BG61143B1 - Метод за получаване на простагландинови производни - Google Patents
Метод за получаване на простагландинови производни Download PDFInfo
- Publication number
- BG61143B1 BG61143B1 BG96194A BG9619492A BG61143B1 BG 61143 B1 BG61143 B1 BG 61143B1 BG 96194 A BG96194 A BG 96194A BG 9619492 A BG9619492 A BG 9619492A BG 61143 B1 BG61143 B1 BG 61143B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- mmol
- compound
- silica gel
- preparation
- ether
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 title description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- -1 respectively Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N cyanic acid Chemical compound OC#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 abstract description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 abstract 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 21
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JRRDISHSXWGFRF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-ethoxyethoxy)ethoxy]-2-methoxyethane Chemical compound CCOCCOCCOCCOC JRRDISHSXWGFRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 4
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 4
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XARVANDLQOZMMJ-CHHVJCJISA-N 2-[(z)-[1-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-oxo-2-(2-oxoethylamino)ethylidene]amino]oxy-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)O\N=C(/C(=O)NCC=O)C1=CSC(N)=N1 XARVANDLQOZMMJ-CHHVJCJISA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Substances [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- ONYIBVIIOCEBIV-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-4-phenylbutan-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)CCC1=CC=CC=C1 ONYIBVIIOCEBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCCS(O)(=O)=O TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPVNCBJFUQQXSU-UHFFFAOYSA-O 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 CPVNCBJFUQQXSU-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- PJOFGDOSMWTOOQ-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 PJOFGDOSMWTOOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 1
- 206010051625 Conjunctival hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- MKFJRRMYWGERCT-UHFFFAOYSA-N bihapten 1 dimethyl ether Chemical compound COC1=CC=CC(CCCCCCCCCC2OC(=O)C(=C)C2)=C1OC MKFJRRMYWGERCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCNWZGXOWHXIJE-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;oxane Chemical compound CCOCC.C1CCOCC1 CCNWZGXOWHXIJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004688 heptahydrates Chemical class 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 1
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003166 prostaglandin E2 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DZUXGQBLFALXCR-CDIPTNKSSA-N prostaglandin F1alpha Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-CDIPTNKSSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до метод за получаване на 13,14-дихидро-17-фенилови аналози на
PGF2a или PGE2, при който съединение 4 се подлага на алкална хидролиза до съединение 6
Description
Изобретението се отнася до метод за получаване на 13,14-дихидропростагландинови аналози и по-специално на 13,14-дихидро-17фенилтринорови аналози на простагландин Е и F. 17-фенил PGF аналозите в частност проявяват окулярна хипотензивна активност с минимална степен на окулярно възпаление и конюктивална хиперемия.
Простагландиновите производни предизвикват голям интерес като агенти, понижаващи вътреочното налягане, виж напр. US 4599353, ЕР 87103714.9, ЕР 344235 и ЕР 364417. По отношение на практическото използване на някои простагландини и производни като подходящи лекарства за лечение на глаукома или повишена чувствителност на окото ограничаващ фактор е способността им да причиняват суперфициално раздразнение и вазодилатация на конюнктивата. По всяка вероятност в повечето случаи простагландините имат дразнещ ефект върху сетивните нерви на корнеята. Този локален страничен ефект възниква в окото веднага, когато количеството на приложения простагландин е твърде малко, напр. когато дозите са по-ниски от тези, които са необходими за постигане на максимално редуциране на налягането. Така е установено, че тази е причината за невъзможността за клинично използване на PGF^-Ι -изопропилов естер в количество, което би довело до максимална редукция на налягането. Простагландините като природни физиологично активни вещества имат силно фармакологично въздействие едновременно както на сетивните нерви, така и на гладката мускулатура на кръвоносните съдове. Тъй като въздействията, причинени от въвеждането на PGF^ и негови естери в окото, включват в допълнение към редуцирането на налягането също и дразнене и хиперемия (повишаване кръвния поток), дозите, използвани напоследък в клиничните тестове, са по необходимост твърде ниски. Наблюдаваното дразнене, когато се прилага PGF^ или неговите производни, поспециално естерите му, се състои главно в чувството, че е попаднала песъчинка или друго чуждо тяло в окото, което обикновено се съпровожда и с повишено сълзене.
