、蒸発
によつてジエチルエーテル抽出液から回収される。次に
カルボキシレートは慣用方法、有利にはクロマトグラフ
イによつて精製される。化合物は、この技術で知られた
方侍によつて互いに転化される。

従つて場合の化合物は、既知の、又は本明細書に記載の
方法によつて、（Ｒ２２）が別の環である場合の他の化
合物へ転化される。

Ｃｌ３−Ｃｌ４基がトランスー ＣＨ＝ ＣＨ−の場合
の化合物は、Ｃｌ３−Ｃ，４基がシス一 ＣＨ＝ ＣＨ
−、−Ｃ壬Ｃ−又は一 ＣＨ２ＣＨ２−である場合の他
の化合物へ転化される。例えば、−Ｃ…Ｃ−は選択的臭
素化及び脱臭化水素処理によつて得られる。Ｃ２置換基
が− ＣＯＯＲの場合の化合物、例えばメチルエステル
は、既知方法により、別のＣ２置換基例えばをもつ他の
化合物へ転化される。

本明細書の図Ｎは、１３・１４−ジデヒドロ化合物の製
造法の段階を示す。

式ＸＣの出発材料は、この技術で知られているか又は本
明細書に記載のもしくはこの技術で知られた方法によつ
て入手し得る、１５−オキソＰＧＦ型化合物類である。
例えば合衆国特許第３７２８３８２号を参照されたい。
５・６−シス又は５・６−トランス化合物のいづれが使
用されても問題ではない。

というのはどちらであつでも結局は所望の式−ＸＣ化合
物を生成するであろうからである。図Ｎの第１段階’’
ａ゛゜において、例えばピリジン中で式−ＸＣ化合物と
ピリジニウムハイドロプロマイドパープロマイドとの反
応により、式−ＸＣＩのトリハロゲン化化合物がつくら
れる。

他のハロゲン化剤、例えばＮ−プロモー又はＮ−クロロ
−スクシンイミドも有用である。他の第Ξアミン類は、
選択的なモノ脱ハロゲン化水素に有用である。段階“゜
ｂ”’においては、式−ＸＣ化合物がＸＣＩの還元によ
りアルフア及びベータヒドロキシ異性体類の混合物とし
て得られる。

この還元にはエステル又は酸基、或は炭素−炭素の二重
結合の還元が望ましくない場合にはこれをも還元しない
、既知のケトン性カルボニル還元剤の任意のものの使用
がなされる。これらの例は、水素化ほう素金属類、特に
水素化ほう素ナトリウム、カリウム及び亜鉛、水素化ト
リ第三プトキシアルミニウムリチウム、水素化トリアル
コキシほう素金属、例えば水素化トリメトキシほう素ナ
トリウム、水素化ほう素リチウム又は水素化ジイソブチ
ルアルミニウムである。好ましい（１５Ｓ）立体配置の
プロスタサイクリン誘導体類の製造には、この技術で知
られた方法を使用するシリカゲルクロマトグラフイによ
り、式−ＸＣ化合物のアルフア型がベータ異性体から分
離される。段階’“Ｃ゜’においては、Ｃ−５及びＣ−
６ハロゲン原子が選択的脱・・ロゲン法、例えばメタノ
ール性塩化アンモニウム中の亜鉛との接触によつて式−
ＸＣのモノハロゲン化化合物を生成する。

ＸＣの範囲内のその他のモノハロゲン化化合物類は、こ
の技術で知られている。例えば合衆国特許第４０２９６
８１号を参照されたい。Ｑ４からＱ２へと随意に望まれ
るこのような転化は、この技術で知られているか又は本
明細書に記載されているように容易に行われる。段階゛
゜ｄ゜’及び゜’ｅ゛゜において、上記の水銀化−脱水
銀環化が使われる。

図Ｊ及び付随の記述を参照されたい。段階’゜ｆ”゜で
は、式−ＸＣｖ化合物類が脱ハロゲン化水素剤、好まし
くはカリウム第Ξプトキサィドで処理されて式−ＸＣ化
合物類を形成する。

