SE432101B - Prostacyklinderivat for anvendning att reglera reproduktionscykeln hos menstruerande hondeggdjur - Google Patents

Description

" bara för behandling och förhindrande av myokardiala infarkter i sam- 'fjäll 1 1-42-4 I formlerna betecknar brutna linjer anslutning till cyklopentanrin- gen eller sidokedjan att substituenten befinner sig i alfa-konfigu- ration, dvs under ringens eller sidokedjans plan. Tjocka linjer be- tecknar att substituenterna befinner sig i beta-konfiguration, dvs över linjens plan.

Liknande föreningar har visats av Pace-Asciak och_medarbetare i Bio- chemistry, volym_10, sid. 3657-3664 (1971) och innefattar exempelvis: II OH Prostacyklin och föreningar av prostacyklintyp, innefattande derivat och analoger är utomordentligt verksamma vid orsakandet av olika biologiska svar. Av detta skäl är föreningarna användbara för far- makologiska ändamål. Några få av dessa biologiska svar är: inhibi- tion av blodplättarnas aggregationsförmåga, stimulering av den glat- ta muskulaturen och inhibition av gastritisk sekretion och minskning av icke önskvärda gastrointestinala effekter från systemisk administ- ration av prOstaglandin-syntetas-inhibitorer.

Beroende på dessa biologiska svar är prostacyklin och föreningar av prostacyklintyp användbara för att studera, förhindra, reglera eller lindra ett stort antal sjukdomar och icke önskvärda fysiologiska till- stånd hos däggdjur innefattande människor, användbara husdjur, säll- skapsdjur och zoologiska djur, samt på laboratoriedjur, exempelvis mus, råtta, kanin och apa.

Prostacyklin och föreningar av prostacyklintyp är användbara i alla fall där det är önskvärt att förhindra blodplättsaggregation och för att minska blodplättarnas aggressiva karaktär, och för att av- lägsna eller förhindra bildning av trombi hos däggdjur inklusive människa, kaniner och råttor. Dessa föreningar är exempelvis använd- band med postoperativa tillstånd och för att förhindra sådana till- 7911142-4 stånd som aterosklerosis, arteriosklerosis, blodkoagulationsdtfekter beroende på lipidemi och andra kliniska tillstånd där den underlig- gande etiologin är förenad med lipidobalans eller hyperlipidemi.

Andra in vivo applikationer innefattar geriatriska patienter för att förhindra cerebrala ischemitiska anfall och för lángtidsprofylax ef- ter myokardiala infarkter och slag. För dessa ändamål administreras dessa föreningar systemiskt, t.ex. intravenöst, subkutant, intramus- kulärt och i form av sterila implantat med förlängd verkan. Där snab- ba svar är önskvärda, speciellt i nödsituationer, föredrages intra- venös administration. Doser inom området från omkring 0,01 till om- kring 10,mg per kg kroppsvikt per dag användes, varvid den exakta do- sen beror på patientens eller djurets ålder, vikt och tillstånd, samt på administrationens frekvens och väg.

Tillsatsen av prostacyklin och prostacyklintyp-föreningar till hel- blod möjliggör i in vitro applikationer lagringen av helblod för användning i hjärt-lungmaskiner. Vidare kan helblod innehållande dessa föreningar cirkuleras genom lemmar och organ, t.ex. hjärta och njurar, oavsett huruvida dessa är anslutna till den ursprungliga kroppen, uttagna och beredda för transplantation eller anslutna till en ny kropp. Blockering genom aggregerade blodplättar undvikes genom närvaro av dessa föreningar. För detta-ändamål tillsättes förening- arna gradvis eller i en enda eller flera doser till det cirkulerande blodet, till blodet i givarepersonen eller djuret till den genomgjut- na kroppsdelen, ansluten eller uttagen, till recipienten eller till tvâ eller alla dessa med en total fortfarighetsdos av omkring 0,001 - 1,0 pg/ml helblod. Dessa föreningar är också användbara för att fram- ställa blodplättsrika koncentrat ur blod för användning vid behand- ling av trombocytopeni eller vid kemoterapi.

Prostacyklin eller föreningar av prostacyklintyp är extremt verksam- ma vid orsakande av stimulation av den glatta muskulaturen och är också utomordentligt aktiva vid potentiering av andra kända stimula- torer för den glatta muskulaturen, t.ex. oxytoxiska medel, t.ex. oxytocin och olika ergot-alkaloider innefattande derivat och analo- ger därav. Därför är de vanligen användbara för eller i ställer för kombination med mindre än vanliga mängder av dessa kända stimulato- rer av den glatta muskulaturen, för exempelvis för att lindra symp- tom på paralytisk ileus eller för att reglera eller förhindra ato- niska uterinblödningar efter abort eller förlossning, för underlät- .7311142-4 tande av utstötning av plasentan och under puerperium. För det se- nare ändamålet administreras föreningen intravenöst genom infusion omedelbart efter abort eller förlossning med en dos inom området från omkring 0,01 till omkring 50 pg per kg kroppsvikt per minut till dess den önskade effekten erhålles. Efterföljande doser ges int- ravenöst, subkutant eller genom intramuskulär injektion eller infu- sion under puerperium i storleksordningen 0,01 till 2 mg per kg kropps- vikt per dag, varvid den exakta dosen beror på patientens eller dju- rets ålder, vikt och tillstånd.

Prostacyklin och föreningar av prostacyklintyp är också användbara på däggdjur inklusive människa och vissa användbara djur, t.ex.'hun- dar och svin, för att minska ellerreglera överskott på gastritisk sekretion och därvid minska eller undvika gastrointestinal sårbild- ning och påskynda läkning av sår som redan föreligger i gastrointesti- nalområdet. För detta ändamål injiceras eller infuseras föreningar- na intravenöst, subkutant eller intramuskulärt med en infusionsdos på omkring 0,1 mg per kg kroppsvikt per minut eller i en total dag- lig dos genom injektion eller infusion inom området 0,01 till omkring 10 mg per kg kroppsvikt per dag, varvid den exakta dosen beror på patientens eller djurets ålder, vikt och tillstånd och på administra- tionens frekvens och väg.

Prostacyklin och föreningar av prostacyklintyp är också användbara för att minska icke önskvärda gastrointestinala effekter beroende på systemisk administration av anti-inflammatoriska prostaglandin- -syntetasinhibitorer och användes för detta ändamål genom samtidig administration av prostacyklin eller föreningar av prostacyklintyp och den antiinflammatoriska prostaglandin-syntetasinhibitorn. Se Partridge och medarbetare, U.S.P. nr 3 781 429 för diskussion av att den ulcerogena effekten som framkallas av vissa icke-steroidala an- ti-inflammatoriska medel på råtta inhiberas genom samtidig oral ad- ministration av vissa prostaglandiner av E- och A-typ, innefattande PGE1, PGE2, PGE3, 13,14-dihydro-PGE1 och motsvarande 11-deoxi-PGE~ och PGA-föreningar. Prostacyklin och föreningar av prostacyklintyp är användbara, exempelvis för att minska icke önskvärda gastrointes- tinala effekter beroende på systemisk administration av indometacin, fenylbutazon och aspirin. Dessa är substanser som speciellt nämnes i Partridge och medarbetare, som icke-steroidala, anti-inf1ammato- riska medel. De är också kända som prostaglandin-syntetasinhibitorer. 73.1 1 1 42-4 De anti-inflammatoriska syntetas-inhibitorerna, exempelvis indo- metacin, aspirin eller fenylbutazon, administreras på något av de sätt som är kända för att lindra ett inflammatoriskt tillstånd, t.ex. i varje dosregim och på varje i och för sig känd väg för systemisk ad- ministration.

Prostacyklin eller föreningar av prostacyklintyp administreras till- sammans med den anti-inflammatoriska prostaglandin-syntetas-inhibitorn antingen samma väg av administrationen eller på annan väg. Om det anti-inflammatoriska ämnet exempelvis administreras oralt, administre- ras prostacyklin eller föreningar av prostacyklintyp också oralt el- ler alternativt administreras den rektalt i form av suppositorier eller beträffande kvinnor vaginalt i form av suppositorier eller en vaginal anordning för långsam frigöring, exempelvis av den typ som beskrives i amerikanska patentskriften 3 545 439. Alternativt om det anti-inflammatoriska ämnet administreras rektalt, kan prostacyklin eller föreningar av prostacyklintyp också administreras rektalt.

Vidare kan prostacyklinderivat lämpligen administreras oralt eller beträffande kvinnor vaginalt. Det är speciellt lämpligt när administ- rationsvägen skall vara densamma för både det anti-inflammatoriska ämnet och prostacyklin eller föreningar av prostacyklintyp att kombi- nera båda i en enda dosform.

Dosregimen för prostacyklin eller föreningar av prostacyklintyp i enlighet med denna behandling beror på olika faktorer, såsom typ, ål- der, vikt, kön och medicinskt tillstånd hos däggdjuret, naturen och dosregimen av den anti-inflammatoriska syntetas-inhibitorn som admi- nistreras till däggdjuret, känsligheten för den speciella prosta- cyklinen eller föreningen av prostacyklintyp som skall administreras.

Exempelvis behöver inte varje människa i behov av ett anti-inflamma- toriskt medel få samma besvärande gastrointestinala effekter, när de tar ämnet. De gastrointestinala effekterna varierar ofta väsentligt till art och grad. Det ligger emellertid inom ramen för en läkares eller veterinärs erfarenhet att bestämma vilken administration av den anti-inflammatoriska substansen som orsakar icke-önskvärda gast- rointestinala effekter hos människa eller djur och föreskriva en ef- fektiv mängd av prostacyklin eller förening av prostacyklintyp för att reducera och i huvudsak eliminera dessa icke önskvärda effekter.