Ние установихме, че както е описано в РСТ заявка за патент W090/02553, решаването на дискутираните по-горе проблеми се състои в използване на производни на простагландините за лечение на глаукома или очно свръхнапрежение. В тези производни омега веригата е модифицирана с общата особеност, че съдържат ароматно ядро. Между съединенията, описани в това патентно описание, 13,14-дихидро PGF аналозите, и по-специално 13,14-дихидро-17фенил тринор PGF2o аналозите, е установено, че притежават висока селективност при понижаване на вътреочното налягане, (ЮР) без да имат неблагоприятни странични ефекти.
Синтезът на тези твърде сложни молекули е комплексен и включва голям брой реакции. Поради това особено важно е не само синтезът да води до получаване на голямо количество от крайния продукт, но и желаните съединения да не съдържат междинни продукти и реакционни остатъци, в количество, което би довело до нежелани ефекти в терапията. Съгласно изобретението е развит подходящ метод за получаване на 13,14-дихидро PGE и PGF аналози, и по-специално на 13,14-дихидро-17-фенил тринорни аналози на простагландин Е2 и F^. Методът се илюстрира с реакционните схеми I и II за получаване на естери или амиди на
13,14-дихидро-17-фенил-18,19,20-тринор PGE2 или PGF, .
2а
Използвани са следните означения в реакционните схеми, описанието и претенциите:
R е водороден или един или повече халогенни, хидроксилни, цианидни, алкилови (за предпочитане 1 до 4 атома), хидроксиалкилови, трифлуорометилови, ароматни или хетероароматни заместители в ароматното ядро.
R, или R2 поотделно означават водород, алкил (за предпочитане с 1-4 въглеродни атома), хидроксилна група, халоген или хидроксиалкил.
R3 е 0-алкил или N (алкил) и η е цяло число, например от 1 до 10, за предпочитане 15, по-специално 1, 2 или 3.
Р е защитна група, напр. тетрахидропиранов етер, триметилсилилов етер, трет.бутилдиметилсилилов етер, р-фенилацетатен естер и др.
Други заместители, които дават функционално подобни производни, които да бъдат използвани за понижаване на вътреочното налягане, но без да причиняват нежелани странични ефекти, са също в обхвата на изобретението.
Точковата линия (....), така, както е използвана тук, показва, че заместителите са в конфигурация под равнината на молекулата, триъгълната форма (-*) отбелязва конфигурацията над равнината на молекулата и вълнообразната линия (-**) показва заместител, който е над и под равнината на молекулата.
Реакционните схеми, споменати по-горе, илюстрират синтеза на изопропилови естери на PGF, но е ясно, че всеки структурен аналог може да се получи по този метод. Тези аналози включват, но не се ограничават до други алкилови естери или диестери както и амиди на PGF и PGE.
В метода съгласно изобретението за получаване на 13,14-дихидрофенил PGF аналози, се използва търговският продукт -(-) лактон на Coreys /4/, който е бицикличен лактон с формула 1. Първичният алкохол на лактона 1 се окислява със слаб окислител до алдехид 2 чрез модифициран метод, описан от Pfitzner Moffatt в /5/, с участието на дициклохексилкарбодиимид (ДСС), диметилсулфоксид (flMSO) и фосфорна киселина в диметоксиетан (ДМЕ), който алдехид реагира по-нататък без изолиране с диметил-2-оксо-4-фенилбутилфосфонат, използвайки метода на Emmon-Homer, за да се получи 3, след което полученият кристален а, β-ненаситен кетон се редуцира стереоселективно с три-вт.-бутилборохидрид (6) (литиев селектрид) при -120°С, обезпечавайки 70% S. Хидроксилният изомер е над R-изомера, алтернативно, натриев борохидрид в присъствието на цериев хлорид (7) в метанол при -78°С редуцира ненаситен кетон с ниска селективност, епимерите се разделят чрез флаш колонна хроматография в силикагел, за да се получи 4 с добив 50%. Фенилбензоиловата група се отстранява чрез хидролиза с основа, например с калиев карбонат или с натриев хидроксид в подходящ разтворител като метанол, при което се получава съединение 6. Установи се, че от алиловия алкохол в 4 се отделя кислород при хидрогенирането на двойната връзка в присъствието на паладий като катализатор и загубата на кислород заедно с насищането на двойната връзка възлиза на около 30%. Поради това се явява необходимост от защита на хидроксилните групи със защитни групи като напр. тетрахидропиран, за да се получи 7, който се редуцира в атмосфера на водород и присъствие на катализатор, като PdС или Pt в подходящ разтворител, като ТХФ или етанол, за получаване на съединение 8 с количествен добив.
