JPH05502043A

JPH05502043A - プロスタグランジン誘導体の合成方法

Info

Publication number: JPH05502043A
Application number: JP3513618A
Authority: JP
Inventors: レスル，バーラム
Original assignee: フアーマシア・アンド・アツプジヨン・アクチエボラーグ
Priority date: 1990-08-08
Filing date: 1991-08-08
Publication date: 1993-04-15
Anticipated expiration: 2012-10-29
Also published as: BG61143B1; RO109332B1; BG96194A; SE9002596D0; ATE133162T1; JP2670521B2; HUT62874A; DE69116541D1; CA2067341A1; EP0495069A1; CA2067341C; AU8391591A; EP0495069B1; RU2073668C1; AU645129B2; WO1992002496A1; DE69116541T2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】プロスタグランジン誘導体の合成方法本発明は、ある１３．１４−ジヒドロプロスタグランジン同族体、特にプロスタグランジンＥおよびＦの１３．１４−ジヒドロ−１７−フエニルドリノルー同族体の合成に関するものである。１７−フェニルＰＧＦ同族体は特に、早くから、最小の眼の刺激および結膜の充血とともに、眼の低血圧活性を示すことが見出されている。

プロスタグランジン誘導体は、眼内血圧を低下する薬剤として非常に重要であることが見出されている。例えば、ＬＩＳ４５９９３５３（Ｂｉｔｏ）、ＥＰ８７１０３７１４．９（Ｂｉｔｏ）、ＥＰ３４４２３５（Ｓｔｊｅｒｎｓｃｈａｎｔｚ）およびＥＰ３６４４１７（Ｓｔｊｅｒｎｓｃｈａｎｔｚ）を参照されたい。

若干のプロスタグランジンおよび誘導体の実際の有用性に関して、緑内障または眼高血圧を治療する適当な薬剤としての制限要因は、結膜における表面刺激および血管拡張を起す化合物の性質である。さらに、おそらく、プロスタグランジンは、角膜の知覚神経に対する刺激作用を有している。すなわち、投与されたプロスタグランジンの量が全（小量であるとき、すなわち投与量が最高の血圧減少を達成するのに望ましい投与量より低いときに、局処的な副作用が眼内において起こる。すなわち、例えば、これらの理由で、最高の血圧減少を与える量でＰＧＦ、、−１−イソプロピルエステルを使用することは臨床的に不可能である。天然に存在するオータコイドであるプロスタグランジンは、薬理学的に非常に強力であり、そして知覚神経および血管の平滑筋の両方に対して影響を与える。眼に対するＰＧＦ２．およびそのエステルの投与により起る作用は、血圧減少のほかに、刺激および充血（増大した血流）からなるので、現在臨床状態において使用することのできる投与量は、必然的に非常に低い。ＰＧＦ２．またはそのエステルを適用した場合に経験される刺激は、主に、眼の中の砂だらけまたは眼の中に異物を有する感じからなり、これは普通流涙を伴なう。

本発明者は、ＰＣＴ特許出願ＷＯ９０１０２５５３に記載されているように、上述した問題の解決は、緑内障または眼窩血圧の治療にプロスタグランジンのある誘導体を使用することであるということを見出した。これらの誘導体においては、オメガ鎖が芳香族環を含有する共通の特徴により変性されている。該特許出願に開示されている化合物の中で、１３．１．４−ジヒドロＰＧＦ同族体、特に１３．１４−ジヒドロ−１フーフエニルドリノルーＰＧＦ２．同族体が、望ましくない副作用を有することなしに、ＩＯＰを低下させる高度な選択性を有することが見出された。

