BE860278A

BE860278A - Nouveaux analogues de prostacycline et leur preparation

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Publication number: BE860278A
Application number: BE182189A
Authority: BE
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1977-04-19
Filing date: 1977-10-28
Publication date: 1978-04-28

Description


  "Nouveaux analogues de prostacycline et leur préparation"  <EMI ID=1.1> 

  
les préparer. Elle se rapporte en particulier à des analogues de prostacycline, dans lesquels le noyau hétérocyclique pentagonal de

  
 <EMI ID=2.1> 

  
de méthylène additionnel, et dans lesquels la liaison entre la chaîne latérale et le noyau hétérocyclique est une liaison saturée au lieu d'être une double liaison.

  
La prostacycline est un composé organique apparenté aux prostaglandines et elle est identifiée comme étant le 9-désoxy-

  
 <EMI ID=3.1> 

  
étant un énol éther du fait de ses propriétés chimiques [voir R.A. Johnson et collaborateurs, Prostaglandins 12, 915 (1976).

  
Les prostaglandines et leurs analogues sont des composés organiques bien connus dérivant de l'acide prostanoïque répondant à la formule suivante, qui fait apparaître la numérotation des atomes de carbone :

  

 <EMI ID=4.1> 


  
Telles qu'elles sont dessinées par la suite, les formules représentent un isomère optiquement actif particulier ayant la même configuration absolue que le PGFla obtenu de tissue de mammifères.

  
Dans les formules, les liaisons en trait interrompu au noyau de cyclopentane ou à la chaîne latérale désignent des substituants en configuration alpha; c'est-à-dire se situant en dessous du plan du noyau ou de la chaîne latérale. Des liaisons en trait plein épais indiquent des substituants en configuration bêta, c'est-à-dire se situant au-dessus du plan.

  
Des composés quelque peu apparentés ont été décrits par C. Pace-Asciak et col., dans Biochemistry, Vol. 10, pages 3657-
3664 (1971), notamment par exemple le composé :

  

 <EMI ID=5.1> 
 

  
 <EMI ID=6.1> 

  
trêmement puissants pour provoquer diverses réponses biologiques. Pour cette raison, ces composés sont intéressants pour des besoins pharmacologiques. Quelques-unes de ces réponses biologiques sont :
inhibition de l'agglutination des plaquettes du sang, stimulation des muscles lisses, inhibition de la sécrétion gastrique et réduction des effets gastro-intestinaux indésirables résultant de l'administration à l'organisme d'inhibiteurs de synthétase de prostaglandine.

  
En raison de ces réponses biologiques, la prostacycline et les composés du type prostacycline sont intéressants pour étudier, prévenir, combattre ou soulager une grande variété de maladies et d'états physiologiques indésirables chez les mammifères,

  
y compris chez l'être humain, les animaux domestiques utiles, les animaux d'agrément et les spécimens zoologiques, ainsi que chez les animaux de laboratoire, par exemple les souris, les rats, les lapins et les singes.

  
La prostacycline et les composés du type prostacycline sont utiles lorsqu'on désire inhiber l'agglutination des plaquettes, réduire leur caractère adhésif, et supprimer ou prévenir la formation de thrombi chez les mammifères, notamment chez l'homme, les lapins et les rats. A titre d'exemple, ces composés sont intéressants dans le traitement et la prévention de l'infarctus du myocarde, pour traiter et prévenir la thrombose post-opératoire, pour traiter des états tels que l'athéroslérose, l'artériosclérose, les déficiences de coagulation du sang dus à une lipémie, et

  
 <EMI ID=7.1> 

  
est associée à un déséquilibre des lipides ou une hyperlipidémie. D'autres applications in vivo se font en gériatrie pour empêcher

  
 <EMI ID=8.1> 

  
xie à long terme après un infarctus du myocarde et des attaques. Pour ces besoins, on administre ces composés à l'organisme, par exemple par voie intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire, et aussi sous la forme d'implants stériles en vue d'une action prolongée. Pour une réponse rapide, en particulier dans les cas d'urgence, on préfère .la voie d'administration intraveineuse. On utilise des doses de l'ordre d'environ 0,01 à environ 10 mg par  <EMI ID=9.1> 

  
L'addition de la prostacycline et de composés du type prostacycline se fait aussi en applications in vitro, notamment à du sang entier, par exemple dans la conservation de ce sang en vue d'une utilisation dans des machines coeur-poumon. En outre, le sang entier contenant ces composés peut être mis en circulation à travers les membres et les organes, par exemple le coeur et les reins, qu'ils soient attachés au corps d'origine, détachés et conservés ou préparés en vue d'une transplantation, ou solidaires d'un corps nouveau. On évite un blocage par les plaquettes agglutinées grâce à la présence de ces composés. A cette fin, le composé est ajouté graduellement ou en une seule portion ou en portions multiples au sang en circulation, au sang de l'animal ou de

  
 <EMI ID=10.1> 

  
non du receveur, ou bien suivant deux de ces possibilités ou leur totalité, à une dose totale en régime constant d'environ 0,001 à

  
 <EMI ID=11.1> 

  
sants dans la préparation de concentrés riches en plaquettes au

  
départ du sang, en vue de l'utilisation dans le traitement de la thrombopénie ou encore en chimiothérapie. 

  
 <EMI ID=12.1> 

  
sont des composés extrêmement puissants pour provoquer une simulation de la musculature lisse, et ils sont également très actifs pour renforcer d'autres stimulateurs connus de la musculature lis-

  
 <EMI ID=13.1> 

  
les divers alcaloïdes de l'ergot, ainsi que leurs dérivés et leurs analogues. par conséquent, ils sont intéressants pour remplacer ces stimulants connus de la musculature lisse ou en association avec des quantités inférieures à la normale de ces..stimulants, par exemple pour soulager les symptômes de l'iléus paralytique ou 

  
 <EMI ID=14.1> 

  
après l'avortement ou la délivrance, pour faciliter l'expulsion du placenta et pendant le puerpérium. A cette dernière fin, le  composé est administré par perfusion intraveineuse immédiatement  après l'avortement ou la délivrance à une dose de l'ordre d'envi- 

  
 <EMI ID=15.1>   <EMI ID=16.1> 

  
intramusculaire, durant le puerpérium, à raison de 0,01 à 2 mg par kg de poids corporel par jour, la dose exacte dépendant de l'âge, du poids et de l'état du patient ou de l'animal.

  
La prostacycline et les composés du type prostacycline sont également intéressants chez les mammifères, notamment chez l'homme et certains animaux utiles, par exemple les chiens et les porcs, pour réduire et combattra une sécrétion gastrique excessive, en vue de résorber un ulcère gastro-intestinal ou d'en éviter la formation, et d'accélérer la guérison d'un tel alcère déjà présent dans l'appareil gastro-intestinal. A cette fin, ces composés sont utilisés par injection ou perfusion intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire dans une gamme posologique de perfusion d'environ

  
 <EMI ID=17.1> 

  
quotidienne totale par injection ou perfusion de l'ordre d'environ 0,01 à environ 10 mg par kg de poids corporel par jour, la dose exacte dépendant de l'âge, du poids et de l'état du patient ou de l'animal, ainsi que de la fréquence et de la voie d'administration.

  
.La prostacycline et les composés du type prostacycline sont également intéressants pour réduire les effets gastro-intestinaux indésirables résultant de l'administration à l'organisme <EMI ID=18.1> 

  
et on les utilise à cette fin par une administration simultanée de la prostacycline ou du composé du type prostacycline et de l'inhibiteur anti-inflammatoire de synthétase de prostaglandine. On peut se reporter à Partridge et collaborateurs, brevet des EtatsUnis d'Amérique n[deg.] 3.781.429, qui ont signalé que l'effet ulcérogène provoqué par certains agents anti-inflammatoire non stéroïdes chez les rats. est inhibé par une administration simultanée par voie orale de certaines prostaglandines des séries E et A, notam-

  
 <EMI ID=19.1> 

  
désoxy-PGE et PGA correspondants. La prostacycline et les composés du type prostacycline sont intéressants, par exemple, pour ré- 

  
 <EMI ID=20.1> 

  
 <EMI ID=21.1> 

  
ne et de l'aspirine. Ces produits sont des substances mentionnées 

  
 <EMI ID=22.1>   <EMI ID=23.1> 

  
synthétase de prostaglandine.

  
L'inhibiteur de synthétase anti-inflammatoire, par exem-ple l'indométhacine, l'aspirine ou la phénylbutazone, est administré de l'une quelconque des manières connues en pratique pour soulager un état inflammatoire, par exemple selon une posologie quelconque et par l'une quelconque des voies connues d'administration endothérapigue .

  
La prostacycline ou le composé du type prostacycline

  
est administré en même temps que l'inhibiteur de synthétase de prostaglandine anti-inflammatoire, soit par la même voie d'administration, soit par une voie différente. A titre d'exemple, si

  
la substance anti-inflammatoire est administrée par voie orale, la prostacycline ou le composé du type prostacycline est également administré par voie orale, ou bien on l'administre par voie rectale, sous la forme d'un suppositoire ou bien encore,dans le cas des femmes, par voie vaginale sous la forme d'un ovule ou d'un dispositif vaginal à libération lente, tel que décrit par exemple dans

  
le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.545.439. A titre de variante, si la substance anti-inflammatoire est administrée par

  
voie rectale, la prostacycline ou le composé du type prostacycline

  
est également administré par voie rectale. En outre, la prostacycline ou le composé du type prostacycline peut être convenablement administré par voie orale ou bien, dans le cas des femmes,

  
par voie vaginale. Il est très pratique de choisir la même voie d'administration pour la substance anti-inflammatoire et pour la prostacycline ou le composé du type prostacycline-afin de combiner

  
les deux sous une seule et unique forme posologique.

  
La posologie pour la prostacycline ou le composé du ty-  pe prostacycline, conformément à un tel traitement, dépendra de  toute une série de facteurs, tels que l'espèce, l'âge, le poids, 

  
 <EMI ID=24.1> 

  
de l'inhibiteur anti-inflammatoire de synthétase que l'on adminis-  tre au mammifère, la sensibilité du mammifère particulier à l'in- 

  
 <EMI ID=25.1> 

  
gastro-intestinaux, et la prostacycline ou le composé du type prostacycline particulier que l'on administre. A titre d'exemple,

  
 <EMI ID=26.1>  inflammatoire ne subissent pas les mêmes effets gastro-intestinaux nuisibles lorsqu'ils absorbent une telle substance. Les effets gastro-intestinaux varieront fréquemment dans une large mesure en nature et en intensité. Toutefois, le médecin ou le vétérinaire traitant est à même de déterminer si l'administration de la substance anti-inflammatoire produit des effets gastro-intestinaux indésirables chez l'homme ou l'animal, et de prescrire une quantité efficace de la prostacycline ou du composé du type prostacycline pour réduire puis sensiblement éliminer ces effets indésirables.

  
La prostacycline ou les composés du type prostacycline

  
sont également intéressants dans le traitement de l'asthme. A titre d'exemple, ces composés sont intéressants comme bronchodilatateurs ou comme inhibiteurs de substances médiatrices telles que la substance à réaction lente de l'anaphylaxie et l'histamine qui

  
sont libérées des cellules excitées par un complexe antigène-anticorps. Ainsi, ces composés combattent les spasmes et facilitent

  
la respiration des sujets atteints d'asthme bronchique, de bronchite, de bronchectasie, de pneumonie et d'emphysème. A ces fins,

  
les composés sont administrés sous diverses formes posologiques,

  
par exemple par voie orale sous la forme de comprimés, de capsules

  
ou de liquides ; par voie rectale, sous la forme de suppositoires;

  
par voie parentérale , par voie sous-cutanée ou par voie intramusculaire, l'administration par voie intraveineuse étant préférable

  
dans les cas d'urgence ; par inhalation sous la forme d'aérosols

  
ou de solutions pour nébuliseurs ; ou par insufflation sous la

  
sous la forme d'une poudre. Des doses de l'ordre d'environ 0,01

  
à 5 mg par kg de poids corporel s'utilisent 1 à 4 fois par jour, la dose exacte dépendant,de l'age, du.poids et de l'état du patient, ainsi que de la fréquence et de la voie d'administration.

  
Pour l'utilisation précédente, la prostacycline ou le composé du

  
type prostacycline peut être combiné avantageusement avec d'autres agents anti-asthmatiques, tels que les sympathomimétiques 
(isoprotérénol, phényléphrine, éphédrine, etc.), des dérivés de  xanthine (théophylline et aminophylline), et les corticostéroïdes 
(AÇTH et prednisolone). 

  
La prostacycline ou les composés du type prostacycline 

  
sont administrés de façon efficace à des patients asthmatiques par.inhalation orale ou par inhalation en aérosol. 

  
 <EMI ID=27.1> 

  
avec des nébuliseurs traditionnels ou en aérosol avec oxygène, il 

  
est commode de prévoir l'ingrédient de prostacycline en solution  diluée, de préférence à des concentrations d'environ une partie du  médicament pour environ 100 à 200 parties en poids de la solution  totale. On peut employer des additifs tout à fait traditionnels 

  
 <EMI ID=28.1> 

  
ques, par exemple du chlorure de sodium, du citrate de sodium, de  l'acide citrique, etc.