Бистетрахидропираниловият етер се третира с диизобутилалуминиев хидрид в толуен при 78°С и се получава лактол 9 в количествен добив, следвано от Витигова реак-ция с (4карбоксибутил)трифенилфосфониев бромид и натриев метилсулфонилметид, за получаване на киселина 10, която реагира по-нататък без изолиране с изопропилйодид и DBU за получаване на естер, с формула 11, който се изолира и се третира с пиридин-4-толуенсулфонат в етанол, за да се премахнат тетрахидропирановите защитни групи с оглед получаване на желания краен продукт 12.
Бистетрахидропираниловият етер 11 се третира с пиридинхлорохромат, адсорбиран върху А1203 (9) в дихлорометан, за да се получи съответният аналог на PGE 21, който се изолира и третира с пиридин-4-толуенсулфонат в етанол за получаване изопропилов естер на 17-фенил18,19,20-тринор-РОЕ2 22.
Отделянето на кислород може да се ограничи значително със соли на алкални метали, напр. натриев или калиев нитрит, използвани заедно с катализатори като Pd-C или Pt в подходящ разтворител като етанол. Съединение 4 се редуцира, за предпочитане в атмосфера на водород с Pd-C и 5% натриев нитрит в етанол, при което се получава добър добив от 23. Съединение 23 се изолира, след което реагира с диизобутилалуминиев хидрид при 70°С до -75°С, което довежда до получаване на добър добив от лактол 24, който реагира понататък без изолиране с калиев карбонат в метанол за получаване на 25, който се пречиства чрез хроматография върху силикагел с етилацетат:ацетон (4:1) като елуент, последвано от Витигова реакция с 4-карбоксилбутилтрифенилфосфониев бромид и натриев метилсулфинилметид, довеждайки до простагландинова киселина 26, която реагира по-нататък без изолиране с изопропилов йодид и DBU за получаване на съответния естер, който се хроматографира двукратно върху силикагел с етилацетат:хлороформ (1:1) и изопропанол:изопропилетер (1:3) за получаване на желания чист продукт.
Изобретението се отнася до метод за получаване на 13,14-дихидро-17-фенилови аналози на PGF2a или PGE2, при който съединение 4 се подлага на алкална хидролиза до съединение 6
в което се въвежда защитна група за защита на хидроксилните групи и се получава съединение 7
което се редуцира до съединение 8
като в горните формули R е водороден или халогенен атом, хидроксилна, цианидна, алкилова, хидроксиалкилова или трифлуорметилова група, ароматен или хетероароматен заместител в ароматното ядро, R( и R, означават поотделно водороден или халогенен атом, алкилова, хидроксилна или хидроксиалкилова група, Р е защитна група и РРВ е парафенилбензоил.
Изобретението се илюстрира със следните примери, които се позовават на реакционни схеми I и II, и в конкретните съединения в примерите заместителите Rp R2 и R3 означават поотделно водород, Rj е изопропил, а фениловият пръстен е незаместен (R=H) и п=1.
Получаване на изопропилов естер на
13,14-дихидро-17-фенил-18,19,20-тринор- PGF^ (схема I)
Етап А.
Получаване на l-(S)-2-okca-3-okco-6Rформил-7К- (4-фенилбензоилокси) цис-бицикло[3,3,0]-октан 2:
Смес от алкохол 1 (20 g, 56,8 mmol), ДСС (35,1 g, 170,0 mmol), flMSO (35,5 g, 454 mmol) и ДМЕ (80 ml) се разбърква механично под азот при стайна температура за 5 min, след което се добавя една порция ортофосфорна киселина (85%) (3,3 g, 28,4 mmol). След разбъркване в продължение на 2 h, по време на което реакцията протича напълно (контрол с тънкослойна хроматография), получената утайка се филтрува и се промива с ДМЕ, като се получава нестабилен суров алдехид 2 Rf = 0,32 (силикагел, ЕЮАс:толуен 2:1).
