JPS5940392B2 - プロスタサイクリン様構造をもつ生成物の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はプロスタサイクリン様の構造をもつ生成物の製
法に関する。

更に詳しくは、本発明は５・６−ジヒドロープロスタサ
イクリン類似体の製法に関する。プロスタサイクリンは
プロスタグランジン類に関連づけられる有機化合物であ
り、９−デオキシ−６・９α一エポキシ一Δ５−ＰＧＦ
ｌａとして確認される。

これはその化学性状により、特にエノールエーテルとし
て特徴づけられる。アール・エイ・ジヨンソン（Ｒ．Ａ
．ＪＯｈｎｓＯｎ）ら、「プロスタグランジノ類」１２
巻９１５頁（１９７６年）を参照。プロスタグランジン
類と類似体類眠次の構造と原子の番号付けをもつたプロ
スタン酸から誘導されるよく知られた有機化合物である
。

あとで図示されるようにこの式は、咄乳類組織から得ら
れるＰＧＦｌａと同じ絶対立体配置をもつ特定的な光学
活性異性体を表わす。

この式で、シクロペンタン環又は側鎖への破線の結合は
、アルフア立体配置すなわち環又は側鎖の面より下にあ
る置換基を示す。

太い実線の結合は、ベータ立体配置すなわち面より土の
置換基を示す。幾分関連した化合物類がシ一・ペースア
シヤツク（Ｃ．ＰａｃｅＡｓｃｉａｋ）等により、Ｂｉ
ＯｃｈｅｍｉｓｔｒｙｌｌＯ巻３６５７〜３６６４頁（
１９７１年）に報告されている。

これらは例えば次のものを包含している。誘導体と類似
体を含めたプロスタサイクリンとプロスタサイクリン型
化合物類は、種々の生物学的応答を起すのに極めて効力
がある。

このためこれらの化合物は薬理学上の目的に有用である
。これらの生物学上の応答の幾つかは、血小板凝集の抑
制、平滑筋刺激、胃液分泌の抑制、及びプロスタグラン
ジン合成酵素抑制剤の全身投与による胃腸への望ましく
ない影響の低下である。これらの生物学的応答のため、
プロスタサイクリン及びプロスタサイクリン様化合物類
は、鳥類と人間、有用な家畜、愛玩動物、及び動物標本
を含めた咄乳類、並びに実験動物例えばはつかねずみ、
ねずみ、うさぎ、及びさるにおける広範囲の疾病と望ま
しくない生理的症状の研究、予防、制御、又は軽減に有
用である。

プロスタサイクリン及びプロスタサイクリン型化合物類
は、人間、うさぎ、ねずみを含めた咄乳類において血小
板凝集を抑制し血小板の接着性を減少させ、かつ血栓形
成を除去又は予防したい時にはいつでも有用である。

例えばこれら化合物は心臓血管系の梗塞の処置と予防、
術後血栓症の処置と予防、およびアテローム性動脈硬化
症、動脈硬化症、脂肪血症による血液凝固不全などの症
状、その他根底をなす病因が脂肪不均衡又は高脂肪血症
と組み合わされているような臨症状態の処置に有用であ
る。その他の生体内応用は、老人病患者の脳内局所貧血
の予防、及び心臓血管系の梗塞と脳卒中後の長期予防処
置を包含する。これらの目的には、これらの化合物を全
身的に、例えば静脈内、皮下、筋肉内、および持続作用
のためには無菌的移植片の形で投与する。特に緊急時の
急速な応答のためには、静脈内投与径路が好ましい。一
日当り体重Ｋｇ当り約０．０１ないし約１０ηの範囲の
投与量を使用するが、正確な投与量は患者叉は動物の年
令、体重、および症状、ならびに投与回数と径路による
。全血へのプロスタサイクリン及びプロスタサイクリン
型化合物の添加は、心肺機械に使われる全血の貯蔵のよ
うな試験管内応用を提供する。

そのほか、これらの化合物を含有する全血は、元の身体
に結合されているか、切離されて保存叉は移植のため準
備状態にあるか、又は新しい身体に結合されているかに
よらず、四肢と器官例えば心臓と腎臓に循環できる。こ
れら化合物類の存在により凝集血小板の閉塞が回避され
る。この目的には、化合物を全血ミリリツトル当り約０
．００１ないし１．０ｔｔ７の恒常的全投与量で循環血
液へ給血者又は給血動物の血液へ、結合又は切離された
潅流身体部分へ、受血者へ、又はこれらの二つないし全
部へ、徐々に叉は一回ないし複数回で添加する。これら
の化合物はまた、血小板減少症の処置及び化学療法に使
用するため、血液から血小板の豊富な濃厚物をつくるの
にも有用である。プロスタサイクリン及びプロスタサイ
クリン型化合物類は平滑筋の刺激を起すのに極めて効力
がありまたその他の既知の平滑筋刺激剤、例えばオキシ
トシン、及び誘導体と類似体を含めた種々の麦角アルカ
ロイド類のような分娩促進剤を相乗化するのに高い活性
がある。

従つてこれら化合物は例えばこれらの既知平滑筋刺激剤
の代わりに、又はそれらの通常量より少量と組合わせて
、麻痺性腸閉塞症候の軽減に、妊娠中絶叉は分娩後のア
トニ一性子宮出血の抑制又は予防に、胎盤排出、及び産
褥期中の助剤に有用である。後者の目的には、中絶又は
分娩直後、毎分体重Ｋｇ当り約０．０１ないし約５０μ
ｔの投与量範囲で、望む効果が得られるまでこの化合物
が静脈内注入によつて投与される。その後の投与量は、
産褥期中に一日体重Ｋｇ当り０．０１ないし２ηの範囲
で静脈内、皮下、又は筋肉内注射叉は注入によつて与え
られるが、正確な投与量は患者又は動物の年令、体重、
及び症状によつて変わる。プロスタサイクリン及びプロ
スタサイクリン型化合物類は、人間とある種の有用動物
、例えば犬と豚を含めた咄乳類において、過剰な胃液分
泌を減少叉は抑制し、それによつて胃腸の潰瘍形成を減
少又は回避し、かつ胃腸管にすでに存在する潰瘍の治癒
を促進する。

この目的には、これらの化合物は毎分体重Ｋｇ当り、約
０．１μ７の注入投与範囲で、叉は体重Ｋｇ当り約０．
０１ないし約１０〜の範囲の注射又は注入による一日合
計量で静脈内、皮下、又は筋肉内に注射又は注入される
が、正確な投与量は患者又は動物の年令、体重、症状、
及び投与回数と径路による。プロスタサイクリン及びプ
ロスタサイクリン型化合物は、抗炎症性プロスタグラン
ジン合成酵素抑制剤の全身投与から生ずる胃腸への望ま
しくない影響を減少するのに有用であり、またこの目的
にはプロスタサイクリン叉はプロスタサイクリン型化合
物および抗炎症性プロスタグランジン合成酵素抑制剤の
同時投与によつて使用される。

ねずみにおいてある種の非ステロイド系抗炎症剤で誘発
される潰瘍発生作用がＰＧＥｌ、ＰＧＥ２、ＰＧＥ３、
１３・１４−ジヒトローＰＧＥｌ及び対応する１１−デ
オキシ−ＰＧＥ及びＰＧＡ化合物類を含めたＥおよびＡ
系のプロスタグランジンの同時的経口投与によつて抑制
されるという開示については、パートリツジ（Ｐａｒｔ
ｒｉｄｇｅ）等、合衆国特許第３７８１４２９号を参照
。プロスタサイクリン及びプロスタサイクリン型化合物
は、例えばインドメタシン、フエニルブタゾン、および
アスピリンの全身投与により生ずる胃腸への望ましくな
い影響を減少させるのにも有用である。これらは、パー
トリッジらが非ステロイド系抗炎症剤として特記した物
質である。しかしこれらはプロスタグランジン合成酵素
抑制剤であることも知られている。抗炎症性合成酵素抑
制剤、例えばインドメタシン、アスピリン、叉はフエニ
ルブタゾンは、この技術に知られた任意の方法で炎症状
態の軽減のため、例えば任意の適量摂取と任意の既知Ｏ
全身投与径路によつて投与される。

プロスタサイクリン又はプロスタサイクリン型化合物は
抗炎症性プロスタグランジン合成酵素抑制剤と共に、同
じ投与径路又は別の径路のいずれでも投与される。

例えば米国特許第３５４５４３９号に記載されているよ
うに抗炎症性物質を経口投与する場合には、プロスタサ
イクリン又はプロスタサイクリン型化合物も経口投与す
るか、叉はその代わりに坐薬の形で直腸から、又は女性
の場合に坐薬の形で膣内に又は緩慢な放出のためには膣
内器具の形で投与される。その代りにもし抗炎症性物質
が直腸に投与されると、プロスタサイクリン又はプロス
タサイクリン型化合物も直腸に投与されるか又は代りに
経口的に投与される。更にプロスタサイクリン誘導体は
都合よく経口投与できるか、或は女性の場合には膣内投
与できる。投与経路が抗炎症性物質とプロスタサイクリ
ン又はプロスタサイクリン型化合物の両方に対して同じ
にされるときには、両方を単一適量型に組み合せること
は特に好都合である。本処置によるプロスタサイクリン
又はプロスタサイクリン型化合物の適量摂取′丸補乳類
の型、年令、体重、性別及び医学的状態、咄乳類に投与
される抗炎症性合成酵素抑制剤の本性と適量摂取、投与
される特定のプロスタサイクリン又はプロスタサィクリ
ン型化合物の感受性を含む、様々の因子によるであろう
。

例えば抗炎症性物質を必要とするすべての人が、この物
質を摂取するときに同じ胃腸の悪影響を経験するもので
はない。胃腸への影響＆ζしばしばその種類と程度が実
質的に変るであろう。しかし抗炎症性物質の投与が人間
又は動物被検者に望ましくない胃腸への影響を起してい
ることを決定し、これら望ましくない影響を軽減し又次
で実質的に除くため、プロスタサイクリン又はプロスタ
サイクリン型化合物０汀効量を処方することは看護する
医師又は獣医の技術範囲である。プロスタサイクリン又
はプロスタサイクリン型化合物類は喘息の処置に有用で
ある。

例えばこれらの化合物は気管支拡張剤として、又は抗原
抗体錯体によつて活性化された細胞から放出されるＳＲ
Ｓ−Ａとヒスタミンのような調停器の抑制剤として有用
である。このためこれらの化合物類は、気管支喘息、気
管支炎、気管支拡張症、肺炎、および肺気腫のような症
状において発作を抑制し呼吸を容易にする。これらの目
的には、これらの化合物類は例えば錠剤、カプセル又は
液体の形で経口的に、坐薬の形で直腸から、緊急時には
静脈内投与が好ましいが、非経口的に皮下又は筋肉内に
、ネブライザ一用にエアゾル叉は溶液の形で吸入により
、又は粉末の形で通気によつてなど、種々の適量形式で
投与される。体重Ｋｇ当り約０．０１ないし５ηの範囲
の投与量を一日１〜４回投与するが、正確な投与量は患
者の年令、体重、症状、および投与回数と径路による。
土の用途にはこれらのプロスタサイクリン叉はプロスタ
サイクリン型化合物類を、交感神経刺激剤（イソプロテ
レノール、フエニルエフリン、エピネフリン等）、キサ
ンチン誘導体類（テオフイリンとアミノフイリン）、お
よびコーチコステロイド類（ＡＣＴＨとプレドニゾロン
）のようなその他の抗喘息剤と組合わせるのが有利であ
る。プロスタサイクリン又はプロスタサイクリン型化合
物類は、経口吸入叉はエアゾル吸入によつて人間の喘息
患者に効果的に投与される。

慣用のネブライザ一での経口吸入径路叉は酸素エアゾル
化による投与には、全溶液約１００〜２００重量部をつ
くるのに好ましくは薬物約１重量部の濃度で、プロスタ
サイクリン成分の希溶液をつくるのが好都合である。

溶液を安定化するか又は等張媒体とするために、全く慣
用的な添加物、例えば塩化ナトリウム、くえん酸ナトリ
ウム、くえん酸等を使用できる。吸人療法に適したエア
ゾル型で活性成分を投与するため、自己推進式適量単位
としての投与には、組成物はエタノールのような共溶媒
、風味材料及び安定剤と一緒に、（ジクロロジフルオロ
メタンとジクロロテトラフルオロエタンとの混合物のよ
うな）不活性推進剤中に懸濁された活性成分からなる。