  
Pour l'administration de l'ingrédient actif sous une

  
forme d'aérosol convenant pour une thérapeutique par inhalation,  la composition peut comprendre l'ingrédient actif en suspension  dans un propergol inerte (par exemple un mélange de dichlorodifluorométhane et de dichlorotétrafluoroéthane), en même temps

  
qu'un co-solvant, par exemple de l'éthanol, des agents d'aromatisation et des stabilisants. Au lieu d'un co-solvant, on peut aussi utiliser un agent de dispersion, tel que de l'alcool olé ylique.

  
Des méthodes appropriées pour une technique de thérapeutique par inhalation avec aérosol ont été décrites dans le brevet des EtatsUnis d'Amérique 2.868.691 par exemple.

  
La prostacycline ou les composés du type prostacycline

  
sont également intéressants chez les mammifères, notamment chez l'homme, à titre d'agents de décongestion nasale et on les utilise

  
 <EMI ID=29.1> 

  
ml d'un véhicule liquide approprié du point de vue pharmacologique ou sous forme d'une pulvérisation en aérosol, dans les deux cas en vue d'une application topique.

  
La prostacycline ou les composés du type prostacycline sont également utiles dans le traitement des maladies vasculaires périphériques chez l'homme. L'expression "maladie vasculaire périphérique" que l'on utilise dans le cas présent désigne une maladie de l'un quelconque des vaisseaux sanguins en dehors du coeur et une maladie des vaisseaux lymphatiques, par exemple les engelures, les maladies cérébrovasculaires ischémiques, les fistules artérioveineuses, les ulcères ischémiques de la jambe, la phlébite, les insuffisances veineuses, la gangrène, les syndromes hépatorénaux, le durcissement des canaux artériels, l'ischémie mésentérique non obstruante, l'artérite, la lymphangite, etc. Ces exem- <EMI ID=30.1> 

  
laire périphérique". Pour ces états, les composés de prostacycline s'administrent par voie orale ou par voie parentérale, par injection ou perfusion directement dans une veine ou dans une artère, les.injections intraveineuses ou intra-artérielles étant préférées.

  
 <EMI ID=31.1> 

  
heure lors d'une administration par perfusion, ou par des injections sur la journée, c'est-à-dire de 1 à 4 fois par jour, la dose exacte dépendant de l'âge, du poids et de l'état du patient, ainsi que de la fréquence et de la voie d'administration.' Le traitement est poursuivi pendant 1 à 5 jours, bien qu'il suffise ordinairement de 3 jours pour assurer une action thérapeutique de longue durée. Dans le cas où on observe des effets endothérapiques ou secondaires, on abaisse la dose en dessous du seuil auquel de tels effets s'observent.

  
La prostacycline ou les composés du type prostacycline sont en conséquence intéressants pour le traitement des maladies vasculaires périphériques dans les extrémités chez les individus souffrant d'insuffisances circulatoires dans ces extrémités, un tel traitement apportant un soulagement des douleurs et amorçant une guérison des ulcères.

  
Pour une discussion complète de la nature et des manifestations cliniques des maladies vasculaires périphériques chez l'homme et des méthodes précédemment connues de traitement avec des prostaglandines, on peut se reporter au brevet sud-africain n[deg.] 74/0149 (voir aussi Elliott et collaborateurs, Lancet, 18 janvier 1975, pages 140-142).

  
La prostacycline ou les composés du type prostacycline sont intéressants, à la place de l'oxytocine, pour provoquer le travail chez les femmes enceintes ou les femelles gravides d'animaux, notamment les vaches, les brebis et les truies, à terme ou près du terme, ou dans le cas de femelles gravides dont la mort intra-utérine du foetus se manifeste environ 20 semaines avant le terme. A cette fin, le composé est administré par perfusion in-

  
 <EMI ID=32.1> 

  
 <EMI ID=33.1> 

  
vail, c'est-à-dire l'expulsion du foetus. Ces composés sont particulièrement intéressants à utiliser lorsque la femelle a dépassé  <EMI ID=34.1> 

  
le terme d'une ou plusieurs semaines sans que le travail normal ait débuté, ou bien 12 à 60 heures après que la membrane se soit rompue sans que le travail normal ait encore débuté. On peut aussi effectuer une administration orale.

  
La prostacycline ou les composés du type prostacycline sont en outre utiles pour influencer le cycle de reproduction chez les femelles de mammifères, y compris les femmes, aptes à la menstruation. Des femelles de mammifères aptes à la menstruation sont des animaux d'une maturité suffisante pour menstruer mais d'un âge insuffisant pour que la menstruation régulière ait cessé. A cette fin, le composé de prostacycline est administré par voie endothérapique à une dose de 0,01 à environ 20 mg par kg de poids corporel de la femelle de mammifère, avantageusement sur un intervalle de temps qui débute à peu près au moment de l'ovulation et qui se termine approximativement au moment des règles ou juste avant. L'administration peut aussi être effectuée par voie intra-

  
 <EMI ID=35.1> 

  
d'un foetus est réalisée par l'administration simultanée du composé pendant le premier ou le second trimestre de la période normale de gestation d'un mammifère.

  
La prostacycline ou les composés du type prostacycline

  
sont en outre intéressants à utiliser pour provoquer la dilatation du col chez des femelles gravides et non gravides de mammifères, à des fins gynécologiques et obstétricales. Lorsqu'on provoque un travail et dans l'avortement clinique produit par ces composés, on observe également une dilatation du col. En cas d'infertilité, la dilatation du col sous l'effet de ces composés est intéressante en favorisant le mouvement du sperme vers l'utérus. La dilatation du col par les composés de prostacycline est également intéressante dans les opérations de gynécologie, par exemple la dilatation du col et le curetage de l'utérus, où une dilatation mécanique peut entraîner une perforation de l'utérus, des déchirures du col ou des infections. Elle offre également un intérêt dans les méthodes diagnostiques qui nécessitent une dilatation pour l'examen des tissus.

   A ces fins, le composé de prostacycline s'administre localement ou par voie endothérapique.

  
Le composé de prostacycline s'administre par exemple par voie orale ou par voie vaginale à des doses d'environ 5 à 50  <EMI ID=36.1> 

  
mg par traitement pour une femme adulte, le nombre de traitements par période de 24 heures allant de 1 à 5. A titre de variante, le composé s'administre par voie intramusculaire ou sous-cutanée à des doses d'environ 1 à 25 mg par traitement. Les doses exactes pour ces applications dépendent de l'âge, du poids ou de l'état du patient ou de l'animal.

  
La prostacycline et les composés du type prostacycline sont en outre intéressants chez les animaux domestiques à titre d'agents abortifs (notamment pour les génisses à l'engrais), pour faciliter la détection de l'oestrus et pour sa régulation ou sa synchronisation. Les animaux domestiques comprennent les chevaux, les bovins, les ovins et les porcs. La régulation ou la synchronisation de l'oestrus permet une organisation plus efficace, tant de la conception que du travail, en permettant ainsi à l'éleveur de faire couvrir toutes ses femelles en de courtes périodes prédéterminées. Cette synchronisation permet d'obtenir un plus fort pourcentage de naissances viables que par la régulation naturelle.

   Le composé de prostacycline est injecté ou ajouté à la nourriture à.des doses de 0,1 à 100 mg par animal et peut être associé à d'autres agents, tels que des'stéroïdes. Les programmes de traitement dépendent des espèces traitées. A titre d'exemple, on fait

  
absorber le composé de prostacycline à des juments, 5 à 8 jours après l'ovulation et le retour de l'oestrus. Les bovins sont traités à des intervalles réguliers sur une période de 3 semaines de manière que toutes les femelles puissent avantageusement être fécondées en même temps.

  
La prostacycline ou les composés du type prostacycline améliorent l'afflux du sang aux reins des mammifères en augmentant ainsi le volume d'urine et sa teneur en électrolytes. Pour cette raison, ces composés sont intéressants pour le traitement des troubles de la fonction rénale, notamment des troubles impliquant une obturation de la couche vasculaire du rein. A titre d'exemple, ces composés sont intéressants pour soulager et soigner les cas d'oedème résultant par exemple de brûlures étendues en surface, ainsi que pour le traitement de-chocs. A ces fins, les composés en question sont de préférence administrés tout d'abord par une injection intraveineuse à une dose comprise entre
10 et 1000 &#65533;g par kg de poids corporel ou par une perfusion intra- <EMI ID=37.1> 

  
porel par minute, jusqu'à obtention de l'effet désiré. Des doses ultérieures sont administrées par injection ou perfusion intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée, à raison de 0,05 à 2 mg par kg de poids corporel par.jour.

  
La prostacycline ou les composés du type prostacycline sont aussi intéressants pour le traitement des maladies proliférantes de la peau chez l'homme et les animaux domestiques, notamment le psoriasis, la dermatite atopique, la dermatite non spécifique, la dermatite par contact irritante primaire, la dermatite par contact allergique, les carcinomes cellulaires basaux et squameux de la peau, l'ichtyose lamellaire, l'hyperkératose épidermolytique, la kératose pré-maligne, provoquée par le soleil, la kératose non maligne, l'acné, la dermatite séborrhéique chez les  êtres humains et la dermatite atopique et la gale chez les animaux

  
 <EMI ID=38.1> 

  
de peau proliférantes ; le psoriasis, par exemple, est soulagé lorsqu'une lésoin sans desquamation est diminuée de façon notable en épaisseur ou éliminée totalement ou en grande partie.

  
A ces fins, on applique ces composés par voie topique sous forme de compositions comprenant un véhicule pharmaceutique approprié, par exemple sous forme d'un onguent, d'une lotion, d'une pâte, d'une gelée, d'une pulvérisation ou d'un aérosol, en employant des bases topiques, comme le petrolatum, la lanoline, les polyéthylène glycols et les alcools. Ces composés, en tant qu'ingrédients actifs constituent environ 0,1 à environ 15% en poids de la composition, de préférence environ 0,5 à environ 2%. Outre l'administration topique, on peut aussi employer une injection, par exemple une injection intradermique, dans la lésion ou au voisinage de celle-ci, ou encore sous cutanée, en employant des compositions salines stériles appropriées.

  
 <EMI ID=39.1> 

  
une inflammation chronique chez les mammifères, notamment le gonflement et d'autres effets déplaisants d'une telle inflammation, en utilisant des procédés de traitement et des posologies qui ont été définies d'une façon générale dans le brevet des Etats-Unis

  
 <EMI ID=40.1>  

  
 <EMI ID=41.1> 

  
duits nouveaux ayant une activité phamacologique ainsi que les procédés pour préparer ces produits et leurs intermédiaires.

  
Les éthers cycliques envisagés dans le cas présent englobent des composés se situant dans le cadre de la formule générale suivante :

  

 <EMI ID=42.1> 


  
dans laquelle L représente : (1) une liaison de valence, (2) -(&#65533;L).,où d a une valeur de 1 à 5, (3) -(CH2)t-CF2-, où t a une valeur de 1, 2-ou 3, (4) -CH=CH-A-, où A est une liaison de valence ou représente -(CH2)h-' où h a une valeur de 1, 2 ou 3, ou (5)
-CH2-0-CH2-Y-, où Y est une liaison de valence ou représente <EMI ID=43.1> 

  
 <EMI ID=44.1> 

  

 <EMI ID=45.1> 


  
où R3 est de l'hydrogène ou un alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, et R4 est de l'hydrogène, le tétrahydropyrannyle; le tétrahydrofu-

  
 <EMI ID=46.1> 

  

 <EMI ID=47.1> 


  
 <EMI ID=48.1> 

  
clôalcoyle de 3 à 10 atomes de carbone, un aralcoyle de 7 à 12 ato-

  
 <EMI ID=49.1> 

  
 <EMI ID=50.1> 

  
différents et représentent de l'hydrogène, un alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, le phényle ou un phényle substitué par 1, 2 ou 3

  
 <EMI ID=51.1>   <EMI ID=52.1> 

  
 <EMI ID=53.1> 

  
 <EMI ID=54.1> 

  

 <EMI ID=55.1> 


  
où R4 a la définition donnée précédemment ; 

  
R25 représente :

  

 <EMI ID=56.1> 


  
 <EMI ID=57.1> 

  
5 atomes de carbone dans la chaîne comprise entre -CR5R6- et le

  
 <EMI ID=58.1> 

  
4 atomes de carbone ou le radical fluoro, en étant identiques ou

  
 <EMI ID=59.1> 

  
cal fluoro que lorsque l'autre représente de l'hydrogène ou le radical fluoro ; . 