Ｃ−６異性体類は段階゛゜ｅ゜゜又は’’ｆ゛゛の後の
いづれかで分離される。本発明は以下の実施例によつて
更に例示されるが、それらに限定されない。

温度はすべてセツ氏の度数である。

赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）はパーキン・エルマ一・
モデル４２１赤外線スペクトロフオトメータ一上で記録
されている。

他に特定されている時以外は、未希釈（まぜものｋない
）試料が使われている。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクト
ルはバリアンＡ一６０，．Ａ−６０Ｄ，．Ｔ−６０又は
ＸＬ−１００スペクトロホトメータ一上でテトラメチル
シランを内部標準としてデユーテロクロロホルム溶液で
記録される。

質量スペクトルはＣＥＣモデル２１−１１０Ｂ二重焦点
高分解能質量スペクトロメータ一又はバリアンモデルＭ
ＡＴＣＨ７質量スペクトロメータ一、ＬＫＢモデル９０
００ガス−クロマトグラフ一質量スペクトロメータ一（
イオン化電圧２２又は７０ｅｖ）土で記録される。

通常はトリメチルシリル誘導体として行われる。ここで
塩水とは、飽和塩化ナトリウム水溶液のことである。

スケリソルブＢ（ＳＳＢ）とは異性体ヘキサン類の場合
物のことである。

ここでＴＬＣとは、薄層クロマトグラフイのことである
。

本明細書中で使用されるシリカゲルクロマトグラフイは
、溶離、フラクシヨン収集、およびＴＬＣ（薄層クロマ
トグラフイ）によつて所望の生成物を含有する（即ち、
出発材料と不純物がない）ことが示されたフラクシヨン
を一緒にすることを包含したものと理解される。

本明細書で使用される「濃縮］は、好ましくは５０１１
未満の減圧下に、３５℃より低温における濃縮を指す。

ここで［低級アルカノエート」とは、１〜８個の炭素原
子のアルカン酸のエステルのことである。

実施例 １５−（クロロマーキユリオ）−９−デオキシ
−６ξ・９α一エポキシ一１６・１６−ジメチル−ＰＧ
Ｆ，混合異性体（式ＬＸ［Ｘ：Ｇはクロル、Ｌは一（Ｃ
Ｈ２）３−、Ｑ２は仔４゛６Ｈ．Ｒ１は水素、Ｒ２は１
， Σ また〜はアルフア又はベーター）及び９−デオキシ−６
ξ・９α一エポキシ一１６・１６−ジメチルＰＧＦｌ混
合異性体（式：ＣｇＨ２８は卜／ ＼、りメチレン、ｄ
は３、ＱはＨＯＨ．．Ｒｌ、Ｒ５及びＲ６は水素、Ｗは
〜Ｃ− 、また〜は，゛〜アルフア又はベータ） １．図Ｊ参照。

２０ｍ１のクロロホルム中の１６・１６−ジメチルＰＧ
Ｆ２ａｌｌ・１５−ビステトラヒドロピラン一２−イル
エーテル（合衆国特許第３９０３１３１号、実施例１７
、１．０２７）の溶液が酢酸水銀（１．１，５７）の４
０ｍ１の酢酸中の溶液で処理され、光を遮断されて５時
間放置される。

それから７０ｍ１のトルエンが加えられ混合物は濃縮さ
れる。残留物は７５ｍ１のジエチルエーテル中に取り入
れられ水と塩水に接触せしめられ、乾燥されて濃縮され
る。残留物の油は主として式ＬＸＩＸクロルマーキユリ
オ表題化合物のビステトラヒドロピラニルエーテルであ
るが、これは５０ｍ１の酢酸一水一テトラヒドロJャ宴
刀i２０：１０：３）混合物で４３〜４７℃で２．５時
間処理される。その後４０ｍ１のトルエンが加えられ混
合物は濃縮されて式ＬＸＩＸクロロマーキユリオ化合物
の油状残留物の混合異性体を含むものを生成する。