Prostacyklin eller föreningar av prostacyklintyp är också användbara _tillhandahålla prostacyklin-ingrediensen i utspädd lösning, företrä- 7311142-4 för behandling av astma. Föreningarna är exempelvis användbara som bronkodilatorer och som inhibitorer av mediatorer, såsom SRS-A och histamin, vilka frigöras från celler aktiverade av ett antigen-an- tikropp-komplex. Sålunda reglerar dessa föreningar kramper och under- lättar andningen vid sådana tillstånd som bronkialastma, bronkitis, bronchiectasis, penumoni och emfysem. För dessa ändamål administre- ras föreningarna på ett stort antal dosformer, t.ex. oralt i form av tabletter, kapslar eller vätskor, rektalt i form av suppositorier, parenteralt, subkutant eller intramuskulärt med intravenös administ- ration som föredrages i nödsituationer, genom inhalation eller i form av aerosoler eller lösningar för sprutflaskor eller genom snusning i form av pulver. Doser inom området från omkring 0,01 till 5 mg per kg kroppsvikt per dag användes 1-4 gånger dagligen, varvid den exak- ta dosen beror pâ patientens ålder, vikt och tillstånd samt på admi- strationens frekvens och väg. För ovanstående användningsområde kan prostacyklin eller förening av prostacyklintyp antingen kombineras med andra anti-astmatiska medel, såsom symptatomimetiska (isoprote- renol, fenylefrin, efedrin, etc); xantin-derivat (teofylling och ; aminofyllin); och kqrtikosteroider (ACTH och prednisolon).

Prostacyklin eller föreningar av prostacyklintyp kan effektivt ad- ministreras till mänskliga astmapatienter genom oral inhalation el- 2 ler genom aerosol inhalation.

För administration genom oral inhalation användes konventionella sprutflaskor eller genom syre-aerosolisering är det lämpligt att desvis i koncentrationer från omkring 1 del läkemedel under bildning 4 av 100-200 viktdelar total lösning. Helt konventionella tillsatsme- del kan utnyttjas för att stabilisera dessa lösningar eller tillhan- dahålla isotoniska media, exempelvis natriumklorid, natriumcitrat, citronsyra och liknande kan användas.

För administration som en självdriven dosenhet för administration av den aktiva ingrediensen i aerosolform lämplig för inhalationste- rapi kan kompositionen bestå av den aktiva ingrediensen suspenderad i ett inert drivmedel (såsom en blandning av diklorodifluormetan och diklorotetrafluoretan) tillsammans~med ett medlösningsmedel, såsom etanol, luktande material och stabilisatorer. I stället för ett med- 7211142-4 lösningsmedel kan också användas ett dispersionsmedel såsom oleyl- -alkohol. Lämpliga anordningar för att använda aerosol-inhalations- terapiteknik beskrives i amerikanska patentskriften 2 868 691.

Prostacyklin eller föreningar av prostacyklintyp är användbara på däggdjur, inklusive människa, som nasala avsvällningsmedel och använ- des för detta ändamål inom ett dosområde från 10 pg till omkring 10 mg per ml av en farmakalogiskt lämplig flytande bärare som en aero- solspray, i båda fallen för lokal applikation.

Prostacyklin eller föreningar av prostacyklintyper är också använd- bara för behandling av periferiella vaskulära sjukdomar på människa.

Uttrycket periferiella vaskulära sjukdomar användes häri för att be- teckna varje blodkärl utanför hjärtat och sjukdomar i lymfkärlen, exempelvis frostskador, ischemiska cerebrovaskulära sjukdomar, ar- teriovenösa fistula, ischemiska bensår, flebitis, venösa sjukdoms- tillstånd, kallbrand, hepatorenala syndrom, ductus areteriosus, icke-obstruktiv mesenterisk ischemi, arteritis lymfangitis och lik- - nande. Dessa exempel användes för att belysa och bör icke betecknas som avgränsande för beteckningen periferiella vaskulära sjukdomar.

För dessa ändamål administreras prostacyklinföreningar oralt eller parenteralt via injektion eller infusion direkt i en ven eller artär.

Doserna av dessa föreningar ligger inom området från omkring 0,01 - 1,0 pg och administreras genom infusion vid en tid räknat i timmar eller genom injektion per dag med t.ex. 1-4 gånger, varvid den exak- ta dosen beror på ålder, vikt och tillstånd hos patienten och frekvens och väg'hos administrationen. Behandlingen fortsättes under 1-5 da- gar fastän tre dagar är vanligen tillräckligt för att uppnå en lång- varig terapeutisk verkan. I det fallet systemiska eller bieffekter observeras av dosen, sänkes denna under tröskeln vid vilken sådana systemiska eller bieffekter kan observeras.

Prostacyklin eller föreningar av prostacyklintyp är följaktligen an- vändbara för behandling av periferiella och vaskulära sjukdomar i extremiteterna på människor med otillfredsställande cirkulation i nämnda extremiteter, såsom behandling för avlägsnande av kvarvaran- de smärta och läkning av sår.

För en fullständig diskussion av naturen av och de kliniska manifes- tationerna av mänskliga periferiella vaskulära sjukdomar och förfaran- 781111-4-2--4 den, som tidigare använts för deras behandling med prostaglandiner kan hänvisas till sydafrikanska patentet 74/ 0149, Derwent Farmdoc Nr 58,400V. Se Elliott och medarbetare, Lancet, januari 18,1975, sia. 14ø-'14â.

Prostacyklin eller prostacyklintyp-föreningar-är användbara i stäl- let för oxoxytocin för framkallande av värkar hos gravida kvinnor och dräktiga djur, innefattande människa, nötboskap, får och svin, vid eller nära förlossning eller nedkomst eller till dräktiga djur med intrauterin död hos fetus från omkring 20:de veckan till beräknad nedkomst. För detta ändamål infuseras föreningarna intravenöst med en dos från omkring 0,01 till 50 pg per kg kroppsvikt per minut till el- ler nära avslutandet av andra steget i värkarbetet, dvs utstötníng- en av fetus. Dessa föreningar är speciellt användbara när kvinnan gått en eller flera veckor över tiden och naturliga värkar inte star- tat eller 12-60 timmar efter det att fosterhinnorna sönderbrutits och'naturliga värkar ännu inte börjat. En alternativ administrations- väg är oral administration.

~Prostacyklin eller föreningar av prostacyklintyp är vidare användba- ra för att kontrollera reproduktionscyklen hos menstruerande hondägg- djur, inklusive kvinnor. Med uttrycket menstruerande hondäggdjur* avses djur, vilka är gamla nog att menstruera men inte så gamla att -regelbunden menstruation upphört. För detta ändamål administreras prostacyklinföreningarna systemiskt vid en dosnivå inom omrâdet 0,01 mg till omkring 20 mg per kg kroppsvikt hos hondäggdjuret, lämpligen under en tidsrymd som börjar approximativt vid tiden för ovulationen och slutar approximativt vid tiden för menses eller just före menses.

Intravaginal och intrauterin väg är alternativa administrationsvägar.

Dessutom erhålles utstötníng av embryo eller fetus vid liknande ad- ministration av föreningar under den första eller andra tredjedelen av en normal dräktighetsperiod hos däggdjur.

Prostacyklin eller föreningar av prostacyklintyp är vidare användba- ra för orsakande av cervikal-utvidgning hos gravida eller icke gra- vida hondäggdjur för gynekologiska och absteriska ändamål. Vid värk- framkallning och vid klinisk abort framkallad av dessa föreningar Vid fall av infertilitet kan cervikaldilation framkallad av dessa föreningar vara ett verk- har cervikalutvidgning också observerats. samt hjälpmedel för_sgflmarörelsen till uterus. Cervikaldilation av 7811142-4- prostacyklinföreningar är också användbara vid operativ gynekologi, såsom D och C (cervikaldilation och uterin-underbindning) där meka- nisk dilation kan åstadkomma genomstickning av uterus, cervikalsek- ret eller infektioner. Det är också användbart för diagnostiska ända- mål där dilation är nödvändig för vävnadsundersökning. För detta än- damål administreras prostacyklinföreningen lokalt eller systemiskt.

Prostacyklinföreningarna administreras exempelvis oralt eller vaginalt vid doser från omkring 5 till 50 mg vid behandlingen av vuxna kvinnor med från en- till fem behandlingar per 24 timmar. Alternativt admini- _ streras föreningarna intramuskulärt eller subkutant med doser från omkring 1 - 25 mg per behandling. Den exakta dosen beror på patien- tens eller djurets ålder, vikt och tillstånd.

Prostacyklin och föreningar av prostacyklintyp är vidare användba- ra på husdjur som abortifacients (speciellt för kastsjuka kvigor), som ett hjälpmedel vid östrus-detektion och reglering eller synkro- nisering av östrus. Husdjur innefattar hästar, boskap, får och svin.

Regleringen eller synkroniseringen av östrus tillåter en mera effek- vtiv skötsel av både konception och värkar som möjliggör för uppföda- ren att alla hondjur föder inom en kort fördefinierad tid. Denna synkronisering resulterar i högre antal levande födslar än den pro- cent som erhålles vid naturlig reglering. Prostacyklinföreningarna injiceras eller appliceras i födan i doser från omkring 0,1 - 100 mg per djur och kan kombineras med andra medel såsom steroider. Dos- schemat beror på den art som behandlas. För märrar användes prosta- cyklinföreningar 5 till 8 dagar efter ovulationen och återanvändande till östrus. Boskap behandlas med reguljära intervall under en 3- veckors period för att på lämpligaste sätt få alla i östrus vid sam- ma tidpunkt.