  

 <EMI ID=60.1> 


  
 <EMI ID=61.1> 

  
de carbone, substitué par 0,-1. pu 2 radicaux fluoro, avec de 1 à i  <EMI ID=62.1> 

  
T est un alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, le radical fluoro,

  
 <EMI ID=63.1> 

  
atomes de carbone, et s est égal à b, 1, 2 ou 3, à la condition que deux T au maximum soient différents d'un alcoyle et que, lorsque s est égal à 2 ou 3, les T soient identiques ou différents ; ou

  

 <EMI ID=64.1> 


  
où R19 représente : (a) un alcoyle de 1 à 12 atomes de carbone, (b) un cycloalcoyle de 3 à 10 atomes de carbone, (c) un aralcoyle de 7 à 12 atomes de carbone, (d) le phényle, (e) un phényle substitué par 1, 2 ou 3 radicaux chloro ou alcoyles de 1 à 4 atomes de carbone,
 <EMI ID=65.1> 
 
 <EMI ID=66.1> 
 où R34 représente le phényle, le p-bromophényle, le pbiphénylyle, le p-nitrophényle, le p-benzamidophényle ou le 2-naphtyle, et R35 représente de l'hydrogène ou le benzoyle, ou

  
(m) l'hydrogène, ou

  
(n) un cation acceptable du point de vue pharmacologique,

  
et

  
R18 représente de l'hydrogène, un alcoyle de 1 à 12 atomes de carbone, le benzyle ou le phényle, les R18 étant identiques ou différents ; 

  
 <EMI ID=67.1> 

  
et la liaison ^/ désigne une liaison en configuration cis ou trans, l'invention englobant également les alcanoates inférieurs des composés ainsi définis.

  
A titre-d'illustration, la formule III représente le 9-

  
 <EMI ID=68.1> 

  
une liaison de valence, Q2 représente :

  

 <EMI ID=69.1> 


  
 <EMI ID=70.1>  

  

 <EMI ID=71.1> 


  
R25 = n-pentyle, R30 = -COOH, et X = trans-CH=CH-, et il s'agit d'un composé représenté par la formule :

  

 <EMI ID=72.1> 


  
La formule III représente l'ester méthylique de 9-désoxy-

  
 <EMI ID=73.1> 

  

 <EMI ID=74.1> 


  
 <EMI ID=75.1> 

  

 <EMI ID=76.1> 


  
 <EMI ID=77.1> 

  
d'un composé représenté par la formule :

  

 <EMI ID=78.1> 
 

  
 <EMI ID=79.1> 

  
composés 11-désoxy, les composés 11-désoxy-10,11-didéhydro, et les composés 11-désoxy-ll-hydroxyméthyle.

  
 <EMI ID=80.1> 

  
les acides, les esters, les sels, les composés 2-décarboxy-2-hydroxyméthyle, les amides et les composés 2-décarboxy-2-tétrazolyle.

  
Les atomes de carbone dans les formules précédentes sont

  
 <EMI ID=81.1> 

  
mes de carbone dans les chaînes latérales plus longues ou plus courtes sont appelés, en suivant la convention habituelle, atomes "nor" ou "homo". C'est ainsi que, dans le composé IV précédent, le groupe -CH=CH- se trouve à la position "13,14" et., dans la chaîne latérale supérieure, les atomes C-2, C-3 et C-4 sont des atomes "nor". On peut se reporter à N.A. i:elson, J. Medicinal

  
 <EMI ID=82.1> 

  
C-8, C-9 et C-12. 

  
Pour les composés de formule III, dans laquelle Q re-

  
 <EMI ID=83.1> 

  
R3 OR 4 '

  
c'est-à-dire dans laquelle le groupe hydroxyle ou éther C-15 est attaché à la chaîne latérale en configuration alpha, la configura-

  
 <EMI ID=84.1> 

  
sés 15-épimères sont représentés par la formule III, lorsque Q  représente : 

  
R3 OR4

  
 <EMI ID=85.1> 

  
"15(R)", en utilisant le préfixe approprié evant le nom. Comme on le sait en pratique, les désignations "R" et "S" dépendent des substituants voisins [voir R.S. cahn, J. Chem. Ed. 41, 116 (1964)].

  
Dans le cadre des composés de formule III, on a les iso-

  
 <EMI ID=86.1> 

  
ou bêta. La nomenclature pour ces isomères peut se référer à une

  
 <EMI ID=87.1> 

  
suivre l'usage "R" et "S" (voir R.S. Cahn et N.A. Nelson, cita- <EMI ID=88.1> 

  
Bien que ces formules représentent des isomères optiques spécifiques, on envisage que les composés sont revendiqués non seulement dans leur forme purifiée mais également en mélanges, notamment des mélanges racémiques ou des mélanges des formes énantiomères.

  
En ce qui concerne la formule III, des exemples d'alcoyles de 1 à 4 atomes de carbone sont le méthyle, l'éthyle, le propyle, le butyle et leurs formes isomères. Des exemples d'alcoyles de 1 à 8 atomes de carbone sont les alcoyles qui viennent d'être cités et en outre le pentyle, l'hexyle, l'heptyle, l'octyle et leurs formes isomères. Des exemples d'alcoyles de 1 à 18 atomes de carbone sont ceux qui viennent d'être cités et en outre le nonyle, le décyle, l'undécyle, le dodécyle, le tridécyle, le tétradécyle, le pentadécyle, i'hexadécyle, l'heptadécyle, l'octadécyle et leurs formes isomères. Des exemples de cycloalcoyles de 3 à 10 atomes de carbone, qui englobent les cycloalcoyles substitués par alcoyle, sont :

  
cyclopropyle,

  
2-méthylcyclopropyle,

  
2,2-diméthylcyclopropyle,

  
2,3-diéthylcyclopropyle,

  
2-butylcyclopropyle,

  
cyclobutyle,

  
 <EMI ID=89.1> 

  
3-propylcyclobutyle,

  
2,3,4-triéthylcyclobutyle,

  
cyclopentyle, 

  
2,2-diméthylcyclopentyle,

  
2-pentylcyclopentyle,

  
3-tert-butylcyclopentyle,

  
cyclohexyle,

  
4-tert-butylcyclohexyle,

  
3-isopropylcyclohexyle,

  
2,2-diméthylcyclohexyle,

  
cycloheptyle,

  
cyclooctyle,

  
cyclononyle, et   <EMI ID=90.1> 

  
Des exemples d'aralcoyles de 7 à 12 atomes de carbone sont :

  
benzyle, 

  
phénétyle,

  
1-phényléthyle, 

  
2-phénylpropyle,

  
4-phénylbutyle,

  
3-phénylbutyle,

  
 <EMI ID=91.1> 

  
1-(2-naphtylméthyle).

  
Des exemples de phényles substitués par un alcoyle de 1 à 4 atomes de corbone sont :

  
(o-, m-, ou p-)tolyle,

  
p-éthylphényle,

  
p-tert-butylphényle, et

  
2,5-diméthylphényle.

  
Des exemples d'alcoylènes de 1 à 9 atomes de carbone, avec de 1 à 5 atomes de carbone compris dans la chaîne, se situant

  
 <EMI ID=92.1> 

  
thylène, l'éthylène, le triméthylène, le tétraméthylène et le pentaméthylène, ainsi que les alcoylènes comportant 1 ou plusieurs substituarits alcoyliques sur un ou plusieurs de leurs atomes de

  
 <EMI ID=93.1> 
-CH2-CH2-CH2-C(CH3)2-CH2, et -CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-. Des exemples d'alcoylènes de 1 à 9 atomes de carboné, substitués par 0, 1 ou 2 radicaux fluoro, avec.de 1 à 5 atomes de carbone dans la chaîne, se situant dans le cadre de C.H-. tel que défini précédem- <EMI ID=94.1> 

  
l'hexaméthylène, notamment l'hexaméthylèrie avec un ou plusieurs  substituants alcoyliques sur un ou plusieurs de ses atomes de carbone., et notamment les groupes d'alcoylène comportant 1 ou 2 subsituants fluoro sur 1 ou 2 de leurs atomes de carbone, par exemple <EMI ID=95.1>   <EMI ID=96.1> 

  
Des exemples de

  

 <EMI ID=97.1> 


  
sont :

  
phényle,
(o-, m-, ou p-)tolyle,

  
 <EMI ID=98.1> 

  
(o-, m-, ou p-)butylphényle,

  
(o-, m-, ou p-)isobutylphényle,
(o-, m-, ou p-)tert-butylphényle, 2,3-xylyle,

  
2,4-xylyle,

  
2,5-xylyle,

  
2,6-xylyle,

  
3,4-xylyle,

  
 <EMI ID=99.1> 

  
2-éthyl-p-tolyle, 4-éthyl-o-tolyle, 5-éthyl-m-tolyle, 2-propyl-(o-, m-, ou p-)tolyle,

  
 <EMI ID=100.1> 

  
6-tert-butyl-m-tolyle,

  
4-isopropyl-2,6-xylyle,

  
3-propyl-4-éthylphényle, 

  
(2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, ou 2,4,5-)triméthylphényle,
(o-,. m-, ou p-)fluorophényle,

  
2-fluoro-(o-, m-, ou p-)tolyle, 4-fluoro-2,5-xylyle, 

  
(2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, ou 3,5-)difluorophényle,
(o-, m-, ou p-)chlorophényle,  2-chloro-p-tolyle,

  
(3-, 4-, 5-, ou 6-)chloro-o-tolyle,  4-chloro-2-propylphényle, . 2-isopropyl-4-chlorophényle, 

  
4-chloro-3,5-xylyle, .

  
(2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, ou 3,5-)dichlorophényle,  <EMI ID=101.1> 

  
4-chloro-3-fluorophényle,

  
(3-, ou 4-)chloro-2-fluorophényle, a,a,a-trifluoro-(o-, m-, ou p-)tolyle,

  
(o-, m-, ou p-)méthoxyphényle,

  
(o-, m-, ou p-)éthoxyphényle,

  
(4- ou 5-)chloro-2-méthoxyphényle, et 2,4-dichloro(5- ou 6-)méthoxyphényle.

  
Sont également inclus dans le cadre de ]a présente invention, les sels acceptables du point de vue pharmacologique,

  
 <EMI ID=102.1> 

  
ceptables du point de vue pharmacologique de ces composés de formule III et qui sont intéressants pour les besoins décrits précédemment sont les sels avec des cations métalliques , l'ammonium, les cations aminés ou les cations d'ammonium quaternaire, acceptables en pharmacologie.

  
On préfère spécialement les cations métalliques dérivant des métaux alcalins, par exemple le lithium, le sodium et le po-

  
 <EMI ID=103.1> 

  
calcium, bien que des formes cationiques d'autres métaux, par exemple de l'aluminium, du zinc et du fer, entrent également dans le cadre de la présente invention.

  
Des cations aminés acceptables du point de vue pharmacoloyique sont les cations dérivant d'amines primaires, secondaires ou tertiaires. Des exemples d'amines appropriées sont : méthyl3mine, diméthylamine, triméthylamine, éthylamine, dibutylamine, triisopropylamine, N-méthylhexylamine, décylamine, dodécylamine,
311ylamine, crotylamine, cyclopentylamine, dicyclohexylamine, ben-

  
 <EMI ID=104.1> 

  
rolidine, la pipérazine, et leurs dérivés d'alcoyles inférieurs, par. exemple : 1-méthylpipéridine, 4-éthylmorpholine, 1-isopropyl-

  
 <EMI ID=105.1>   <EMI ID=106.1> 

  
éthanolamine, le 2-amino-l-butanol, le 2-amino-2-éthyl-l,3-propanediol, le 2-amino-2-méthyl-l-propanol, le tris (hydroxyméthyl)-aminométhane, la N-phényléthanolamine, la N-(p-tert-amylphényl)diéthanolamine, la galactamine, la N-méthylglycamine, la N-méthylglucosamine, l'éphédrine, la phényléphédrine, l'épinéphrine, la procaïne, etc.

  
Des exemples de cations d'ammonium quaternaire acceptables en pharmacologie et qui conviennent sont le tétraméthylammonium, le tétraéthylammonium, le benzyltriméthylammonium, le phényltriéthylammonium, etc.

  
Les nouveaux composés du type 5,6-dihydro-prostacycline de formule III ont qualitativement les mêmes propriétés pharmacologiques que celles décrites ci-dessus pour la prostacycline ou les composés du type prostacycline et on peut les utiliser aux mêmes fins et de la même manière que ceux-ci. Toutefois, de façon surprenante, ces nouveaux composés du type 5,6-dihydro-prostacycline sont sensiblement plus spécifiques en ce qui concerne leur activité pour provoquer des réponses biologiques du type de celles obtenues avec la prostacycline. Par conséquent, chacun de ces nouveaux analogues de prostacycline est plus intéressant que la prostacycline elle-même pour au moins l'une des fins pharmacologiques mentionnées précédemment.

   L'utilisation des nouveaux analogues à cet effet a pour résultat des effets secondaires indésirables plus faibles que lorsqu'on utilise la prostacycline dans le même but. De plus, en raison de leur activité prolongée, on peut fréquemment utiliser des doses moindres et moins fréquentes des nouveaux analogues pour atteindre les résultats désirés.

  
Les composés du type 5,6-dihydro-prostacycline sont particulièrement intéressants pour l'inhibition de l'agglutination des plaquettes dans le sang, pour des applications in vivo

  
ou in vitro telles que décrites précédemment.