２，上の１からの残留物は１０ｍ１のテトラヒドロフラ
ンに溶解され１０ｍ１の水で希釈される。

混合物に攪拌しながら１０ｍ１の３Ｍ水酸化ナトリウム
水溶液と１０ｍ１の０．５Ｍ水素化ホウ素ナトリウム水
溶液（３Ｍ水酸化ナトリウム中の）が加えられる。更に
１分攪拌後、混合物は氷浴で冷却され１００ｍ１の酢酸
エチルと１０ｍｊの水で希釈される。次いで１２７の硫
酸水素カリウムと固体塩化ナトリウムの飽和までの量が
加えられる。水層は酢酸エチルで抽出される。酢酸エチ
ル溶液は有機層と合わされ、硫酸マグネシウム上で乾燥
され、濃縮される。残留物の油はシリカゲルクロマトグ
ラフイ一にかけられてメタノール（１−１１％）−ジク
ロルメタンで溶離され式−表；題化合物混合異性体を０
．１８０ｆ生成し、これはＲｆＯ．２４（Ａ−系中のシ
リカゲルＴＬＣ）を有し、ＮＭＲピークは０．８〜１．
１、１．１５〜１．８５、２．０〜２．５、３，５〜３
．９、４．３５〜４．６、及び５．５〜５．７δに、ま
た質量スペクトルのピークを（′ＩＭＳ誘導体）４４１
、４２３、３８３、３５１、３２５、３２３、３０７、
２３３及び２０１に有する。参考例 １５（アセテート
マーキユリオ）−９−デオキシ−６ξ・９α一エポキシ
ＰＧＦｌ混合異性体（式ＬＸ［Ｘ：ＧはＣＨ３Ｃ（００
−、Ｌは一（ＣＨ２）３Ｑ２は（−゛６Ｈ．Ｒ２５はｎ
−ペンチル、た〜はアルフア又はベーター）、５−（ク
ロルマーキユリオ）−９−デオキシ−６ξ・９α−エポ
キシ−ＰＧＦ，混合異性体（式ＬＸ［Ｘ：Ｇがクロルで
あること以外は上に同じ）及び５（ヒドロキシマーキユ
リオ一９−デオキシ−６ξ・９α一エポキシ一ＰＧＦ，
分子内塩（式中ＬｌＱ２、（←）、Ｒ２５及び〜は上に
同じ）１．図Ｊ参照。

３０ｍ１のクロロホルム中のＰＧＦ２ａｌｌ・１５−ビ
ステトラヒドロピランー２−イルエーテル（１．３ｔ）
の溶液が６０ｍ１の酢酸中の酢酸水銀（１．５９１）の
溶液で処理され、光が遮断されて５時間攪拌される。

生じる澄明溶液に７５ＷＬ１のトルエンが加えられ混合
物は濃縮されて式ＬＸアセトマーキユリオ表題化合物の
ビステトラヒドロピラニルエーテルを生成する。残留物
は５０ｒ１１１の酢酸一水−テトラヒドロフラン（２０
：１０：３）混合物で４０℃に於て４時間処理される。
然る後４０ｍ１のトルエンが加えられ混合物は濃縮され
て式ＬＸ［Ｘアセテートマーキユリオ表題化合物混合異
性体が生成する。２・ 上の式ＬＸアセトマーキユリオ
化合物のビステトラヒドロピラン一２−イルエーテルは
ジエチルエーテル−水混合物中に取り入れられ２０Ｔｎ
１の塩水と接触させられる。

有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され濃縮されて主
として式ＬＸ［Ｘクロロマーキユリオ化合物のビステト
ラヒドロピラニルエーテルを生成する。残留物は６．６
Ｔｆ１１の酢酸一水−テトラヒドロフラン（２０：１０
：３）混合物で約４０℃で４時間処理される。その後２
０ｍ１のトルエンが加えられ混合物は濃縮されて式ＬＸ
［Ｘクロルマーキユリオ表題化合物２．０ｆ７の油を生
成し、これは酢酸エチル又はジクロルメタンに可溶であ
る。分析試料が物質をシリカゲルクロマトグラフイ一に
かけて酢酸エチル（５０〜１００％）−ヘキサンで溶離
して得られる。生成物の混合異性体０．２５６ｔの油は
Ｃｌ：Ｈｇ原子の比１：１を有し、赤外吸収スペクトル
のピークを３３６０，２６６０、１７２０、１７０５、
１３０５、１２２５、１１８５及び１０６０ｃｍ−１に
持つ。このクロロマーキユリオ化合物の別名は、｛４ー
カルボキシ−１−〔３・３ａβ・４・５・６・６ａβ−
ヘキサヒトロー５α−ヒドロキシ−４β−〔（１Ｅ・３
Ｓ）−３−ヒドロキシ−１一オクテニル〕−２Ｈ−シク
ロペンタ９フラン２ξ−イル〕ブチル｝クロルマーキユ
リである。３．図Ｋを参照。