Етап В.
Получаване на 1 - (S) -2-okca-3-okco-6R- [3оксо-5-фенил-1-транспентенил] -7R- (4-фенилбензоилокси) -цис-бицикло- [3,3,0] -октан 3:
Към суспензия от NaH (2,2 g, 74 mmol) (80% промита с n-пентан за отстраняване на минералното масло) в ДМЕ (150 ml), под азот, се добавя на капки диметил-2-оксо-4-фенилбутилфосфонат (20,9 g, 81,6 mmol) получен съгласно метода, описан от Corey et al /8/, в ДМЕ (50 ml) и се разбърква механично в продължение на 1 h при стайна температура. След това сместа се охлажда до -10°С и разтворът на суровия алдехид 2 се добавя на капки. След 15 min при 0°С и 1 h при стайна температура (TLC контрол) реакционната смес се неутрализира с ледена оцетна киселина, разтворът се отстранява и към остатъка се добавя етилацетат (150 ml), промива се с вода (50 ml) и концентриран солен разтвор (50 ml). Органичният слой се суши върху безводен натриев сулфат. Разтворителят след това се отстранява във вакуум и получената бяла утайка се филтрува и промива със студен етер. Съединението от заглавието 3 е кристално вещество с т.т. 134-135,5°С добив = 28 g (63%); Rf = 0,55 (силикагел), EtoAc: толуен 2:1.
[a]D20 = -116 (С = 1,26, CH3CN)
Ш-ЯМР (CDC13/TMS): σ = 2,9 (m, 8H), 5,1 (t, IH), 5,3 (9,1 H), 6,2 (d, IH), 6,7 (dd, IH), 7,1 -1,6 (m, 10H), 8,1 (d, 4H).
Етап C. (дадени са два алтернативни метода А и В)
Получаване на l-(S)-2-okca-3-okco-6R[35-хидрокси-5-фенил-1-транс-пентенил]-7Е5 (4-фенилбензоилокси)цис-бицикло- [3,3,0] октан 4:
Метод А.
Към разтвор на три-вт.-бутилборохидрид (0,5 g, 13,55 mmol) в ТХФ:етер (30 ml, 1:1), при разбъркване в продължение на 1 h се прибавя на капки разтвор на енон (5 g, 10,325 mmol), охладен до -78°С, при температура 120°С, под азот (контрол с TLC).
Реакционната смес се охлажда бързо, като се добавя наситен NH4C1. Температурата се повишава до ± 0°С и се добавя вода, сместа се прехвърля в разделителна фуния, разрежда се с етилацетат (50 ml) и се промива с концентриран солен разтвор (25 ml). Органичната фаза се суши (Na2SO4), концентрира се и се подлага на флаш колонна хроматография (силикагел, етилацетат), което води до получаване на вещество 4, представляващо бял кристален продукт.
Добив 3 g (60%) Rf = 0,5 (силикагел, EtoAc) /α/р25 = -101,59 (С = 0,69 CH3CN) ‘Н-ЯМР (CDC13/TMS): σ = 4,1 (9, 1Н), 5,05 (m, 1H), 5,3 (9, 1H), 7,1-7,6 (m, 10H), 8,1 (a = 4H).
Метод B.
При разбъркване към смес от енон (5 g,
10,3 mmol) и хептахидрат на цериев хлорид (1,55 g, 4 mmol) в метанол (30 ml) и дихлорметан (15 ml) се добавя на малки порции натриев борохидрид (0,24 g, 6,3 mmol) при -78°С и под азот. След 30 min (TLC контрол) реакционната смес се охлажда бързо чрез добавяне на наситен амониев хлорид, екстрахира се с етилацетат (50 ml), суши се върху безводен натриев сулфат, изпарява се и се подлага на флашхроматография (силикагел, етилацетат), което води до получаване на кристален продукт м.р. 128,2-129°С, добив 1,7 g (37%).
Етап D.