これらの複雑な分子の合成は、複雑でありそしてかなりな数の反応が必要である。それ故に、高収量を与えるほかに、所望の化合物が、治療において望ましくない副作用を起こす程度に中間体および試薬残留物を含有してはならないということが非常に重要である。本発明によって、１３．１４−ジヒドロＰＧＥおよびＰＧＦ同族体、特にプロスタグランジンＥ２およびＦ２６の１３．１４−ジヒドロ −１７−フエニルトリノルー同族体を製造する有利な方法が開発された。方法は、１．３．１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９゜２０−トリノル−ＰＧＥ２またはＰＧＦ２．エステルまたはアミドを製造する反応スキーム■およびＨにより説明される。

以下の定義が、反応スキーム、ならびに明細書および特許請求の範囲において使用される。

Ｒは、芳香族環上の水素または１個または２個以上のハロゲン、ヒドロキシル、ンアナイド、アルキル（好ましくは１〜４個の炭素原子）、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、芳香族またはへテロ芳香族環置換置である。

Ｒ１およびＲ２は、それぞれ水素、アルキル（好適には１〜４個の炭素原子）、ヒドロキシル、ハロゲンまたはヒドロキシアルキル置換分である。

Ｒ３は、０−アルキルまたはＮ（アルキル）でありそしてｎは、１〜１０、好ましくは１〜５、そして特に１．２、または３の範囲におけるような整数である。

Ｐは、保護基、例えばテトラヒドロビランエーテル、トリメチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、ｐ−フェニルアセテートエステルなどである。

望ましくない副作用を起すことなしに眼内血圧を低下するために使用される官能的に同様な誘導体を与える他の置換分も、勿論本発明の範囲に含まれる。

本明細書にお０て使用Ｓれる点線（−−−）は置換分が分子の面の下方に配置していることを示し、三角形（−４ｍ　）は分子の面″の上方の配置を示しそして波線（〜〜χ〜〜）は分子の上方および下方にある置換分を示す。

反応スキームは、上述したパよう・に、ＰＧＦのインプロピル子ステルの合成を示す。しかしながら、何れの構造的同族体もこの方法により製′造することができるをいつことは容易に理解される。このよう゛な同族体は、ＰＧＦおよびＰＧＥの他のアルキルエステルまたはジエステルならびにアジドを包含する力（、これらに限定されるものではない。　・ｔ３．ｘ４−ジヒドロ−１７−フェニルＰＧＦ同族体を製造する本発明の方法においては、式実に相当する二環式ラクトンである商業的に入手できる−（ニ）コレイスラクトン（Ｃｏｒｅｙｓ　１ａｃｔｏｎｅ）（’４）を使用する。ジメトキシエタン（ＤＭＥ）中のジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）および燐酸を使用して、Ｐｆｉｔｚ−ｎｅｒ　Ｍ’ ｏｆｆａｔｔ（５）により報告されている変形法を使用し離することなしに、Ｅｍｍｏｎ−’Ｈｏｒｎｅｒ法を使用してジメチル−２−オキソ−４−フェニルブチルホスホネートと反応ケトンを、＝１２０℃でトリ、−５ｅｃ−ブチ、少硼水素化物（６）（リチウムセレクトリド）で立体選択的に還元してＲ−異性体以上の７０％のＳヒドロキシル異性体を得る。またはこのようにする代わりに、−７８℃でメタノール中で塩化セリウムの存在下硼水素化ナトリウム（７）で不飽和ケトンを低選択的に還元する。エピマーを、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離して５０％の収率で化合物すを得る。フェニルベンゾイル基を、メタノールのような適当な溶剤中で例えば炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムを使用する塩基性加水分解により除去して、化合物６を得る。化合物４におけるアリル性アルコールは、パラジウム触媒上の二重結合の水素添加によって脱酸素化されそして酸素の喪失は、約３０％で二重結合飽和とともに起ることが見出された。それ故に、ヒドロキシル基を保護基、例えばテトラヒドロビランでＰｄ−Ｃまたはｐｔのような触媒を使用して水素雰囲気下で還元して、定量的収率で化合物８を得る。−７８℃でトルエン中でビステトラヒドロピラニルエーテルをジイソブチルアルミニウム水素化物で処理して、定量的収率でラクトール９を得、次いで（４−カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブロマイドお、よびナトリウムメチルスルフィニルメチドとのウィチンヒ反応により酸１０を得る。