  
Pour allier dans des conditions optimales la spécificité de la réponse biologique, l'activité et la durée d'activité,

  
on préfère certains composés entrant dans le cadre des formules III. A titre d'exemple, on préfère que Q représente :

  

 <EMI ID=107.1> 
 

  
 <EMI ID=108.1> 

  
 <EMI ID=109.1> 

  
Une autre préférence pour les composés de formule III

  
 <EMI ID=110.1> 

  
12 atomes de carbone, en particulier de 1 à 4 atomes de carbone, et plus particulièrement encore le méthyle ou l'éthyle, pour arriver à une absorption optimale lors de l'administration, ou encore un cation acceptable du point de vue pharmacologique.

  
 <EMI ID=111.1> 

  
les composés de formule III représente :

  

 <EMI ID=112.1> 


  
 <EMI ID=113.1> 

  
le benzyle ou le phényle, en particulier l'hydrogène ou un alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, et plus particulièrement encore l'hy-

  
 <EMI ID=114.1> 

  
Lorsque.R25 dans les composés de formule III représentent :

  

 <EMI ID=115.1> 


  
 <EMI ID=116.1> 

  
carbone, et en particulier qu'il soit du triméthylène. On préfère

  
 <EMI ID=117.1> 

  
ou le radical fluoro, en étant identiques ou différents. On pré-

  
 <EMI ID=118.1> 

  
ils soient tous deux du méthyle ou le radical fluoro. On préfère tout particulièrement que R25 soit le n-pentyle, le 1,1-diméthylpentyle ou le 1,1-difluoropentyle.

  
Lorsque R25 dans les composés de formule III représen-

  
te :

  

 <EMI ID=119.1> 


  
 <EMI ID=120.1> 

  
 <EMI ID=121.1>   <EMI ID=122.1> 

  
 <EMI ID=123.1> 

  
 <EMI ID=124.1> 

  
du méthyle ou de l'éthyle, en étant identiques ou différents. On

  
 <EMI ID=125.1> 

  
 <EMI ID=126.1> 

  

 <EMI ID=127.1> 


  
 <EMI ID=128.1> 

  
 <EMI ID=129.1> 

  

 <EMI ID=130.1> 


  
En ce qui concerne les variantes de L dans les composés

  
 <EMI ID=131.1> 

  
On prévoit également des composés de mercure de la formule : 

  

 <EMI ID=132.1> 


  
dans laquelle G est un radical nitrate, iodo, chloro, bromo, acé-

  
 <EMI ID=133.1> 

  
Les nouveaux composés de mercure définis ici sont intéressants à des fins pharmacologiques. Ils ont une activité an- <EMI ID=134.1> 

  
caces dans le traitement des streptocoques et des staphylocoques. Ils ont une activité antimicrobienne et sont intéressants pour des traitements antiseptiques topiques chez les êtres humains et chez les animaux, notamment les animaux domestiques utiles, les animaux d'agrément, les spécimens zoologiques et les animaux de laboratoire. Ils sont également intéressants à titre d'agents ophtalmiques.

  
A ces fins, ces composés de mercure s'administrent de préférence par voie topique, par exemple en solution alcoolique à une concentration de 0,002 à 0,01% avec un chlorure-de benzalconium comme agent de conservation, ou sous forme d'une lotion, d'une crème ou d'un onguent en une concentration de 0,5 à 5,0% en combinaison avec les diluants habituels, acceptables en pharmacie. L'application et la concentration exactes dépendent de facteurs tels que l'âge, le poids et l'état du patient.

  
Certains composés de mercure entrant dans le cadre de

  
la formule XVI sont préférés pour arriver à des conditions optimales de spécificité de la réponse biologique, d'activité et de du-

  
 <EMI ID=135.1> 

  

 <EMI ID=136.1> 


  
où R4 est de l'hydrogène ; on préfère en outre que L soit le triméthylène. Lorsque R est un alcoyle, il est préférable qu'il

  
 <EMI ID=137.1> 

  
 <EMI ID=138.1> 

  
un alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier le méthyle. Une autre préférence est que G soit un radical chloro ou acétato.

  
Les éthers cycliques de formule III sont produits par des réactions et des procédés décrits et exemplifiés par la suite, et comme illustré schématiquement par les Schémas. 

  
Schéma A 
 <EMI ID=139.1> 
 Schéma B
 <EMI ID=140.1> 
 Schéma C 
 <EMI ID=141.1> 
 Schéma D
 <EMI ID=142.1> 
 Schéma E
 <EMI ID=143.1> 
  <EMI ID=144.1> 

  
formule VIII, (a) en réduisant cette lactone en un lactol de formule IX, (b) en faisant réagir ce lactol avec un anion dérivant d'un acide propionique ou d'un propionate substitué de la formule:

  

 <EMI ID=145.1> 


  
dans laquelle R42 est de l'hydrogène ou un alcoyle de 1 à 8 atomes de carbone, et R13 est le groupe :

  

 <EMI ID=146.1> 


  
pour produire un composé de formule X, et (c) en transformant le produit de la phase (b) en le composé de formule VII par des méthodes connues en pratique, notamment une hydrolyse acide facul-

  
 <EMI ID=147.1> 

  
d'ester R42 et réestérification suivant les désirs dans le cadre de R41'

  
 <EMI ID=148.1> 

  
ligne ondulée ont les mêmes significations que pour le composé III précédent. En outre, Q représente :

  

 <EMI ID=149.1> 


  
 <EMI ID=150.1> 

  
présente :

  

 <EMI ID=151.1> 


  
 <EMI ID=152.1> 

  
n'englobe pas l'hydrogène mais uniquement les groupes de blocage,

  
 <EMI ID=153.1> 

  
alcoyle de 1 à 12 atomes de carbone ou un cation acceptable du point de vue pharmacologique, et R42 est de l'hydrogène ou un alcoyle de 1 à 8 atomes de carbone.

  
Les matières de départ de formule VIII pour le Schéma A sont des intermédiaires lactones que l'on connaît'en pratique ou qui sont aisément disponibles grâce à des procédés connus. A

  
 <EMI ID=154.1> 

  
 <EMI ID=155.1>  

  

 <EMI ID=156.1> 


  
on.peut se réporter à Corey et collaborateurs, J. Am. Chem. Sec.,

  
 <EMI ID=157.1> 

  
 <EMI ID=158.1> 

  
et R6 sont le radical fluoro, voir le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.962.293. Lorsque Q représente :

  

 <EMI ID=159.1> 


  
voir les brevets des Etats-Unis d'Amérique Nos 3.864.387 et
3.931.279.

  
Le lactol de formule IX est obtenu suivant la phase (a) par réduction de la lactone VIII sans réduction du groupe éthylénique. A cet effet, on utilise de façon connue en pratique de l'hydrure de diisobutyl aluminium. La réduction est de préférence réalisée à une température de -60 à -78[deg.]C.

  
On obtient l'intermédiaire de formule X au départ du lactol dans la phase (b) par ré action avec un anion dérivant soit d'un phosphonopropionate de la formule :

  

 <EMI ID=160.1> 


  
soit d'un composé de carboxyéthylphosphonium de la formule :

  

 <EMI ID=161.1> 


  
 <EMI ID=162.1> 

  
te un radical chloro, bromo où iodo.. A titre de variante, le composé de phosphonium peut être désigné par sa forme ylide :

  

 <EMI ID=163.1> 


  
La réaction est réalisée en présence d'une base, de préférence du t-butylate de potassium ou de l'hydrure de sodium pour XI, ou du t-butylate de potassium, de l'éthylate de sodium, de l'hydroxyde de benzyltriméthylammonium ou de préférence un hydroxyde de métal alcalin pour XII, habituellement à 0-25[deg.]C.

  
On obtient le produit de formule VII dans la phase (c)  <EMI ID=164.1> 

  
dilué, de l'acide citrique aqueux ou du tétrahydrofuranne-acide phosphorique aqueux. Lorsque R41 dans le produit est différent

  
 <EMI ID=165.1> 

  
pratique, notamment une saponification pour donner l'acide, avec éventuellement ensuite une estérification. On prépare les esters par interaction de l'acide avec un diazohydrocarbure approprié. A titre d'exemple, lorsqu'on utilise du diazométhane, on produit les esters méthyliques. Une utilisation similaire du diazoéthane, du diazobutane et du l-diazo-2-éthylhexane par exemple, donne les esters éthylique, butylique et 2-éthylhexylique. Parmi ces esters, on préfère que R41 représente le méthyle ou l'éthyle.

  
L'estérification avec du diazohydrocarbure est réalisée par mélange d'une solution du diazohydrocarbure dans un solvant inerte approprié, par exemple de l'éther diéthylique, avec le réactif acide, avantageusement dans le même diluant inerte ou dans un diluant inerte différent. A la fin de la réaction d'estérification, on sépare le solvant par évaporation et l'ester est purifié, suivant les désirs, par des méthodes traditionnelles, de préférence par chromatographie. On préfère qu'un contact des réactifs

  
avec le diazohydrocarbure ne soit pas plus long que nécessaire pour assurer l'estérification désirée, cette durée étant de préférence d'environ 1 à environ 10 minutes, afin d'éviter les changements moléculaires indésirables. On connaît des diazohydrocarbures en pratique ou on peut les préparer par des procédés connus, voir, par exemple Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc.,

  
New York, N.Y., Vol. 8, pages 389-394 (1954).

  
Un autre procédé d'estérification des composés acides comprend la transformation de l'acide libre en le sel d'argent correspondant, avec ensuite l'interaction du sel avec un iodure d'alcoyle. Des exemples d'iodures appropriés sont l'iodure de méthyle, l'iodure d'éthyle, l'iodure de butyle et l'iodure d'isobutyle. On prépare les sels d'argent par des méthodes traditionnelles, par exemple par dissolution de l'acide dans de l'ammoniac aqueux dilué froid, évaporation de l'excès d'ammoniac sous une pression réduite et ensuite addition de la quantité stoechiométrique de nitrate d'argent. 

  
Comme pour toutes les autres réactions décrites ici. la <EMI ID=166.1> 

  
Le Schéma B montre les phases par lesquelles un éther :yclique de formule XIII est préparé en partant d'un composé du ype 4,5-cis-didéhydro-PGFla de formule XIV, avec halogénation et

  
 <EMI ID=167.1> 

  
 <EMI ID=168.1> 

  
 <EMI ID=169.1> 
-vont la définition déjà donnée pour le composé III. En outre, R16 représente :

  

 <EMI ID=170.1> 


  
où R17 représente : (a) de l'hydrogène, (b) un alcoyle e 1 à 12 atomes de carbone, (c) un cycloalcoyle de 3 à 10 atomes

  
 <EMI ID=171.1> 

  
hényle, (f) un phényle substitué par 1, 2 ou 3 radicaux chloro ou Icoyles de 1 à 4 atomes de carbone, ou (g) le 2-naphtyle ;

  
 <EMI ID=172.1> 

  
carbone, le benzyle ou le phényle, ces R18 étant identiques u différents,

  
et R33 représente un radical iodo ou bromo.

  
Les matières de départ de formule XIV sont des composés iu type 4,5-cis-didéhydro-PGFla (ou encore des composés du type

  
 <EMI ID=173.1> 

  
lues, voir le brevet USA 3.954.835 ; en ce qui concerne le 4,5&#65533;is-didéhydro-16,16-diméthyl-PGFla et d'autres analogues entrant lans le cadre de : 

  

 <EMI ID=174.1> 


  
voir le brevet n[deg.] 3.933.889 ; pour le 4,5-cis-didéhydro-17-phényl-18,19,20-trinor-PGF . voir le brevet belge n[deg.] 842.275 ; pour les analogues 11-désoxy-ll-oxo, voir le brevet belge n[deg.] 846.340 ; et pour les analogues 13,14-cis-CH=CH-, voir le brevet belge n[deg.]
844.105.

  
En ce qui concerne'une méthode générale de préparation

  
 <EMI ID=175.1> 

  
vet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.933.889, en particulier aux colonnes 21-23 et 36-50. On y trouve qu'un lactol de la formule :

  

 <EMI ID=176.1> 


  
 <EMI ID=177.1> 

  
condensation avec un réactif de Wittig dérivant d'un halogénure de 3-carboxypropyltriphénylphosphonium et de sodio méthylsulfinylcarbanide.

  
Ce procédé est-en conséquence intéressant pour la préparation de composés de 4,5-cis-didéhydro-PGF se situant dans

  
le cadre de la formule XIV pour ce qui concerne R25 , notamment les composés 16-phénoxy-17,18,19,20-tëtranor, en utilisant les.

  
 <EMI ID=178.1> 

  
la formule XIV en ce qui concerne L, en utilisant un réactif de Wittig approprié. A titré d'exemple, on obtient le 4,5-cis-didéhydro-2-nor-PGF- en utilisant du bromure de (2-carboxyéthyl).tri-

  
 <EMI ID=179.1>  

  
 <EMI ID=180.1> 

  
réaction de triphénylphosphine et d'acide 4-bromo-2,2-difluorobutanoique. Ce fluoro-acide et d'autres acides se situant dans le cadre de la formule :

  

 <EMI ID=181.1> 


  
intéressants pour la préparation d'analogues similaires de 2,2difluoro-4,5-cis-didéhydro-PGF. s'obtiennent suivant les phases du Schéma C. Dans ce Schéma C et dans la formule XXIV, t est

  
 <EMI ID=182.1> 

  
de préférence le méthyle.