共溶媒の代わりに、オレイルアルコールのような分散剤
も使用できる。エアゾル吸入療法技術を使用する適当な
手段は、例えば合衆国特許第２８６８６９１号に十分に
説明されている。プロスタサイクリン又はプロスタサイ
クリン型化合物類は、鼻の充血除去剤として人間を含め
た補乳類に有用であり、この目的には薬理学的に適当な
液体賦形剤又はエアゾル噴霧液としてのｍｌ当り約１０
μ７ないし約１０ηの投与範囲で、共に局所適用のため
に使用される。プロスタサイクリン又はプロスタサイク
リン型化合物類は、人間の末梢血管病の処置にも有用で
ある。

本明細書で用いられる用語の末梢血管病は、心臓以外の
任意の血管の病気、及びリンパ管の病気、例えば凍傷、
虚血性脳血管病、動静脈屡孔、虚血性四肢潰瘍、静脈炎
、静脈機能不全、壊痕、肝腎症候群、動脈管、非閉塞性
腸間膜虚血、動脈炎、リンパ管炎等を意味する。これら
の例は例示的なものとして包含されており、末梢血管病
の用語を限定するものと考えられてはならない。これら
の症状に対しては、プロスタサイクリン化合物は経口的
に、又は注射ないし注入によつて非経口的に静脈又は動
脈へ直接投与される。これらの化合物の適量をζ毎時当
り０．０１〜１．０μｙの速度での注入、又は一日当り
の注射即ち１日１〜４回の範囲内で投与されるが、正確
な投与量は患者の年令、体重、及び症状、並びに投与回
数と径路による。

処置は１〜５日続けられる。但し持続的な治療作用を確
保するには、普通３日で十分である。全身的影響叉は副
作用が認められる場合には、このような全身的影響又は
副作用が認められる限界値より下に投与量を下げる。従
つてプロスタサイクリン又はプロスタサイクリン型化合
物類は、先端部に循環機能不全をもつ者の先端部におけ
る末梢血管病の処置に有用であり、このような処置によ
り休息時の苦痛が軽くなり、潰瘍の治癒が誘発される。
人間の末梢血管病の性質と臨床的徴候、及びすでに知ら
れているプロスタグランジンによる処置法の完全な議論
については、南ア特許第７４／０１４９号（タウエンド
・フアームドツク第５８４００Ｖ）を参照のこと。

またエリオツト（ＥｌｌｌＯｔｔ）等、ランセツト、１
月１８日（１９７５年）、１４０〜１４２頁を参照。プ
ロスタサイクリン又はプロスタサイクリン型化合物は、
オキシトキシンの代わりに人間、牛、羊、豚を含めた妊
娠中の雌動物、又は約２０週間から出産期までの胎児が
子宮内で死亡してしまつた妊娠動物分娩誘発に有用であ
る。この目的には、毎分体重Ｋｇ当り０．０１ないし５
０μｔの投与量で、分娩第二期すなわち胎児排出又はそ
の近くまで静脈内に化合物が注入される。雌動物が一週
間又はそれ以上予定日を過ぎていて自然な分娩が始まら
ない時や、羊膜が破裂して後１２〜６０時間を経てなお
自然な分娩が始まらない時には、これらの化合物類が特
に有用である。代りの投与径路は経口である。更にプロ
スタサイクリン又はプロスタサイクリン型化合物類＆丸
人間を含めた排卵する雌補乳類の生殖周期を調節するの
に有用である。

排卵する雌咄乳類の用語によつて排卵するまで十分に成
熟して（・るが正常な排卵が止まるほど年老いていない
動物を意味する。この目的にはプロスタサイクリン化合
物を、有利にはほぼ排卵時に始まつてほぼ月経時又はそ
の直前に終る間に、雌咄乳類の体重Ｋｇ当り０，０１〜
ないし約２０ηの範囲の投与水準で全身的に投与する。
膣内および子宮内径路は代りの投与方法である。そのほ
か正常な咄乳類の妊娠期間の第一又は第二の３ケ月期間
に化合物の同様な投与により、胚又は胎児の排出が達成
される。プロスタサイクリン又はプロスタサイクリン型
化合物類は、更に産科学および婦人科学上の目的で妊娠
中および妊娠していない雌咄乳類に子宮頚部拡張を起す
のに有用である。

これらの化合物によつて起る分娩誘発と臨床的流産の場
合にも頚部拡張が認められる。不妊症の場合には、これ
ら化合物類で起る頚部拡張は子宮への精子移動を助ける
上で有用である。Ｄ１：：．Ｃ（頚部拡張と子宮掻爬）
のような外科的な婦人科学においても、機械的な拡張は
子宮穿孔、頚部裂傷、叉は感染を起すかもしれないため
、プロスタサイクリン化合物類による頚部拡張が有用で
ある。組織検査のため拡張が必要な診断手順にもこれば
有用である。これらの目的にはプロスタサイクリン化合
物は局所的又は全身的に投与される。例えばプロスタサ
ィクリン化合物は成人女性の一回の処置当り約５ないし
５０ηの投与量で、２４時間当りに１〜５回の処置で経
口叉は膣内に投与される。

その代わりにこの化合物は一回の処置当り約１〜２５７
１！Ｆｉ！の投与量で筋肉内又は皮下投与される。これ
らの目的に対する正確な投与量は患者又は動物の年令、
体重および条件による。プロスタサイクリン及びプロス
タサイクリン型化合物類は更に家畜の流産催起剤（特に
飼育場の未経産雌牛用）として、発唐期検出の補助とし
て、及び発情期の規制又は同期化用に有用である。家畜
動物には馬、牛、羊及び豚を含む。発生期の規制又は同
時期化は、牧畜業者を予め決めた短い間隔で全部の雌動
物を交尾させることを可能とすることによつて、妊娠・
分娩のより能率的な管理を許容する。この同期化は自然
調節で得られるパーセンテイジよりも高いパーセンテイ
ジの生命誕生となる。プロスタサイクリン化合物を動物
当り０．１〜１００ηの投与量で注射するか又は飼料中
に混ぜるかし、かつステロイドのようなその他の薬剤と
組合わせてよい。投与計画は処置される動物種によつて
変わる。例えば、雌馬にはプロスタサイクリン化合物を
排卵後５〜８日に与えると、発情期にもどる。牛Ｋ有利
には全部を同時に発情期にもつてくるためには、３週間
にわたつて規則正しい間隔で処置する。プロスタサイク
リン又はプロスタサイクリン型化合物類は、咄乳類の腎
臓における血流を増し、それによつて尿量とその電解質
含有量を高める。

このため、これらの化合物類頃腎機能障害、特に腎脈管
床の閉塞に関係するような症例の管理に有用である。例
としてこれらの化合物類は、広範囲の火傷から生ずる水
腫症状の軽減と補整、及びシヨツクの克服に有用である
。この目的には、まず体重Ｋ９当り１０〜１０００μ７
の範囲の投与量で静脈内注射により、叉は毎分体重Ｋ９
当り０．１〜２０μ７の範囲の投与量で静脈内注入によ
り、望む効果が得られるまでこれらの化合物を投与する
のが好ましい。このあとの投与量は、一日体重Ｋｇ当り
０．０５ないし２ηの範囲の静脈内、筋肉内、又は皮下
注射又は注入によつて与えられる。これらのプロスタサ
イクリン又はプロスタサイクリン型化合物類は、人間に
おける乾癖、アトピ一性皮膚炎、非特異的皮膚炎、原発
性刺激性接触皮膚炎、アレルギ一性接触皮膚炎、皮膚の
基底細胞と鱗細胞の癌、層状魚鱗臥表皮剥脱角化症、前
癌症の太陽誘導の表皮剥脱、非前癌症の表皮剥脱座癒お
よび指漏性皮膚炎、並びに家畜のアトピ一性皮膚炎と疹
癖を含む人問と家畜の増殖性皮膚病の処置に有用である
。これらの化合物はこれらの増殖性皮膚病の症状を軽減
する。例えば乾癖は鱗屑のない乾癖病巣の厚さがそれと
分るほど減少するか、叉は分るほどにではあるが不完全
にきれいになるか、又は完全にきれいになる時に軽減さ
れる。これらの目的には、これらの化合物は、適当な薬
学担体を含む組成物として、例えばペトロラタム、ラノ
リン、ポリエチレングリコール及びアルコールのような
局所用基材を使用する軟こう、ローシヨン、ペースト、
ゼリー、噴霧液、又はエアゾルとして局所用に塗布され
る。

活性成分としてこれらの化合物は組成物の約０．１ない
し約１５重量覧好ましくは約０．５ないし約２％を構成
する。局所投与のほか、適当な無菌塩水組成物を使用し
て、皮膚内へ、病巣内叉は周囲へ、又は皮下へ注射して
よい。プロスタサイクリン又はプロスタサイクリン型化
合物類は、本明細書に参照によつて取入れられている合
衆国特蔚第３８８５０４１号に一般的に従う処置法及び
適量を使用して、膨張その他の不快な影響を含めた咄乳
類の慢性的炎症を抑制するための消炎剤として有用であ
る。

本発明の目的は、薬理学的活性をもつ新規生成物をつく
る方法を提供することである。

本発明は下記式の化合物を用いて出発し、〔式中、Ｌは
、低級アルキレンであり；Ｑ２は、Ｈ／ ′ＩＩ，．Ｒ
で ゛０Ｈ１又はＲ′３ ゝＢＨであり、こＸで、Ｒ３
は水素又は１ないし４個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒｌ６は、（こＸで、Ｒｌ７は水素又は低級アルキルで
ある）であり；であり；Ｒ２５は （こＸで、ＣｇＨ２ｇは低級アルキレンであり、Ｒ５と
Ｒ６は１〜４個の炭素原子のアルキルである。

）又は（こｋで、Ｚはオキサ原子（−Ｃ−）又はＣｊＨ
２ｊを表わし、このＣｊＨ２ｊは低級アルキレンである
）であり、Ｘはトランス−ＣＨ−ＣＨである。

〕（ａ）ヨウ素化の場合には２５℃より低い温度でヨウ
素、ヨウ化カリウム及びアルカリ炭酸塩叉は重炭酸塩を
含有する水溶液系、又はアルカリ金属炭酸控の存在下に
ヨウ素を含有するジクロロメタンの有機溶媒系で、また
臭素化の場合にはＮ−プロムコハク酸イミドを用いてハ
ロゲン化環化を行なつて、下記式の化合物を生成せしめ
、（式中、Ｒ３３はヨード叉はブロモであり、ＬｌＱ２
、Ｒｌ６、＠）、Ｒ２５およびＸは上に定義したものと
同じであり、〜はα又はβ立体配置における結合を示す
）；またハロゲン化環化の後、必要ならば任意にアミン
で処理して酸である化合物をアミド化してアミドを形成
させ、（ｂ）上記工程ａ）の生成物を有機溶媒中で約１
５〜３５℃に於て水素化トリブチル錫試薬で還元的脱ハ
ロゲン化に附して、下記の所望の環状エーテルを生成せ
しめ；また還元的脱・・ロゲン化の後必要ならば任意に
アミンで処理して酸である化合物をアミド化してアミド
を形成させまたは還元的脱ハロゲン化の後必要ならば酸
化プラチナの存在下にＸの二重結合を水素添加し、必要
ならば生成物を分離する、諸工程からなる、下記式の環
状エーテルを製造する方法。

〔式中、Ｌ．Ｑ２、０．Ｒ２５、および〜は上に定義し
たものと同じであり、Ｒｌ６は一ＣＯＯＲｌ７又は （ここでＲｌ７は上に定義の通り、Ｒｌ８は水素、低級
アルキル、ベンジル又はフエニルであり、同じ又は異な
つたものである）であり、Ｘ５はトランス−ＣＨ＝ＣＨ
一叉は−ＣＨ２−ＣＨ２−である〕に関するものである
。

炭素原子は、より長い又はより短かい側鎖中の炭素原子
が通常の規約に従つて「ノル」又は「ホモ」原子と名付
けられる以外は、プロスタン酸（１）のとおりに番号を
付けられる。

例を示すと、ＣｇＨ２８がトリメチレン、Ｑ２が／ＨＯ
Ｈ，．Ｒｌ７がエチル、Ｒ５とＲ６が水素の時に、９−
デオキシ−６ξ・９α一エポキシ一２・３・４−トリノ
ル一ＰＧＦｌエチルエステルを表わす。