上の式ＬＸクロルマーキユリオ生成物は１Ｎ水酸化カリ
ウムに溶かし酢酸で沈殿させることによつて式−ＬＸヒ
ドロキシマーキユリオ分子内塩に変換される。生成物は
ワツクス状固体であるが水に不溶で、クロロホルム又は
ジクロロメタンに非常にわずかに溶け、熱いメタノール
に可溶である。これは希水酸化カリウムに容易に溶けそ
れによりヒドロキシマーキユリオ化合物のカリウム塩を
形成する。実施例１と参考例１の手順に従うが、それら
の出発物質を適当なＰＧＦ２ｃｔ叉はＰＧＦ，ａ類似体
の適当なテトラヒドロピラン一２−イルエーテルに代え
て、式ＬＸ［Ｘマーキユリオ生成物（参考例２〜９とし
て下の表に同定される）が得られる。参考例 １０ ５（アセテートマーキユリオ）−９−デオキシ−６ξ・
９−エポキシ−ＰＧＦｌメチルエステル混合異性体（式
ＬＸ：Ｇ．Ｌ．Ｑ２、（Ｒ２２）、Ｒ２５、及び〜は参
考例１中定義の通り。

またＲ３６は−ＣＯＯＣＨ３）メタノール−ジエチルエ
ーテル（１：１）中の式ＬＸｌＸアセテートマーキユリ
オ化合物（実施例２６）がジエチルエーテル中のジアゾ
メタンの溶液で約２５℃で５分間処理される。

反応混合物は濃縮されてメチルエステル表題化合物を生
成する。参考例３５の手順に従うがジアゾメタンの代わ
りにジアゾエタン、ジアゾブタン及び１−ジアゾ２−エ
チルヘキサンを用いて、対応する５フ （アセテートマーキユリオ）−９−デオキシ−６ξ・９
α一エポキシ一ＰＧＦ，のエチル、ブチル及び２−エチ
ルヘキシルエステル類が得られる。

同様に５−（クロルマーキユリオ）−９−デオキシ−６
ξ・９α一エポキシ一ＰＧＦｌのメチル、エチル、ブチ
ル及び２−エチルヘキシルエステル類が製造される。同
じ様に後の実施例３〜４に同定される各々の酸を用いて
対応するメチル、エチル、ブチル及び２−エチルヘキシ
ルエステルが得られる。参考例 １１ ５−（アセテートマーキユリオ）−９−デオキシ−６ξ
・９α一エポキシＰＧＦｌメチルエステル混合異性体（
式ＬＸ［Ｘ：Ｇ，．Ｌ．Ｑ２、６、Ｒ２５、Ｒ３６及び
〜は参考例１０中の定義通り）図Ｊ参照。

２５ｍｌのテトラヒドロフラン中のＰＧＦ，ａメチルエ
ステル（１．７５Ｖ）の溶液が２５Ｗｌｌの水と２５ｍ
ｌのテトラヒドロフラン中の酢酸第二水銀（３，５７）
の溶液で処理され、約２５℃で２時間撹拌される。

反応混合物は濃縮され酢酸エチルで抽出される。有機層
は水洗され、硫酸マグネシウムで乾燥され、混合異性体
で油約４．０ｙの生成物に濃縮される。これは畠帆ピー
クを５．５、４．７、３．８〜４．６、３．６７、２．
０及びＯ．９δに持つ。参考例 １２ ５（クロロマーキユリオ）−９−デオキシー６ξ・９α
一エポキシ−ＰＧＦ１メチルエステル、より極性の小さ
い異性体及びより極性の大きい異性体（式ＬＸ［Ｘ（図
Ｊ）：Ｇはクロル、Ｌは〈Ｌ ，．Ｒ２５はｎ−ぺンチ
ル、Ｒ３６は−ＣＯＯＣＨ３、 また〜はアルフア又は
ベーター）生成物がアセテートをクロルで置き換えるこ
とによつてアセテート化合物から得られる。