Prostacyklin eller föreningar av prostacyklintyp ökar blodflödet ge- nom däggdjursnjuren, därvid ökande volymen och elektrolytinnehâllet i urinen. Av detta skäl användes föreningarna för att behandla fall av renal disfunktion, speciellt sådana som innefattar blockering av njurbäckenet. Belysande är att dessa föreningar är användbara för att lindra och bota ödem beroende på exempelvis massiva brännskador och vid behandling av chocktillstånd. För dessa ändamål administre- ras lämpligen dessa föreningar intravenöst genom injektion med en dos från omkring 10 till 1000 pg per kg krpppsvikt eller genom intra- I 7531.? 1 42- 4- 10 venös infusion vid ett dosområde från 0,1 till 20 pg per kg kropps- vikt per minut till dess önskad effekt erhålles. Efterföljande doser ges på intravenös väg eller genom subkutan injektion inom området från Oflß till 2 mg per kg kroppsvikt per dag.

Dessa prostacyklin eller föreningar av prostacyklintyp är användba- -ra för att behandla tillväxande hudsjukdomar hos människa och husdjur innefattande psoriasis, atopisk dermatitis, ospecifik dermatitis, primärt framkallad kontakt kermatitis, allergisk kontaktdermatitis, basala och squamösa cell-karcinom i huden, laminär ichtyosis, epi- dermolytisk hyperkeratosis, premalignant solframkallad keratosis, non-malignant keratosis, acne och soborrheic dermatitis hos människor och atopisk dermatitis och skabb hos domesticerade djur. Dessa för- eningar lindrar symptomen av dessa tillväxande hudsjukdomar, psoria- sis, exempelvis,kan lindras när en fjällfri psoriasis märkbart ökar i tjocklek eller märkbart men ofullständigt fri eller fullständigt fri.

För dessa ändamål appliceras dessa föreningar lokalt som kompositio- ner innefattande lämpliga farmaceutiska bärare, exempelvis som ett liniment, en lotion, en pasta, en gelé, en pasta, en aerosol med användning av lokalbaser såsom letrolatum, lanolin, polyetylehglyko- ler och alkoholer. Dessa föreningar utgör som den aktiva ingrediensen från 0,1 till omkring 15 viktprocent av kompositionen, företrädesvis från 0,5 till 2 viktprocent. Förutom lokal administration kan injek- tioner utnyttjas som intradermiala, intra- eller perilesionala el- ler subkutana injektioner med användning av sterila saltkompositioner.

Prostacyklin eller prostacyklintyp-föreningar är också användbara som anti-inflammatoriska medel för förhindrande av kronisk inflamma- tion hos däggdjur inklusive svullnad och andra icke önskvärda effek- ter därav med användning av metoder och behandlingar och doser som allmänt beskrives i amerikanska patentskriften 3 885 041.

Enligt föreliggande uppfinning erhålles nya produkter med farmakolo- gisk aktivitet: Dessa nya produkter innefattar cykliska etrar med följande formel: 737111 42-4 11 cnz-L-cooR17 I I I / ' III 'I x-c-R Ho -- 25 Qz där L betecknar -(CH2)3-, ~CH=CH-, -CH2~CH=CH- eller -CH2-O-CH2~; där R17 betecknar väte eller metyl; R25 betecknar -(CH2)4-CH3; CH 3 I -C- CH -CH ; -CH -O ll -CH CH ; d" X b t ck- I ( 2)3 3 2 e er 2 2 ar e e CH3 nar trans-CH=CH-, -CH2CH2- eller -CsC- och där Q2 betecknar /"* /\ H \OH eller CH3 OH.

De nya föreningarna av 5,6-dihydro-prostacyklintyp med formeln III har kvalitativt samma farmakologiska egenskaper som ovan beskrevs för prostacyklin eller föreningar av prostacyklintyp och kan använ- das för samma ändamål och på samma sätt som beskrevs ovan. Helt över- raskande är dessa nya föreningar av 5,6-dihydro-prostacyklintyp vä- sentligt mer specifika med avseende på potens vid orsakandet av prostacyklinliknande biologiska svar. Därför är var och en av dessa nya prostacyklinanaloger mera användbara än prostacyklin för åtmins- tone nâgot av de farmakologiska ändamål som ovan anges. Användning av dessa nya analoger för detta ändamål resulterar i mindre oönskade bieffekter än när prostacyklin användes för samma ändamål. Beroende på deras förlängda aktivitet kan färre och mindre doser av de nya analogerna regelbundet användas för uppnâende av det önskade resul- tatet.

Dessa föreningar av 5,6-dihydro-prostacyklintyp är speciellt använd- bara för förhindrande av blodplättaggregation i blod, i blod in vi- vo eller in vitro applikationer som beskrevs ovan.

För erhållande av en optimal kombination av biologiska svar, speci- ficitet, potens och varaktighet av aktiviteten föredrages vissa för- eningar inom ramen för formeln III. 7314142-4 12 Föreningarna enligt uppfinningen framställes i enlighet med nedan- stående.

Reaktionsschema A IV cH2-coo31 2 VI 78-11 ä 42-4 13 o-í' 2 .

I ' , VII CH -CHO oí 2 I _ , ' I VIII fl, __ Ho _ *TF 1125 92 CH2-CH=CH-COOR17 IX \\ 73111 1 42- 4 14 CH2-(CH) 3~COOR17 Reaktionsschema A klargör-stegen, vid vilka en cyklisk eter med formeln VI framställes med utgångspunkt från en lakton med formeln IV som.reduceras till en laktol med formeln V, vilken sedan reduce- ras med en substituerad acetat med formeln R12OOC-CH2-R13, där R12 betecknar alkyl med 1-8 kolatomer och R13 gruppen -P(C6H eller ) L 5 3 -P(O)(OR12)2 för framställning av en förening med formeln VI.

I reaktionsschema A visas vidare reduktion av föreningen med for- meln VI till en hydroxietylförening med formeln VII, oxidation av denna alkohol med formeln VII till en aldehyd med formeln VIII.

Denna aldehyd Wittig-alkyleras sedan antingen med ett acetat R12OOC-CH2-R13 där R12 och R13 tidigare definierats, eller med en anjon med formeln .l _ Hal ' I (C6H5)3-P-CH2-COOH, där Hal betecknar klor, brom eller jod under bildning av en förening med formeln IX, vilken sedan kan utsättas för en selektiv reduktion till en förening med formeln X.

Alkoholen med formeln VII erhålles ur etern med formeln VI pâ i och för sig känt sätt genom användning av litiumaluminiumhydrid eller litium-trimetoxialuminiumhydrid i ett lösningsmedel, såsom dietyl- eter eller tetrahydrofuran.

Aldehyden med formeln VIII erhålles genom oxidation av -CH2-OH till CHO under undvikande av sönderdelning av den cykliska eterringen, :med exempelvis pyridinium-klorokromat, Jones-reagens, Pfetzner- Moffaths reagens och speciellt Collins reagens (pyridin-Cr03) vid o-1s°c.

Den bildade aldehyden med formeln VIII Wittig-alkyleras sedan till föreningen med formeln enligt förfaranden som beskrives av exempelvis 7ë11142-4 "f Wadsworth och medarbetare, J. Org. Chem. 30, 680 (1965), Organic Reactions, volym 14, kap. 3, New York. Etylengruppen kommer huvud- sakligen att föreligga i trans-form.

I reaktionsschema B anges alternativa metoder för framställning av föreningar enligt uppfinningen, i vilka L betecknar -CH-CH=CH-.

Reaktionsschema B XI l (C6H5) 312=cH-cH=cH-cooc1¶3 CH2-CH=CH-COOCH3 XII Alkoholen med formeln XI får reagera med metyl-4-(trifenylfosfor- anyliden)krotonsyraester under bildning av en förening med formeln XII. Reaktionen sker vid en temperatur av 70-12000, lämpligen un- der återflödeskokning av bensen. Föreningen kan om så önskas förtvâ- las till motsvarande syra.

Ett ytterligare alternativt förfarande för framställning av förenin- garna enligt uppfinningen framgår av reaktionsschema C. ífä-ín? '11 42- 4 Reaktionsschema C 16 OH \ /_cH -cH=cH-L-cooR 2 17 XIII É33 CH-L-COOR17 xiv cH2-L-coo317 XV 7§11142-4 17 Utgångsmaterialen, föreningen med formeln XIII, är i sig kända el- ler lättillgängliga PGFZQ-föreningar.

Exempelvis beträffande PGFZU, se USP 3.706.789, beträffande 15-me- tyl och 15-etyl-PGFZG, se USP 3.728.382; beträffande 16,16-dimetyl- -PGF2a, se USP 3.903.131, beträffande 16,16-difluoro-PGFZQ, se USP 3.969.380; beträffande 2-dekarboxi-2-hydroximetylföreningar, se USP 3.636.120, beträffande 2-dek/arboxi-2-tetrazylylderivat, se USP 3.883513 och 3.932.389, beträffande 2,3-didehydro-PGF2a, se Derwent Farmdoc Nr. 46497W och tyska publiceringsskriften 2 460 285, beträf- fande 11-deoxi-11-hydroximetyl-PGF2a, se amerikanska patentet 3.931.282 och 3.950.363; beträffande 16-metylen-PGFZG, se Derwent Farmdoc nr. 19594W och USP 3.953.495; beträffande 17,18-didehydro- -PGF2a-föreningarna se USP 3,920,726; beträffande 3-(eller 4-)-oxa- -17,18-didehydro-PGF2u-föreningarna se USP 3.920.723; beträffande 15-oxo-PGF2a se USP 3.728.382, beträffande 15-deoxi-PGFZQ se Derwent Farmdoc nr. 09239W, beträffande 11-deoxi-15-deoxi-PHF2a se Derwent Farmdoc nr. 05694U och USP 3.853.951; beträffande w~homo-PGF2a- föreningarna, se Derwent Farmdoc nr. O4728W, beträffande 2-dekarb- oxi-2-amino-PGF2a-föreningarna se Framställning 1 nedan; beträffande 16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-PGF2a se Derwent Farmdoc nr. 73279U, beträffande 17-fenyl-18,19,20-trinor-PGF2u, se USP Nr. 3.987.087; beträffande 13~cis-PGF2a, se USP 3.932.479; beträffande 13,14-dide- hydro-PGF2a,se Derwent Farmdoc nr. 20717X och 59715X; beträffande 11-deoxi-PH za se Derwent Farmdoc nr. 10695V, beträffande PGE2 se USP 3.767.813; beträffande 2a,2b-dihomo-PGF2u se Derwent Farmdoc nr. 614128; beträffande 3-oxo-PGF2a se USP 3.923.861; beträffande 3-oxa- -17-fenyl-18,19,2O-trinor-PGF2a, se USP nr. 3.931.289; beträffande 2,2-difluoro-PGF2a se USP 4.001.300; beträffande 113-PGFZG se USP 3.890.371; och beträffande 11B-17-fenyl-18,19,20-trinor-PGFZQ se Derwent Farmdoc 13090X.