Ｒ２５が−ＣＨ２Ｚ〈●２であつて、 Ｑ２ ／ がＨＯＨ，．Ｒｌ７がメチル、Ｒ５とＲ６が水素及びＺ
がメチレンの時に、９−デオキシ−３・４−トランスー
ジデヒドロ一６ξ・９α一エポキシ一１７−フエニノレ
一２・１８・１９・２０−テトラノル一ＰＧＦｌメチル
エステルを表わす。

Ｑ２がＲ３ＯＨｌすなわちＣ−１５ヒドロキシル基がア
ルフア立体配置で側鎖に結合する場合の化合物類につい
ては、Ｃ−１５の立体配置は咄乳類組織から得られるＰ
ＧＥｌのような天然に生ずるプロスタグランジン類の立
体配置と同じであ ＼る。

１５−エピマー化合物類は、Ｑ２がＲ３ＯＨのときに表
わされ、名前につく適当な接頭語によつて「１５−エピ
」又は「１５β」といろいろに確定される。

この技術で知られたように、ＲとＳの指定は隣りの置換
基に左右される。アール・エス・カーン（Ｒ．Ｓ．Ｃａ
ｌｌｎ）等、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．４ｌ巻１１６頁（１
９６４年）を参照。またシクロペンタン環がＣｌＯとＣ
ｌｌとの間で不飽和である場合の対応化合物類も含まれ
る。

また本明細書に明らかにされた化合物類には、Ｃｌ３−
Ｃｌ４のトランス−ＣＨ−ＣＨ一基が−ＣＨ２ＣＨ２−
で置換された場合の９−デオキシ−６・９−エポキシ化
合物が含まれる。更に本明細書で明らかにされた化合物
類には、Ｃ２カルボン酸、エステル叉は塩の基がで置換
されていみ暢合の９−デオキシ−６・９−エポキシ化合
物が含まれる。

単に例示であつて限定されないものとして次式の化合物
類がある。八これらの化合物には、〜がアルフア又はベ
ータ立体配置にある異性体類が含まれる。

これらの異性体の命名はＣ−６のα又はβ置換基とする
か、又は好ましくはＲ及びＳの用法に従う。これについ
ては上に引用されたアール・エス・カーンを参照。ネル
ソン（ＮｅｌｓＯｎ）、Ｊ．Ｍｅｄｉｃ．Ｃｈｅｍ．ｌ
７巻９１１頁（１９７４年）を参照。これらの式は特定
的な光学異性体を表わすが、化合物類はその純粋な形ば
かりでなく、ラセミ混合物又はエナンチオマ一型の混合
物を含めた混合物についても特許請求する意図がある。

Ｒｌ７が水素の時には、薬理学的に受入れられる塩類が
本発明に含まれる。

上記目的に有用なこれらの化合物類の薬理学的に受入れ
られる塩類は、薬理学的に受入れられる金属陽イオン、
アンモニウム、アミン陽イオン、又は第四級アンモニウ
ム陽イオンによるものである。特に好ましい金属陽イオ
ンは、アルカリ金属、例えばリチウム、ナトリウム及び
カリウムから、またアルカリ土類金属、例えばマグネシ
ウム及びカルシウムから誘導されるものであるが、但し
その他の金属例えばアルミニウム、亜鉛及び鉄の陽イオ
ン型は本発明の範囲内に入る。

薬理学的に受入れられるアミン陽イオンは第一級、第二
級、又は第三級アミンから誘導されるものである。

適当なアミン類の例はメチルアミン、ジメチルアミン、
トリメチルアミン、エチルアミン、ジブチルアミン、ト
リイソプロピルアミン、Ｎ−メチルヘキシルアミン、デ
シルアミン、ドデシルアミン、アリルアミン、クロチル
アミン、シクロペンチルアミン、シンクロヘキシルアミ
ン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、α〜フエニル
エチルアミン、β−フエニルエチルアミン、エチレンジ
アミン、ジエチレントリアミン等、約１８個までの炭素
原子を含有する脂肪族、脂環式、及び芳香脂肪族アミン
類、並びに複素環式アミン類、例えばピペリジン、モル
ホリン、ピロリジン、ピペラジン及びそれらの低級アル
キル誘導体類、例えば１−メチルピベリジン、４−エチ
ルモルホリン、１−イソプロピルピロリジン、２−メチ
ルピロリジン、１・４−ジメチルピペラジン、２メチル
ピペラジン等、並びに水に溶解するか又は親水性の基を
もつアミン類、例えばモノ一、ジ一及びトリエタノール
アミン、エチルジエタノールアミン、Ｎ−ブチルエタノ
ールアミン、２−アミノ−１−ブタノール、２−アミノ
−２−エチル−１・３−プロパンジオール、２−アミノ
−２−メチル−１−プロパノール、トリス（ヒドロキシ
メチル）アミノメタン、Ｎ−フエニルエタノールアミン
、Ｎ−（ｐ一第三アミルフエニノ（ハ）ジエタノールア
ミン、ガラクタミイ、Ｎ−メチルグリカミン、Ｎ−メチ
ルグルコサミン、エフエドリン、フエニルエフリン、エ
ピネフリン、プロカイン等である。適当な薬理学的に受
入れられる第四級アンモニウム陽イオン類の例は、テト
ラメチルアンモニウム、エトラエチルアンモニウム、ベ
ンジルトリメチルアンモニウム、フエニルトリエチルア
ンモニウム等である。

新規５・６−ジヒドロープロスタサイクリン型化合物類
ベプロスタサイクリン又はプロスタサイクリン型化合物
に対して上に述べた同じ薬理学的性状を定量的にもつて
おり、上記と同じ目的に同じやり方で使用できる。

しかし、まつたく驚いたことには、これらの新規５・６
−ジヒドロープロスタサイクリン型化合物は、プロスタ
サイクリン様の生物学的応答を起す効力については実質
的により特異的である。従つて、これらＯ析規プロスタ
サイクリン類似体の各々は、上に示した薬理学土の目的
の少なくとも一つに対してプロスタサイクリンより有用
である。その目的に対して新規類似体を使用する結果、
同じ目的にプロスタサイクリンを使う時より、望ましく
ない副作用がより小さくなる。そのうえ、その持続的作
用のため、望んでいる結果を達成するのに、しばしば新
規類似体のより少ない使用回数及び使用量を用いること
ができる。これらの５・６−ジヒドロープロスタサイク
リン型化合物は、上記の生体内叉は試験管内応用で血小
板凝集の抑制に特に有用である。

生物学的応答の特異性、効力、及び作用期間の最適組合
せを得るには、本発明化合物の範囲内のある種の化合物
が好まれる。

例えばＲ３が水素又はメチルであるのが特に好ましい。
経口投与には、Ｒｌ６が であるのが好ましく、ここでＲｌ８は水素、低級アルキ
ル、ベンジル又はフエニル、特に水素又は１〜４個の炭
素原子のアルキル、なかでも水素叉はメチルであり、両
Ｒｌ８は同じ又は別であることである。

Ｒ２５が の時には、ＣｇＨ２８が２〜４個の炭素原子のアルキレ
ンであること、特にそれがトリメチレンであることが好
ましい。

Ｒ５とＲ６が水素、メチル、エチルであることが更に好
ましい。Ｒ５とＲ６が水素でない時には、Ｒ５とＲ６の
両方がメチルであるのが好ましい。Ｒ２５がｎ−ペンチ
ルであるのが特に好ましい。ｚがＣｊＨ２ｊの時には、
ＣｊＨ２ｊが、メチレン、又はエチレンであるのが好ま
しい。

Ｒ２５がであるのが特に好ましい。であるのが好ましい
。

Ｌが一（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４一又は−（ＣＨ
２）５−、及び特に一（ＣＨ２）３−であるのが好まし
い。

本発明の環式エーテル類をつくる方法は 式 の化合物の還元性脱ハロゲン化による。

式中Ｌは低級アルキレン、Ｑ２はＨ 〜 Ｈ，．Ｒ３ ＯＨｌ ／″ ＼ 又はＲ３ＯＨ（Ｒ３は水素又はＣ１〜４アルキル）、Ｒ
ｌ６は−ＣＯＯＲｌ７（Ｒｌ７は水素又は低級アルキル
）、ＣＣｇＨ２ｇ ＣＨ３（ＣｇＨ２８は低級アルキレ ンでＲ５、Ｒ６はＣ１〜４アルキル）、叉はＣＨ２−Ｚ
−《 》（Ｚはオキサ（−０−）又はＣｊＨ２ｊでＣｊ
Ｈ２ｊは低級アルキレン）、Ｘはトランス−ＣＨ−ＣＨ
−であり、〜はアルフア叉はベータ立体配置での結合を
示す。

図Ｈは、式ＬのＰＧＦ２。

型化合物が（ａ）・・ロゲン化及び環化されて式ＬＸＩ
Ｕ化合物を生じ、化合物ＬＸＩ［［が還元性脱ハロゲン
化にかけられて式ＬＸ［Ｖ′生成物を生ずる段階を示す
。図Ｈで用語は上の化合物ＬＸｌ［．に対して定義され
ている。式Ｌ出発材料はプロスタグランジン類又はプロ
スタグランジン様材料で、この技術で知られているか、
又はこの技術で知られた方法によつて容易に入手できる
。［有］とＱ２の水酸基が封鎖されているような化合物
を使用してよい。例えばＰＧＦ２ａについては、合衆国
特許第３７０６７８９号を参照。

１５−メチル−及び１５−エチル−ＰＧＦ２ａについて
は、合衆国特許第３７２８３８２号を参照。

本発明以外の化合物で出発して反応を行う場合にも例え
ば１６・１６−ジメチル−ＰＧＦ２ａについては、合衆
国特許第３９０３１３１号を参照。１６・１６−ジフル
オロ−ＰＧＦ２。

については、合衆国特許第３９６９３８０号を参照。２
−デカルボキシ一２−ヒドロキシメチル化合物について
は合衆国特許第３６３６１２０号を参照。

２−デカルボキシ一２−テトラゾリル誘導体については
、合衆国特許第３８８３５１３号と第３９３２３８９号
を参照。

２・３−ジデヒドロ−ＰＧＦ２ａについてはタウエンド
・フアームドツク４６４９７Ｗとドイツ公開特許公報第
２４６０２８５号を参照。

１１−デオキシ−１１−ヒドロキシメチル−ＰＧＦ２。

については合衆国特許第３９３１２８２号と第３９５０
３６３号を参照。１６−メチレン−ＰＧＦ２ａについて
は、タウエンド・フアームドツク１９５９４Ｗと合衆国
特許第３９５３４９５号を参照。

１７・１８−ジデヒドロ−ＰＧＦ２（ｉ化合物について
は、合衆国特許第３９２０７２６号を参照。

３−（叉は４−）オキサ−１７・１８−ジデヒドロ−Ｐ
ＧＦ２ａ化合物については、合衆国特許第３９２０７２
３号を参照。

１５−オキソ一ＰＧＦ２。

については、合衆国特許第３７２８３８２号を参照。

１５−デオキシ ＰＧＦ２。

については、タウエンド・フアームドツク第０９２３９
Ｗを参照。１１−デオキシ−１５−デオキシ−ＰＧＦ２
ａについては、タウエンド・フアームドツク第０５６９
４Ｕ号と合衆国特許第３８５３９５１号を参照。

ω−ホモＰＧＦ２ａ化合物についてはタウエンド・フア
ームドツク第０４７２８Ｗを参照。

２−デカルボキシ一２−アミノ−ＰＧＦ２ａ化合物につ
いては、本明細書の調製例１を参照。

１６−フエノキシ一１７・１８・１９・２０−テトラノ
ル一ＰＧＦ２ａについては、タウエンド・フアームドッ
ク第７３２７９Ｕ号を参照。

１７−フエニル一１８・１９・２０−トリノル一ＰＧＦ
２ａについては、合衆国特許第３９８７０８７号を参照
。

１３−シス一ＰＧＦ２ｃｔについては、合衆国特許第３
９３２４７９号を参照。

１３・１４−ジデヒドロ−ＰＧＦ２ａについては、ダウ
エントフアームドツク第２０７１７Ｘ号と第５９７１５
Ｘ号を参照。

１１−デオキシ−ＰＧＦ２ａについては、タウエンド・
フアームドツク第１０６９５Ｖ号を参照。

ＰＧＤ２については、合衆国特許第３７６７８１３号を
参照。

２ａ・２ｂ−ジホモ−ＰＧＦ２ａについて哄タウエンド
・フアームドツク第６１４１２Ｓ号を参照。

３−オキサ−ＰＧＦ２ａについては、合衆国特許第３９
２３８６１号を参照。

３−オキサ−１７−フエニル一１８・１９・２０−トリ
ノル一ＰＧＦ２ａについては、合衆国特許第３９３１２
８９号を参照。

２・２−ジフルオロ−ＰＧＦ２ａについては、合衆国特
許第４００１３００号を参照。

１１β一ＰＧＦ２。

については、合衆国特許第３８９０３７１号を参照。

及び１１β−１７−フエニル一１８・１９・２０−トリ
ノル一ＰＧＦ２ａについては、タウエンド・フアームド
ツク第１３０９０Ｘ号を参照。図Ｈの段階ａで、出発材
料Ｌを・・ロゲ７化及び環化にかけると、式ＬＸハロ化
合物を生ずる。