参考例１１のアセテートマーキユリオ化合物（２．８ｙ
）の５０ｍｌのメタノ一ル中の溶液が２５ｍｌの塩水と
約２５℃に於て２時間接触せしめられる。混合物は半分
の容量に濃縮され酢酸エチルで抽出される。抽出物は塩
水で洗われ、硫酸マグネシウムで乾燥され、残留物２，
２ｔに濃縮される。残留物はシリカゲルクロマトグラフ
イーにかけられ酢酸エチル（５０〜１００％）−スケリ
ソルブＢで溶離されて２つのフラクシヨンを生成しーつ
は極性の小さいまたもう一方はより極性の大きいもので
ある。より極性の小さいものは表題化合物のより極性の
小さい異性体のワツクス状結晶０．３３ｙからなり、酢
酸エチルーヘキサンで無色針状として再結晶され、融点
６０〜６１℃で（５６℃で軟化）、Ｒｆ０．４７（Ａ−
■系シリカゲルＴＬＣ）を有し、Ｃｌ： ｑＨｇ原子比
は１：１で赤外線吸収帯を３４００、１７３５、１４７
０、１３７０、１２４５、１０６５、９７０，及び８９
０ｃ！ｎ−１に有する。より極性の大きい異性体は油１
．００ｙで、Ｒｆ０．４１（Ａ−■系中シリカゲルＴＬ
Ｃ）を有し、Ｃ１：Ｈｇ原子比１：１で、ＮＭＲのピー
クを５，５、３．８〜４．７、３．６５、３．２、２．
７５、及び０．９δに持ち、ｉ）ａ＋１４°（ｃ＝Ｏ．
９０１５、ＣＨＣｌ３中）、質量スペクトルピーク（Ｔ
ＭＳ誘導体）を７４６、６７５．１７２７、６５６、５
８５、５１１、４２１、１９９及び１７３に、また赤外
吸収帯を３４５０１ １７４０、１４３５、１３７０、
１２４０、１０４５、９７０及び８７５ＣｆＬ−１に有
する。実施例 ２ ９−デオキシ−６・９α一エポキシ−ＰＧＦ，メチルエ
ステル、極性のより小さい異性体及びより極性の大きい
異性体図Ｊ参照。

１０ｍｌのテトラヒドロフラン中のＰＧＦ２ａメチルエ
ステル（０．７３ｆ）の溶液が、１０ｍｌの水中の酢酸
第二水銀（０．９８ｙ）を１０ｍｌのテトラヒドロフラ
ンと混合することによつてつくられた懸濁液で処理され
る。

混合物は約２５℃で２時間撹拌されて式ＬＸＩＸ５−（
アセテートマーキユリオ）−９−デオキシ６ξ・９α一
エボキシ−ＰＧＦ，メチルエステルを生成する。その後
、１０ｍｌｆ）ｌＮ水酸化カリウム中の水素化ホウ素ナ
トリウム（０．２００ｔ）の溶液が部分に分けて３分内
に加えられる。攪拌が２０分続けられジエチルエーテル
と塩水が加えられる。有機層は分離され塩水で洗われ、
硫酸マグネシウムで乾燥され濃縮される。油性残留物（
０．６６ｙ）はシリカゲルクロマトグラフイーにかけら
れ酢酸エチル（４０〜１００％）−スケリソルブＢで溶
離される。最初により極性の少い異性体０．０７０ｆが
得られ、次いで混合異性体のフラクシヨンＯ．１１２ｆ
７が、また最後により極性の大きい異性体０．２５０ｆ
が得られる。混合異性体フラクシヨンは再度クロマトグ
ラフにかけられ凡そ一部のより極性の小さい異性体を２
部のより極性の大きい異性体毎に生成する。合わせられ
た表題化合物のより極性の小さ入・異性体は酢酸エチル
で針状に結晶化され、融点は７７〜７℃で、（４）Ｄ＝
＋１３°（ｃ＝０．８２４５、クロロホルム中）で、鳩
ｍピークは５．５５、３．７〜４．５、３．７、４．５
、３．１、２．１〜２．５及び０．９δに、またＲｆ０
．４０（アセトンー塩化メチレン（１：１）中シリカゲ
ルＴＬＣ）を有する。より極性の大きい異性体を含んだ
合わせたフラクシヨンは表題化合物のより極性の大きい
異性体を生成し、ジエチルエーテルーヘキサンで結晶化
され融点凡そ２６℃であり、０Ｄ−＋２３°（ｃ一０．
９８１５、クロロホルム中）を有し、ＮＭＲピークは本
質的に上のより極性の小さい異性体のものと同じで、Ｒ
ｆＯ．３７（アセトンー塩化メチレン１：１中のシリカ
ゲル上ＴＬＣ）及び質量スペクトルのピークを５１２．
３３５６、４９７、４８１、４４１、３９１及び１７３
に有する。実施例 ３９−デオキシ−６・９α−エポキ
シ−ＰＧＦ１、より極性の小さい異性体及びより極性の
大きい異性体図Ｊを参照。