この化合物を、単離することなしに、沃化イソプロピルおよびＤＢＵと反応させて武具に相当するエステルを得る。

この化合物を、単離しそしてエタノール中でピリジニウム−４−トルエンスルホネートで処理してテトラヒドロピラニル保護基を除去し、最終の所望の生成物Ｉ２を得る。

ビステトラヒドロピラニルエーテル１１を、ジクロロメタン中でアルミナ上に吸着されたピリジニウムクロロクロメート（９）で処理して相当するＰＧＥ同族同族体得そしてこの化合物を単離しそしてエタノール中でピリジニウム−４−トルエンスルホネートで処理してＩ７−フェニル−１８，１９，２０−）リフルーＰＧＥ２イソプロピルエステル２２を得る。

脱酸素化は、また、エタノールのような適当な溶剤中でＰｄ−Ｃまたはｐｔのような触媒と混合したアルカリ金属塩、例えば亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸カリウムを使用して、非常に減少される。好ましくは、エタノール中でＰｄ−Ｃおよび５％の亜硝酸ナトリウムを使用して、水素雰囲気下で還元して、良好な収率で化合物銭を得る。化合物２３を単離しそして一７０℃〜−７５℃でジイソブチルアルミニウム水素化物と反応させて、良好な収率でラクトールハを得る。この化合物を、さらに、単離することなしに、メタノール中で炭酸カリウムと反応させて化合物２５を得る。この化合物を、溶離剤として酢酸エチル、アセトン（４二１）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理することにより精製し、次いで４−カルボキシル−トリフェニルホスホニウムブロマイドおよびナトリウムメチルスルフィニルメチドとのウィチッヒ反応を行って、プロスタグランジン酸部を得る。この化合物を、単離することなしに、さらに、沃化イソプロピルおよびＤＢＵと反応させて相当するエステルを得、この化合物を、酢酸エチル・クロロホルム（１：　１）およびイソプロパツール：イソプロビルエーテル（１：３）を使用してシリカゲル上で２回クロマトグラフィー処理して純粋な所望の生成物を得る。

したがって、本発明は、中間体化合物の二重結合を、アリル性アルコールの脱酸素化なしに水素添加して中間体化合物（式中、Ｒ，Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３およびＰは上述した意義を有す）の１種を得る工程からなる１３．１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＥおよびＰＧＦ誘導体の製法に関するものである。

本発明の好ましい実施化においては、完全な反応は反応スキーム２または■の何れかの反応により実施される。

本発明を、さらに以下の実施例によって説明する。これらの実施例は、一般反応スキームＩおよび■に関して行われそしてこれらの実施例の特定の化合物において、置換分Ｒ１、Ｒ２およびＲ８は、それぞれ水素であり、Ｒ８は〇−イソプロピルであり、フェニル環は置換されておらず（Ｒ＝）（）そしてｎ＝１である。

３．１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２．−イソプロピルエステルの製造（スキームＩ）工程ａ１−（Ｓ）−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−ホルミル−７Ｒ−（４−フェニルベンゾイルオキシ）シス−ビシクロ−１７０，０ミリモル）、ＤＭＳＯ（３５，５９，４５４ミリモル）およびＤＭＥ（８０ｍｌりの混合物を、周囲温度で窒素下で５分機械的に撹拌しそしてその後、オルト燐酸８５％（３，３９，２８，４ミリモル）を一度に加える。２時間撹拌した後、この温度で反応は完了する（ＴＬＣ監視）。得られた沈殿を濾去しモしてＤＭＥで洗浄して不安定なアルデヒドスを得る。Ｒｒ＝０．３２（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ　：　）ルエン　２：１）。