関連する環化手順については、スタニネツツ（Ｓｔａｎ
ｉｎｅｔｓ）及びシロブ（ＳｈｉｌＯｖ）、Ｃｈｅｍ．
Ａｂｓ．６４巻１２６２５ｈ頁（１９６６年）を参照。
ヨード化には、沃素、沃化カリウム、及びアルカリ炭酸
塩又は重炭酸塩を含有する水溶液系、又はアルカリ金属
炭酸塩の存在下に沃素を含有す，るジクロロメタンのよ
うな有機溶媒系が用いられる。反応は２５℃より低温で
、好ましくは約０〜５℃で１０〜２０時間実施される。
次に亜硫酸ナトリウムと炭酸ナトリウムとで反応を停止
させ、式ＬＸ化合物を反応混合物から分離する。臭素化
には、Ｎ−プロモサクシンイミドが用いられる。フイー
ザ一等「有機合成試薬」第十巻７４及び７８頁、第四巻
５１頁、ジヨン・ウイリ一・アンド・サンズ社、ニユー
ヨーク、を参照。図Ｈの段階ｂで、ハロ化合物ＬＸｎＩ
を還元性脱ハロゲン化にかける。

有用な試薬は水素化トリブチル錫である。特に好ましい
ものは、塩化トリフ ４チル錫と水素化アルミニウムリ
チウムとから新しくつくられる水素化トリブチル錫であ
る。反応は、ベンゼンのような溶媒中で、約１５〜３５
℃で行なわれ、ＴＬＣによつて監視される。次に、任意
の封鎖基はこの技術で知られた方法によつて除去され、
生成物は本明細書で記載の、叉はこの技術で知られた方
法、例えばシリカゲル上のクロマトグラフイによつて単
離される。

式ＬＸＶＩ［のアミド類をつくる好ましい方法は、図１
に示す段階による。

ハロ酸ＬＸＶはアミドＬＸＶＩに転化され、次に還元性
脱ハロゲン化により式ＬＸアミドに転化される。アミト
イヒをするにはアセトニトリルとアンモニア又はアルキ
ルアミンで処理し約２５℃に温まるようにして行う。図
１で、Ｒｌ８は水素、低級アルキル、ベンジル又はフエ
ニルで、同じ又は別のものである。またＣｌ３−Ｃｌ４
基が−ＣＨ２−ＣＨ２−である基は大気圧に於ける酸化
プラチナの存在下での又は木炭上等のパラジウム触媒の
存在下での二重結合の水素添加により得られる。

実施例 １ ９−デオキシ−６ζ・９α一エポキシ一ＰＧＦｌメチル
エステル混合異性体１．図Ｈ参照。

最初に式Ｌ・・口化合物が製造される。１０ｄのメタノ
ール中のＰＧＦ２。

、１１・１５−ビステトラヒドロピラン一２−イルエー
テル（２．１７）の溶液が２０ｄのジアゾメタンのジエ
チルエーテル溶液で約２５℃で１５分間メチルエステル
への変換がなされる。その後、混合物は油に濃縮される
。生じる１１・１５−ビステトラヒドロピラン一２−イ
ル一ＰＧＦ２ａメチルエステル（２．０７）の２３ｍ１
の水中に懸濁されたものは、重炭酸ナトリウム（０．７
７）で処理され氷浴中で冷やされる。生じる溶液に、ヨ
ウ化カリウム（１．９３７）とヨウ素（２．２８ｆ）が
加えられ、攪拌が１６時間約０℃で続けられる。その後
１０ｍ１水中の亜硫酸ナトリウム（１．６６？）と炭酸
ナトリウム（０．７６７）が加えられる。数分後に混合
物はクロロホルムで抽出される。有機層は塩水で洗われ
、硫酸ナトリウム上で乾燥され、濃縮されて主として式
ＬＸヨード化合物をビス（テトラヒドロピラン一２−イ
ルエーテル）の混合異性体２．２７の油として生成し、
これはＲｆＯ．７５（Ａ−系中のシリカゲルＴＬＣ）で
ある。２．土の式ＬＸ９−デオキシ−６ξ・９α一エポ
キシ一５−ヨード−ＰＧＦｌメチルエステル、ビステト
ラヒドロピラニルエーテル（２．２７）が１５ｍ１のベ
ンゼン中に溶解され、１５ｍ１の水素化トリブチル錫エ
ーテル溶液（塩化トリブチル錫及び水素化アルミニウム
リチウムから新たに調製され、約０．１４５７／ｍｌ含
む）で２０分間かけて滴下添加により処理され、約３０
分後追加の２０ｍ１のエーテル中水素化トリブチル錫が
加えられ１時間攪拌が続けられる。

反応混合物は濃縮される。上の残留物は主に式ＬＸ［Ｖ
′メチルエステルのビステトラヒドロピラニルエーテル
であるが次の様に表題化合物に変換される。

油性残溜物は４０ｍ１の酢酸一水−テトラヒドロフラン
（２０：１０：３）で約１６時間２５℃で処理される。
次いで２５０ｍ１のトルエンが加えられ混合物は濃縮さ
れ、この手順が再度繰返される。残溜物は再び４０ｍ１
の酢酸一水−テトラヒドロフラン（２０：１０：３）中
で４０〜４５℃で２時間処理され、２５０ｍ１のトルエ
ン中に取込まれ、濃縮される。残渣は２５７ｎ１のジク
ロルメタン中に溶解され、シリカゲルクロマトグラフイ
一にかけられて酢酸エチル（５０〜８０％）−スケリソ
ルブＢで溶離される。一つのフラクシヨン０．７７ｙは
再びシリカゲルクロマトグラフイ一にかけられアセトン
（２０〜４０％）−ジクロルメタンで溶離され、式一９
−デオキシ−６ξ・９α一エポキシ一ＰＧＦｌメチルエ
ステル混合異性体０．１９７を生成し、これは、Ｒｆは
０．２６（酢酸エチル中のシリカゲルＴＬＣ）であり、
〔（１Ｄ＋２７中（クロロホルム）、ＮＭＲピークは０
．９、１．１５−２．８、３．３−４．４、３．８、４
．６３及び５．６５〜５．８５δ、また質量スペクトル
のピークは（ＴＭＳ誘導体）５１２、４９７、４８１、
４４１、３９１、３５１、３２５、及び３２３、また高
分解質量スペクトルピークは５１２．３３３３に有する
。３．上の式メチルエステルは式酸に次の様に変換され
る。

３０ｍ１のメタノール中のメチルエステル（１．０７）
の溶液が２０ｍ１の３Ｎ水酸化カリウムで約２５℃で１
．５時間処理される。

その後、混合物はＰＨｌに４５ｍ１の２Ｎ硫酸水素カリ
ウムを用いて酸性とし５０ｍ１の水で希釈される。混合
物は塩化ナトリウムで飽和され酢酸エチルで抽出される
。有機層は塩水で洗われ、硫酸ナトリウムで乾燥され、
濃縮されて式一遊離酸を含む油を生成しこれは徐々に結
晶化する。生成物はシリカゲルクロマトグラフイ一にか
けられ、アセトン（３０〜５０％）−ジクロルメタンで
溶離し、表題化合物９−デオキシ−６ξ・９α一エポキ
シ一ＰＧＦｌ。、混合されたより極性の小さいのとより
極性の高い異性体０．８４７を生成し、融点、７９．２
〜８４．５℃であり、赤外吸収を３３４０、３２２０１
２６２０、１７１５、１６９５、１３６０１１３２０、
１２３５、１２１０１１０８０、９９０１９７５及び９
５０ＣＴＩ１−１に有し、００＋２８（クロロホルム）
及び質量スペクトルピーク（ＴＭＳ誘導体）を５５５、
４９９、４８０１４６５、４０９及び１７３に、また高
分解質量スベクトルビークは５７０．３５６９に有する
。

実施例１の手順に従うがＰＧＦ２ａ、１１・１５−ビス
テトラヒドロピラン一２−イルエーテル出発物質を次の
式Ｌ″化合物又はそれらのＣ−１１及びＣ−１５エーテ
ルに置換えて、対応する式ＬＸ［［［ ヨード化合物が
得られる。１５−メチル−ＰＧＦ２ａ ｌ５−エチル−ＰＧＦ２ａ ｌ６・ １６−ジメチル−ＰＧＦ２ｃｔ ｌ６・１６−ジフルオロ−ＰＧＦ２ａ ｌ６−フエノキシ一１７・１８・１９・２０ーテトラノ
ル一ＰＧＦ２。

ｌ７−フエニル一１８・１９・２０−トリノル一ＰＧＦ
２α１１−デオキシ−ＰＧＦ２ａ ２ａ・２ｂ−ジホモ−ＰＧＦ２。

３−オキサ−ＰＧＦ２ａ ３−オキサ−１７−フエニル一１８・１９・２０−トリ
ノル一ＰＧＦ２ａその後、実施例１の還元的脱・・ロゲ
ン化手順及びそれに続く生成物のまとめ上げに従い、対
応する式ＬＸＩＶ生成物がより極性の小さい及びより極
性の高い異性体混合物として得られる。

９−デオキシ−６ξ・９α一エポキシ一１５−メチル−
ＰＧＦｌ９−デオキシ−６ξ・９α一エポキシ一１５一
エチル一ＰＧＦｌ９−デオキシ−６ξ・９α一エポキシ
一１６・１６−ジメチル−ＰＧＦｌ９−デオキシ−６ξ
・９α一エボキシ一１６・１６−ジフルオロ−ＰＧＦｌ
９−デオキシ−６ξ・９α一エポキシ一１６一フエノキ
シ一１７・１８・１９・２０−テトラノル一ＰＧＦｌ９
−デオキシ−６ξ・９α一エポキシ一１７−フエニル一
１８・１９・２０−トリノル一ＰＧＦｌ９−デオキシ−
６ξ・９α一エポキシ一１１デオキシ−ＰＧＦｌ９−デ
オキシ−６ξ・９α一エポキシ一２α・２ｂ−ジホモ−
ＰＧＦｌ９−デオキシ−６ξ・９α一エポキシ一３−オ
キサ−ＰＧＦｌ９−デオキシ−６ξ・９α一エポキシ一
３−オキサ−１７−フエニル一１８・１９・２０一トリ
ノル一ＰＧＦｌ大施例 ２ ９−デオキシ−６ξ・９α一エポキシ一ＰＧＦｌメチル
エステル混合異性体（実施例１の中の化合物）１．図Ｈ
参照。

またＯ上のＲ４及びＱ２を水素であると考える。最初に
式ＬＸ［［［・・口化合物が製造される。１２５ｍ１の
ジクロルメタン中のＰＧＦ２。

のメチルエステル（９．０ｆ７！）の、氷浴中で冷却さ
れた、溶液が無水炭酸ナトリウム（５．３ｙ）及びヨウ
素（６．３５ｙ）で処理され１時間攪拌される。そこで
１６時間攪拌をしている間に２５℃にまで温まるままに
される。反応混合物は２５０ｍ１のジクロルメタンで希
釈され、次いで１００ｍ１１の１０％水性亜硫酸ナトリ
ウムが加えられる。ヨウ素の色が消失した時有機層は分
離され、水相はジクロルメタンで抽出される。有機層は
合わせられ、塩水で洗われ、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
れ濃縮される。生じる油１３．５７はシリカゲルクロマ
トグラフイ一にかけられアセトン（２０〜５０％）−ジ
クロルメタンで溶離して式Ｌの９−デオキシ−６ξ・９
α一エポキシ一５−ヨード−ＰＧＦｌメチルエステル混
合異性体４．７６ｙを生成し、これはＲｆＯ．４Ｏ（ア
セトンージクロルメタン（３：７）中のシリカゲル上Ｔ
ＬＣ）、〔司Ｄ＋２２７（クロロホルム）、質量スペク
トルピーク（ＴＭＳ誘導体）を６２３、５６７、５４８
、５１７、５１１、４７７、４５１、５２１、１９９及
び１７３に、また高分解能質量分析ピークを６３８．２
３１４に、赤外吸収ピークを３３８０１２９６０１２９
４０、２８６０１１７４０１１４４０１１３６５、１２
３０１１１９５、１１７５、１０７５、１０５５及び１
０２０ｃ７ｎ−１に有する。