４０ｍｌのテトラヒドロフラン中のＰＧＦ２ａ（２．０
ｙ）の溶液が酢酸第二水銀（３．７７）、３０ｍｌの水
及び２０ｍｌのテトラヒドロフランの混合物で２時間攪
拌しながら処理される。

その後、水素化ホウ素ナトリウム（０．７５ｙ）の３０
ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム中の溶液が部分に分けて３
分間内に加えられる。１５分後に混合物は冷却され注意
深く希塩酸で酸性にされる。

ジエチルエーテルと塩（塩化ナトリウム）が加えられる
。有機層は分離され塩水で洗われ、乾燥され油２．５７
に濃縮される。油は高圧液体クロマトグラフイーにかけ
られ酢酸洗浄シリカゲル上でアセトン（２０〜６５％）
一塩化メチレンで凡そ５０ポンド／平方インチ（３５０
７／ｃｄ）に於て溶離される。４個の主要なフラクシヨ
ンが得られ（１）表題化合物のより極性の小さい異性体
０．２６７、（２）混合異性体０．４１ｙ１（３）より
極性の大きい異性体１．０１７及び（４）回収された未
反応ＰＧＦ２ａＯ．２７である。

純粋な異性体は酢酸エチル−ヘキサンで結晶化される。
より極性の小さい異性体はＲｆＯ．５０（Ａ−■系中シ
リカゲル上ＴＬＣ）、融点９７〜９９℃、また０Ｄ−＋
１３°（ｃ＝１．０６１、エタノ一ル中）を有する。よ
り極性の大きい異性体はＲｆ０，４５（Ａ−■系中でシ
リカゲル土ＴＬＣ）、融点７８〜８０℃及び〔司Ｄ−＋
３１°（ｃ−１．０３１、エタノ一ル中）を有する。上
の異性体の各々からジアゾメタンでのエステル化によつ
て対応する実施例２のより極性の小さい又はより極性の
大きいメチルエステルのものと同じ性質を有する対応す
るメチルエスデルが得られる。

実施例 ４ ９−デオキシ−６・９α一エポキシ−１５（Ｓ）１５−
メチル−ＰＧＦ，、より極性の小さい異性体及びより極
性の大きい異性体図Ｊ参照。

６０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１５（Ｓ）−１５−
メチル−ＰＧＦ２ａ（合衆国特許第３７２８３８２号）
（２．９４７）の溶液が、部分に分けて３分間内に４５
ｍｌの水及び３０ｍｌのテトラヒドロフラン中の酢酸第
２水銀（５２７）の攪拌された混合物に加えられる。

３時間撹拌後、４５ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム中の水
素化ホウ素ナトリウム（１．１ｙ）の溶液が部分に分け
て加えられる。