工程ｂ１−（Ｓ）−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−（３−オキソ−５−フェニル−１ −トランス−ペンテニル）−７Ｒ−（４−フェニルベンゾイルオキシ）−シス− ビシクロ−［３，３，０］−オクタン３の製造窒素下でＤＭＥ（１５０ｍｊ’）中のＮａ［＋（２，２ｑ、７４ミリモル）（ｎ −ペンタンで洗浄して鉱油を除去。８０％）の懸濁液に、ＤＭＥ（５０ｍｌ）中のＣｏｒｅｙ等により記載されている方法〔８〕により製造したジメチル−２− オキソ−４−フェニルブチルホスホネート（２０，９９，８１，６ミリモル）を滴加しそして室温で１時間機械的に撹拌する。次に、混合物を一１０℃に冷却しそして粗製アルデヒドｌの溶液を滴加する。

０℃で１５分および室温で１時間［ＴＬＣ監視〕後、反応混合物を氷酢酸で中和し、溶剤を除去しそして残留物に酢酸エチル（１５０■１）を加え、水（５０菖ｌ）および食塩水（５０薦ｌ）で洗浄する。有機層を無水の硫酸ナトリウム上で乾燥する。

次に、溶剤を真空除去しそして得られた白色の沈殿を濾過しそして冷エーテルで洗浄する。標記化合物３は、結晶性の物質である。融点１３４〜１３５．５℃。

収量＝２８９（６３％）。Ｌ＝０．５５（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ　：　）ルエン　２：１）。

Ｃａ　）ｒ　＝　１１６（ＣＨ３ＣＮ、　Ｃ＝　１．２６）。

’１ｌ−ＮＩＩＲ（ＣＤＣ４３／ＴＭＳ）　：δ＝２．９（ｍ、　８■）、　５．１（ｔ、　ｉｎ）。

５．３（９，ＩＨ）、　６．２（ｄ、１１１）、　６．７（ｄｄ、　１１）、　７．１〜７．６（ｍ。

１０Ｈ）、　８．１（ｄ、　４Ｈ）。

工程ｃ（２つの方法ＡおよびＢを示す）１−（Ｓ）−２−オキサ−３−オキソ− ６Ｒ−（３Ｓ−ヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル）−７Ｒ −（４−フェニルベンゾイルオキシ）シス−ビンクロー窒素下で一１２０℃のＴＨＦ　：エーテル（１・１．３０肩ｌ）中のトリー５ｅｃ−ブチル硼水素化物（０，５ｇ、１３．５５ミリモル）の撹拌溶液に、−７８℃に冷却したエノン（５ｇ、１０．３２５ミリモル）の溶液を滴加する。１時間（ＴＬＣ監視）後、反応混合物を飽和塩化アンモニウムの添加により反応停止する。温度を±０℃に上昇し、水を加えそして混合物を、分離漏斗に移し、酢酸エチル（５０１７’）でうすめそして食塩水（２５ｔ／）で洗浄する。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　シ、濃縮し次にフラッノユカラムクロマトグラフィー処理（シリカゲル、酢酸エチル）して白色の結晶生成物として４を得る。収量３９（６０％）。Ｒｒ＝０．５（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）。