２．次に上記表題化合物がつくられる。

１０ｍ１のベンゼン中の上記式ＬＸ［［［５−ヨード化
合物（０．９８７）の溶液が約１５℃で５ｍ１の２・２
ーアゾビス−（２−メチルプロピオニトリル）で処理さ
れ、４ｍ１のジエチルエーテル中の０．５８７の水素化
トリブチル錫の溶液が約２分間かけて滴下添加される。

混合物は約２５℃まで１．２５時間攪拌する間に温まる
に任かされる。別の分量の水素化トリブチル錫（０．５
８７）が加えられ攪拌は０．７５時間続けられる。反応
混合物は濃縮され、次に２５ｍ１のスケリンルブＢ及び
２５ｍｉの水で希釈され、０．５時間攪拌され珪藻土を
通して▲過される。水性層は有機層の水性洗液と共に５
０ｍ１の酢酸エチルと混合され、塩化ナトリウムで飽和
さ枳 ０．５時間攪拌される。有機層は水層の酢酸エチ
ル洗液と共に、叉スケリソルプＢ中の溶液を含めて硫酸
ナトリウム上で乾燥され濃縮される。生じる油はシリカ
ゲルクロマトグラフイ一にかけられ、アセトン（２５〜
５０％）−ジクロロメタンで溶離して上記表題化合物混
合異性体０．４８７を生成し、これは実施例１の生成物
と同じ性質を有している。実施例 ３ ９−デオキシ−６ξ・９α一エポキシ一１７−フエニル
一１８・１９・２０−トリノルＰＧＦｌメチルエステル
混合異性体１．図Ｈを参照。

最初に式ＬＸ［Ｉ［ ５−ヨード化合物が製造される。
２５ｍ１のジクロロメタン中の１７−フエニル一１８・
１９・２０−トリノル一ＰＧＦｌｃｔメチルエステル（
２．３ｆ）の、氷浴中で冷やされた溶液が無水炭酸ナト
リウム（１．０６ｙ）及びヨ一素（１．２７７）で処理
され１時間攪拌される。

然る後混合物は２５℃まで１６時間攪拌する間に温まる
に任かされる。反応混合物は５０ｍ１のジクロルメタン
で希釈され、２０Ｔｎ１の１０％水性亜硫酸ナトリウム
で処理される。ヨウ素の色が消失した後、有機層はジク
ロルメタンによる水性層の有機の抽出物と一緒に乾燥さ
れ淡黄色油２．６４７に濃縮される、油はシリカゲルク
ロマトグラフイ一にかけられ式ＬＸ９−デオキシ−６ξ
・９α一エポキシー５−ヨード−１７−フエニル一１８
・１９・２０−トリノル一ＰＧＥｌメチルエステル混合
異性体１．５７ｔを生成し、これはＲｆＯ．２４（アセ
トンージクロルメタン（３：７）中のシリカゲルＴＬＣ
）と、ＮＭＲピークを１．５〜２．１、２．１〜２．８
、３．５、３．６６、３．７〜４．２、４．３〜４．６
、５．４〜５．７及び７．２δに、質量スベクトルピー
ク（ＴＭＳ誘導体）を６５７、５８２、５６７、５４５
、４７７、４５５、３８９、３７７及び２５９に、又赤
外吸収を３３９０１１７３５、１６００１１４９５、１
４５５、１４３５、１３６０１１３０５及び９７５に有
する。）．．次に上記表題化合物が造られる。

９ＷＬ１のベンゼン中の上記式ＬＸｎＩ５−ヨード化合
物（１．０７）の溶液が３ηの２・２−アゾビス−（２
一メチルプロピオニトリル）で処理され、この冷混合物
に１０ＴＩ１１の水素化トリブチル錫（新しく製造され
約０．１４５／ｍｌ含有）のエーテル溶液が約５分間か
けて滴下添加される。

混合物は２２〜２５℃に温まるに任かされＴＬＣで反応
完了が示されるまで約４５分間攪拌される。混合物は濃
縮され、残留物は２５ｍ１のスケリソルブＢ及び２５ｍ
１の水と共に０．５時間攪拌される。水層はスケリソル
ブＢ層の水洗液と共に塩化ナトリウムで飽和され酢酸エ
チルで抽出される。有機層は水層の酢酸エチル抽出物と
共に乾燥され油０．８７７に濃縮される。油はシリカゲ
ルクロマトグラフイ一にかけられてアセトン（２０Ｏソ
〜５０％）−ジクロルメタンで溶離されて、上記表題化
合物極性の高い異性体と低い異性体の混合物０．５６８
７を生成し、これはＲｆＯ．１７（アセトンージクロル
メタン（３：７）中のシリカケルＴＬＣ）と、ＮＭＲピ
ークを１．２〜２．９、３．６９、３．７〜４．６、５
．４〜５、６５及び７．２δに、質量スペクトルピーク
を５４６、５３１、５１５、４５６、４４１、４３２、
４２５その他に、また赤外吸収を３４００１１７３５、
１４９５、１４５０１ １４３５、７５０その他の？−
１に有する。

実施例 ４（１） （１） ５ξ−ヨード−９−デオキシ−６ξ・９α−エ
ポキシ−ＰＧＦ１混合異性体（式ＬＸｍ［Ｒ１６は−Ｃ
ＯＯＨ）２５ｍｌのメタノ一ル中の式ＬＸ■ ５ξ−ヨ
ード−９−デオキシ−６ξ・９α一エポキシーＰＧＦ１
メチルエステル混合異性体（実施例２１．００７）の溶
液がＯ℃で２０ｍｌの３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で処
理される。

１５分後、冷却浴は除かれ攪拌が２時間続けられる。

砕き氷が硫酸水素カリウム水溶液と一緒に加えられて酸
性にされる。混合物は酢酸エチルで抽出され有機層は塩
水で洗浄され硫酸マグネシウム上で乾燥され濃縮される
。残留物は酸洗浄シリカゲルを用いて、シリカゲルクロ
マトグラフイーにかけられ、アセトン（４０〜１００％
）一塩化メチレンで溶離される。表題化合物の混合異性
体からなるものが得られ、これは０Ｄ−＋２００（ｃ＝
Ｏ．９９２クロロホルム中）を有し、赤外吸収を３３６
０、２９２０、２８６０１２６４０，１７３０１１７１
０、１４５５、１４１０、１３８０、１２３５、１１８
５、１０７５、１０５０及び９７０ｃｌｎ−１に有し、
また質量スぺクトルのピークを６９６．２５５４、６８
１、６２５、６０６、５６９、５３５、４７９及び１７
３１ｌＣ有する。実施例 ５ （１） （５Ｓ・６Ｓ）−５−ヨード−９−デオキシ−
６・９α一エポキシ−ＰＧＦ１メチルエステル、より極
性の小さい異性体、及び（５Ｒ・６Ｒ）−５−ヨード−
９−デオキシ−６・９α−エポキシ−ＰＧＦ１メチルエ
ステル、より極性の大きい異性体（式ＬＸ■）６０ｍｌ
の水中のＰＧＦ２ａのメチルエステル３．Ｏ７の懸濁液
が炭酸ナトリウム（１．７ｙ）で処理され氷浴中で冷却
される。

生じる溶液中にヨウ化カリウム（２．７７）及びヨウ素
（４．１４７）が加えられ攪拌が３時間約０℃で続けら
れる。その後、亜硫酸ナトリウム（２．５７）及び炭酸
ナトリウム（０．８ｙ）が加えられ混合物が脱色される
。数分後に混合物はクロロホルムで抽出される。有機層
は塩水で洗われ、硫酸ナトリウム上で乾燥され、濃縮さ
れて表題化合物の混合異性体の油を生成し、これは更に
シリカゲルクロマトグラフイーで塩化メチレン（１５〜
５０％）−アセトンで溶離して精製され、より極性の小
さい（５Ｓ・６Ｓ）表題化合物０．２９７を生成し、こ
れはＲｆＯ．４４（酢酸エチル中のシリカゲルＴＬＣ）
を有し、又より極性の大きい（５Ｒ・６Ｒ）表題化合物
は３．３６ｙを生成し、これはＲｆＯ．４１（酢酸エチ
ル中シリカゲルＴＬＣ）を有する。辷施例 ５ ２） ９−デオキシ−６・９α一エポキシ−ＰＧＦ１、
メチルエステル、より極性の小さい異性体及びより極性
の大きい異性体図Ｈを参照。

３ｍｌの無水エタノ一ル中の式ＬＸ［［［ヨードエーテ
ルのより極性の小さい異性体（実施例５（１）、Ｏ．２
４７ｔ）の溶液が塩化トリブチル錫（０．１２ｙ）、次
に３ｍｌの無水エタノ一ル中の水素化ホウ素ナトリウム
（０．０５０７）の新しく造られた溶液で処理される。

４５分後、反応混合物は酢酸エチルと水で希釈される。

有機層は分離され、洗浄され乾燥され、油０．１４ｙに
濃縮され、これは融点７７〜７℃で、（ロ）Ｄ−＋１３
°（Ｃ＝Ｏ．８２４５、クロロホルム中）、ＮＭＲ（−
０−７ ５．５５、３．７〜４．５、３．７、４．５、
３．１、２．１〜２．５及び０．９８にＲｆＯ．４０（
アセトンー塩化メチレン（１：１）中シリカゲルＴＬＣ
）を有する。同様に上記の手順に従うがより極性の大き
い式ＬＸＩＩヨードエーテルから出発して油０．１４ｙ
が得られ、これはジエチルエーテルーヘキサンで結晶化
され、融点約２６℃、０Ｄ＝＋２３°（Ｃ＝０．９８１
５、クロロホルム中）、本質的に上記極性の小さい異性
体のものと同じＮＭＲピーク、ＲｆＯ．３７（アセトン
ー塩化メチレン１：１中のシリカゲル上ＴＬＣ）、質量
スペクトルピーク５１２、３３５６、４９７、４８１、
４４１、３９１、及び１７３を有する。実施例 ４ （２） ９−デオキシ−６・９α一エポキシ一ＰＧＦｌ
アミド、より極性の小さい及びより極性の大きい異性体
（式ＸＸＶＩＩ）１．図１参照。

最初に式ＬＸＶＩ５−ヨード−９−デオキシ−６・９α
一エポキシ一ＰＧＦｌアミド、より極性の小さい及びよ
り極性の大きい異性体が製造される。５０ｍｅのアセト
ン中の式ＬＸＶヨード−エーテル酸、混合異性体（実施
例４（１）、５．０ｙ）の溶液）が約−１０℃に冷却さ
れ３．０ｍ１のトリエチルアミン及び３．０ｍ１のイソ
ブチルクロルホルメートで処理される。

５分後、１００ｍ１のアンモニアで飽和されたアセトニ
トリルが加えられ、反応混合物は約２５℃に温まるよう
にしておく。

混合物は沢過され沢液は濃縮される。残留物は酢酸エチ
ルと水中に取り入れられる。有機層は水洗され硫酸マグ
ネシウム上で乾燥され、濃縮される。残留物はシリカゲ
ルクロマトグラフイ一にかけられアセトン（２５〜１０
０％）一塩化メチレンで溶離される。式ＬＸＶｌＩヨー
ド−エーテルアミドのより極性の小さい異性体が０．０
２７得られこれはＲｆＯ．４Ｏ（アセトン中シリカゲル
ＴＬＣ）を有し、又、より極性の小さい及びより極性の
大きい異性体混合物のフラクシヨン２．２７が得られ、
またより極性の大きい異性体１．５ｙが得られ、これは
ＲｆＯ．３７（アセトン中シリカゲルＴＬＣ）を有し、
赤外線吸収を３２５０１３１５０１１６６０、１６１０
、１０８５、１０６５、１０５０及び９６５（７１Ｌ−
１に、またＮＭＲピークを６．４、５．５、３．５〜４
．７及び０．９δに持つ。

２．１５ｍ１のエタノール中の式−ＬＸ５−ヨード−９
−デオキシ−６・９α一エポキシ一ＰＧＦｌｃｔアミド
混合異性体（上記実施例４（２）−１、０．４８ｙ）の
混合物が約２５℃で約０．５ｍ１の塩化トリブチル錫と
５ｍ１のエタノール中の水素化ホウ素ナトリウム（０．
１０ｙ）の混合物で処理される。