Föreningen med formeln XIII halogeneras och cykliseras, varvid er- hålles halogenföreningar med formeln XIV där hal betecknar jod el- ler brom. Liknande cykliseringsförfarande se Staninets och Shilov, Chem. Abs. 64, 12615h (1966). För joderingen användes antingen ett vattensystem innehållande jod, kaliumjodid och ett alkalikarbonat el- ler bikarbonat eller ett organiskt lösningsmedelssystem, såsom di- klormetan innehållande jod i närvaro av ett alkalimetallkarbonat.

Reaktionen genomföras vid temperaturer under 2500, företrädesvis om- 23111 m1 42- 4 18 kring 0-5°C under 10-20 timmar. Därefter släckes reaktionen med nat- riumsulfit och natriumkarbonat och föreningen med formeln XIV frân- separeras ur reaktionsblandningen. För brominering användes N-brom- succinimid eller N-bromoacetamid. Se Fieser och medarbetare, Reagents for Organic šynthesis, volym I, sid. 74-78, volym IV, sid. 51, John Wiley and Sons, Inc., New York.

Därefter utsättes halogenföreningen med formeln XIV för reduktiv de- halogenering under bildning av föreningen med formeln XV. Vanliga reagens innefattar tributyltennhydrid, trifenyltennhydrid, natrium- borhydrid i_dimetylsulfoxid och zink i ättiksyra. Speciellt föredra- get är nyframställd tributyltennhydrid ur tributyltennklorid och li- tium-aluminiumhydrid. Reaktionen genomföres i ett lösningsmedel som bensen vid omkring 15-§5°C och följs med tunnskiktskromatografi.

Uppfinningen skall nedan belyses med följande exempel, där alla tem- peraturer anges i OC.

Infrarödabsorptionsspektra har upptecknats på en Perkin-Elmer modell 421 - infrarödspektrofotometer. När inte annat anges har outspädda prover använts.

Kärnspinnresonansspektra har upptagits på en spektrofotometer av typ Varian A-60, A-60D, T-60 eller XL-100 i deuterokloroformlösnin- gar med tetrametylsilon som inre standard.

Masspektra är upptecknad på en masspektrometer av typ Varian, modell.

MAT CH7 och en dubbelfokuserande högupplösande masspektrofotometer av typ CEC, modell 110B eller LKB modell 9000 GAS. Kromotograf-mass- spektrometer (jonisationsspänning 22 eller 70 eV.) kördes vanligen som TMS (trimetylsilyl)-derivat.

"Koksalt“ betecknar nedan en mättad vattenlösning av natriumklorid.

“Skellysolve B" betecknar den blandade isomeren av hexaner.

Kiselgelkromatografi användes nedan innefattande elution, uppsam- ling av fraktioner och sammanslagning av dessa fraktioner, som vid tunnskiktskromatografi visar sig innehålla den önskade produkten fri 'från utgångsmaterial och föroreningar.

"Koncentrering" användes här för att beteckna_koncentration under H Tfiffll 42"4 19 förminskat tryck, företrädesvis mindre än 50 mm Hg och vid tempe- raturer under 35°C.

“Lägre alkanoat" betecknar nedan en ester av en alkansyra med 1-8 kol- atomer.

Exemgel 1 9-deoxi-6š,9a-epoxi-2,3,4-trinor-PGF1-etylester. Blandade isomerer.

I. Hänvisning till reaktionsschema A. Först framställdes 9-deoxi-6š,- 9a-epoxi-2,3,4-trinor-PGF1-etylester-bis-tetrahydropyranyleter, blan- dade isomerer. En lösning av trietylfosfonoacetat (3,58 g) i 40 ml tetrahydrofuran behandlades vid OOC med en lösning av kalium-t-but- oxid (1,79 g) i 40 ml tetrahydrofuran följt av en lösning av 2u,4a- -dihydroxi-5B-(3'a-hydroxi-1'-trans-oktenyl)-a-cyklopentylacetaldehyd- -Y-laktol-3'4-bistetrahydropyran-2-yleter med formeln V (E.J. Corey och medarbetare, J. Am. Chem. Soc. 92, 397 (1970))(5,6 g) i 20 ml bensen tillsattes under en period av en minut. Därefter omrördes blandningen vid 0-25°C under 25 minuter och utspäddes med 500 ml eter- -metylenklorid (3:1). Den resulterande blandningen tvättades med vat- ten, utspädd kaliumhydroxidlösning, vatten och koksalt, torkades och koncentrerades till en förening med formeln IV som en rå produkt, 8,1 g.

Ovanstående produkt utsattes för kiselgelkromatografi, eluerades med 40-75% etylacetat i Skellysolve B, varvid erhölls bis-tetrahydropy- ranyleter med formeln IV, 4,7 g, med kärnspinnresonanstoppar vid 5,4-5,7, 3,2-4,8, 2,42 och 2,565.

II. De blandade isomererna av föreningen med formeln VI (1,0 g) hyd- rolyserades i 15 ml ättiksyra och 7,5 ml vatten vid 37-39°C under 3 timmar. Blandningen kyldes, blandades med dietyleter-metylenklorid (3:1) och skakades med iskall utspädd kaliumhydroxidlösning. Den or- ganiska fasen tvättades med koksalt, torkades och koncentrerades. Återstoden utsattes för kiselgelkromatografi, eluerades med O-5% eta- nol i etylacetat, varvid erhölls titelföreningen med formeln III som en blandning med mindre polära och mera polära isomerer, 0,55 g, med kärnspinnresonanstoppar vid 5,27-5,47, 3,3-4,5, 2,4 och 2,526, och massspektraltoppar vid 322, 304, 278, 251 Och 235. 7061 51 1. 4,2 - 4- 20 _ .

Exemgel 2 9-deoxi-65,9a-epoxi-2,3,4-trinor-PGF1-etylester, bis(tetrahydropy- ran-2-yl-eter), blandade isomerer och 9-deoxi-6,9a-epoxi-2,3,4-tri- nor-PGF1-etylester, mindre polär isomer och mer polär isomer.

-I. Hänvisning till reaktionsschema A. Först framställdes bis(tetra- hydropyranyletern) av föreningen VI. En blandning av 2d,4a-dihydroxi- -58-[I3S)-3-hydroxi-trans-1-oktenyI7-1a-cyklopentan-acetaldehyd-Y- -lakt0l-bis-(tetrahydropyran-2-yl-eter) (10 g) med formeln V, etyl- (trifegylfosforanylidin)acetat (10 g) och 150 ml etanol omrördes un- der 3 dagar under kväveatmosfär. Blandningen koncentrerades och åter- stoden kromatograferades på kiselgel, eluerades med etylacetat-Skel- lysolve B (1:1) varvid erhölls den isomera titelföreningen med for- meln VI, 9,0 g. Produkten hade ett Rf-värde på 0,34 och 0,39 för bland- ningen (tunnskiktskromatografi på kiselgel i etylacetathexan (1:3)), och kärnspinnresonanstoppar vid 5,35-5,69, 4,69, 3,98-4,34 och 2,48- 2,626.

II. För avlägsnande av de THP-blockerande grupperna omrördes en bland- ning av föreningen med ovanstående formel VI (6,95 g), 100 ml ättik- syra, 50 ml vatten och 10 ml tetrahydrofuran vid 40°C under 4 timmar.

Blandningen kyldes, utspäddes med 500 ml etylacetat och tvättades med en blandning av 72 g natriumhydroxid i 500 ml is och vatten, däref- ter med koksalt, torkades och koncentrerades. Återstoden kromatogra- ferades på en kolonn med 500 g fin kiselgel (40-63'pm, Merck) som ti- digare deaktiverats med aceton-metylenklorid (60:40). Kolonnen elue- rades med aceton-metylenkloridblandningen på följande sätt: 3 liter 30:70, 0,5 liter av 35:65 och 1,5 liter av 40:60. De första 500 ml av elueringsmedlet kastades och därefter uppsamlades fraktionerna på 40 ml. Fraktionerna 40-46 gav den mindre polära isomeren med for- meln III av titelföreningen, 0,21 g med ett Rf-värde på 0,39 (tunn- skiktskromatografi på kiselgel i aceton-metylenklorid (40:60D och kärnspinnresonanstoppar vid 5,43-5,54, 3,98-4,33 och 2,57-2,716.

Fig. 1 visar 1H kärnspinnresonansspektrum. Fraktionerna 47-62 gav en blandning av isomererna. Fraktionerna 63-100 gav den mera polära isomeren med formeln VI av titelföreningen, 2,03 g, med ett Rf-värde på 0,32 (tunnskiktskromatografi på kiselgel i aceton-metylenklorid (40:60)), och kärnspinnresonanstoppar vid 5,47-5,58, 4,34-4,64, 3,98-4,34 och 2,48-2,63. Se fig. 2 beträffande 1H kärnspinnresonans- spektrum och notera toppar vid 4,4-4,66 för den meraçnlära isomeren. 7211142-4 21 I Exemgel 3 9-deoxi-6,9a-epoxi-2,3,4 ran-2-yl-eter), blandade isomerer och 9-deoxi-6,9d-epoxi-2,3,4- -trinor-PGF1-metylester, den mindre polära isomeren och den mera polära isomeren.