  
 <EMI ID=183.1>  alcanoiques à chaîne-droite de formule XVII sont connus en pratique ou peuvent se préparer par des procédés connus. L'aldéhyde de formule XVIII se prépare au départ de l'acide de formule XVII par des procédés connus. A titre d'exemple, l'acide de formule XVII peut être réduit en son alcool primaire correspondant en utilisant de l'hydrure de lithium et d'aluminium, et l'alcool résultant est ensuite oxydé pour former l'aldéhyde de formule XVIII par le réactif de Collins. (CrO -pyridine) .

  
La cyanohydrine de formule XIX est ensuite formée par des procédés connus, par exemple en utilisant du cyanure de sodium aqueux, ou par une réaction d'addition de sulfite. L'acide a-hydroxy-alcanoique de formule XX est ensuite formé par des procédés connus, par exemple en utilisant une hydrolyse sous des conditions acides dans un solvant de sulfoxyde de diméthyle à la température de reflux. Ensuite, l'acide a-ceto-alcanoique de formule XXI est formé par oxydation-du composé de formule XX par des procédés connus. A cet effet, on peut utiliser avantageusement le réactif de Jones.

  
 <EMI ID=184.1>  <EMI ID=185.1> 

  
snsuite préparé au départ de l'acide de formule XXI par des procé-

  
 <EMI ID=186.1> 

  
 <EMI ID=187.1> 

  
formule XXIII se prépare ensuite par fluoration en faisant réagir :le l'hexafluorure de molybdène et du trifluorure de bore avec <EMI ID=188.1>   <EMI ID=189.1> 

  
 <EMI ID=190.1> 

  
Finalement, l'acide libre de formule XXIV est préparé par saponification de l'ester méthylique de formule XXIII.

  
D'autres matières de départ du type 4,5-cis-didéhydroPGFla se situant dans le cadre de la formule XIV sont aisément disponibles grâce à des procédés décrits ici ou connus en pratique. D'une façon générale, on les prépare au départ de lactols de la formule : 

  

 <EMI ID=191.1> 


  
 <EMI ID=192.1> 

  
ment. Ces lactols de formule XXV sont disponibles au départ de lactones de la formule :

  

 <EMI ID=193.1> 


  
que l'on connaît en pratique ou que l'on obtient aisément par des procédés connus.

  
 <EMI ID=194.1> 

  

 <EMI ID=195.1> 


  
ces:110-lactones s'obtiennent par isomérisation d'une lactone cor-

  
 <EMI ID=196.1> 

  
 <EMI ID=197.1>  pratique, par exemple par la voie du 11-mésylate ou du 11-tosyla-

  
 <EMI ID=198.1> 

  
Lorsque

  

 <EMI ID=199.1> 


  

 <EMI ID=200.1> 


  

 <EMI ID=201.1> 


  
et que R25 est un alcoyle, on peut se reporter au brevet des

  
 <EMI ID=202.1> 

  
sur le phényle, on peut également-se reporter à ce même brevet.

  
Lorsque

  

 <EMI ID=203.1> 


  
représente :

  

 <EMI ID=204.1> 


  
 <EMI ID=205.1> 

  

 <EMI ID=206.1> 


  
Voir E.J. Coray et col., Tetrahedrbn Lett. 107 (1972). Après

  
 <EMI ID=207.1> 

  
des.connues, notamment la réaction de Wittig et une réduction du groupe 15-oxc, on hydrolyse l'éther méthylique en la lactone dans un acide. 

  
Lorsque

  

 <EMI ID=208.1> 


  
représente :

  

 <EMI ID=209.1> 


  
la lactone est disponible ou se prépare grâce à des procédés connus'-(voir la demande de brevet allemand publiée n[deg.] 2.437.622).

  
A titre d'exemple, un composé répondant à la formule : 

  

 <EMI ID=210.1> 


  
est réduit à la position -COOH en le composé -CH20H correspondant en utilisant du diborane.

  
 <EMI ID=211.1> 

  
est soumise à halogénation et cyclisation pour donner les composés halo de formule XV. Pour des procédés de cyclisation. appropriés, on peut se reporter à Staninets et Shilov, Chem. Abs. 64,
12625h (1966). Pour l'iodation, on utilise soit un système aqueux contenant de l'iode, de l'iodure de potassium et un carbonate ou bicarbonate alcalin, soit un système solvant organique, tel que du dichlorométhane, contenant de l'iode, en présence d'un carbonate de métal alcalin. La réaction est menée à des températures inférieures à 25[deg.]C, de préférence à environ 0-5[deg.]C, pendant
10-12 heures. Ensuite, la réaction est calmée avec du sulfite de sodium et du carbonate de sodium, et le composé de formule XV est séparé à partir du mélange de réaction.

   Pour la bromation, on utilise du N-bromosuccinimide ou du N-bromoacétamide, voir Fieser et col., Reagents for Organic Synthesis, Vol. 1, pages 74 et 78, Vol. IV, p. 51.

  
Dans la phase "b" du Schéma B, le.composé halo XV est soumis à une déshalogénation réductrice. Des réactifs intéressants sont l'hydrure de tributyl étain, l'hydrure de triphényl étain, le borohydrure de sodium dans de l'éthanol ou du sulfoxyde de diméthyle, et du zinc dans de l'acide acétique. On préfère spécialement l'hydrure de tributyl étain fraîchement préparé au départ de chlorure de tributyl étain et d'hydrure de lithium et d'aluminium. La réaction est menée dans un solvant, tel que du benzène, à environ 15-35[deg.]C et elle est surveillée par une chromatographie en couche mince.

  
Ensuite, on sépare les groupes de blocage quelconques par des procédés connus en pratique et on isole.le produit XIII  <EMI ID=212.1>  <EMI ID=213.1> 

  
Un produit entrant dans le cadre de la formule XIII peut être transformé par des'procédés connus en pratique ou décrit ici en un produit se situant dans le cadre de la formule III.

  
 <EMI ID=214.1> 

  

 <EMI ID=215.1> 


  
il peut être transformé en

  

 <EMI ID=216.1> 


  
par des procédés connus, voir par exemple le brevet des EtatsUnis_d'Amérique n[deg.] 3.728.382.

  
 <EMI ID=217.1> 

  
représente -COOCH , il peut être transformé en l'un quelconque des groupes d'ester phénylique substitué de -COOR19 par saponification préalable de l'ester méthylique pour donner l'acide libre et ensuite réestérification de l'acide pour donner l'ester phénylique substitué en utilisant des procédés connus, voir par exemple le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.894.062.

  
Le Schéma D présente une voie préférée pour arriver aux amides de la formule XXXI et aux amines de la formule XXXII. L'acide halogéné de formule XXIX est transformé en l'amide halogéné XXX qui donne ensuite l'amide XXXI par une déshalogénation réductrice. Par une nouvelle réduction de l'amide, on obtient l'aminé XXXII en utilisant des procédés connus. Sur le Schéma D,

  
 <EMI ID=218.1> 

  

 <EMI ID=219.1> 


  
 <EMI ID=220.1> 

  
 <EMI ID=221.1> 

  
alcoyle de 1 à 12 atomes de carbone, le benzyle ou le phényle, les

  
 <EMI ID=222.1> 

  
Un autre procédé de préparation des éthers cycliques se situant dans le cadre de la formule III consiste en une mercuration réductrice d'un composé de la formule VI représentée dans le

  
 <EMI ID=223.1> 

  

 <EMI ID=224.1> 


  
 <EMI ID=225.1> 

  
la définition déjà donnée. 

  
Le Schéma E présente les phases opératoires .grâce aux-

  
 <EMI ID=226.1>   <EMI ID=227.1> 

  
pour former le produit de formule III.

  
Le Schéma E montre clairement les phases opératoires d'un tel procédé. En tant que technique antérieure contenant cette mercuration-démercuration, on peut se reporter, par exemple, à H.C. Brown et col., Organometal. Chem. Syn. 1, 7 (1970), et à Fiessr et Fieser, Reagents, N.Y., 1972.

  
Les matières de départ de formule XXXIII ont été discutées précédemment en rapport avec le Schéma B. En outre, en ce qui concerne les esters phényliques substitués, on peut se reporter au brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.894.062, en ce qui concerne les esters phénacyliques substitués on peut se reporter au brevet 3.979.440 et en ce qui concerne les dérivés 2-décarboxy-2-tétrazolyles, on peut voir les brevets 3.883.513 et 3.932.389. Dans la phase "a" du Schéma E, on fait réagir la matière de départ avec un sel de mercure (II) approprié, correspondant à Hg(G)2, par exemple du nitrate, du chlorure ou de l'acétate mercurique. On préfère l'acétate mercurique ou le trifluoroacétate mercurique.

   Le réactif est dissous dans de l'éther ou un acide, par exemple de l'acide acétique, et on combine avec une solution de la matière de départ de formule XXXIII dans un solvant, tel que du chloroforme ou du tétrahydrofuranne. La réaction est convenablement menée à environ 15-35[deg.]C.

  
Dans la phase "b" du Schéma E, le composé mercurio est soumis à une démercuration réductrice. Des agents intéressants pour cette phase sont le borohydrure de sodium, un amalgamme de sodium et l'hydrazine. On préfère spécialement le borohydrure de sodium en solution alcaline, par exemple dans de l'hydroxyde de sodium aqueux. La réaction est menée dans un solvant, tel que du tétrahydrofuranne, à environ 15-35[deg.]C. Ensuite., on sépare le mercure, on enlève les groupes de blocage si nécessaire, et on isole le produit par des procédés décrits ici.

  
Les composés percurio de formule VI sont intéressants non seulement comme intermédiaires pour la préparation des produits de formule III, mais également pour leurs applications pharmacologiques. G peut varier, par exemple, grâce à un choix approprié du réactif Hg(G)2 ou par remplacement, par exemple de l'ion  <EMI ID=228.1> 

  
 <EMI ID=229.1> 

  
XXX et XXXI, ne sont fréquemment pas isolés mais utilisés directement pour la phase opératoire ultérieure. Lorsqu'on les isole. on les purifie par des procédés connus, par exemple par une extraction de partage, par une cristallisation fractionnée et de préférence par une chromatographie sur colonne de gel de silice.

  
Les composés des Schémas A, B, D et E, où Q ou Q2 sont dans la configuration alpha ou bêta, par exemple 

  

 <EMI ID=230.1> 


  
 <EMI ID=231.1> 

  
trées ici n'ont généralement pas d'effet sur la stéréochimie en cette position et, par conséquent, les produits finals ont la même configuration stéréochimique en C-15 que dans les matières de départ aux atomes de carbone correspondants. S'il était nécessai-

  
 <EMI ID=232.1> 

  
par des procédés connus, par exemple par chromatographie sur un gel de silice neutre.

  
Lorsqu'on utilise une matière de départ ou un intermédiaire optiquement actif, les phases suivantes donnent des produits ou des intermédiaires optiquement actifs. On préfère l'iso-

  
 <EMI ID=233.1> 

  
XXXIII, qui donrera le produit III, par exemple dans ]a configuration correspondant à celle des prostaglandines naturelles. Lorsqu'on utilise la forme racémique de l'intermédiaire ou de la matière de départ, on obtient les intermédiaires ou les produits ultérieurs dans leur forme racémique. Des formes optiquement actives et racémiques des intermédiaires ou des matières de départ sont connues en pratique ou disponibles grâce à des procédés connus.

  
Les composés entrant dans le cadre de la formule III se présentent sous deux formes isomères, dans lesquelles la liaison ondulée est en configuration alpha ou bêta, c'est-à-dire endo ou exo par rapport au noyau hétérocyclique. Ces deux formes isomères diffèrent en ce qui concerne leur mobilité sur des plaques de  <EMI ID=234.1> 

  
 <EMI ID=235.1> 

  
distingués ici. par isomères "moins polaires" ou isomères "plus polaires", en considérant cette mobilité.

  
 <EMI ID=236.1> 

  
III, sont aisément remplacés par de l'hydrogène, grâce à une hydrolyse acide, par .exemple dans de l'acide acétique dilué, de l'acide citrique aqueux ou du tétrahydrofuranne-acide phosphorique aqueux.

  
Lorsqu'on désire la forme d'acide libre des composés de .la formule III, une transformation est réalisée par des procédés connus en pratique, par exemple une saponification.

  
Les esters se préparent de façon commode par interaction de l'acide avec un diâzohydrocarbure approprié, ou par in-

  
 <EMI ID=237.1> 

  
de la façon discutée précédemment.

  
On prépare des esters phényliques et naphtyliques substitués par des procédés connus. On peut se reporter, par exemple,au brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.890.372. On prépare également des esters du type phénacylique par des procédés connus
(voir le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.979.440).