Получаване на l-(S)-2-okca-3-okco-6R[38-хидрокси-5-фенил-1-транс-пентенил]-7Яхидрокси-цис-бицикло- [3,3,0] -октан 6:
Към разтвор на лактон 4 (9,8 g, 20 mmol) в метанол (100 ml) се добавя калиев карбонат (1,7 g, 12 mmol) и сместа се разбърква при стайна температура 3 h (TLC контрол). Сместа се неутрализира с IN НС1 (40 ml) и продуктът се екстрахира с етилацетат (2x50 ml). Органичната фаза се суши (Na2SO4) и изпарява до сухо. Суровият продукт се подлага на флашколонна хроматография (силикагел, етилацетат:ацетон 1:1). Съединението от заглавието 6 се получава като безцветен маслен продукт, добив = 4,9 g (85%).
/a/D 20 = -20,48 (С = 2,5 CH3CN)
Rf = 0,31 (силикагел, EtoAc) ‘Н-ЯМР (CDC13/TMS): σ= 1,9 (m, 2Η), 2,7 (m, 4Н), 3,9 (9, 1Н), 4,1 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 5,5 (m, 1H), 5,6 (m, 1H), 7,2 (m, 5H).
Етап E.
Получаване на l-(S)-2-okca-3-okco-6R[38/2-тетрахидропиранилокси/-5-фенил-1 транс-пентенил]-7Я-/2-тетрахидропиранилокси/-цис-бицикло- [3,3,0] -октан 7:
Към разтвор на алкохол 6 (3,3 g, 11,6 mmol) и дихидропиран (4,4 g, 52 mmol) в дихидрометан (50 ml), при разбъркване и под азот се добавя пиридин-4-толуенсулфонат (0,3 g, 1,15 mmol). Сместа се оставя при стайна температура за 16 h (TLC контрол), разтворът се охлажда бързо с 10 ml метанол и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се разрежда с етер (100 ml), прехвърля се в разделителна фуния и се промива с концентриран солен разтвор (30 ml), след което органичният слой се суши (Na2SO4). След концентриране във вакуум се получава съединение 7 като безцветно масло, което директно се използва в следващия етап.
Rf = 0,57 (силикагел, етер).
Етап F.
Получаване на l-(S)-2-okca-3-okco-6R[ЗЯ-/2-тетрахидропиранилокси-5-фенил-1пентил-7Я- (2-тетрахидропиранилокси) -цисбицикло-[3,3,0] октан 8:
Полученият по-горе лактон 7 (5,5 g, 11,7 mmol) се разтваря в THF (100 ml) и се разбърква в атмосфера на водород 4 h (TLC контрол) в присъствието на Pd-C катализатор (2,1 g). Филтруване през слой от целит, последвано от концентриране, дава чист продукт 8 като безцветно масло, което се използва директно в следващия етап. Добив: 5,3 g (97%); Rf = 0,55 (силикагел, EtoAc), ‘Н-ЯМР (CDC13/TMS): σ =
4,6 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 7,2 (m, 5H).
Етап G.
Получаване на 1-(8)-2-окса-3-хидрокси6R- [3R-/2-тетрахидропиранилокси/-5-фенил1 -пентил] -7R- (2-тетрахидропиранилокси) -цисбицикло- [3,3,0] -октан 9.
При добро разбъркване на разтвор на лактона 8 (5,5 g, 11,7 mmol) в сух толуен (60 ml) при -78°С се добавя на капки разтвор на диизобуталалуминиев хидрид (1,5 М в толуен,
2,0 g, 14,0 mmol). След разбъркване 2 h (TLC контрол) реакционната смес се охлажда бързо с 60 ml метанол. Температурата се повишава до стайна и разбъркването продължава 3-4 h. След филтруване филтратът се концентрира във вакуум. Съответният лактол 9 се получава като безцветно масло. Добив 3,8 g (76%); Rf = 0,42 (силикагел, EtoAc).
Етап Н. Получаване на 13,14-дихидро17-фенил-18,19,20-TpHHop-PGF^lO:
Натриев метилсулфинилметид (4,1 g, 40,9 mmol), прясно получен от натриев хидрид и ДМ8О, се добавя на капки към разтвор на 4карбоксибутилтрифенилфосфониев бромид (5,5 g, 20,5 mmol) в ДМ8О (40 ml). Към получения червен разтвор на имида се добавя на капки разтвор на лактола 9 (2,3 g, 5,9 mmol) в ДМ5О (15 ml) и сместа се разбърква 1 h (TLC контрол). Реакционната смес се разрежда с лед и вода (50 ml), подкиселява се с IN НС1 и се екстрахира с етилацетат, след което органичният слой се суши (Na2SO4), концентрира се във вакуум за получаване на 10 като слабо жълто масло, което се използва директно в следващия етап.