反応はＴＬＣ（アセトン申のシリカゲル）゜６旦跡され
る。約３０分後追加の０．７５ｍｔの塩化トリブチル錫
が加えられ、そして更に４５分攪拌の後、０．１５ｙの
水素化ホウ素ナトリウムが加えられる。更に１時間の後
反応はＲｆ−０．４９で示される様に完了する。反応混
合物は氷と水で希釈され酢酸エチルで抽出される。有機
層は塩水で洗われ、乾燥され、濃縮される。残渣はシリ
カゲルクロマトグラフイ一にかけられアセトン（５０〜
１００％）一塩化メチレンで溶離される。極性の小さい
ものとより極性のものの混合物からなるフラクシヨン０
．１７７が得られ、それとより極性の高い異性体０．１
８７からなる別のフラクシヨンが得られる。より極性の
小さい異性体はＲｆＯ．４６（アセトン中で２回シリカ
ゲル上で行つたＴＬＣ）を有する。より極性の大きい異
性体はＲｆＯ．４３（アセトン中２回シリカゲル上で行
つたＴＬＣ）と赤外吸収３２７５、３０６０、１６８０
、１６４０１１６１０１１３００１１２７５、１２２５
、１１６０、１１３０１１０８０、１０４５、９７０、
９１０及び７７５ＣＴ１ｔ−１。

辷施例 ６ ９−デオキシ−６ξ・９α一エポキシ一ＰＧＦｌメチル
アミド混合異性体（式ＬＸＶＩ［：ーつのＲｌ８は水素
他方のＲ，８はメチル）１．図１参照。

最初に式ＬＸＶＩ５ξ−ヨード−９−デオキシ−６ξ・
９α一エポキシ一ＰＧＦｌメチルアミド混合異性体が製
造される。５０ｍ１のアセトン中の式ＬＸ〜″ ５ξ−
ヨード−９−デオキシ−６ξ・９α一エポキシ一ＰＧＦ
ｌ混合異性体（参考例１５、４．６６７）の溶液が１．
４２ｍ１のトリエチルアミンで処理され−５℃に冷却さ
れる。

そこで１．３ｍ１のクロル蟻酸イソブチルがＯ℃で５分
間攪拌しながら加えられ次にアセトニトリル中３．Ｍメ
チルアミン２５ｄが加えられる。溶液は２０分間以上攪
拌され、その間約２５℃に温められる。混合物は沢過さ
れ濃縮される。油性残留物は塩化メチレンとすりつぶさ
れ沢過されて沈殿が除かれる。沢液はシリカゲルクロマ
トグラフイ一にかけられアセトン（５０−９０％）一塩
化メチレンで溶離されて５ξ−ヨード−９−デオキシ６
ξ・９α一エポキシ一ＰＧＦｌメチルアミド混合異性体
３．４５ｔを生成し、これはＮＭＲピークを６．３、５
．４〜５．７、３．２〜４．７、２．７８及び０．７〜
２．６５δに有する。

２．１５ｍ１のメタノール中の上記式５ξ−ヨード−９
−デオキシ６ξ・９α一エポキシ一ＰＧＦｌメチルアミ
ド混合異性体（０．６７７）が約２５℃で１．５ｍ１の
塩化トリブチル錫で処理され、その後水素化ホウ素ナト
リウム（０．３５７）が１５分以内に滴下添加される。

１時間後に追加の０．７５ｍ１の塩化トリブチル錫が加
えられ攪拌が１６時間続けられる。

次いで別の０．１５７の水素化ホウ素ナトリウムが加え
られ攪拌が１５分間続けられる。反応混合物は７５ｍ１
の塩水で希釈され、酢酸エチルで抽出される。有機層は
分離され塩水で洗われ硫酸ナトリウムで乾燥され濃縮さ
れる。残留物はシリカゲル上でクロマトグラフにかけら
れアセトン（２５〜７５％）一塩化メチレンで溶離され
表題化合物を混合Ｃ−６異性体として０．４６７生成し
、これは質量スペクトルピークを５１１．３５２０に、
またＮＭＲピークを６．７、５．３〜５．７、３．３〜
４．６、２．７６及び０．７〜２．６δに持つ。実施例
７ ９−デオキシ−６ξ・９α一エポキシ一ＰＧＦｌベンジ
ルアミド混合異性体（式ＬＸＶｌ；一つのＲｌ８は水素
でもう一方のＲｌ８はベンジル）１．図１参照。

実施例６の手順に従い、最初に式ＬＸＶＩ５ξ−ヨード
−９−デオキシ−６ξ・９α一エポキシ一ＰＧＦｌベン
ジルアミド混合異性体が製造される。４．６６ｙの式Ｌ
Ｗ５ξ一ヨード一９−デオキシ−６ξ・９α一エポキシ
一ＰＧＦｌ混合異性体及び１．０８ｔのベンジルアミン
がメチルアミンの代わりに使われる。

粗生成物はシリカゲル上クロマトグラフにかけられアセ
トン（５０〜７０％）一塩化メチレンで溶離され、５ξ
−ヨード−９−デオキシ−６ξ・９α一エポキシ一ＰＧ
Ｆｌベンジルアミド混合異性体４．１７が生成し、これ
はＮＭＲピークを７．３、６．６、５．３〜５．７及び
３．５〜４．６δに有する。２．例６−２の手順に従い
、上の式ＬＸＶＩ化合物が塩化トリブチル錫及び水素化
ホウ素ナトリウムで反応がＴＬＣで完了したと示される
まで処理される。

シリカゲルクロマトグラフイ一は表題化合物を混合Ｃ−
６異性体として０．２２ｙ生成し、これは質量スペクト
ルピークを６５９．４２０４、６４４、５８８、５６９
、２２１及び１７３に有する。

辷施例 ８ ９−デオキシ−６ξ・９α一エポキシ一ＰＧＦｌアニリ
ド混合異性体（式ＬＸ：ーつのＲｌ８は水素で他方のＲ
ｌ８はフエニル）１．図１参照。

実施例６の手順に従い、最初に式ＬＸ５ξ−ヨード−９
−デオキシ−６ξ・９α一エポキシ一ＰＧＦｌアニリド
混合異性体が製造される。

４．６６ｙの式ＬＸＶ５ξ−ヨード−９−デオキシ−６
ξ・９α一エポキシ一ＰＧＦｌ混合異性体と０．９４７
のアニリンが使用される。

粗生成物はシリカゲル上のクロマトグラフイ一にかけら
れアセトン（１０〜５０％）−塩化メチレンで溶離され
、５ξ−ヨード−９−デオキシ−６ξ・９α一エポキシ
一ＰＧＦｌアニリド混合異性体４．０ｔを生成し、これ
はＮＭＲのピークを８．４、６．９〜７．７、５．３〜
５．７及び３．４〜４．７８δに有する。２．実施例６
−２の手順に従い上の式ＬＸＶＩ化合物が塩化トリブチ
ル錫及び水素化ホウ素ナトリウムで、反応がＴＬＣで示
される様に完了するまで処理される。

シリカゲルクロマトグラフイ一は表題化合物を混合Ｃ−
６異性体０．２９ｆとして生成し、これはマススペクト
ルピークを６４５．４０３３、６３０、５７４、５５５
、５４０及び５１４に有する。

起施例 ９ １） ５ξ−フロモー９−デオキシ−６ξ・９α一エポ
キシ一ＰＧＦｌメチルエステル混合異性体（式ＬＸＩＩ
Ｉ）及び９−デオキシ−６ξ・９α一エポキシ一ＰＧＦ
，メチルエステル混合異性体（式）１．図Ｈ参照。

２５ｍ１の塩化メチレン中のＰＧＦ２ａ、メチルエステ
ル（１．００７）の溶液が約０℃でＮ−プロムサクシン
イミド（０．５０ｙ）で処理され、これは３分内に分量
に分けて加えられる。

更に１０分攪拌反応はＴＬＣで示される様に完了する。
（酢酸エチル中シリカゲル上）。溶液は亜硫酸ナトリウ
ム水溶液と水とで洗われ、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
れ濃縮される。無色の油状残留物はシリカゲル上でクロ
マトグラフイ一にかけられ、アセトン（２０〜４０％）
一塩化メチレンで溶離されて式ＬｘｎＩ５−ブロモ表題
化合物の混合異性体１．１８７を生成し、これは無色の
油で質量スペクトルピークを５７５．２２０３、５５９
、５１９、５１１、５１０、５００１４６９、４２９、
４０３、１９９及び１７３に有し、又ＮＭＲスペクトル
は５．５、４，５５、３．４〜４．２、３．６５及び０
．９δである。

２．然る後に実施例２−２の手順に従いその実施例の式
ＬＸ５−ヨード化合物を上記式ＬＸｌＩ５−ブロモ化合
物で置換え、表題化合物が得られる。

実施例 １０ ９−デオキシ−６ξ・９α一エポキシ一１３・１４−ジ
ヒドロ−１５−デオキシ−ＰＧＦｌメ／ ＼チルエステ
ル（Ｑ２はＨＨまたＸ５は −ＣＨ２ＣＨ２−）と９−デオキシ−６ξ・９α−エポ
キシ−１３・１４−ジデヒドロ−ＰＧＦｌメチルエステ
ル（Ｑ２はｆ ′０ＨまたＸ５は一ＣＨ２ＣＨ２−）３
ｍ１のメタノール中の９−デオキシ−６ξ・９α一エポ
キシ一ＰＧＦｌメチルエステル（実施例２、１０ηと評
価される）の溶液が、大気圧で酸化プラチナの存在下に
於て出発物質が最早ＴＬＣで存在確認できなくなるまで
水素添加される。

表題化合物式ＸＸＸＩＶｌ５−デオキシ化合物が得られ
、これはＲｆＯ．６Ｏ（アセトン一塩化メチレン（３：
７）中のシリカゲルＴＬＣ）を有し、また質量スペクト
ルピークを４２６、３３６、３１１及び２２１に有する
。また式ＸＸＸＩＶ９−デオキシ−６ξ・９α一エポキ
シ一１３・１４−ジヒトローＰＧＦｌメチルエステルが
得られ、これはＲｆＯ．２４（アセトン一塩化メチレン
（３：７）中のシリカゲル上のＴＬＣ）を有し、また質
量スペクトルのピークを４４３、４２５、４２４、４１
４、４０９、３９９、３９３、３５３、３３４、３０９
、２６７、２１９、１９９、１７７及び１７３に有する
。実施例 １１ ９−デオキシ−６ ・９α一エポキシ一１５（Ｓ）−１
５−メチル−ＰＧＦｌアミド、より極性の大きい異性体
（Ｒ３，は−Ｃ−Ｎ（Ｒ，８）２でＲ，８は水素）１０
ｍ１のアセトン中の式９−デオキシ−６・９α一エポキ
シ一１５（Ｓ）−１５−メチル−ＰＧＦｌ、より極性の
大きい異性体（０．５０Ｖ）の溶液が、約−１０℃に冷
却され０．３ｍ１のトリエチルアミンと０．３ｄのクロ
ル蟻酸イソブチルで処理される。

５分後、１０ｍ１のアンモニアで飽和されたアセトニト
リルが加えられ反応混合物は１０分内に約２５℃まで温
ま゛るまＸにされる。

混合物は▲過され沢液は濃縮される。残留物は酢酸エチ
ルに取り入れられ水洗され硫酸マグネシウム上で乾燥さ
れ濃縮される。残留物はシリカゲルクロマトグラフイ一
にかけられ、アセトン（４０〜１００％）−塩化メチレ
ンで溶離され表題化合物の無色油０．４３ｔを生成し、
これはＲｆＯ．ｌ４（メタノール一酢酸一クロロホルム
（５：５：９０）中のシリカゲル上ＴＬＣ）を有し、ま
た４．２及び０．９δを有し、赤外線吸収を３３６０１
３２２０、１６７０、１６２０１１４６０１１４１０１
１３８０１１２２５、１１２５、１０７５、１０６０及
び９７５？−１に持つ。

実施例１１の手順に従うが９−デオキシ−６・９α一エ
ポキシ一１５（Ｓ）−１５−メチル−ＰＧＦｌのより極
性の小さい異性体で出発して９−デオキシ−６・９α一
エポキシ一１５（Ｓ）−１５−メチルーＰＧＦ，アミド
のより極性の小さい異性体が得られる。