Ｃａ　Ｂ、”　＝　−１０１，５９（ＣＦＩ３ＣＮ、　Ｃ＝　０．６９）。

’ＨＪ（ＭＲ（ＣＤＣ１３／　ＴＭＳ）　：δ＝４．１（９’、　’ｌｌ’ｌ）、　５．０５（ｍ、　ＩＨ）。

５．３（９，１１Ｉ）、　７．１−７．６（＋ｏ、　、１０Ｈ）、　８．１（ｄ、　４）ｉ）。

方法Ｂ窒素下で一７８°Ｃのメタノール（３０ｔｌ）およびジクロロメタン（１，５厘ｌ）中のエノンＣ５ｑ、１０．３　ミリモル）および塩化第一セリウム七水和物（１，５５ｇ、４ミリモル）の撹拌溶液に、硼水素化ナトリウム（０’、’２４ｇ、６．３ミリモル）を小量ずつ加える。３０分（ＴＬＣ監視）後、反応混合物を飽和塩化アンモニウムの添加により反応停止し、そして次に、酢酸エチル（５０＋７りで抽出し、無水の硫酸ナトリウム上て乾燥し、蒸発し次にフラッシュクロマトグラフィー処理（シリカゲル、酢酸エチル）して、白色の結晶性生成物と１−（Ｓ）−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−［：３Ｓ−ヒドロキシ−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル）−７Ｒ−ヒドロキシ−シス−ピンクローＣ３，３，０〕−オクタン６の製造メタノール（１００＋１り中のラクトン４（９：８ｇ、２００ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（１，７９，１２ミリモル）を加えそして周囲温度で３時間撹拌する（ＴＬＣ監視）。混合物を、Ｉ　Ｎ　ＨＣ／（４０ｔｌ）で中和しそして生成物を酢酸エチル（２Ｘ５０副ｌ）で抽出する。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）Ｌそして次に蒸発乾固する。粗製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー処理（シリカゲル、酢酸エチル：アセトン　１：１）する。標記化合物６を、無色の油として得る。収量＝４．９　ｓ＋（８５％）。［α］ｒ＝−２０，４８（ｃｎ３ＣＮ、　Ｃ＝２．５）。Ｒｒ＝　０．３１（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）。

’Ｈ−ＮＭＲＣＣＤＣ１３／Ｔｌｌ５’）　：δ＝　１．９（ｍ、　２■）、　２．７（０１，４）１）。

３．９（９，ＩＩ）、　４．］、（ｍ、ＩＢ）、　４・９（ｍ、Ｉｎ）、　５．５（ｍ、ＩＴＩ）。

５．６（ｍ、　ＩＨ）、　７．２（ｍ、　５Ｈ）。

工程ｅ１−（Ｓ）−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−Ｃ３３，−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−５−フェニル−１−トランス−ペンテニル）−７Ｒ−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−シス−ビンクロー［３，’３．　Ｏｌ−オクタンヱの製造９．１．１．６ミリモル）およびジヒドロビラン（４４ｇ、５２ミリモル）の撹拌溶液に、ピリジニウム−４−トルエンスルホネート（０，３ｑ、１．．１５ミリモル）を加える。混合物を、室温で１６時間放置しく　Ｔ　Ｌ　Ｃ監視）、溶液を、メタノール（１０冨７りで反応停止し、次に溶剤を真空除去する。残留物を、エーテルｕｏ６’、７＋）でうすめ、分離漏斗に移しそして食塩水（３０＋１）で洗浄する。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ’ｉ’）する。真空濃縮をすると、ヱが無色の油として得られる。このものは、直接次の工程に使用する。

Ｒｆ＝’０．５７（シリカゲル、１−（Ｓ）−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ− Ｃ３Ｆ？−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−５−フェニル−１−ペンチル）−７Ｒ−’（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−シスに溶解しそしてＰｄ− Ｃ触媒（２，１ｑ　）の存在下において窒素雰囲気下で４時間撹拌する（ＴＬＣ監視）。セライト床を通して濾過し次いで濃縮して無色の油として純粋な旦を得、このものを、直接次の工程に使用する。収量５゜３　ｑ　（９７％）。Ｒ「＝　０．５５（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）。

’　ＩＴ−ＮＩＩＲ（ＣＤＣ１３／　ＴＭＳ）　δ＝　４．６（ｍ、　ＩＩＩ）、　４．９（ｍ、　１．Ｈ）。

７．２（１１，５１１）。

工程ｇ１−（Ｓ）−２−オキサ−３−ヒドロキシ−６１？　−、［３Ｒ−、＜　２−テトラヒドロピラニルオキシ）−５−フェニル−１−ペンチル］−７Ｒ−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−９，１，１，７ミリモル）の撹拌溶液に、ジイソブチルアルミニウム水素化物の溶液（トルエン中１．５Ｍ、２−Ｏｖ、１４０ミリモル）を滴加する。２時間撹拌（ＴＬＣ監視）した後、反応混合物をメタノール（６０Ｗｌ）の添加により反応停止する。