  
Les alcanoates inférieurs des composés de' formule III se préparent au départ de ces derniers composés par remplacement

  
 <EMI ID=238.1> 

  
soumettant ensuite 'le composé hydroxy à un agent de carboxyacylation, de préférence l'anhydride d'un acide alcanoique inférieur, c'est-à-dire un acide alcanoique de 1 à 8 atomes de. carbone. A titre d'exemple, l'utilisation d'anhydride acétique donne le diacétate correspondant. Une utilisation similaire d'anhydride

  
 <EMI ID=239.1> 

  
geant le composé hydroxy et l'anhydride d'acide, de préférence en présence d'une aminé tertiaire, telle que de la pyridine ou de la 

  
 <EMI ID=240.1>  organique inerte, par exemple du dioxane. On préfère utiliser <EMI ID=241.1>  groupes carboxyles libres quelconques présents dans le composé hydroxy réagissant. 

  
La réaction de carboxyacylation est de préférence menée à une température de l'ordre d'environ 0 à environ 100[deg.]C. La.,durée nécessaire de réaction dépendra de facteurs tels que la température de réaction et la nature de l'anhydride. Avec de l'anhydride acétique, de la pyridine et une température de réaction de
25[deg.]C, on préfère une durée de réaction de 6 à 24 heures.

  
Le produit carboxyacylé est isolé du mélange de réaction par des procédés traditionnels. A titre d'exemple, on décompose l'excès d'anhydride avec de l'eau et le mélange résultant est acidifié et ensuite extrait avec un solvant, tel que de l'éther diéthylique. Le carboxylate désiré est récupéré de l'extrait à l'éther diéthylique par évaporation. Le carboxylate est ensuite purifié par des procédés traditionnels, avantageusement par chromatographie.

  
Des composés entrant dans le cadre de la formule III sont transformés de l'un en l'autre par des procédés connus. C'est

  
 <EMI ID=242.1> 

  

 <EMI ID=243.1> 


  
est transformé en un autre composé dans.lequel 2 représente un

  
 <EMI ID=244.1> 

  
 <EMI ID=245.1> 

  
 <EMI ID=246.1> 

  
 <EMI ID=247.1> 

  
 <EMI ID=248.1> 

  
 <EMI ID=249.1> 

  
 <EMI ID=250.1> 

  
 <EMI ID=251.1>  

  

 <EMI ID=252.1> 


  
Parmi les composés de formule III on a les composés de
11-méthylène. D'autres procédés de préparation., différents de

  
 <EMI ID=253.1> 

  
présente : 

  

 <EMI ID=254.1> 


  
utilisent les méthodes des Schémas B, D et E -par remplacement des matières de départ XIV, XXIX et XXXIII par des composés correspondants dans lesquels est remplacé par :

  

 <EMI ID=255.1> 


  
De tels composés sont aisément préparés au départ des

  
 <EMI ID=256.1> 

  

 <EMI ID=257.1> 


  
décrits ici pour les matières de départ du Schéma B, en utilisant les procédés de E.J. Corey et col., J. Am. Chem. Soc. 94, 6190
(1970). 

  
Ensuite, les procédés des Schémas B, D et E donnent des composés portant le groupe t-butyldiméthylsilyloxyméthyle en C-ll. On .préfère que R- représente un alcoyle. Ensuite, les groupes si-

  
 <EMI ID=258.1> 

  
de tétrabutylammonium, et les groupes hydroxyméthyles résultants

  
 <EMI ID=259.1>  

  
 <EMI ID=260.1> 

  
réaction est aisément déterminée par une surveillance grâce à une chromatographie en couche mince.

  
L'invention sera encore illustrée plus complètement, mais.non limitée, par les Exemples suivants, dans lesquels toutes les températures sont données en degrés Celsius.

  
Les spectres d'absorption dans l'infrarouge' ont été enregistrés sur un spectrophotomètre à infrarouge Perkin-Elmer modèle 421. Sauf indications co ntraires-, on a utilisé des échantillons non dilués..

  
Les spectres de résonance magnétique nucléaire ont été enregistrés sur un spectophotomètre Varian A-60, A-60D, T-60 ou XL-100, dans des solutions au deuté rochloroforme avec du tétraméthylsilane comme étalon interne.

  
Les spectres.de masse ont été enregistrés sur un spectromètre de masse Varian, modèle MAT CH7, un spectromètre de masse à double focalisation et à haute résolution CEC modèle 110B, ou un spectromètre de masse à chromatographie en phase gazeuse LKB, modèle 9000 (tension d'ionisation de 22 ou de 70 eV), avec utilisation habituellement des dérivés triméthylsilylés.

  
Le terme "saumure" désigne une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. 

  
 <EMI ID=261.1> 

  
mixtes.

  
L'expression "chromatographie sur gel de silice" utilisée ici comprend l'élution, la récolte-de fractions et le- rassemblement des fractions qui. contiennent, d'après chromatographie en  <EMI ID=262.1> 

  
Le terme "concentration" désigne dans le cas présent une concentration sous pression réduite, de préférence à moins de 50 mm' de Hg et à une température inférieure à 35 [deg.]C.

  
L'expression "alcanoate inférieur" désigne un ester d'un acide alcanoique de 1 à 8 atomes de carbone.

  
Préparation 1 Composés de 2-décarboxy-2-amino-PGF

  
Le Schéma M présente les phases suivant lesquelles l'acide libre du type PFF2a ou 11-désoxy-PGF de formule CI est transformé en les divers composés du type 2-décarboxy-2-aminomé-

  
 <EMI ID=263.1> 

  
PGFa des formules CIV, CVI, CVII, CVIII, CIX, ou CX. 

  
 <EMI ID=264.1> 

  
 <EMI ID=265.1> 

  

 <EMI ID=266.1> 
 

  

 <EMI ID=267.1> 
 

  
Dans le Schéma M,

  
 <EMI ID=268.1> 

  

 <EMI ID=269.1> 


  
ou

  

 <EMI ID=270.1> 


  
 <EMI ID=271.1> 

  
L, représente : 

  

 <EMI ID=272.1> 


  
ou un mélange de

  

 <EMI ID=273.1> 


  
et de

  

 <EMI ID=274.1> 


  
 <EMI ID=275.1> 

  
ro, en étant identiques ou différents, à la condition que l'un des

  
 <EMI ID=276.1> 

  
l'hydrogène. ou le radical fluoro ;

  
 <EMI ID=277.1> 

  

 <EMI ID=278.1> 


  
 <EMI ID=279.1> 

  
fluorméthyle, alcoyle de 1 à 3 atomes de carbone/ou alcoxy de 1 à 3 atomes de carbone, et s e.st égal à 0, 1, 2 ou 3, les différents

  
 <EMI ID=280.1> 

  
maximum soient différents d'un alcoyle, et à la condition supplé-

  
 <EMI ID=281.1>  

  

 <EMI ID=282.1> 


  
 <EMI ID=283.1> 

  
 <EMI ID=284.1> 

  
différents ; 

  
R58 représenté l'hydrogène ou le radical hydroxy ; 

  
 <EMI ID=285.1> 

  
 <EMI ID=286.1> 

  
le de 1 à 12 atomes de carbone, un cycloalcoyle de 3 à 10 atomes de

  
 <EMI ID=287.1> 

  
ùn phényle substitué par 1, 2 ou 3 radicaux chloro ou alcoyles de 1 à 3, atomes de carbone, en étant identiques ou différents, à la

  
 <EMI ID=288.1> 

  
. par le procédé du Scliéma M, le' composé de formule CI est <EMI ID=289.1> 

  
hydrides mixtes sont préparés de façon convenable au départ du chloroformiate correspondant d'alcoyle, d'aralcoyle, de phényle ou de phényle substitué-, en présence d'une base organique, par exemple de la triéthylamine. Des diluants de réaction sont l'eau en combinaison avec des solvants organiques miscibles à l'eau (par exemple du tétrahydrofuranne). Un tel anhydride mixte est ensui-

  
 <EMI ID=290.1> 

  
l'azoture du type PG-de formule CV. 

  
Pour la préparation de l'amide du type PGF2a (formule

  
 <EMI ID=291.1> 

  
avec de l'ammoniac liquide ou de l'hydroxyde d'ammonium. 

  
A titre de variante, on prépare le composé de formule CIII au départ de l'acide libre de formule CI par des procédés connus en pratique pour la transformation des carboxyacides en

  
 <EMI ID=292.1>  

  
 <EMI ID=293.1> 

  
,composé de formule CIII par une réduction de carbonyle. On emploie pour cette transformation des procédés connus en pratique. A titre d'exemple, on utilise de façon commode de l'hydrure de lithium et d'aluminium.

  
 <EMI ID=294.1> 

  
préparer l'azoture de formule CV. Cette réaction est menée de façon commode en utilisant de l'azoture de sodium et en employant des procédés' connus en pratique. On peut se reporter, par exemple, à Fieser et Fieser, Reagents for Organic Synthesis, vol. 1, pages
1041-1043, où on décrit les réactifs et les conditions de réaction pour la formation d'azotures. 

  
Finalement, on prépare l'uréthanne de formule CVI au départ de l'azoture de formule CV par réaction avec un alcanol, un aralcanol, du phénol ou un'phénol substitué. A-titre d'exemple, lorsqu'on utilise du.méthanol, on prépare le composé de formule

  
 <EMI ID=295.1> 

  
duit du type PG de formule CVI dans la préparation du produit de formule CVII ou du produit de formule CVIII.

  
Dans la préparation de l'amine primaire de formule CVII au départ de l'uréthanne de formule CVI, on emploie des procédés connus en pratique, c'est ainsi que, par exemple, on utilise le traitement de l'uréthanne de formule CVII avec une base forte à des températures supérieures à 50[deg.]C. On utilise par exemple de l'hydroxyde de sodium, de potassium ou de lithium. 

  
 <EMI ID=296.1> 

  
CVI dans la préparation du .composé de formule CVIII. C'est ainsi

  
 <EMI ID=297.1> 

  
CVIII par réduction de l'uréthanne. de .formule CVI, dans laquelle R. est.-un.alcoyle. A cet effet, l'hydrure de lithium et d'aluminium constitue l'agent réducteur normalement employé.

  
Ensuite, on utilise.le composé de formule CVIII pour préparer l'uréthanne correspondant de formule CIX, par réaction de - 

  
 <EMI ID=298.1> 

  
 <EMI ID=299.1>   <EMI ID=300.1> 

  
On utilise des procédés décrits précédemment pour la préparation du composé de formule CVIII au départ du composé de formule CVI.

  
 <EMI ID=301.1> 

  
(1) Une solution de chlorure de t-butyldiméthylsilyle
(10 g), d'imidazole (9,14 g) et de PGF2a (3 g) dans 12 ml de diméthylformamïde est agitée magnétiquement sous une atmosphèred'azote pendant 24 heures. On refroidit le mélange résultant dans un bain de glace et on calme la réaction par addition d'eau glacée. On dilue ensuite le mélange résultant avec 150 ml d'eau et on extrait avec de l'éther diéthylique. Les extraits éthérés combinés sont ensuite lavés à l'eau, avec du chlorure d'ammonium saturé et une solution, de chlorure de sodium, puis on sèche sur sulfate de sodium..On sépare le solvant sous vide, ce qui donne le 9,11,15-

  
 <EMI ID=302.1> 

  
lylique de PGF- . Les absorptions de résonance magnétique nu-

  
 <EMI ID=303.1> 

  
 <EMI ID=304.1> 

  
 <EMI ID=305.1> 

  
dans l'infrarouge s'observent à 970, 1000, 1060, 1250, 1355, 1460,

  
 <EMI ID=306.1> 

  
 <EMI ID=307.1> 

  
 <EMI ID=308.1> 

  
que, on ajoute goutte à goutte à là température ambiante, sur une

  
 <EMI ID=309.1> 

  
 <EMI ID=310.1> 

  
la température ambiante pendant i heure, on refroidit le produit résultant dans un bain d'eau glacée et on ajoute goutte à goutte du sulfate de sodium saturé jusqu'à apparition d'une suspension laiteuse. Le produit résultant est coagulé avec du sulfate de so-

  
 <EMI ID=311.1>  

  
 <EMI ID=312.1> 

  
44 ml de pyridine et 7,01'4 g du produit de réaction* de la partie

  
(2) précédente, au réfrigérateur à -20[deg.]C pendant 3 jours. Ensuite, on récupère 7,200 g de 9,11,15-tris-(éther t-butyldiméthylsi-

  
 <EMI ID=313.1> 

  
absorptions de résonance magnétique nucléaire s'observent à 0,10 ; 0,94 ; 0,97 ; 1,'10 ; 2,50 ; 4,03 ; 3,80-4,80 ; 5,45 ; 7,35 ; et

  
 <EMI ID=314.1> 

  
 <EMI ID=315.1> 

  
(4) Le produit de réaction de la partie (3) précéder. Le
(2,13 g) est placé dans 42 ml d'acide acétique, de tétrahydrofuranne et d'eau (3/1/1) contenant 0,25 ml d'acide chlorhydrique