実施例 １２ ９−デオキシ−６・９α一エポキシ一１６・１６−ジメ
チル−ＰＧＦｌメチルエステル、より極性の高い異性体
１．図Ｈを参照。

先づ式ＬＸｌ［［の５−ヨード化合物がつくられる。

塩化メチレン３５ｍ１と飽和重炭酸ナトリウム３５ｍ１
中の１６・１６−ジメチル−ＰＧＦ２。、メチルエステ
ル（合衆国特許３９５４８３３）１．８５７の混合物を
氷浴中で冷却し、塩化メチレン８９ｍ１中のヨード１．
４２ｆ！を１５分間にわたり添加して処理する。混合物
を１時間かきまぜる。有機相を分離し、亜硫酸ナトリウ
ムと塩水で洗い（クロロホルムで逆洗），乾燥して油２
．９４ｙまで濃縮する。生成物はシリカゲル土でクロマ
トグラフイ処理し、酢酸エチル（５０〜１００％）−ス
ケリソルブＢで溶離すると、５−ヨード化合物の混合し
たＣ−５異性体２．４０７を生成する。

Ｒｆは０．３７（酢酸エチル（６０％）−ヘキサン中の
シリカゲル上のＴＬＣ）。赤外線吸収は３４２０、１７
３５、１２６０１１２３０１１１９５、１１７０、１０
９０、１０７５、１０５０、１０２０及び１０００ＣＴ
ｆＬ−１にあり、又ＮＭＲピークは３．６５、５．５、
４．５及び０．９δにある。．上記１の生成物２．４０
ｙの無水エタノール４０ｍ１、中の溶液を、塩化トリブ
チル錫２．５ｍ１と無水エタノール２０ｍ１中の水素化
ほう素ナトリウム０．５７の溶液で処理する。混合物を
約２５℃で２．５時間かきまぜる。次で混合物が酸Ｐ＋
：（ＰＨ約３）となるまで希塩酸を注意深く加え、混合
物を約１／３容量まで濃縮する。水を加えて混合物を酢
酸エチルで抽出する。有機相を塩水で洗い、乾燥して濃
縮する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフイにか
け、酢酸エチル（３３−１００％）−スケリソルブＢで
溶離すると表題化合物１．０１７を生成する。Ｒｆは０
．６５（酢酸エチル中のシリカゲル上のＴＬＣ）をもつ
。質量スペクトルのピーク（ＴＭＳ誘導体）は５２５．
３４１１、５０９、４５０、４４１、４１９、３５１及
び２０１にあり、赤外線吸収は３４００．１７４０、１
６６５、１４６０、１４３５、１３８０１１３６０１１
２４０、１２００１１１７５、１０５５、１０２０及び
９７００１ｎ−１にある。

ＮＭＲピークは５．５、４．４４、３．６５及び０．９
δにある。このより極性の高い異性体は（６Ｓ）一１６
・１６−ジメチル−ＰＧＩｌ、メチルエステルと名付け
られる。実施例 １３ ９−デオキシ−６ξ・９α一エポキシ一ＰＧＦｌ、ｎ−
ブチルアミド混合異性体（式ＬＸ：Ｑ２はＨ ′０Ｈ
、１個のＲｌ８は水素で他はｎ−ブ１．図１を参照。

先づ式．ＬＸＶＩの５ξ−ヨード−９−デオキシ−６ξ
・９α一エポキシ一ＰＧＦｌ、ｎ−ブチルアミド混合異
性体をつくる。

アセトン５０ｍ１中の式ＬＸＶの５ξ−ヨード−９−デ
オキシ−６ξ・９α一エポキシ一ＰＧＦｌ混合異性体（
実施例１４（１））５．０ｙの溶液をトリエチルアミン
２．０ｍ１で処理し、メタノール一氷浴中で冷却する。
次で６分間かきまぜを続けながらイソブチルクロロホル
メート１．９ｍ１、続いてアセトン２０ｍ１中のｎ−ブ
チルアミン１５ｎ１１を加える。混合物を約２５℃に温
め、３時間かきまぜる。混合物を濃縮する。残留物を酢
酸エチル中に溶解し、水と塩水で洗い乾燥して濃縮する
。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフイにかけ、ア
セトン（５−１００％）一塩化メチレンで溶離すると、
暗色の油５．３７を生成する。生成物をクロマトグラフ
イによつて着色不純物から分離すると、４．８７の５−
ヨード化合物を生成する。１．エタノール２５ｍ１の上
記の式ＬＸＶＩの５ξ一ヨード一９−デオキシ−６ξ・
９α一エポキシ一ＰＧＦｌ、ｎ−ブチルアミド混合異性
体０．７０ｆ７の溶液を、エタノール５ｍ１中の塩化ト
リブチル錫約１．０ｍ１と水素化ほう素ナトリウム０．
１５７により約２５℃で処理する。

反応はＴＬＣ（アセトン一塩化メチレン（１：１）中の
シリカゲル上）で追跡される。約１．５時間後、反応混
合物を氷水で希釈して酢酸エチルで抽出する。有機相を
塩水で洗い、乾燥して濃縮する。残留物をシリカゲル上
でクロマトグラフイ処理し、アセトン（２５〜６５％）
一塩化メチレンで溶離すると、表題化合物０．６０７を
生成する。Ｒｆは０．６２（アセトン中シリカゲル上の
ＴＬＣ）をもつ。高解像質量スペクトルのピークは５５
３．３９９３にあり、赤外線ピークは３３００１３１０
０１１７４０、１７１５、１６４５、１５５５、１４６
０、１３７５、１３３０１１０７０１１０５５及び９６
５礪−１にある。

実施例 １４ ９−デオキシ−６ξ・９α一エポキシ一１６−フエノキ
シ一１７・１８・１９・２０−テトラノル一ＰＧＦｌ、
メチルエステル、極性の少い異性体とより極性の異性体
１．図Ｈ参照。

先ず式−ＬＸ［［［の５−ヨード化合物がつくられる。

氷浴中で冷却された塩化メチレン２５ｍ１中の１６−フ
エノキシ一１７・１８・１９・２０−テトラノル一ＰＧ
Ｆ２ａ、メチルエステル（１．０７）の溶液が、飽和炭
酸水素ナトリウムの２５ｍ１と２０分に亘つて滴加され
る塩化メチレン５０ｍ１中の沃素１，０７の溶液で処理
される。混合物が更に１．５時間かきまぜられ、塩化メ
チレン５０ｍ１で希釈され、５％亜硫酸ナトリウム水溶
液と塩水で洗われ、乾燥されて濃縮される。残留物の混
合物の式−ＬＸ５−ヨード異性体がシリカゲル上でクロ
マトグラフイにかけられ、アセトン（２０〜３０％）一
塩化メチレンで溶離されて分離された異性体を生ずる。
極性の少い異性体０．０４７はＲｆＯ．．３ｌ〔アセト
ン（３０％）一塩化メチレン中のシリカゲル上のＴＬＣ
〕をもち、６Ｒ異性体として同定される。これは質量ス
ペクトル線（ＴＭＳ誘導体）】を５６７．１４６２、５
８０１５４７、５４６、４７７及び２４３にもつ。より
極性の異性体は０．７４７０これは同じ系中でＲｆＯ．
２８をもち、６Ｓ異性体として同定される。．次に式−
Ｘの表題化合物がつくられるが先ず極性の少い（６Ｒ）
化合物がつくられる。

メタノール２０ｍ１中の同じ材料（０．３７７）の他の
ロッドと一緒にされた上のＩの極性の少ない式ＬＸＩｎ
の沃素化合物で続けて、溶液が塩化トリブチル錫の約０
．８ｍ１で処理され、５分間かきまぜられ、そして１０
分間に亘つて（注意深く）加えられた水素化硼素ナトリ
ウムの０．３７７で処理される。混合物が約２５℃で１
．５時間かきまぜられ、次いで塩水１２５ｍ１で稀めら
れ、酢酸エチルで抽出される。有機相が塩水で洗われ、
・乾燥され、濃縮される。残留物がクロマトグラフイに
かけられ、アセトン（３０％）一塩化メチレンで溶出さ
れて式Ｘのより極性でない表題の化合物、即ち（６Ｒ）
−１６−フエノキシ一１７・１８・１９・２０−テトラ
ノル一ＰＧＩｌメチルエステル、０．２４７を生ずる。
それはＲｆＯ．２Ｏ〔アセトン（３０％）一塩化メチレ
ン中シリカゲル上のＴＬＣ〕をもつ。対応しているより
極性の（６Ｓ）式−Ｘの化合物は同様にの手順に従うが
、沃素化合物を上記１のより極性の式ＬＸの沃素化合物
（０．４０７）で置き換えてつべられる。

クロマトグラフイの後により極性の表題化合物０．２８
７が得られ、このものはＲｆＯ．ｌ９〔アセトン（３０
％）一塩化メチレン中のシリカゲル土のＴＬＣ〕、４４
１．２４９８、４５４、４２３及び３５１に質量スペク
トルの線（ＴＭＳ誘導体）を、６．６８−７．４、５．
６、４．３４、３．７一４．０５及び３．５５δにＮＭ
Ｒのピーク（ＣＣｌ４中）を有する。それは（６Ｓ）−
１６−フエノキシ一１７・１８・１９・２０−テトラノ
ル一ＰＧＩｌ、メチルエステルと命名される。υ施例
１５ （６ξ）−９−デオキシ−６・９α一エポキシ一１１−
デオキシ−１０・１１−ジデヒドロ−ＰＧＦｌ、メチル
エステル、混合異性体．図Ｈを参照。

先づ対応する式ＬＸ］Ｉ［５−ヨード沖間体、即ち（５
（ξ）−ヨード−９・１１−ジデオキシ−６・９α一エ
ポキシ一１０・１１−ジデヒドロ−ＰＧＦｌメチルエス
テル混合異性体をつくる。

１１−デオキシ−１０・１１−ジデヒドロ−ＰＧＦ２α
メチルエステル（ＰＧＡ２メチルエステルを９−ボロビ
シクロ一３・３・１−ノナンで還元して、Ｃ−９異性体
の分離によつてつくられる）０．４５ｙ及び１０Ｔｆ１
１の塩化メチレン中の重炭酸ナトリウム飽和水溶液１５
ｍ１の混合物を、約０℃で塩化メチレン２５ｍ１中のヨ
ード０．３５７の溶液で４０分間にわたつて少量宛加え
て処理する。

混合物を更に１０分間かきまぜ次に有機相を無色となる
まで亜硫酸ナトリウム水溶液で洗い、塩水で洗い乾燥し
て油０．６４ｔまで濃縮する。酢酸エチル−シクロヘキ
サン（１：１）中でのシリカゲノレ上のＴＬＣ′（−Ｒ
ｆは０．４８と０．５２を持つ。ＮＭＲピークは５．７
８、５．５、５．２、４．５、４．０５、３．６７、３
．１及び０．９δ。ｌ エタノール５ｍ１中の０．３ｍ
１の塩化トリブチル錫を一緒にした上記のヨード化合物
０．３２７を、４ｍ１のエタノール中の０．１ｙの水素
化硼素ナトリウム溶液で１５分にわたつて処理し、混合
物は更に１時間かきまぜる。

反応混合物を希塩酸で酸性化し、塩水で希釈し酢酸エチ
ルで抽出する。有機相を塩水で洗い、乾燥して濃縮する
。得られた油を酢酸エチル（２０−４０％）−スケリソ
ルブＢで溶離するクロマトグラフイにかけると、混合Ｃ
−６異性体０．１４７として表題化合物が得られる。Ｒ
ｆは０．６１（酢酸エチル−シクロヘキサン（１：１）
中のシリカゲル上のＴＬＣ）。ＮＭＲピークは５．７７
、５．５５、５．１８、３．８−４．２５、３．６３、
３．１及び０．９δにある。高解像能質量スペクトル線
は４２２．２８５２に、又赤外線吸収は３４４０、１７
４０、１６２５、１２４５、１２００、１１７５、１０
５０、１０２５、及び９７５？−１にある。

実施例 １６ （６Ｓ）−９−デオキシ−６・９α一エポキシ一（１５
Ｒ）−１５−メチル−ＰＧＦｌ（Ｑ２７・″＼はＣＨ３
ＯＨ） １．図Ｈを参照。

２先づ対応する式−Ｌ
ＸｌＩの５−ヨード中間体、即ち（５−ξ）−ヨード−
９−デオキシ−６・９α一エポキシ一（１５Ｒ）−１５
−メチル−ＰＧＦｌ、メチルエステル混合異性体をつく
る。１００ｍ１の塩化メチレン中の（１５Ｒ）−１５−
メチル−ＰＧＦ２ａメチルエステルを、１５０ｄの重炭
酸ナトリウム飽和水溶液と混合し、２００ｍ１の塩化メ
チレン中の３．０７のヨード溶液で４０分間にわたつて
約−５℃で滴下処理する。