温度を、室温に上昇しそして撹拌を３〜４時間つづける。

濾過後、濾液を真空濃縮する。相当するラクトール旦が無色の油として得られる。収量３．８９　（７６％）。Ｒｒ＝０．４２（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）。

工程ｈ１３、１４−ジヒドロ−１フーフエニル−１，８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２．１．０の製造水素化ナトリウムおよびＤＭＳＯから新しく製造したナトリウムメチルスルフィニルメチド（４，１ｇ、４０．９ミリモル）を、　ＤＭＳＯ（４０＋＋１）中の４−カルボキシブチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（５，５９，２（１，５ミリモル）の溶液に滴加する。イリドの得られた赤色の溶液に、ＤＭＳＯ（１５１１１）中のラクトール９（２，３９，５，９ミリモル）の溶液を滴加しそして混合物を１時間撹拌する（ＴＬＣ監視）。反応混合物を、氷水（５０ｓｌ）でうすめ、Ｉ　Ｎ　、ＤＣ／で酸性にしそして酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　Ｌ次に真空濃縮して僅かに黄色の油として１０を得る。

このものは、直接次の工程に使用する。Ｒ，＝０．３８（シリカゲル、１１、．１５−ビステトラヒドロピラニルオキシ−１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ２．−イ５．９ミリモル）の撹拌溶液に、ＤＢＵ（６，２５９，４１，０ミリモル）を滴加しそして混合物を室温に加温し、次いで連続的に４時間撹拌しながら沃化イソプロピル（７，３ｇ、３５．２ミリモル）を滴加する（ＴＬＣ監視）。混合物を、分離漏斗に移し、エーテル（１，００１１）でうすめ、食塩水（３０菖ｌ）、クエン酸（３％）（２Ｘ　２５ｍＡ’）および炭酸水素ナトリウム（５％）（２Ｘ２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　Ｌ次に蒸発する。フラリンユ力ラムクロマトグラフィー処理（シリカゲル、エーテル）後、相当するエステル１１を無色の油として得る。収量”２．０９（５７％）。Ｒ，＝　０．５８（シリカゲル、エーテル）。

ＴＲ（ｎｅａｔ）＝Ｖ＝３５２１．２９３９．２８７０．２３２７．　１７３０．１６８５゜１４５４、１３５２．１２４６．１２０１．１１１１．１０２４゜ ’Ｂ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３／　ＴＭＳ）　：δ＝　４．６（ｍ、　ＩＨ）、　５．０（ｍ、　２Ｈ）。

５．４（１，２Ｆ＋）、　７．２（ｍ、　５ＦＩ）。

工程ｊ１．３．１４−ジヒドロ−１７−フェニル−ＩＬ　１９．２０−　トリノルミリモル）の撹拌溶液に、ピリジニウム−４−トルエンスルホネート（０１ｇ、０．３３　ミリモル）を加えそして混合物を３時間にわたり５０℃に加温する。この時間において反応は完了する（ＴＬＣ監視）。混合物を真空濃縮し、残留物を、酢酸エチル（４０ｍｌ）でうすめ、水（２０ｍ！りおよびそれから食塩水（２０ｍ／）で洗浄する。有機層を乾燥しそしてフラッシュクロマトグラフィー処理（シリカゲル、酢酸エチル）後、純粋な生成物１２を無色の油として得る。収量＝１．．１ｖ（７８％）。ｌ？、＝０．２４（シリカゲル、ＥｔＯ＾Ｃ）。〔α〕Ｗ＝　＋４２．３２（ＣＩＴ３ＣＮ、　Ｃ＝　０．６）。