  
 <EMI ID=316.1> 

  
tation énergique pendant 16 heures à la température ambiante. La solution résultante est ensuite diluée avec 500 ml d'acétate d'éthyle, puis on lave avec.du chlorure de'sodium saturé-et de .l'acétate d'éthyle, on sèche sur sulfate de sodium, et on évapore sous pressiorr réduite, ce qui donne 1,301 g d'une huile. Le pro-  duit brut est.chromatographié sur 150 g de gel de silice tassé  avec de l'acétate d'éthyle. Une élution avec de l'acétate d'éthyle donne'0,953 g de 2-décarboxy-2-p-toluènesulfonyloxyméthyl-PGF2a'
(5) Le produit de réaction de la partie (4) précédente

  
 <EMI ID=317.1> 

  
pension agitée d'azoture de sodium (1,5 g) dans 20. ml de diméthylformamide. On poursuit l'agitation à la température ambiante pendant 3 heures. On dilue ensuite le mélange de réaction avec 75 ml d'eau, on extrait avec 500 ml d'éther diéthylique et les extraits éthérés sont lavés successivement avec de l'eau et avec du chlorure de sodium' saturé, puis on sèche sur sulfate de sodium. La séparation de l'éther diéthylique sous pression réduite donne 0,364

  
 <EMI ID=318.1> 

  
0,364 g) dans .12 ml d'éther diéthylique est ajouté à une suspen-  sion agitée par-voie magnétique d'hydrure .de lithium et d'alumi- 

  
 <EMI ID=319.1> 

  
 <EMI ID=320.1> 

  
 <EMI ID=321.1>  

  
 <EMI ID=322.1> 

  
température ambiante pendant 1 1/2 heure et on le place ensuite dans un bain de glace (0-5[deg.]C). L'excès d'agent réducteur est ensuite détruit par addition de sulfate de sodium saturé. A la fin du dégagement gazeux, le produit résultant est coagulé avec du sulfate de sodium, trituré avec de l'éther diéthylique, puis les sels solides sont séparés par filtration. Le filtrat est ensuite séché avec du sulfate de sodium et évaporé sous pression réduite pour donner 0,304 g d'une huile légèrement jaune. Cette huile (100 g) est ensuite purifiée par une chromatographie en couche mince préparatoire, ce qui donne 42 mg du produit en rubrique. Les absorptions de résonance magnétique nucléaire s'observent à 0,90; 1,10-2,80; 3,28; 3,65-4,25; et 5,45 6.

   Les absorptions caractéristiques dans l'infrarouge s'observent à 970, 1060, 1460, 2995, et 3400 cm..Le spectre de masse montre un pic dominant à 699,4786 et d'autres pics à.628,
684, 595, 217, et 274.

  
Exemple 1 Ester méthylique de 9-désoxy-5&#65533;,9a-époxy-2,3-dinor-

  
15(RS)-15-méthyl-PGFl, isomère moins polaire

  
et

  
 <EMI ID=323.1> 

  
(Formule VII)

  
A. On.se référera au Schéma A. Le lactol de formule IX est d'abord préparé. On traite une solution de bis-(éther tétra-

  
 <EMI ID=324.1> 

  
(brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.931.279, 4,24 g) dans 85 ml de toluène à une température de -70 à 75[deg.]C avec de l'hydrure de diisobutyl aluminium (39 ml d'une solution 0,56 M dans du toluène) et on agite pendant 40 minutes. Ensuite, on calme le mélange de .réaction avec une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium, <EMI ID=325.1> 

  
 <EMI ID=326.1> 

  
 <EMI ID=327.1> 

  
gel- silice dans de 1\acétate d'éthyle--Skellysolve B, 2/1).

  
 <EMI ID=328.1> 

  
et du chlorure de 2-carboxyéthyltriphénylphosphonium (D.B. Denney <EMI ID=329.1>  &#65533;"&#65533;&#65533;'&#65533;&#65533;&#65533;.  <EMI ID=330.1> 

  
à goutte à une suspension d'hydrure de sodium (56,28 mmoles)

  
dans 20 ml du même solvant, avec refroidissement dans un bain de glace. On agite le mélange à environ 25[deg.]C pendant 66 heures, on .refroidit.jusqu'aux environs de O[deg.]C, on calme avec de l'eau glacée et on acidifie au pH de 3 avec une solution, de bisulfate de potassium 2N. On ajoute de l'eau et de l'éther diéthylique et on sépare la phase organique, on lave à l'eau et à la saumure, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on concentre. On chromatographie le reste sur gel de silice, en éluant avec de l'acétate d'éthyleSkellysolve B (1/2) pour obtenir le compose de formule X sous forme d'un acide, 3,01 g.

  
 <EMI ID=331.1> 

  
fication de l'acide précédent avec du diazométhane dans de l'étherméthanol. On chromatographie le produit résultant sur gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle-Skellysolve B (1/3)

  
pour obtenir le bis-(éther tétrahydropyrann-2-ylique), isomère

  
 <EMI ID=332.1> 

  
graphie en couche mince sur gel de silice dans de l'acétate d'éthyle-Skellysolve B-acide acétique, 49/49/2).

  
D. On obtient les composés en rubrique de formule VII en soumettant le produit de la partie C à une hydrolyse acide dans

  
66 ml d'acide acétique-eau-tétrahydrofuranne, 20/10/3, à 40-45[deg.]C pendant 4 heures. On sépare les solvants par formation d'azéotrope avec du benzène à 40[deg.]C/1 mm. On chromatographie le produit brut sur gel de silice, en éluant avec du chlorure dé méthylèneacétone (9/1) pour former les composés en rubrique de formule VII:

  
 <EMI ID=333.1> 

  
0,46 (chromatographie en couche mince sur gel de silice dans de l'acétone-chlorure de méthylène, 3/7); et les isomères plus polai-

  
 <EMI ID=334.1> 

  
en.couche mince sur gel de silice dans de l'acétone-chlorure de méthylène, 3/7). Les isomères moins polaires ont des pics de résonance magnétique nucléaire à 5,55 ; 3,92 ; 3,67 ; 2,90-1,23 ;

  
 <EMI ID=335.1> 

  
 <EMI ID=336.1> 

  
 <EMI ID=337.1> 

  
isomères polaires ont essentiellement les mêmes valeurs pour  <EMI ID=338.1> 

  
le spectre de résonance magnétique nucléaire, le spectre dans l'infrarouge et le spectre de -masse.

  
 <EMI ID=339.1> 

  
moins polaire et isomère plus polaire (formule III)

  
On se référera au Schéma E. Une solution d'acétate mercurique (0,95 g) dans 10 ml d'eau est mélangée avec 10 ml de tétrahydrofuranne. A la suspension résultante, on ajoute une solution d'ester méthylique de cis-4,5-didéhydro-PGFla de formule XXXIII
(0,735 g) dans 10 ml de tétrahydrofuranne, cette addition se faisant goutte à*goutte. On poursuit l'agitation à environ 25[deg.]C pendant 4,25 heures. On ajoute goutte à goutte avec agitation une solution de borohydrure de sodium (0,200 g) dans 10 ml d'hydroxyde de sodium IN. Après 20 minutes, on ajoute de la saumure, en même temps que de l'éther diéthylique. On sépare la phase organique, on lave à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre en un produit huileux, 0,429 g. La phase aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique dilué et extraite avec de l'éther diéthylique.

   La phase.organique est traitée comme précédemment pour donner une huile, 0,192-g, que l'on estérifie avec du diazométhane et que l'on combine avec la quantité précédente de 0,429 g. Le produit total est chromatographié sur gel de silice, en utilisant une colonne à haute pression, et il est élue avec de l'acétone (20-30%) -hexane pour donner les composés en rubrique : isomère moins polaire, 0,349 g, ayant une valeur R&#65533; de 0,38 (chromatographie en couche mince sur gel de silice dans de l'acétone-chlorure de méthylène, 3/7), et isomère plus polaire, 0,144 g, ayant une

  
 <EMI ID=340.1> 

  
lice dans de l'acétone-chlorure de méthylène, 3/7). L'isomère moins polaire a des pics de résonance magnétique nucléaire à 5,49 ; 

  
 <EMI ID=341.1> 

  
441, 422,,412, 391, 351, 325, 235, et 173. L'isomère plus polaire a des pics de résonance magnétique nucléaire à 5,50 ; 3,66 ; et 0,88 S, et des pics du spectre de masse à 512,3331, et d'autres pics comme pour l'isomère précédent.

  
 <EMI ID=342.1> 

  
mule III)

  
 <EMI ID=343.1>   <EMI ID=344.1> 

  
et agitée à environ 25[deg.]C pendant 2 heures, puis on traite avec

  
1 ml supplémentaire d'hydroxyde de sodium 0,1 N pendant 3,5 heures et finalement avec une autre quantité de 2 ml d'hydroxyde de sodium 0,1 N pendant 2,5 heures. On sépare le solvant sous pression réduite et on acidifie le reste jusqu'à un pH inférieur à 2

  
 <EMI ID=345.1> 

  
trait avec de l'acétate d'éthyle et les extraits combinés sont lavés à l'eau et à la saumure, puis on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. Le reste est chromatographié sur gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle (50-65%)-hexane pour donner le composé en rubrique, 0,285 g, ayant une valeur R de 0,53 (chromatographie en couche mince sur gel de silice dans de l'acétate d'éthyle-acide acétique, 95/5) ; on a des pics du spectre de masse à 570,3575, 555, 599, 480, 465, 409, 390, 383, 364, et 173, des pics RMN à 5,53 ; 4,27-3,60 ; 1,33 ; et 0,888, et une absorption dans l'infrarouge à 3300 et 1705. cm

  
 <EMI ID=346.1> 

  
mule III)

  
En suivant le procédé de l'Exemple 3 mais en remplaçant l'ester méthylique de cet exemple par l'isomère plus polaire
(Exemple 2, 0,207 g); on obtient le composé en rubrique, 0,115 g, ayant une valeur Rf de 0,40 (chromatographie en couche mince sur gel de silice dans de l'acétate d'éthyle-acide acétique, 95/5), ce composé montrant des pics du spectre de masse à 570,3598, 555,
499, 480, 465; 409, 390; 383, 364, et 173, et des valeurs de résonance magnétique nucléaire et dans l'infrarouge qui sont essentiellement les mêmes que celles obtenues pour l'isomère moins polaire de l'Exemple 3.

  
En.suivant les procédés des Exemples 2-4 mais en remplaçant la matière de départ cis-3,4-didéhydro-PGFla de formule XXXIII par le composé ou l'analogue du type cis-4,5-didéhydroPGF- approprié, on obtient les composés suivant du type 9-désoxy-

  
 <EMI ID=347.1> 

  
forme de l'isomère moins polaire et de l'isomère plus polaire de chaque paire d'isomères C-5 :

  
 <EMI ID=348.1> 

  
PGFl'   <EMI ID=349.1>

Claims

REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation d'éthers cycliques répondant à la formule : <EMI ID=350.1> <EMI ID=351.1>

mes de .C dans la chaîne conprisa encre. -CR5R6- et le méthyle terminal, R5

et R- sont de l'hydrogène, un alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone

ou le radical fluoro, en étant identiques ou différents, à la con-

<EMI ID=352.1>

l'autre représente de l'hydrogène ou le radical fluoro ;

Q représente :

<EMI ID=353.1>

où R3 est de l'hydrogène ou un alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone,

<EMI ID=354.1>

furannyle, le 1-éthoxyéthyle ou un groupe répondant à la formule :

<EMI ID=355.1>

<EMI ID=356.1>

atomes de carbone, le phényle ou un phényle substitué par 1, 2 ou

<EMI ID=357.1>

ou différents et représentent de l'hydrogène, un alcoyle de 1 à 4

<EMI ID=358.1>

<EMI ID=359.1>

<EMI ID=360.1>

<EMI ID=361.1>

de carbone ou un cation acceptable du point de vue pharmacologique, et

<EMI ID=362.1>

ration alpha ou bêta, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on part d'un composé de la formule -

<EMI ID=363.1>

<EMI ID=364.1>

<EMI ID=365.1>

<EMI ID=366.1>

ne représente pas de l'hydrogène, et C H , R , R et R ont la définition déjà donnée, en prévoyant les opérations suivantes :

(a) la réduction d'une lactone en un lactol de la formule <EMI ID=367.1> <EMI ID=368.1>

donnée précédemment ;

(b) la réaction de ce lactol avec un anion dérivant d'un propionate ou d'un acide propionique substitué répondant à la formule :

<EMI ID=369.1> <EMI ID=370.1>

<EMI ID=371.1>

<EMI ID=372.1>

pour produire un composé répondant à la formule :

<EMI ID=373.1>

<EMI ID=374.1>

tion donnée précédemment, et

(c) la transformation du produit de la phase (b) en l'éther cyclique désiré.