混合物を更に２０分間かきまぜる。有 ５機相を亜硫酸
ナトリウム水溶液と塩水で洗い乾燥して濃縮する。ヨー
ド中間体はＲｆＯ．４２（酢酵エチル中シリカゲノＧ上
のＴＬＣ）をもつ。［． ０．９Ｔｆ１１の塩化トリブ
チル錫と一緒にしたエタノール１５ｍ１中の上記ヨード
沖間体（１．００７）の溶液に、エタノール１２ｍ１中
の水素化ほう素ナトリウム０．３７の溶液を１５分にわ
たつて少量宛加えながら処理する。混合物は更に１時間
かきまぜ、硫酸水素カリウム水溶液で中和し、塩水で希
釈して酢酸エチルで抽出する。有機相を塩水で洗つて乾
燥し濃縮する。残留物をクロマトグラフイ処理し、酢酸
エチル（２０−６０％）−スケリソルブＢで溶離すると
、表題化合物の対応するメチルエステル（混合Ｃ−６異
性体）０．６０７を生成する。Ｒｆは０．３６（酢酸エ
チル中シリカゲル上のＴＬＣ）をもつ。ＮＭＲピークは
５．５７、４．４、３・４−４・２・ ３゜６３ゝ３．
２、１．２３、及び０．９δにある。．上記の混合メチ
ルエステルは、メタノール溶液中約２５℃で３時間、３
Ｎの水酸化ナトリウム３ｍ１と処理することにより、遊
離酸に転化される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式の化合物を用いて出発し、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｌは、低級アルキレンであり；Ｑ＿２は、▲数
   式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等
   があります▼、又はＲ▲数式、化学式、表等があります
   ▼であり、こゝで、Ｒ＿３は水素又は１ないし４個の炭
   素原子のアルキルであり；Ｒ＿１＿６は、−ＣＯＯＲ＿
   １＿７ （こゝで、Ｒ＿１＿７は水素又は低級アルキルである）
   であり；▲数式、化学式、表等があります▼は、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ であり； Ｒ＿２＿５は （１）▲数式、化学式、表等があります▼（こゝで、Ｃ
   ｇＨ＿２ｇは低級アルキレンであり、Ｒ＿５とＲ＿６は
   １〜４個の炭素原子のアルキルである。 ）又は （２）▲数式、化学式、表等があります▼（こゝで、Ｚ
   は原子（−Ｏ−）又はＣｊＨ＿２＿ｊを表わし、このＣ
   ｊＨ＿２＿ｊは低級アルキレンである）であり、Ｘはト
   ランス−ＣＨ＝ＣＨ−である。 〕（ａ）ヨウ素化の場合には２５℃より低い温度でヨウ
   素、ヨウ化カリウム及びアルカリ炭酸塩又は重炭酸塩を
   含有する水溶液系、又はアルカリ金属炭酸塩の存在下に
   ヨウ素を含有するジクロロメタンの有機溶媒系で、また
   臭素化の場合にはＮ−ブロムコハク酸イミドを用いてハ
   ロゲン化環化を行なつて、下記式の化合物を生成せしめ
   、▲数式、化学式、表等があります▼〔式中、Ｒ＿３＿
   ３はヨード又はブロモであり、Ｌ、Ｑ＿２、Ｒ＿１＿６
   、▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ＿２＿５およ
   びＸは上に定義したものと同じであり、〜はα又はβ立
   体配置における結合を示す）；ｂ）上記工程（ａ）の生
   成物を有機溶媒中で約１５〜３５℃に於て水素化トリブ
   チル錫試薬で還元的脱ハロゲン化に附して、下記の所望
   の環状エーテルを生成せしめ；必要ならば生成物を分離
   する、諸工程からなる、下記式の環状エーテルを製造す
   る方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｌ、Ｑ＿２、▲数式、化学式、表等があります
   ▼、Ｒ＿２＿５、および〜は上に定義したものと同じで
   あり、Ｒ′＿１＿６は−ＣＯＯＲ＿１＿７（こゝでＲ＿
   １＿７は上に定義の通りである）であり、Ｘ′はトラン
   ス−ＣＨ＝ＣＨ−である〕。 ２ 下記式の化合物を用いて出発し、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｌは、低級アルキレンであり；Ｑ＿２は、▲数
   式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等
   があります▼、又は▲数式、化学式、表等があります▼
   であり、こゝで、Ｒ＿３は水素又は１ないし４個の炭素
   原子のアルキルであり、Ｒ＿１＿６は、−ＣＯＯＲ＿１
   ＿７ （こゝで、Ｒ＿１＿７は水素又は低級アルキルである）
   であり；▲数式、化学式、表等があります▼は、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 又は ▲数式、化学式、表等があります▼、 であり； Ｒ＿２＿５は （１）▲数式、化学式、表等があります▼（こゝで、Ｃ
   ｇＨ＿２ｇは低級アルキレンであり、Ｒ＿５とＲ＿６は
   １〜４個の炭素原子のアルキルである。 又は（２）▲数式、化学式、表等があります▼（こゝで
   、Ｚは原子（−Ｏ−）又はＣｊＨ＿２＿ｊを表わし、こ
   のＣｊＨ＿２＿ｊは低級アルキレンである）であり、Ｘ
   はトランス−ＣＨ＝ＣＨ−である。 〕（ａ）ヨウ素化の場合には２５℃より低い温度でヨウ
   素、ヨウ化カリウム及びアルカリ炭酸塩又は重炭酸塩を
   含有する水溶液系、又はアルカリ金属炭酸塩の存在下に
   ヨウ素を含有するジクロロメタンの有機溶媒系で、また
   臭素化の場合にはＮ−ブロムコハク酸イミドを用いてハ
   ロゲン化環化を行なつて、下記式の化合物を生成せしめ
   、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＿３＿
   ３はヨード又はブロモであり、Ｌ、Ｑ＿２、Ｒ＿１＿６
   、▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ＿２＿５およ
   びＸは上に定義したものと同じであり、〜はα又はβ立
   体配置における結合を示す）；（ｂ）ハロゲン化環化の
   後、アミンで処理して酸である化合物をアミド化してア
   ミドを形成させ、（ｃ）上記工程（ｂ）の生成物を有機
   溶媒中で約１５〜３５℃に於て水素化トリブチル錫試薬
   で還元的脱ハロゲン化に附して、下記の所望の環状エー
   テルを生成せしめ；必要ならば生成物を分離する、諸工
   程からなる、下記式の環状エーテルを製造する方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｌ、Ｑ＿２、▲数式、化学式、表等があります
   ▼、Ｒ＿２＿５、および〜は上に定義したものと同じで
   あり、Ｒ′＿１＿６は▲数式、化学式、表等があります
   ▼（こゝでＲ＿１＿８は水素、低級アルキル、ベンジル
   又はフェニルであり、同じ又は異なつたものである）で
   あり、Ｘ′はトランス−ＣＨ＝ＣＨ−である〕。 ３ 下記式の化合物を用いて出発し、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｌは、低級アルキレンであり；Ｑ＿２は、▲数
   式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等
   があります▼、又は▲数式、化学式、表等があります▼
   であり、こゝで、Ｒ＿３は水素又は１ないし４個の炭素
   原子のアルキルであり；Ｒ＿１＿６は、−ＣＯＯＲ＿１
   ＿７ （こゝで、Ｒ＿１＿７は水素又は低級アルキルである）
   であり；▲数式、化学式、表等があります▼は、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ であり； Ｒ＿２＿５は （１）▲数式、化学式、表等があります▼（こゝで、Ｃ
   ｇＨ＿２＿ｇは低級アルキレンであり、Ｒ＿５とＲ＿６
   は１〜４個の炭素原子のアルキルである。 ）又は（２）▲数式、化学式、表等があります▼（こゝ
   で、Ｚは原子（−Ｏ−）又はＣｊＨ＿２＿ｊを表わし、
   このＣｊＨ＿２＿ｊは低級アルキレンである）であり、
   Ｘはトランス−ＣＨ＝ＣＨ−である。 〕（ａ）ヨウ素化の場合には２５℃より低い温度でヨウ
   素、ヨウ化カリウム及びアルカリ炭酸塩又は重炭酸塩を
   含有する水溶液系、又はアルカリ金属炭酸塩の存在下に
   ヨウ素を含有するジクロロメタンの有機溶媒系で、また
   臭素化の場合にはＮ−ブロムコハク酸イミドを用いてハ
   ロゲン化環化を行なつて、下記式の化合物を生成せしめ
   、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＿３＿
   ３はヨード又はブロモであり、Ｌ、Ｑ＿２、Ｒ＿４＿６
   、▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ＿２＿５およ
   びＸは上に定義したものと同じであり、〜はα又はβ立
   体配置における結合を示す）；（ｂ）上記工程（ａ）の
   生成物を有機溶媒中で約１５〜３５℃に於て水素化トリ
   ブチル錫試薬で還元的脱ハロゲン化に附して、下記の所
   望の環状エーテルを生成せしめ；（ｃ）還元的脱ハロゲ
   ン化の後酸化プラチナ又はパラジウム触媒の存在下にＸ
   の二重結合を水素添加し、必要ならば生成物を分離する
   、諸工程からなる、下記式の環状エーテルを製造する方
   法。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔式中、Ｌ、Ｑ＿２
   、▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ＿２＿５、お
   よび〜は上に定義したものと同じであり、Ｒ′＿１＿６
   は−ＣＯＯＲ＿１＿７（こゝでＲ＿１＿７は上に定義の
   通りである）であり、Ｘ′は−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−で
   ある〕。 ４ 下記式の化合物を用いて出発し、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｌは、低級アルキレンであり；Ｑ＿２は、▲数
   式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等
   があります▼、又は▲数式、化学式、表等があります▼
   であり、こゝで、Ｒ＿３は水素又は１ないし４個の炭素
   原子のアルキルであり；Ｒ＿１＿６は、−ＣＯＯＲ＿１
   ＿７ （こゝで、Ｒ＿１＿７は水素又は低級アルキルである）
   であり；▲数式、化学式、表等があります▼は、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ であり； Ｒ＿２＿５は （１）▲数式、化学式、表等があります▼（こゝで、Ｃ
   ｇＨ＿２＿ｇは低級アルキレンであり、Ｒ＿５とＲ＿６
   は１〜４個の炭素原子のアルキルである。 ）又は（２）▲数式、化学式、表等があります▼（こゝ
   で、Ｚは原子（−Ｏ−）又はＣｊＨ＿２＿ｊを表わし、
   このＣｊＨ＿２＿ｊは低級アルキレンである）であり、
   Ｘはトランス−ＣＨ＝ＣＨ−である。 〕（ａ）ヨウ素化の場合には２５℃より低い温度でヨウ
   素、ヨウ化カリウム及びアルカリ炭酸塩又は重炭酸塩を
   含有する水溶液系、又はアルカリ金属炭酸塩の存在下に
   ヨウ素を含有するジクロロメタンの有機溶媒系で、また
   臭素化の場合にはＮ−ブロムコハク酸イミドを用いてハ
   ロゲン化環化を行なつて、下記式の化合物を生成せしめ
   、▲数式、化学式、表等があります▼〔式中、Ｒ＿３＿
   ３はヨード又はブロモであり、Ｌ、Ｑ＿２、Ｒ＿１＿６
   、▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ＿２＿５およ
   びＸは上に定義したものと同じであり、〜はα又はβ立
   体配置における結合を示す）；（ｂ）ハロゲン化環化の
   後、アミンで処理して酸である化合物をアミド化してア
   ミドを形成させ、（ｃ）上記工程（ｂ）の生成物を有機
   溶媒中で約１５〜３５℃に於て水素化トリブチル錫試薬
   で還元的脱ハロゲン化に附して、下記の所望の環状エー
   テルを生成せしめ；（ｄ）還元的脱ハロゲン化の後酸化
   プラチナ又はパラジウム触媒の存在下にＸの二重結合を
   水素添加し、必要ならば生成物を分離する、諸工程から
   なる、下記式の環状エーテルを製造する方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔式中、Ｌ、Ｑ＿２
   、▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ＿２＿５、お
   よび〜は上に定義したものと同じであり、Ｒ′＿１＿６
   は▲数式、化学式、表等があります▼（こゝでＲ＿１＿
   ８は水素、低級アルキル、ベンジル又はフェニルであり
   、同じ又は異なつたものである）であり、Ｘ′は−ＣＨ
   ＿２−ＣＨ＿２−である〕。