I. Hänvisning till reaktionsschema A. En lösning av trimetylfosfon- acetat (7,11 g) i 75 ml tetrahydrofuran behandlades med en lösning av kalium-t-butøxia (4,os g) i 75 m1 tetrahyarofuran vid o°c. Bland- ningen omrördes vid O-5°C under 10 minuter och därefter tillsattes en lösning'av 2a,4d-dihydroxi-58-1135)~3-hydroxi-trans-1-okteny;7- -1d-cyklopentan-acetaldehyd-Y-laktolbis(tetrahydropyran~2-yl-eter) (13,2 g) i 60 ml tetrahydrofuran under en minut. Därefter omrördes blandningen vid omkring 25°C under 1 timme och utspäddes med 600 ml dietyleter-metylenklorid (3:1). Den organiska fasen tvättades med .koksalt, torkades och koncentrerades. Återstoden kromatograferades på kiselgel, eluerades med etylacetat-Skellysolve B (1:1), varvid erhölls produkten med formeln VI som blandades i C-6-isomerer, 12,15 g med ett Rf-värde på 0,62 (tunnskiktskromatografi på kiselgel i etylacetat-hexan(1:1» och kärnspinnresonanstoppar vid 5,3-5,71, 4,71, 3,67 och 2,5-2,616.

Exemgel 4 3,3aB ,4,5,6,6aß-hexahydro-Su-hydroxi-2E-(2'-hydroxietyl)-4ß-(3'-a- -hydroxi-trans-1-oktenyl)2H-cyklopenta[b7furan-3',5'-bistetrahydro- pyranyl-eter, blandade isomerer (Formel VII: Q1 betecknar H OTHP, R25 betecknar n-pentyl och OH 1 11-stallning ar OTHP, där THP betecknar tetrahydropyranol och A/ betecknar alfa eller beta).

Hänvisning till reaktionsschema A. En lösning av 9-deoxi-6§,9a-epoxi- -2,3,4-trinor-PGF1-etylester-bistetrahydropyran-2-yl-eter (4,0 g) i 40 ml dietyleter sattes till en uppslamning av litium-aluminiumhyd- rid (0,50 g) i 100 ml vattenfri dietyleter. Blandningen upphettades sedan vid âterflöde under omröring 2 timmar. Efter kylning behandla- des den efter vartannat med 0,70 ml vattenh_0,70 ml 15%-ig vatten- lösning av natriumhydroxid och 0,8 ml vatten, Blandningen filtrera- des och filtratet koncentrerades, varvid erhölls titelföreningen med formeln VII, 3,7 g, med kärnspinnresonanstoppar vid 5,2-5,6, 4,6 och 3,0-4,06. Ett-alternativt namn för dessa föreningar är {3aR-[guy 4a(1E, 3$x), 5ß,6aqñš~hexahydro-5-[Rtetrahydro-2H-pyran~2-yl)oxiy- 7811142-4 22 -4-áš-17tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxi7-1-oktenylš-2H-cyklopenta/a/- 4furan-2š-etanol, där E betecknar okänd konfiguration.

Exemgel 5 9-deoxi-3,4-trans-didehydro-6g,9a-epoxi-17-fenyl-2,18,19,20-tetra- nor-PGF1-metylester, blandade isomerer (formel IX: Q betecknar /X H ÖH, R17 betecknar metyl, R2 betecknar -CH2CH2%<::>).

I. Hänvisning till reaktionsschema B. En blandning av 2d,4a-dihydroxi- -56-(3'a-hydroxi-5'-fenyl-1'-trans-heptenyl)-a-cyklopentylacetalde- hyd-Y-laktol-3',4-bistetrahydropyran-2-yl-eter (2,28 g) och metyl 4-(trifenylfosforanyliden), krotonat (Buchta och medarbetare, Chem.

Ber. 92, 3111 (1959», (3,46 g) i 100 ml bensen upphettades vid åter- flöde under 16 timmar: Blandningen koncentrerades till ett mörkt orangefärgat halvfast material. Återstoden utsattes för kiselgelkro- matografi, eluerades med aceton (5%)-diklormetan, varvid erhölls bistetrahydropyran-2-yl-etern av titelföreningen som en gul olja, 1,55 g.

Ovanstående material hydrolyserades i ättiksyra-vatten-tetrahydro- furan (20:10:10) vid omkring 42°C under 4,5 timmar. Därefter tillsat- tes 5U ml vatten, varefter-blandningen frystes och därefter frystor- kades. Den resulterande återstoden av oljan utsattes för kiselgel- kromatografi, eluerades med aceton (30%)-díklorometan, varvid titel- föreningen med formeln IX erhölls som en blandning mellan en mindre polär och en mer polär isomer i form av en olja, 0,444 g, med mass- spektraltøppar vid 336, 363, 350, 324, 287, 277, 269, 233, 133, 105 och 91; infraröd-absorptionstoppar vid 3390,1720,1655,16QO,1445, 1446 1325, 1275, 1215, 1195, 1175, 1060, 975, 750 Cm-1; OCh kärnspinnre- s°nan5t0PPar Vid 1|2'3r2, 3,7, 3,8-4,6, 5,4-5,65, 5,7-6,1, 6,7-7,1 och 7,26. 7 Exemgel 6 9-deoxi-6§,9q-epoxi-PGF1-metylester, blandade isomerer (formel XV; Q2 betecknar /V\\ , R25 betecknar n-pentyl, R17 betecknar me- H OH tyl, L betecknar -(CH2)3 och/v betecknar alfa eller beta); och 9-deoxi~6š,9a-epoxi-PGF1, blandade isomerer (formel XV: CgH2g, d, Q, R5, R6, W ochfv'samma som ovan och R1 betecknar väte).

I. Hänvisning till reaktionsschema C. Först framställdes_hal9genför1 eningen med formeln XlÜ._En lösning ak P§F2a-11,15-bistetrahydropy_ 731.1 1 1 42-4 23 ran-2-yl-eter (2,1 g) i 10 ml metanol omvandlades till metylester med 20 ml dietyleterlösning i diazometan vid omkring 25°C under 15 minuter. Därefter koncentrerades blandningen till en olja. Den resulterande 11,15-bistetrahydropyran-2-yl-PGF2a-metylestern (2,0 g) suspenderades i 23 ml vatten och behandlades med natriumvätekarbonat (0,7 g) och kyldes på ett isbad. Till den resulterande lösningen sat- tes kaliumjodid (1,93 g) och jod (2,28 g) och omröringen fortsattes under 16 timmar vid 0°C. Därefter tillsattes natriumsulfit (1,66 g) och natriumkarbonat (0,76 g) i 10 ml vatten. Efter några minuter extraherades blandningen med kloroform. Den organiska fasen tvätta- des med koksalt, torkades över natriumsulfat och koncentrerades, var- vid erhölls jodföreningen med formeln XIV som bis(tetrahydropyran-2- -yl-etern)-blandade isomerer, 2,2 g, som en olja med ett Rf-värde på 0,75 (tunnskiktskromatografi på kiselgel 1 A-IX-systemet).

II. Ovanstående 9-deoxi-65,9a-epoxi-5-jodo-PGF1-metylester-bistet- rahydropyranyleter (2,2 g) upplöstes i 15 ml bensen och behandlades med 15 ml av en eterlösning av tributyltennhydrid (nyframställd ur tributyltennklorid och litiumaluminiumhydrid och innehållande omkring 0,145 g per ml) tillsattes droppvis under 20 minuter och efter om- _kring 30 minuter tillsattes ytterligare 20 ml tributyltennhydrid i eter under det att omröringen fortsattes 1 timme. Reaktionsblandnin- gen koncentrerades.

Aterstoden,ovan huvudsakligen bistetrahydropyranyletern med metyl- estern med formeln XV omvandlades till titelföreningen på följande sätt. Den oljiga återstoden behandlades med 40 ml ättiksyra-vatten- -tetrahydrofuran (20:10:3) under omkring 16 timmar vid 25°C. Däref- ter tillsattes 250 ml toluen och blandningen koncentrerades, vilket förfarande âterupprepades. Aterstoden behandlades åter i 40 ml ättik- syra-vatten-tetrahydrofuran (20:10:3) vid 40-45°C under 2 timmar och upptogs i 250 ml toluen och koncentrerades. Aterstoden upplöstes i 25 ml diklormetan och utsattes för kiselgelkromatografi, eluerades med etylacetat (50-80%)-Skellysolve B. En fraktion, 0,77 g, utsattes åter för kiselgelkromatografi, eluerades med aceton (20-40%)-diklor- metan, varvid erhölls 9-deoxi-65,9a-epoxi-PGF1-metylester-blandade isomerer med formeln XV, 0,19 g, med ett Rf-värde på 0,26 (tunnskikts- kromatografi i etylacetat); [Q]D+27° (kloroform); kärnspinnresonans- toppar vid 0,9, 1,15-2,8, 3,3-4,4, 3,8, 4,63 och 5,65-5856; masspek- traltoppar (TMS-derivat) vid 512, 497, 481,'441, 391, 351, 325 och 1 7311114-2-4- 24 323 och en högupplösande masspektraltopp vid 512.3333.

Ill. Metylestern med formeln XV ovan omvandlades till syran med for- meln XV på följande sätt. En lösning av metylestern (1,0 g) i 30 ml metanol behandlades med 20 ml 3N kaliumhydroxid vid omkring 25°C un- der 1,5 timmar. Därefter surgjordes blandningen till pH-värdet 1 med 45 ml 2N kalium-vätesulfat och utspäddes med 50 ml vatten. Blandnin- gen mättades med natriumklorid och extraherades med etylacetat.