１５分後混合物は冷却され水性硫酸水素カリウムの溶液
で処理されてｐＨ６にされる。

塩化ナトリウムとジエチルエーテルが加えられ５分間そ
の間攪拌される。有機層は分離される。水層は更にｐＨ
３に酸性にされ再度抽出される。工一テル抽出物は合わ
せられ塩水で洗われ、乾燥され濃縮されて油３．５７に
なる。油は酸洗浄シリカゲル上の高圧液体クロマトグラ
フイーにかけられアセトン（４０〜６０％）一塩化メチ
レンで溶離される。主要な３つのフラクシヨンが得られ
、（１）より極性の小さい表題化合物異性体０．２９ｙ
、（２）混合異性体１．１０ｙ及び（３）より極性の大
きい異性体１．７１７である。混合異性体フラクシヨン
を更にクロマトグラフイーにかけるともつとより極性の
小さいものとより極性の大きい表題化合物が生成する。
表題化合物のより極性の小さい異性体０．４３ｙが得ら
れこれはＲｆＯ．４３（Ａ−■系を２度使用したシリカ
ゲル上のＴＬＣ）、０Ｄ＝＋９°（ｃ−１．Ｏ３６、ク
ロロホルム中）ＮＭＲピーク５，７７、５．５３、４．
４２、３．５〜４．１及びＯ．９δ、赤外吸収３３８０
、２６７０、１７１０、１４５５、１３７５、１２３５
、１０８０及び９７４ＣｒｆＬ−１及び質量スペクトル
ピーク５８４．３７４８、５６９、５１３、４９４、４
７９、４２３、３７８、２１３、２０３及び１８７を有
する。同様により極性の大きい異性体表題化合物２．３
５７が得られこれはＲｆＯ．４０（土と同じＴＬＣ）、
０Ｄ＝＋２００（ｃ−０．８１３０、クロロホルム中）
赤外吸収３４００１２６５０、１７１０１１３６５、１
２２０１ １０８５、１０５５及び９７５ＣＴｆＬ−１
を有し、曳及び質量スペクトルのデーターは上のより極
性の小さい異性体のものと近似している。

実施例 ５ ９−デオキシ−６・９α一エポキシ一１６・１６−ジメ
チル−ＰＧＦ，、極性のより小さいものとより大きい異
性体１．図Ｊを参照。

先づ式ＬＸＩＸの５−（アセテートマーキュリオ）−９
−デオキシ−６・９α一エポキシ一ＰＧＦｌ化合物がつ
くられる。

式ＬＸｌ６・１６−ジメチル−ＰＧＦ２ａｌｌ・１５−
ビス（テトラヒドロピラン一２−イルエーテル）１．０
２ｆ（合衆国特許３９５４８３３）のクロロホルム２０
ｍ１中の溶液を、酢酸４０ｍ１中の酢酸水銀１．１５？
の溶液で処理する。混合物を暗所で５時間放置する。次
に７０ｍｅのトルエンを加え、混合物を濃縮する。残留
物をジエチルエーテル７５ＴｆＬ１に溶解し、水と塩水
で洗い乾燥して濃縮する。残留物は酢酸一水−テトラヒ
ドロフラン（２０：１０：３）中、約４５℃、２．５時
間で封鎖基を除く。これに４０ｍ１のトルエンを加えて
混合物を濃縮する。混合異性体はＲｆＯ．３Ｏ及び０．
３３（Ａ−系中のシリカゲル上のＴＬＣ）をもつ。．上
記１の生成物をテトラヒドロフラン１０ｍ１と水１０ｍ
１に溶かし、３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍＩ１と
３Ｍ水酸化ナトリウム中の０．５Ｍ水素化ほう素ナトリ
ウム水溶液１０ｍ１で処理する。

混合物を約２５℃で１分間かきまぜ、次で氷浴中で冷却
し酢酸エチル１００ｍ１１水１０ＷＬＩ１固体硫酸水素
カリウム１２ｆ７で処理し、最後に塩化ナトリウムで飽
和する。有機相を分離し、乾燥して油まで濃縮する。油
をシリカゲル上でクロマトグラフイ処理すると、表題化
合物を生成する。より低極性の異性体０．０２５７、Ｒ
ｆは０．２８（Ａ−溶媒系中のシリカゲル上のＴＬＣ）
をもつ。より高い極性の異性体は０．１８ｙ０Ｒｆは０
．２４（Ａ−中でのシリカゲル上のＴＬＣ）をもつ。高
解像能質量スペクトルピークは、ＴＭＳ誘導体で５８３
．３６５６、赤外線吸収は３４４０、１７４０、１５６
０、１４３５及び１３６５０ｆ！ｌ−１にある。より極
性の高い異性体は（６Ｓ）−１６・１６−ジメチル−Ｐ
ＧＩと名付けられる。実施例 ６ ９−デオキシ−６・９α一エポキシ一１６・１６−ジメ
チル−ＰＧＦ，、より低極性の異性体１．図Ｊと実施例
５を参照。