ＩＲ（ｎｅａｔ）＝Ｖ＝３３８７．３０６０．３０２４．２９７８．２９３２．２８６３゜２３６１、２３４６．１７２ｇ、１６５３．１６０３．　１５６０．１５０７．　１４９７゜１．４５３．　１４３８．１３７４．１３１１．１２４ｇ、１１８１．、　１１４６．　１１０９゜１０２９、９６７、８２０．７４７．７００．６６５゜１■−ＮＩＩＲ（ＣＤＣＪ！３／ＴＭＳ）　：δ＝１．２（ｄ、　６［１）、　１．６〜１．９（ｆｆｌ。

１０１１）、２．３（ｔ、　４Ｈ）、　２．６〜２．９（ｍ、　４Ｒ）、　３．６５（ｍ、１■）。

３．９（ｍ、１■）、　４．２（ｍ、ＩＨ）、　５．０（ｍ、ＩＨ）、　５．４（＋ａ、　２ＦＩ）。

１１、１５−ビステトラヒドロピラニルオキシ−１３，１４−ジヒドロ−１フーフエニル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＥ２−イソプロピルエステル２１の製造ジクロロメタン（１０，１）中の上記ビステトラヒドロピラニルエーテル１１．（１，０９，１，６６ミリモル）の撹拌溶液に、アルミナ上に吸着したピリジニウムクロロクロメートＣ１，４ｑ、６．６６ミリモル）を加える。反応の完了後、エーテル（５（ｌ肩ｉｔりを加え、生成物を濾過しそしてエーテル（５０冨７りで洗浄する。エーテル層を炭酸水素ナトリウム（５％）（２Ｘ　３０ｓ＋１）で洗浄し、Ｎａ２ｓＯ４上で乾燥しそして真空蒸発する。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィー処理（シリカゲル、エーテル）して、無色の油としてＵを得る。収率＝４３％。

工程Ｕ１３、１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０４トリノルの撹拌溶液に、ピリジニウム−４−トルエンスルホネート（１６，８＊ｑ、０．０７　ミリモル）を加えそして混合物を３時間にわたり５０〜５５℃に加温する。この時間において、反応は完了する（ＴＬＣ監視）。混合物を真空濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＡ’）でうすめ、水（２０ｍ／）そして次に食塩水（２０＋１）で洗浄する。有機層を乾燥しそしてフラッシュクロマトグラフィー処理（シリカゲル、酢酸エチル：エーテル２・１）した後、純粋な生成物ηを無色の油として得る。収率＝７８％。Ｒ，＝０．３１（シリカゲル、酢酸エチル）。

’Ｂ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ、／ＴＭＳ）　：デルタ＝１．．２（６１１，ｄ）、３．６（１■。

ｍ）、４．１（］、Ｈ，ｍ）、５．０（ｉｎ、ｍ）、５．３（２Ｌ＋ｅ）、７．２（５１１，ｍ）。

スキームＩ（つづき）スキーム■ 文献１　、　Ｋ、　Ｃｒａｗｆｏｒｄ、　Ｐ、Ｌ、　ｌ：ａｕｆｍａｎ　ａｎｄ　Ｂ、＾、　Ｔｒｕｅ　Ｇａｂｅｌ。

Ｉｎｖｅｓｔ、　０ｐｈｔｈａｌｓｏ１．Ｖｉｓ、　Ｓｃｉ、　（１９８７）　１１２、　Ｓ、Ｆ、Ｅ、Ｎｉ１ｓｓｏｎ、　Ｊ、　５ｔｊｅｒｎｓｃｈａｎｔｚ　ａｎｄ＾、　Ｂ１１１゜Ｉｎｖｅｓｔ、　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ、Ｖｉｓ、　Ｓｃｉ、　（１９８７）　２８４　。