Den organiska fasen tvättades med koksalt, torkades över natriumsul- fat och koncentrerades, varvid erhölls en olja innehållande den fria svran med formeln XV, vilken gradvis kristalliserade. Produkten ut- sattes för kiselgelkromatografi, eluerades med aceton (30-50%)-diklor- metan, varvid titelföreningen erhölls, 9-deoxi-GE,9a-epoxi-PGF1a- blandade isomerer i form av mindre polära och mer polära isomerer, 0,84 g, smältpunkt 79,2-84,500, med infrarödabsorption vid 3340, 3220, 2620, 1715, 1695, 1360, 1320, 1235, 1210, 1080, 990, 975 och 950 cm_1; [Q7D+28° (kloroform); och masspektraltoppar (TMS-derivat) vid 555, 499, 480, 465, 409 och 173 med en hög upplösande masspektraltopp vid 570.3569.

Exempel 7 9-deoxi-6g,9@-epoxi-PGF1~metylester, blandade isomerer (formel XV: som i exempel 6).

I. Hänvisning till reaktionsschema C. Först framställdes halogenför- eningen med formeln XIV. Én lösning av PGF2u-metylester (9,0 g) i 125 ml diklorometan, kyldes på ett isbad och behandlades med vattenfritt natriumkarbonat (5,3 g) och jod (6,35 g) och omrördes en timme.

Därefter tilläts blandningen att bli uppvärmd till 25°C under omrö- ring under 16 timmar. Reaktionsblandningen utspäddes med 250 ml di- klormetan och därefter tillsattes 100 ml 10%-ig vattenlösning av nat- riumsulfit. När jodfärgen försvann, separerades den organiska fasen och vattenfasen extraherades med diklormetan. De organiska faserna sammanslogs, tvättades med koksalt, torkades över natriumsulfat och koncuntrerades. Den resulterande oljan, 13,5 g, utsattes för kisel- gelkromatografi, eluerades med aceton (20-50%)-diklormetan, varvid erhölls 9-deoxi-65,9a-epoxi-5-jodo-PGF1-metylester-blandade isomerer, 'med formeln XIV, 4,76 g, med ett Rf-värde på 0,40 (tunnskiktskroma- Itografi på kiselgel i aceton-diklormetan (3:7)); [Q]D+22° (kloro- form); masspektraltoppar (TMS-derivatet) vid 623, 567, 548, 517, 511, '477, 451, 521,_199 och 173; högupplösningsspektraltopp vid 638,2314 78711142-4 25 och infrarödabsorptionstoppar vid 3380, 2960, 2940, 2860, 1740, 1440, 1365, 1230, 1195, 1175, 1075, 1055 och 1020 cm_1.

II. Därefter framställdes titelföreningen med formeln XV. En lösning av ovanstående 5-jodo-förening med formeln XIV (0,98 g) i 10 ml ben- sen behandlades vid omkring 15°C med 5 mg 2,2-azobis-(2-metylpropio- nitril) och en lösning av 0,58 g tributyltennhydrid i 4 ml dietyl- eter tillsatt droppvis under 2 minuter. Blandningen tilläts anta rums- temperatur på omkring 25°C under omröring och en tidsrymd av 1,25 timmar. Andra sats tributyltennhydrid (0,58 g) tillsattes och omrö- ringen fortsattes ytterligare under 0,75 timmar. Reaktionsblandnin- gen koncentrerades och utspäddes sedan med 25 ml Skellysolve B och 25 ml vatten, omrördes under 0,5 timmar och filtrerades genom diato- mêjord. Vattenfasen tillsammans med vattenhaltiga tvättvätskor av den organiska fasen blandades med 50 ml etylacetat, mättades med natrium- klorid och omrördes i timme. Den organiska fasen tillsammans med etyl- acetatvätskorna och den vattenhaltiga fasen innefattande en lösning i Skellysolve B torkades över natriumsulfat och koncentrerades.

Den resulterande oljan utsattes för kiselgelkromatografi, eluerades 'med aceton (25-50%)-diklormetan, varvid erhölls titelföreningen med formeln XV som blandade iämmxer, 0,48 g, med samma egenskaper som produkten enligt exempel 6.

Exempel 8 9~deoxi-65,9a-epoxi-17-fenyl-18,19,20-trinor-PGF1-metylesterblan- dade isomerer (formel XV: Q2 betecknar \ H OH, R17 betecknar metyl, R25 betecknar -CH2-CH2-<::3>.) I. Hänvisning till reaktionsschema C. Först framställdes 5-jod~för- eningen med formeln XIV. En lösning av 17-fenyl-18,19,20-trinor- PGF1a-metyleter (2,3 g) i 25 ml diklormetan, kyldes på ett isbad, behandlades med vattenfritt natriumkarbonat (1,06 g) och jod (1,27 g) och omrördes en timme. Sedan tilläts blandningen anta en tempera- tur av 25°C under omröring under 16 timmar. Reaktionsblandningen ut- späddes med 50 ml diklormetan och behandlades med 20 ml 10%~ig vat- tenlösning av natriumsulfit. Sedan jodfärgen försvunnit, torkades den organiska fasen tillsammans med de organiska extrakten från tvättning av vattenfasen med diklormetan, torkades och koncentrera- des till en blekt gul olja, 2,64 g. Denna olja utsattes för kiselgel- kromatografi, varvid erhölls 9-deoxi-65,9u-epoxi~5-jpdoj11-fenyl- 7611142-4 26 -18,19,20-trinor-PGF1-metylester-blandade isomerer, med formeln XIV, 1,57 g, med ett Rf-värde på 0,24 (tunnskiktskromatografi på kiselgel i aceton-diklormetan (3:7D; kärnspinnresonanstoppar vid 1,5-2,1, 2,1-2,8, 3,5, 3,66, 3,7-4,2, 4,3-4,6, 5,4-5,7 och 7,26; masspektraltoppar (TMS-derivat) vid 657, 582, 567, 545, 477, 455, 389, 337 och 259 och infrarödabsorption vid 3390, 1735, 1600, 1495, 1455, 1435, 1360, 1305 och 975.

II. Därefter framställdes titelföreningen med formeln XV. En lösning av ovanstående 5-jodo-förening med formeln XIV (1,0 g) i 9 ml bensen behandlades med 3 mg 2,2-azobis-(2-metylpropionitril) och till den kalla blandningen sattes 10 ml eterlösning av tribdtyltennhydrid (nyligen framställd och innehållande omkring 0,145 g per ml) droppvis under 5 minuter. Blandningen tilläts anta temperaturer av 22-25°C och omrördes under ca 45 minuter till dess reaktionen visade sig vara fullständig vid tunnskiktskromatografi. Blandningen koncentrerades och återstoden omrördes med 25 ml Skellysolve B och 25 ml vatten un- der 0,5 timmar. Vattenfasen, tillsammans med de vattenhaltiga tvätt- vätskorna av Skellysolve B-fasen mättades med natriumklorid och ext- raherades med etylacetat. Den organiska fasen, tillsammans med etyl- acetat-extrakten av vattenfasen torkades och koncentrerades till en olja, 0,87 g. Oljan utsattes för kiselgelkromatografi, eluerades med aceton (20-50%)-diklormetan, varvid erhölls titelföreningen med for- meln XV , som en blandning av mindre polär och mera polära isomerer, 0,568 g, med ett Rf gel i aceton-diklormetan (3:7»; kärnspinnresonanstoppar vid 1,2-2,9, 3,69, 3,7-4,6, 5,4-5,65 och 7,26, masspektraltoppar vid 546, 531, 515, 456, 441, 432,-425 och andra och infrarödabsorption vid 3400, 1735, 1495, 1450, 1435, 750 och andra cm”. -värde på 0,17 (tunnskiktskromatografi på kisel- Exempel 9 5-E-jodo-9-deoxi-6§,9u~epoxi-PGF1-blandade isomerer (formel XIV : R17 betecknar väte).

En lösning av Sš-jodo-9-deoxi-6§,9a-epoxi-PGF1~metylester-blandadeH isomerer med formeln XIV (Exempel 7, 1,00 g) i 25 ml metanol behand_ - - 0 .. . . _ lades vid omkring 0 C med 20 ml 3N vattenlosning av natriumhydroxid.

(Efter 15 minuter avlägsnades kylbadet och omröringen fortsattes un- der 2 timmar. Krossad is tillsattes tillsammans med en vattenlösning - av kaliumvätesulfat för surgöring. Blandningen extraherades med etyl- acetat och den organiska fasen tvättâdes meddkokšàlt, torkades över 7311142-4 27 magnesiumsulfat och koncentrerades. Aterstoden utsattes för kisel- gelkromatografi med användning av syratvättad kiselgel, eluerades med aceton (40-100%)-metylenklorid. Därvid erhölls titelföreningen bestående av blandade isomerer, med ett [@]D=+20° (C = 0,992 i klo- roform); infrarödabsorption vid 3360, 2920, 2860, 2640, 1730, 1710, 1455, 1410, 1380, 1235, 1185, 1075, 1050 och 970 cm_1; och masspek- traltoppar vid 696.2554, 681, 625, 606, 569, 535, 479 och 173.

Exempel 10 (5S,6S)-5-jodo-9-deoxi-6,9a-epoxi-PGF1-metylester, mindre polär iso- mer och (5R,6R)-5-jodo-9-deoxi-6,9a-epoxi-PGF1-metylester, mer po- lär isomer (formel XIV).