Rf = 0,38 (силикагел, EtoAc).
Етап I.
Получаване на изопропилов естер на
11,15-бистетрахидропиранилокси-13,14-дихидро-17 -фенил-18,19,20-TpHHop-PGF^-l 1:
При добро разбъркване към разтвор на суровия продукт 10 (3,27 g, 5,9 mmol) в ацетон (25 ml) при ± 0°С, се добавя ДВи (6,25 g, 41,0 mmol) на капки и сместа се оставя да се затопли до стайна температура, следва добавяне на капки на изопропилйодид (7,3 g, 35,2 mmol) с непрекъснато разбъркване 4 h (TLC контрол). Сместа се прехвърля в разделителна фуния, разрежда се с етер (100 ml), промива се с концентриран солен разтвор (30 ml), лимонена киселина (3%) (2x2,5 ml) и натриев бикарбонат (5%) (2x25 ml), суши се (Na2SO4) и се изпарява. След флашколонна хроматография (силикагел, етер), се получава съответният естер 11 като безцветно масло. Добив = 2,0 g (57%).
Rf = 0,58 (силикагел, етер)
IR (чисто вещество) = V = 3521, 2939, 2870, 2327, 1730, 1685, 1454, 1352, 1246, 1201, 1111, 1024.
Ή-ЯМР (CDCIj/TMS): σ = 4,6 (m, 1Н), 5,0 (m, 2H), 5,4 (m, 2H), 7,2 (m, 5H).
Етап J.
Получаване на изопропилов естер на 13,
14-дихидро-17-фенил-18,19,20-тринор PGF^l 2: При разбъркване, към разтвор на горния естер 11 (1,97 g, 3,25 mmol) в етанол (25 ml) се добавя пиридин-4-толуенсулфонат (0,1 g, 0,33 mmol) и сместа се затопля до 50°С за 3 h, през което време реакцията протича напълно (TLC контрол). Сместа се концентрира под вакуум, остатъкът се разрежда с етилацетат (40 ml), промива се с вода (20 ml) и след това с концентриран солен разтвор (20 ml). Органичният слой се суши и след флашхроматография (силикагел, етилацетат) чистият продукт 12 се получава като безцветно масло. Добив = 1,1 g (78%)
Rf = 0,24 (силикагел, EtoAc) [al D 20 = + 42,32 (C = 0,6 CH3CN) IR (чисто вещество) = V = 3387, 3060, 3024, 2978, 2932, 2863, 2361, 2346, 1728, 1653, 1603,1560,1507, 1497, 1453, 1438, 1374,1311, 1248, 1181, 1146, 1109, 1029, 967, 747, 723, 700, 665.
‘Η-ЯМР (CDClj/TMS): σ = 1,2 (d, 6H), 1,6-1,9 (m, 10H), 2,3 (τ, 4H), 2,6-2,9 (m, 4H),
3,65 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 5,4 (m, 2H), 7,2 (m, 5H).
Етап T.
10. Получаване на 11,15-бистетрахидропиранилокси-13, 14-дихидро-17-фенил-18,19,20тринор-РОЕ2-изопропилов естер 21
При разбъркване към разтвор на горния бистетрахидропиранилов етер 11 (1,0 g, 1,66 mmol) в дихлорметан (10 ml) се добавя пиридинов хлорохромат (1,4 g, 5,66 mmol), адсорбиран върху А1203. След завършване на реакцията се добавя етер (50 ml), продуктът се филтрува и се промива с етер (50 ml). Етерният слой се промива с натриев бикарбонат 5% (2x30 ml), суши се върху Na2SO4 и се изпарява под вакуум. Суровият продукт се подлага на флашхроматография (силикагел, етер) за получаване на 21 във вид на безцветно масло; добив = 43%.
Етап U.
Получаване на изопропилов естер на 13,14дихидро-! 7-фенил-18,19,20-тринор PGE2 22.