３、　Ｌ、Ｚ、　Ｂｉｔｏ、　Ａ、　Ｄｒａｇａ、　Ｄ、Ｊ、　Ｂｌａｎｃｏ’ ａｎｄ　Ｂ、　Ｃａｍｒａｓ。

Ｉｎｖｅｓｔ、　０ｐｈｔｈａＬａ＋ｏｌ、　Ｖｉｓ、　Ｓｃｉ、　（１９８３）　３１２〜３１９４、　ＥＪ、　Ｃｏｒｅｙ、　Ｚｄｅｎｅｋ　Ａｒｎｏｌｄ　ａｎｄ　Ｊｏｎａｔｈａｎ　Ｂｕｔｔｏｎ。

Ｔｅｔｒａｈ、　Ｌｅｔｔ、４（１９７０）　３０７〜３１０５、　Ｋ、Ｅ、　Ｐｆｉｔｚｎｅｒ　ａｎｄ　Ｊ、Ｇ、　Ｍｏｆａｔｔ。

Ｊ、＾ｍ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　８７（１９６５）　５６７０〜５６７８５、　Ｈ，Ｃ，Ｂｒｏｗｎ　ａｎｄ　Ｓ、　Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｈｙ−Ｊ、＾（Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　９４（１９７２）　７１５９〜７１６１゜？　、　ＵＳ　Ｐａｔｅｎｔ　ＮｕＩＩＩｂｅｒ　４，７３９，０７８８、　Ｅ、Ｊ、　Ｃｏｒｅｙ　ａｎｄ　Ｇ、Ｔ、　ＫｗｉａｔｋｏｗｓｋｉＪ、＾ｍｅｒ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　８８（１９６６）　５６５４９、　ＩＩ、Ｃ，Ｄａｒｔ　ａｎｄ　ＩＩｌ、Ｂ、　ＨｅｎｂｅｓｔＮａｔｕｒｅ　１８３（１９５９）　８１７１０、１１．ｃ、　Ｄａｒｔ　ａｎｄ　Ｈ，Ｂ、　ｌ１ｅｎｂｅｓｔ要　約　書中間体化合物（Ｉ）における二重結合を、アリル性アルコールの脱酸素化なしに、水素添加して中間体化合物（■、ｍ）の１種を得る工程からなるＰＧＦ　２．ま７’：ハＰＧＥ２ノ１３、１４−ジヒドロ−１７−フェニル同族体の製法であり、Ｒは、芳香族環上の水素または１個または２個以上のハロゲン、ヒドロキシル、シアナイド、アルキル（好ましくは１〜４個の炭素原子）、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチルまたは芳香族またはへテロ芳香族置換針であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ水素、アルキル（好ましくは１〜４個の炭素原子）、ヒドロキシル、ハロゲンまたはヒドロキシアルキル置換分であり、Ｒ３はＯ−アルキルまたはＮ（アルキル）であり、Ｐは保護基である。

国際調査報告国際調査報告 ρＣ丁／５Ｅ９１１００５２５国際調査報告 ρＣ丁／ＳＥ９１１００５２５

Claims

【特許請求の範囲】

１．中間体化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼４における二重結合を、アリル性アルコールの脱酸素化なしに、水素添加して中間体化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼８▲数式、化学式、表等があります▼２３（式中、Ｒは芳香族環上の水素または１個または２個以上のハロゲン、ヒドロキシル、シアナイド、アルキル（好ましくは１〜４個の炭素原子）、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチルまたは芳香族またはヘテロ芳香族置換分であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ水素、アルキル（好ましくは１〜４個の炭素原子）、ヒドロキシル、ハロゲンまたはヒドロキシアルキル置換分であり、Ｒ３はＯ−アルキルまたはＮ（アルキル）であり、Ｐは保護基である）の１種を得る工程からなることを特徴とするＰＧＦ２■またはＰＧＥ２の１３，１４−ジヒドロ−１７− フェニル同族体の製法。