先づ式ＬＸ［Ｘの５−（アセテートマーキユリオ）−９
−デオキシ−６・９α一エポキシ一ＰＧＦ，化合がつく
られる。

テトラヒドロフラン４０ｍ１中の１６・１６−ジメチル
−ＰＧＦ２ａ２．ＯＶの溶液を、水３０ｍ１とテトラヒ
ドロフラン２０ｍ１中の酢酸水銀３．６ｙの溶液に加え
、混合物を約２５℃で２時間かきまぜる。．上記１の生
成物を１Ｎ水酸化ナトリウム３０ｍ１中の水素化ほう素
ナトリウム０．７５ｙの溶液で処理し、約２５℃で２０
分間かきまぜる。

混合物を１０％塩酸で酸性化し、ジエチルエーテル１０
０ｍ１で希釈して固体塩化ナトリウムで飽和する。有機
相を分離し、塩水で洗つて乾燥し濃縮する。残留物をシ
リカゲル上でクロマトグラフイにかけ、アセトン（２０
〜６０％）一塩化メチレンで溶離すると表題化合物を生
成する。繰り返しのクロマトグラフイで精製すると、よ
り低極性の異性体０．２４ｆ／を生ずる。

Ｒｆは０、５５（酢酸エチル−シクロヘキサン）一酢酸
（２０３０：１）中シリカゲル上のＴＬＣ）で、高解像
質量スペクトルのピーク（ＴＭＳ誘導体）は、５８３．
３６７３に、赤外線吸収は３４００，２６８０１１７１
０、１４６５、１４０５、１３８５、１３６５、１２１
５、１０８５、１０２０１１０００及び９７０ｃ！Ｎｍ
ｌにある。より低極性異性体は、（６Ｒ）−１６・１６
一ジメチル一ＰＧＩｌと名付けられる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式の化合物を用いて出発し ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｌは−（ＣＨ＿２）＿ｄ−（ここでｄは１ないし
   ５である）であり；Ｑ＿２は、▲数式、化学式、表等が
   あります▼であり、ここで、Ｒ＿３は水素又は１ないし
   ４個の炭素原子のアルキルであり；Ｒ＿２＿５は▲数式
   、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｃ＿ｇＨ＿２＿ｇは低級アルキレン、Ｒ＿５
   及びＲ＿６は水素又は低級アルキル基である）であり；
   Ｒ＿３＿６はＣＯＯＲ＿３＿７でありかつＲ＿３＿７は
   水素又は低級アルキルであり；Ｘはトランス−ＣＨ＝Ｃ
   Ｈ−である〕； （ａ）約１５〜３５℃でクロロホルム又はテトラヒドロ
   フラン等の溶媒中でＨ＿ｇ（Ｇ）＿２に対応する水又は
   酸中の第二水銀塩で処理して下記式の水銀化合物を生成
   せしめ、▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＧはＣＨ＿３ＣＯＯであり、〜はアルファ又は
   ベータでの結合を示し；かつＬ、Ｑ＿２、Ｒ＿２＿５、
   Ｒ＿３＿６、Ｘは上に定義したものと同じである）；（
   ｂ）約１５〜３５℃に於てテトラヒドロフラン中でアル
   カリ溶液中の水素化ホウ素ナトリウムで上記工程（ａ）
   の生成物を還元的脱水銀化に附して、下記の所望の環状
   エーテルを生成せしめ；かつ、任意的に、（ｃ）生成物
   を分離する、諸工程からなる、下記式の環状エーテルを
   製造する方法、▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｌ、Ｑ＿２、Ｒ＿２＿５、Ｒ＿３＿６、Ｘおよ
   び〜は上に定義したものと同じである）。