При разбъркване към разтвор на горния естер 21 (0,4 g, 0,67 mmol) в етанол се добавя пиридин-4-толуенсулфонат (16,8 mg, 0,07 mmol) и сместа се затопля до 50-55°С за 3 h, през което време реакцията напълно завършва (TLC контрол). Сместа се концентрира под вакуум, остатъкът се разрежда с етилацетат (50 ml), промива се с вода (20 ml) и след това с кон7 центриран солен разтвор (20 ml). Органичният слой се суши и след флашхроматография (силикагел, етилацетат етер 2:1) чистият продукт 22 се получава под форма на безцветно масло; добив = 78%.
Pf = 0,31 (силикагел, етилацетат)
Ή-ЯМР (CDC13/TMS) σ= 1,2 (6Н d),
3,6 (1Н, m), 4,1 (1H, m), 5,0 (1H, m), 5,3 (2H, m), 7,2 (5H, m).
I
Схема 1
Схема 2
Claims (1)
1. Метод за получаване на 13,14-дихидро17-фенилови аналози на PGF2eL или PGE2, характеризиращ се с това, че съединение 4 се подлага на алкална хидролиза до съединение 6 в което се въвежда защитна група за защита на хидроксилните групи и се получава което се редуцира до съединение 8 като в горните формули R е водороден или халогенен атом, хидроксилна цианидна, алкилова, хидроксиалкилова или трифлуорметил ова група, ароматен или хетероароматен заместител в ароматното ядро, R1 и R2 означават поотделно водороден или халогенен атом, алкилова, хидроксилна или хидроксиалкилова група, Р е защитна група и РРВ е парафенилбензоил.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9002596A SE9002596D0 (sv) | 1990-08-08 | 1990-08-08 | A method for synthesis of prostaglandin derivatives |
| PCT/SE1991/000525 WO1992002496A1 (en) | 1990-08-08 | 1991-08-08 | A method for synthesis of prostaglandin derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG96194A BG96194A (bg) | 1993-12-24 |
| BG61143B1 true BG61143B1 (bg) | 1996-12-31 |
Family
ID=20380110
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG96194A BG61143B1 (bg) | 1990-08-08 | 1992-04-07 | Метод за получаване на простагландинови производни |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0495069B1 (bg) |
| JP (1) | JP2670521B2 (bg) |
| AT (1) | ATE133162T1 (bg) |
| BG (1) | BG61143B1 (bg) |
| CA (1) | CA2067341C (bg) |
| DE (1) | DE69116541T2 (bg) |
| HU (1) | HUT62874A (bg) |
| RO (1) | RO109332B1 (bg) |
| RU (1) | RU2073668C1 (bg) |
| SE (1) | SE9002596D0 (bg) |
| WO (1) | WO1992002496A1 (bg) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5223537A (en) * | 1991-07-23 | 1993-06-29 | Kabi Pharmacia Ab | Method and composition for treatment of gastric and duodenal disorders |
| US5516796A (en) * | 1994-03-24 | 1996-05-14 | Kabi Pharmacia Ab | Thioprostaglandins and -prostaglandin-like compounds and therapeutic uses thereof |
| AU7672096A (en) * | 1995-06-07 | 1998-06-03 | Alcon Laboratories, Inc. | Conformationally rigid aryl- or heteroaryl prostaglandins for use in glaucoma therapy |
| GB0112699D0 (en) | 2001-05-24 | 2001-07-18 | Resolution Chemicals Ltd | Process for the preparation of prostglandins and analogues thereof |
| GB0126076D0 (en) * | 2001-10-31 | 2001-12-19 | Cascade Biochem Ltd | Improvements relating to prostaglandins and their analogues |
| JP2008037782A (ja) * | 2006-08-04 | 2008-02-21 | Daiichi Fine Chemical Co Ltd | プロスタグランジン誘導体の製造方法 |
| US7642370B2 (en) | 2006-08-07 | 2010-01-05 | Daiichi Fine Chemical Co., Ltd. | Method for preparing prostaglandin derivative |
| US20110293549A1 (en) | 2009-02-03 | 2011-12-01 | Athena Cosmetics, Inc. | Composition, method and kit for enhancing hair |
| CA2777290C (en) * | 2009-10-16 | 2016-06-28 | Cayman Chemical Company, Incorporated | Process for the preparation of f-series prostaglandins |