En suspension av PGF2a-metylester (3,0 g) i 60 ml vatten behandlades med natriumkarbonat (1,7 g) och kyldes på ett isbad. Till den resul- terande lösningen sattes kaliumjodid (2,7 g) och jod (4,14 g) och om- röringen fortsattes 3 timmar vid omkring OOC. Därefter tillsattes lnatriumsulfit (2,5 g) och natriumkarbonat (0,8 g) för att avfärga blandningen. Efter några få minuter extraherades blandningen med klo- roform. Den organiska fasen tvättades med koksalt, torkades över nat- riumïulfat och koncentrerades, varvid erhölls blandade isomerer av titelföreningen som en olja, vilken ytterligare renades genom kisel- gelkromatografi, eluerades med metylenklorid (15-50%)-aceton, varvid erhölls den mindre polära (5S,6S) titelföreningen, 0,29 g med ett Rf-värde på 0,44 (tunnskiktskromatografi på kiselgel i etylacetat); och den mera polära (5R,6R) titelföreningen, 3,36 g, med ett Rf-vär- de på 0,41 (tunnskiktskromatografi på kiselgel i etylacetat).

Exempel 11 9-deoxi-6,9a-epoxi-PGF1-metylester, mindre polär isomer och mer po- lär isomer (formel XV, L betecknar -(CH2)3-, R17 betecknar metyl, B25 ' (CH2)4'CH3') Hänvisning till reaktionsschema C. En lösning av den mindre polära isomeren av jodetern med formeln XIV (exempel 10, 0,247 g) i 3 ml absolut etanol behandlades med tributyl-tennklorid (0,12 g) och där- efter med en nyframställd lösning av natriumborhydrid (0,050 g) i 3 ml absolut etanol. Efter 45 minuter utspäddes reaktionsblandningen med etylacetat och vatten. Den organiska fasen separerades, tvätta- des, torkades och koncentrerades till en olja, 0,14 g, med egenskaper (identiska med de som erhölls med titelföreningen. 7§¶?142-4 28 Exemgel 12 9-deoxi-6š,9a-epoxi-13,14-dihydro-15-deoxi-PGF1-metylester (formel III: Q betecknar /\ och X' betecknar -CH CH -) 2. H H 2 2 och 9-deoxi-6š,9d-eooxi-13,14-dihydro-PGF1-metylester (formel III, där Q2 betecknar /fix och X' betecknar -CHZCHZ-).

H OH En lösning av 9-deoxi-6E,9d-epoxi-PGF1-metylester (exempel 7, upp- skattat 10 mg) i 3 ml metanol hydrerades vid atmosfärstryck i närva- ro av platinaoxid till dess utgångsmaterialet inte längre kunde upp- täckas vid tunnskiktskromatografi. Därvid erhölls titelföreningen: 15-deoxi-föreningen med formeln III med ett Rf-värde på 0,60 (tunn- skiktskromatografi på kiselgel i aceton-metylenklorid (3:7U och mass- Kspektraltoppar vid 426, 336, 311 och 221 och 9-deoxi-6§,9u-epoxi- 13,14-dihydro-PGF1-metylestern med formeln III och ett Rf-värde på 0,24 (tunnskiktskromatografi på kiselgel i aceton-metylenklorid (3:7)) och masspektraltoppar vid 443,425,424AJ4A09, 399, 353, 334, 309, 267, 219, 177 och 173.

Exemgel 13 9-decxi-6,9a-epoxi-16,16-dimetyl-PGF1-metylester, mer polär isomer, Formel XV: R17 betecknar metyl, Q2 betecknar I/^\\ , R25-betecknar (CH2)4-CH3). H OH I. Hänvisning till reaktionsschema C. Först framställes 5-jodo-för- eningen med formeln XIV. En blandning av 16,16-dimetyl-PGF2a-metyl- ester (amerikanska patentskriften 3.954.833, 1,85 g) i 35 ml metylen- diklorid och 35 ml mättad natriumvätekarbonat kyldes på ett isbad, behandlades med 1,42 g jod i 89 ml metylendiklorid som tillsattes un- der 15 minuter. Blandningen omrördes under en timme. Den organiska fasen separerades, tvättades med natriumsulfit och koksalt (åter- tvättades med kloroform), torkades och koncentrerades till en olja, 2,94 g. Produkten kromatograferades på kiselgel, eluerades med etyl- acetat (50-100%)-Skellysolve B, varvid erhölls de blandade C-5-iso- mererna av 5-jodföreningen, 2,40 g, med ett Rf-värde på 0,37 (tunn- skiktskromatografi vid kiselgel i etylacetat (60%-hexan), infraröd- absorption vid 3420, 1735, 1260, 1230, 1195, 1170, 1090, 1075, 1020 och 1ooo om” 0,96. , och kärnspinnresonanstoppar vid 3,65, 5,5, 4,5 och II. En lösning av firódukten från I ovan (2,40 g) i 40 ml absolut eta- nol behandlades med 2,5 ml tributyltennklorid och en lösning av 0,5 g 7.501 1 1 42-4 29 natriumborhydrid i 20 ml absolut etanol. Blandningen omrördes vid omkring 25°C under 2,5 timmar. Därefter tillsattes försiktigt ut- spädd vattenlösning av klorväte till dess blandningen blev sur (pH omkring 3) och blandningen koncentrerades till omkring 1/3 volym.

Vatten tillsattes och blandningen extraherades med etylacetat. Den organiska fasen tvättades med koksalt, torkades och koncentrerades. Återstoden kromatograferades på kiselgel, eluerades med etylacetat (33-200%)-Skellysolve B, varvid titelföreningen erhölls, 1,01 g, med ett Rf-värde på 0,65 (tunnskiktskromatografi på kiselgel i etyl- acetat), masspektraltoppar (TMS-derivatet) vid 525.3411, 509, 450, 441, 419, 351 och 201, infrarödabsorption vid 3400, 1740, 1665, 1460, 1435, 1380, 1360, 1240, 1175, 1055, 1020 och 970 cm_1 och kärnspinn- resonanstoppar vid 5,4, 4,44, 3,65 och 0,96. Den mera polära isomeren kallas (65)-16,16-dimetyl~PGI1-metylester.

Exemgel 14 9-deoxi-65,9a-epoxi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-PGF1-metylester, mindre polär isomer och mer polär isomer.

(Formel XV, d betecknar 3, Q2 betecknar ¿f\\ , R17 betecknar metyl, H OH R25 betecknar -CH2-O{<::>, L betecknar -(CH2)3-J De blandade isomererna, erhållna enligt exempel 6, men med 16~fenoxi- 17,18,19,20-tetranor-PGFZG som utgångsmaterial, separerades på kisel- gel medelst kromatografi. Den mindre polära isomeren betecknas (6R)- 17,18,19,20-tetranor-16-fenoxi-PGI1-metylester. Den mera polära iso- meren betecknas (6S)-17,18,19,20-tetranor-16-fenoxi-PGI1-metylester.

Exemgel 15 9-deoxi-6§,9a-epoxi-16-fenoxi-17,18,19,20~tetranor-PGF1-metylester, mindre polär och mer polära isomerer (formel XV; Q betecknar H \0H, R17 betecknar metyl, L betecknar -(CH2)3- och I. Hänvisning till reaktionsschema C. Först framställdes 5-jodo~för- R25 betecknar eningarna med formeln XIV. En lösning av 16-fenoxi-17,18,19,20-tet- ranor-PGF2u-metylester (1,0 g) i 25 ml metylenklorid, kylt på ett is- bad, behandlades med 25 ml mättad natriumvâtekarbonatlösning och en lösning av 1,0 g jod i 50 ml metylenklorid tillsatt droppvis under 20 minuter. Denna blandning omrördes ytterligare 1,5 timmar, varefter den Tšffí 1 42-4 30 utspäddes med 50 ml metylenklorid, tvättades med 5%-ig vattenlösning av natriumsulfit och koksalt, torkades och koncentrerades. Återsto- den, blandade 5-jod-isomerer, med formeln XIV, kromatograferades på kiselgel, eluerades med aceton (20-30%)-metylenklorid, varvid erhölls de separerade isomererna. Den mindre polära isomeren, 0,04 g, hade ett Rf-värde på 0,31 (tunnskiktskromatografi på kiselgel i aceton (30%)-metylenklorid) och identifierades som 6R-isomeren. Den hade masspektrallinjer (TMS-derivat) vid 567.1462, 580, 547, 546, 477 och 243. Den mera polära isomeren, 0,74 g, hade ett Rf-värde på 0,28 i samma system och identifierades som 6S-isomeren, II. Därefter framställdes titelföreningen med formeln XV, först den mindre polära (6R)-föreningen. Fortsättande med den mindre polära jodföreningen med formeln XIV från del I ovan, kombinerad med andra _ mängder av samma material (0,37 g) i 20lml metanol, behandlades lös- ningen med omkring 0,8 ml tributyltennklorid, omrördes under 5 minu- ter och därefter tillsattes 0,37 g natriumborhydrid försiktigt under 10 minuter. Blandningen omrördes vid omkring 25°C under 1,5 timmar, utspäddes därefter med 125 ml koksalt och extraherades med etylace- tat. Den organiska fasen tvättades med koksalt, torkades och koncent- rerades. Återstoden kromatograferades, eluerades med aceton (30%)- metylenklorid, varvid erhölls den mindre polära titelföreningen med formeln XV, nämligen (6R)f16~fenoxi-17,18,19,20-tetranor-PGI1-metyl- ester, 0,24 g. Denna hade ett Rf-värde på 0,20 (tunnskiktskromato-_ grafi på kiselgel i aceton (30%)-metylenklorid).

Motsvarande mera polära (63)-förening med formeln XV framställdes på liknande sätt, följt av förfarandet enligt del II men i stället för jodföreningen användes den mera polära jodföreningen med formeln XIV, från del I ovan (0,40 g). Därvid erhölls efter kromatografi, den mera polära titelföreningen, 0,28 g, med ett Rf-värde pâ 0,13 (tunnskiktskromatografi på kiselgel i aceton (30%)-metylenklorid), med masspektrallinjer (TMS-derivat) vid 441.2498, 454, 423 och 351 och kârnspinnresonanstoppar (i CCI4) vid 6,68-7,4, 5,6, 4,34, 3,7-4,05 och 3,556. Den benämndes (6S)-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-PGI1- x metylester.