<EMI ID=375.1>

à la formule : <EMI ID=376.1>

.dans laquelle L représente : (1) une liaison-de valence, (2) <EMI ID=377.1>

Q représente ;

<EMI ID=378.1>

où R3 est de l'hydrogène bu un alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone,

<EMI ID=379.1> <EMI ID=380.1>

<EMI ID=381.1>

<EMI ID=382.1>

<EMI ID=383.1>

atomes de carbone, le phényle, ou un phényle substitué par 1. 2 ou

<EMI ID=384.1>

<EMI ID=385.1>

atomes de carbone, le phényle ou un phényle substitué par 1, 2 ou

<EMI ID=386.1>

<EMI ID=387.1> <EMI ID=388.1>

<EMI ID=389.1>

<EMI ID=390.1>

R16 représente :

<EMI ID=391.1>

<EMI ID=392.1>

atomes de carbone, (c) un cycloalcoyle de 3 à 10 atomes de carbone, (d) un aralcoyle de 7 à 12 'atomes de carbone, (e) le phanyle, <EMI ID=393.1>

de 1 à 4 atomes de carbone, ou (g) le 2-naphtyle ;

<EMI ID=394.1>

<EMI ID=395.1>

différents ;

<EMI ID=396.1> <EMI ID=397.1>

<EMI ID=398.1>

R25 représente :

<EMI ID=399.1>

<EMI ID=400.1>

5 atomes de carbone dans la chaîne comprise entre -CR5R6- et le méthyle terminal, R et R sont de l'hydrogène, un alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone ou le radical fluoro, en étant identiques ou

<EMI ID=401.1>

cal fluoro que lorsque l'autre représente de l'hydrogène ou le radical fluoro ;

<EMI ID=402.1>

<EMI ID=403.1>

<EMI ID=404.1>

<EMI ID=405.1>

<EMI ID=406.1>

<EMI ID=407.1>

de carbone, substitué par 0, 1 ou 2 radicaux fluoro, avec de 1 à

<EMI ID=408.1>

un alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, un radical fluoro, chloro,

<EMI ID=409.1>

<EMI ID=410.1> <EMI ID=411.1>

égal à 2 ou 3, les T puissent être identiques ou différents, ou

<EMI ID=412.1>

<EMI ID=413.1> <EMI ID=414.1>

.la ligne -ondulée désigne une liaison en configuration alpha ou bêta, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on part d'un composé répondant à la formule :

<EMI ID=415.1>

<EMI ID=416.1>

<EMI ID=417.1>

(a) une-halogénation et une cyclisation pour former un composé répondant à la formule :

<EMI ID=418.1>

dans laquelle R33 est un radical iodo ou bromo, et L, Q2, R16'

<EMI ID=419.1>

(b) on applique au produit de la phase-(a) une déshalogénation réductrice pour former l'éther cyclique désiré ; et facultativement (c) la séparation du produit.

3. Procédé de préparation d'éthers cycliques répondant

à la formu le. : ' <EMI ID=420.1> dans laquelle L représente : (1) une liaison de valence, (2) <EMI ID=421.1>

valeur de 1, 2 ou 3, (4) -CH=CH-A-, où A est une liaison de valen-

<EMI ID=422.1>

<EMI ID=423.1>

Q2 représente :

<EMI ID=424.1>

où R3 est de l'hydrogène ou un alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, et R4 représente de l'hydrogène, le tétrahydropyrannyle, le tétrahydrofurannyle, le 1-éthoxyéthyle ou un groupe de la formule :

<EMI ID=425.1>

<EMI ID=426.1>

cycloalcoyle de 3 à 10 atomes de carbone, un aralcoyle de 7 à 12 atomes de carbone, le phényle ou un phényle substitué par 1, 2 ou

<EMI ID=427.1>

ou différents et représentent de l'hydrogène, un. alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, le phényle ou un phényle substitué par 1, 2 ou

<EMI ID=428.1>

sont considérés ensemble, ils représentent -(CH2)a- ou <EMI ID=429.1>

<EMI ID=430.1>

b plus c soit égal à 2, 3 ou 4, et R représente de l'hydrogène ou le phényle ;

<EMI ID=431.1> <EMI ID=432.1>

où R4 a la définition donnée ;

R25 représente :

<EMI ID=433.1>

<EMI ID=434.1>

<EMI ID=435.1>

<EMI ID=436.1>

4 atomes de carbone ou un radical fluoro, en étant.identiques ou

<EMI ID=437.1>

radical fluoro que lorsque l'autre représente de l'hydrogène ou le radical fluoro ;

<EMI ID=438.1>

<EMI ID=439.1>

<EMI ID=440.1>

<EMI ID=441.1> <EMI ID=442.1>

et.que, lorsque s est égal à 2 ou 3,'les T puissent être identi-. ques ou différents ; ou

<EMI ID=443.1>

<EMI ID=444.1>

(b) un cycloalcoyle de 3 à 10 atomes de carbone, (c) un aralcoyle <EMI ID=445.1>

stitué par 1, 2 ou 3 radicaux chloro ou alcoyles de 1 à 4 atomes de carbone..

<EMI ID=446.1> <EMI ID=447.1>

<EMI ID=448.1>

<EMI ID=449.1>

de l'hydrogène ou le benzoyle, ou

(m) de l'hydrogène, et

<EMI ID=450.1>

<EMI ID=451.1>

<EMI ID=452.1>

-CH2CH2- ; et la ligne ondulée désigne les liaisons en configuration alpha ou bêta, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on part d'un composé répondant à la formule :

<EMI ID=453.1>

<EMI ID=454.1>

dessus, en prévoyant les phases opératoires suivantes

(a) la formation d'un composé-de mercure de la formule'.- <EMI ID=455.1> dans laquelle G est un radical nitrato, iodo, chloro, bromo, acé-

<EMI ID=456.1>

<EMI ID=457.1>

(b) l'application au produit de la phase (a) d'une démercuration réductrice pour former l'éther cyclique désiré ; et facultativement (c) la séparation du produit.

4. Ethers cycliques répondant à la formule :

<EMI ID=458.1>

dans laquelle L représente : (1) une liaison de valence, (2) <EMI ID=459.1>

une valeur de 1, 2 ou 3, (4) -CH=CH-A-, où A est une liaison de valence ou représente -(CH2)h , où h a une valeur de 1, 2 ou 3,

<EMI ID=460.1>

sente -(CH2)k-' où k a une valeur de 1 ou 2 ;

Q représente :

<EMI ID=461.1>

où R3 est de l'hydrogène ou un alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, et R4 est de l'hydrogène, le tétrahydropyrannyle, le tétrahydrofurannyle, le 1-éthoxyéthyle ou un groupe de la formule : <EMI ID=462.1> <EMI ID=463.1>

cycloalcoyle de 3 à 10 atomes de carbone, un aralcoyle de 7 à 12 atomes de carbone, le phényle ou un phényle substitué par 1, 2 ou

<EMI ID=464.1>

ou différents, et représentent de l'hydrogène, un alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, le phényle ou un phényle substitué par 1, 2 ou

<EMI ID=465.1>

<EMI ID=466.1> <EMI ID=467.1>

<EMI ID=468.1>

<EMI ID=469.1>

phényle ;

<EMI ID=470.1>

représente :

<EMI ID=471.1>

où R4 a la définition donnée ;

R25 représente :

<EMI ID=472.1>

<EMI ID=473.1>

5 atomes de carbone dans la chaîne comprise entre -CR5R6- et le

<EMI ID=474.1>

4 atomes de carbone ou le radical fluoro, en étant identiques ou

<EMI ID=475.1>

cal fluoro. que lorsque l'autre représente de l'hydrogène ou le radical fluoro ; <EMI ID=476.1>

<EMI ID=477.1>

<EMI ID=478.1>

présente l'atome oxa (-0-), Z représente un atome oxa (-0-) ou

<EMI ID=479.1>

9 atomes de carbone, substitué par 0, 1 ou 2 radicaux fluoro,

<EMI ID=480.1>

de phényle, T est un alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, un radi-

<EMI ID=481.1>

<EMI ID=482.1>

la condition que deux T au maximum soient différents d'un alcoyle et que, lorsque s est égal à 2 ou 3, les T puissent être identiques ou différents ; ou

<EMI ID=483.1>

<EMI ID=484.1>

(b) un cycloalcoyle de 3' à 10 atomes de carbone, (c) un aralcoyle de 7 à 12 atomes de carbone, (d) le phényle, (e) un phényle subsitué par 1, 2 ou 3 radicaux chloro ou alcoyles de 1 à 4 atomes de carbone, <EMI ID=485.1> où R34 est le phényle, le p-bromophényle, le p-biphénylyle, le pnitrophényle, le p-benzamidophényle, ou le 2-naphtyle, et R35 -est de-l'hydrogène ou le benzoyle,

. (m) de l'hydrogène, ou (n) un cation acceptable du point de vue pharmacologique et

<EMI ID=486.1>

<EMI ID=487.1>

rents ; <EMI ID=488.1>

-CH2CH2- , et la ligne ondulée désigne une liaison en configuration cis ou trans, ainsi que les alcanoates inférieurs de ces composés.

5. Composé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que X représente trans-CH=CH-.

6. Composé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que Q2 représente :

<EMI ID=489.1>

où R3 et R4 ont la définition donnée dans la revendication 4.

7. Composé suivant la revendication 6, caractérisé en

<EMI ID=490.1>

<EMI ID=491.1>

où R4 a la définition donnée dans la revendication 4.

8. Composé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que L représente -(CH2)d-, où d a une valeur de 1 à 5.

9. Composé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que R25 représente le n-pentyle.

10. Composé suivant la revendication 9, caractérisé en

<EMI ID=492.1>

la revendication 4.

11. Composé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que R30 représente -COOCH3.

12. Les isomères moins polaire et plus polaire de

<EMI ID=493.1>

composés suivant la revendication 11.

13. Les isomères moins polaire et plus polaire de l'es-

<EMI ID=494.1>

<EMI ID=495.1>

14. Composé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que R30 représente -COOH.

15. Les isomères moins polaire et plus polaire de 9- ' <EMI ID=496.1>

cation 14.

16. Composés de mercure répondant à la formule :

<EMI ID=497.1>

dans laquelle G représente un radical nitrato, iodo, chloro, bromo, acétato, trifluoroacétato ou benzoato ;

L représente : (1) une liaison de valence, (2)

<EMI ID=498.1>

<EMI ID=499.1>

<EMI ID=500.1> <EMI ID=501.1>

-(CH2)k-' où k a une valeur de 1 ou 2 ;

<EMI ID=502.1>

<EMI ID=503.1>

où R3 est de l'hydrogène ou un alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, et R4 est de l'hydrogène, le tétr'ahydropyrannyle, le tétrahydrofurannyle, le 1-éthoxyéthyle ou un groupe de la formule :

<EMI ID=504.1>

<EMI ID=505.1>

<EMI ID=506.1>

atomes de carbone,,le phényle ou un- phényle substitué par 1, 2 ou

<EMI ID=507.1>

ou différents et représentent de l'hydrogène, un alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, le phényle ou. un phényle' substitué par'. 1, 2 ou

<EMI ID=508.1>

<EMI ID=509.1> <EMI ID=510.1>

<EMI ID=511.1>

<EMI ID=512.1>

phényle ;

<EMI ID=513.1>

<EMI ID=514.1>

où.R4 a la définition déjà donnée ;

R25 représente : -

<EMI ID=515.1>

<EMI ID=516.1>

<EMI ID=517.1>

méthyle terminal,.R5 et R6 sont de l'hydrogène, un alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone ou le radical fluoro, en étant identiques ou

<EMI ID=518.1>

cal fluoro que lorsque l'autre est de l'hydrogène ou le radical fluoro;

<EMI ID=519.1>

<EMI ID=520.1>

<EMI ID=521.1>

<EMI ID=522.1> <EMI ID=523.1>

T est un alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, un.radical fluoro, chloro, trifluorométhyle ou -OR -, où R est un alcoyle de 1 à 4

<EMI ID=524.1>

que deux T au maximum soient différents d'un alcoyle et que, lorsque s est égal à 2 ou 3, les T puissent être identiques ou différents ; ou

<EMI ID=525.1>

<EMI ID=526.1>

(b) un cycloalcoyle.de 3 à 10 atomes de carbone, (c) un aralcoyle de 7 à 12 atomes de carbone, (d) le phényle, (e) un phényle substitué par 1, 2 ou 3 radicaux chloro ou alcoyles de 1 à 4 atomes de carbone, <EMI ID=527.1> <EMI ID=528.1> <EMI ID=529.1>

nitrophényle, le p-benzamidophênyle ou le 2-naphtyle, et R35 est de l'hydrogène ou le benzoyle,

(m) de l'hydrogène, ou

<EMI ID=530.1>

<EMI ID=531.1>

<EMI ID=532.1>

rents ;

<EMI ID=533.1>

-CH2CH2-, et la ligne ondulée désigne une liaison en configuration alpha ou bêta.

17. Les nouveaux composés et leur préparation, comme décrit ci-dessus, notamment dans les Exemples donnés.

<EMI ID=534.1>

qu'elles comprennent au moins un éther cyclique tel que défini précédemment, ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique ap-

<EMI ID=535.1>