| HUE033642T2 (en) * | 2011-06-02 | 2017-12-28 | Chinoin Zrt | A new method for the destruction of prostaglandin amides |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO143741C (no) * | 1972-07-13 | 1981-04-08 | Pfizer | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive prostaglandinforbindelser av e- og f-serien |
| US3962312A (en) * | 1972-09-21 | 1976-06-08 | Ono Pharmaceutical Company | 9,11,15-Trihydroxy prost-5-enoic acid analogues |
-
1990
- 1990-08-08 SE SE9002596A patent/SE9002596D0/xx unknown
-
1991
- 1991-08-08 DE DE69116541T patent/DE69116541T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-08 JP JP3513618A patent/JP2670521B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-08 WO PCT/SE1991/000525 patent/WO1992002496A1/en active IP Right Grant
- 1991-08-08 EP EP91914853A patent/EP0495069B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-08 RU SU915011925A patent/RU2073668C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-08-08 HU HU921194A patent/HUT62874A/hu unknown
- 1991-08-08 CA CA002067341A patent/CA2067341C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-08 AT AT91914853T patent/ATE133162T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-08-08 RO RO92-200479A patent/RO109332B1/ro unknown
-
1992
- 1992-04-07 BG BG96194A patent/BG61143B1/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0495069A1 (en) | 1992-07-22 |
| HUT62874A (en) | 1993-06-28 |
| ATE133162T1 (de) | 1996-02-15 |
| JPH05502043A (ja) | 1993-04-15 |
| DE69116541T2 (de) | 1996-09-19 |
| RO109332B1 (ro) | 1995-01-30 |
| AU8391591A (en) | 1992-03-02 |
| BG96194A (bg) | 1993-12-24 |
| EP0495069B1 (en) | 1996-01-17 |
| JP2670521B2 (ja) | 1997-10-29 |
| RU2073668C1 (ru) | 1997-02-20 |
| CA2067341A1 (en) | 1992-02-09 |
| DE69116541D1 (en) | 1996-02-29 |
| CA2067341C (en) | 1997-09-30 |
| AU645129B2 (en) | 1994-01-06 |
| WO1992002496A1 (en) | 1992-02-20 |
| SE9002596D0 (sv) | 1990-08-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6265440B1 (en) | Prostaglandins E and anti ulcers containing same | |
| US5166174A (en) | Prostaglandins E and anti-ulcers containing same | |
| KR100526282B1 (ko) | 디플루오로프로스타글란딘유도체및그의용도 | |
| US5698733A (en) | Use of 9-deoxy prostaglandin derivatives to treat glaucoma | |
| US5977173A (en) | Aromatic C16 -C20 -substituted tetrahydro prostaglandins useful as FP agonists | |
| US5225439A (en) | Prostaglandins E and anti ulcers containing same | |
| EP0284180B1 (en) | Prostaglandins e and anti ulcers containing same | |
| BG61143B1 (bg) | Метод за получаване на простагландинови производни | |
| JP2001514628A (ja) | 緑内障治療に用いるための１３−チアプロスタグランジン | |
| US5359095A (en) | Method for synthesis of prostaglandin derivatives | |
| CA1091664A (en) | Prostaglandin derivatives | |
| US4490537A (en) | Enlarged-hetero-ring prostacyclin analogs | |
| CH636353A5 (de) | Enolaether und verfahren zu deren herstellung. | |
| AU645129C (en) | A method for synthesis of prostaglandin derivatives | |
| US4074044A (en) | Cyanoprostaglandins | |
| US4490549A (en) | Enlarged-hetero-ring prostacyclin analogs | |
| US4490548A (en) | Enlarged-hetero-ring prostacyclin analogs | |
| FR2515642A1 (fr) | Nouvelles (11r)-11-deoxy-11-alkyl-6-oxo-prostaglandines et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| CH630898A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer prostaglandin-analoga mit dreifachbindung zwischen c-13 und c-14. | |
| DE2704960A1 (de) | Prostaglandin-analoga mit dreifachbindung zwischen c-13 und c-14 und verfahren zu ihrer herstellung | |
| WO1991013869A1 (en) | 15-deoxyprostaglandin derivative | |
| US4490538A (en) | Enlarged-hetero-ring prostacyclin analogs | |
| BE860278A (fr) | Nouveaux analogues de prostacycline et leur preparation | |
| CA2201294A1 (en) | Use of 9-deoxy prostaglandin derivatives to treat glaucoma |