Exemgel 16 9-deoxi-6:,3d-epoxi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-PGF1,*mindre polär och mera polära isomerer. 7311142-'4- 31 \ (Formel XV: R17 betecknar väte, Q2 betecknar H ÖH och R25 betecknar -CH2-O- ).

Metylestrarna hydrolyserades till syrorna. De mindre polära för- eningarna med formeln XV (Exempel 15, 0,15 g) i 6 ml metanol behand- lades med 3 ml vatten och 0,3 g natriumkarbonat och blandningen om- rördes vid omkring 25°C under 16 timmar. Blandningen filtrerades ge- nom Celite® (ett kalciumaluminiumsilikatfiltermaterial) och koncent- rerades. Återstoden surgjordes med 1N kaliumvätesulfat, utspäddes med 20 ml koksalt och extraherades med etylacetat. Den organiska fa- sen tvättades med koksalt, torkades och koncentrerades. Återstoden, en olja, 0,18 g, kromatograferades, eluerades med aceton (25-35%)- metylenklorid, varvid erhölls den mindre polära titelföreningen med formeln XV, 0,11 g, med kärnspinnresonanstoppar vid 6,73~7,5, 5,67- 5,9, 4,38 och 3,5-4,76 (i aceton). Föreningen kallades (6R)-16- fenoxi-17,18,19,20-tetranor-PGI1. V Förfarandet enligt ovan följdes men i stället utnyttjades den mera polära metylestern med formeln XV (exempel 15, 0,52 g).och 0,8 g natriumkarbonat, varvid erhölls motsvarande mera polära titelförening med formeln XV, 0,38 g, med masspektrallinjer vid 591.§005, 573, 512, 499, 409 och 243 och kärnspinnresonanstoppar vid 6,75-7,5, 5,3-5,83, 4,17-4,64 och 3,3-4,176 (i CDCl3). Föreningen kallades (6S)-16-fenoxi- 17,18,19,20-tetranor-PGI1.

Exemgel 17 9-deoxi-6¿,9a-epoxi-15-epi-16-fenoxi-17,18,19¿20-tetranor-PGF1-me- tylester, mindre polär och mera polära isomerer (formel XV, Q be- I 1(\ tecknar OH).

Förfarandet enligt exempel 15 följdes men i stället för utgângsmate- rialet användes 15-epi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-PGF2a-metyl- ester, varvid erhölls motsvarande 5-jodföreningar, vilka vid reduk- tion gav titelföreningen nämligen (6R,15S)-16-fenoxi-17,18,19,20- f-tetranor-PGI1-metylester och (6S,15S)-16-fenoxi-17,18,19,20-tetra- nor-PGI1-metylester. -7ä11142-4 32 Exempel 18 9-deoxi-6š,9a-epoxi-15-epi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-PGF1, mindre polär och mera polära isomerer.

Förfarandet enligt exempel 16 följdes, varvid metylestrarna enligt exempel 17 hydrolyserades till titelföreningarna, nämligen (6R,15S)- -16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor~PGI1 och (6S,15S)-16-fenoxi-17,18,19,20- -tetranor-PGI1.

Exempel 19 (6š)-9-deoxi-6,9a-epoxi-11-deoxi-10,11-didehydro4PGF1-metylester, blandade isomerer (formel XV: Q betecknar H XOH , L betecknar -(CH2)3-, R25 betecknar -(CH2)4-CH3, R1 betecknar metyl och/V'beteck- nar alfa och beta). - I. Hänvisning till reaktionsschema C. Först framställdes motsvarande 5-jod-mellanprodukt med formeln XIV, nämligen (5š)-jodo-9,11-dide- oxi-6,9a-epoxi-10,11-didehydro-PGF1-metylester, blandade isomerer.

En blandning av 11-deoxi~10,11-didehydro-PGFZQ-metylester (erhållen genom reduktion av PGA2-metylester med 9-borobicyklo-3,3,1-nonan och separation av C-9-isomererna, 0,45 g) och 15 ml mättad vattenlös- ning av natriumvätekarbonat i 10 ml metylenklorid behandlas vid om* kring OOC med en lösning av jod (0,35 g) i 25 ml metylenklorid till- satt i portioner under 40 minuter. Blandningen omrördes vid ytterli- gare 10 minuter, varefter den organiska fasen tvättades med en vat- tenlösning av natriumsulfit till dess den blev färglös, tvättades med koksalt, torkades och koncentrerades med en olja, 0,64 g, med Rf-vär- den på 0,48 och 0,52 (tunnskiktskromatografi på kiselgel i etylace- tat-cyklohexan (1:1)) och kärnspinnresonanstoppar vid 5,78, 5,5, 5,2, 4,5, 4,05, 3,67, 3,1 och 0,96.

II. Jodföreningen ovan (0,32 g) tillsammans med 3 ml tributyltenn- klorid i 5 ml etanol behandlades med en lösning av 0,10 g natrium- borhydrid i 4 ml etanol under 15 minuter och blandningen omrördes ytterligare en timme. Reaktionsblandningen surgjordes med utspädd saltsyra, utspäddes med koksalt och extraherades med etylacetat.

Den organiska fasen tvättades med koksalt, torkades och koncentrera- des. Den resulterande oljan kromatograferades, eluerades med etylace- tat (20-40%)-Skellysolve B, varvid titelföreningen erhölls som blan- dade C-6-isomerer, 0,14 g, med Rf~värde på 0,61 (tunnskiktskromato- grafi på kiselgel i etylacetat-cyklohexan (1:1)), kärnspinnresonans- 7-8011142-4 33 toppar vid 5,77, 5,55, 5,18, 3,8-4,25, 3,63, 3,1 och 0,96, högupp- lösande masspektrallinje vid 422.2852 och infrarödabsorption vid 3440, 1740, 1625, 1245, 1200, 1175, 1050, 1025 och 975 cm_1.

Exemoel 20 (6S)-9-deoxi-6,9a-epoxi-(15R)-15-metyl-PGF1 [formel XV: /\ Q2 betecknar CH3 R17_betecknar väte) OH, L betecknar -(CH2)3-, R25 betecknar -(CH2)4-CH3, I. Hänvisning till reaktionsschema C. Först framställdes motsvarande 5-jod-mellanprodukt med formeln XIV, nämligen (55)-jodo-9-deoxi-6,9d- epoxi-(15R)-15-metyl-PGF1-metylester, blandade isomerer. En lösning av (15R)-15-metyl-PGFZÜ-metylester i 100 ml metylenklorid blandades med 150 ml mättad vattenlösning av natriumvätekarbonat och behandlades vidomkring -SOC med en lösning av omkring 3,0 g jod i 200 ml metylen- klorid tillsatt droppvis under 40 minuter. Blandningen omrördes un- der ytterligare 20 minuter. Den organiska fasen tvättades med en vat- tenlösning av natriumsulfit och koksalt, torkades och koncentreradés.

Jodmellanprodukten hade ett Rf-värde på 0,42 (tunnskiktskromatografi på kiselgel i etylacetat). _II. En lösning av:ovanstående jodmellanprodukt (1,00 g) i 15 ml eta- nol tillsammans med 0,9 ml tributyltennklorid behandlades med en lös- ning av 0,3 g natriumborhydrid i 12 ml etanol tillsatt portionsvis under 15 minuter. Blandningen omrördes under ytterligare en timme, neutraliserades med en vattenlösning av kaliumvätesulfat, utspäddes med koksalt och extraherades med etylacetat. Den organiska fasen tvät- tades med koksalt, torkades och koncentrerades. Återstoden kromato- graferades, eluerades med etylacetat (20-60%)-Skellysolve B, varvid erhölls motsvarande metylestrar (blandade C-6-isomerer) av titelför- eningen, 0,60 g, med ett Rf-värde på 0,36 (tunnskiktskromatografi på kiselgel i etylacetat) och kärnspinnresonanstoppar vid 5,57, 4,4, 3,4-4,2, 3,63, 3,2, 1,23 och 0,96.

III. Ovanstående blandade metylestrar omvandlades till de fria sy- rorna genom behandling i en metanollösning med 3 ml 3N natriumhydr- oxid vid omkring 25oC under 3 timmar. Blandningen koncentrerades till halva volymen, utspäddes med koksalt och is, surgjordes med en vat- tenlösning av kaliumvätesulfit och extraherades omedelbart med etyl- acetat. Extrakten tvättades med koksalt, torkades och koncentrerades till de blandade titelföreningarna, 0,6 g, med ett Rf-värde på 0,24 7š31142~4 34 (tunnskiktekromatografi på kiselgel i A-IX-systemet). Produkten kromatograferades på 230-400 mesh kiselgel, eluerades med aceton (20-40%)-metylenklorid, varefter titelföreningen erhölls, 0,52 g, med ett Rf-värde på 0,40 i aceton i aceton-metylenklorid-ättiksyra (33:66:2), masspektrallinjer vid 584.3753, 569, 513 och 423 och infrarödabsorption vid 3380, 2640, 1710, 1460, 1375, 1230, 1085, 1055 beh 975 om* . '

Claims (1)

1. 7811142-4 35 Patentkrav Cyklisk eter för användning att reglera reproduktionscykeln hos menstruerande hondäggdjur, k ä n n e t e c k n a d av den all- männa formeln CH2-L~C0OR17 Ho' X'ff'R25 Qz där L betecknar -(CH2)3-, -CH=CH-, -CH2-CH=CH-eller ÉCH2-0-CH2-; där B17 betecknar väte eller metyl; H25 betecknar -(CH2)u-CH5; CH - 3 ,: ~; / \\ ' I . ul -ç-(CH2)3-CH5; -CH2O((/ïïf eller -CH2CH2jš:::¿); dar X beteck- CH »~_ 3 nar trans-CH=CH-, -CH CH2- eller -CëC- och där Q2 betecknar 2 4%/^\~\ eller 4*/^\~\ CH H OH 3 OH '